KR20040007215A - 섬유 근육통 증후군 및 만성 피로 증후군 치료용 화합물 - Google Patents

섬유 근육통 증후군 및 만성 피로 증후군 치료용 화합물 Download PDF

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로버트 비. 맥콜
로버트 씨. 마샬
데이비드 더블유. 로버트손
토마스 엠. 애슐리
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파마시아 앤드 업존 캄파니
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Abstract

본 발명은 신경 근육통 증후군 또는 만성 피로 증후군의 증상을 치료하는 의약을 제조하기 위한 헤테로시클릭 아민-형 화합물, 치환된 페닐아자시클로알칸-형 화합물 또는 카베르골린-형 화합물의 용도를 제공한다.

Description

섬유 근육통 증후군 및 만성 피로 증후군 치료용 화합물 {Compounds for Treating Fibromyalgia and Chronic Fatigue Syndrome}
만성 피로 면역 질환 증후군, 여피 인플루엔자, 피로-만성, 및 만성 피로 및 면역 부전 증후군으로도 부르는 만성 피로 증후군 (CFS)은 심한 피곤함 또는 피로감을 특징으로 하는 상태로 임상적으로 정의되어 있다. 또한, CFS 환자는 일반적으로 근력저하(weakness), 근육통 및 동통, 과도한 수면, 권태감, 발열, 인후염, 예민한 림프절, 기억 감퇴 및(또는) 정신 집중력 감퇴, 불면증 및 우울증을 비롯한 다양한 비특이적 증상들을 호소한다. 오늘날까지도, CFS의 정확한 원인은 알려져 있지 않으며, 대개는 상기와 같은 증상들을 일으키는 CFS 이외의 다른 가능한 원인은 배제하기 위하여 다수의 테스트를 행해 왔지만, CFS임을 확신시켜주는 특별한 진단 테스트가 없는 실정이다.
섬유 근육통, 섬유근염, 섬유조직염 또는 근근막성 통증 증후군으로도 부르는 섬유 근육통 증후군 (FMS)은 일반적으로 섬유 조직, 근육, 건 및 기타 결합 조직에서의 전신 통증, 피로감, 두통, 회복 수면의 부족 및 감각마비 (numbness)를 특징으로 하는 류마티스성 증상이다. 이와 같이, FMS는 CFS와 다수의 임상적 특징이 동일하다. CFS와 유사하게, FMS에 대해서도 특별한 진단 테스트가 없다.
CFS와 FMS를 치료하는 데에는 통상적으로 다수의 약제들이 사용된다. 아주 통상적인 약제의 예로는 최면제, 면역 억제제, 다양한 기타 처방약, 및 비처방약의 조합을 들 수 있다. 기타 처방약의 예로는 아편양제제 길항제, 나트륨 보유제/베타 차단제, 칼슘 채널 차단제/히스타민 차단제, 항우울제, 알러지 약제 및 급성 불안증 약제를 들 수 있다. 그러나, CFS 또는 FMS의 증상을 영구적으로 해소시키는 약제는 알려져 있지 않다. 더욱이, 현재 사용되고 있는 약제들 중 다수가 나른함, 어지러움 및 매스꺼움과 같은 경미한 부작용에서부터 중독 및 간 손상과 같은 심각한 부작용에 이르는 부작용이 있다.
따라서, 만성 피로 증후군 및 섬유 근육통의 보다 개선된 치료 방법이 분명히 필요하다. 본 발명에 이르러, 상기 상태들을 치료하는 데 유용한 치료제로 제제화시킬 수 있는 몇몇의 화합물을 알아냈다.
<발명의 요약>
본 발명은 섬유 근육통 증후군 또는 만성 피로 증후군의 증상을 치료하는 의약을 제조하기 위한 하기 화학식 A의 헤테로시클릭 아민-형 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도 및 사용 방법을 개시한다.
상기 식에서,
R1, R2및 R3은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-5알케닐, C3-5알키닐, C3-7시클로알킬, C4-10시클로알킬- 또는 페닐-치환된 C1-6알킬이거나; 또는
R1과 R2는 결합하여 추가의 헤테로원자를 함유하고(거나) 불포화될 수 있는 C3-7시클릭 아민을 형성하고;
X는 수소, C1-6알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 시아노, 카르복스아미드, 카르복실 또는 카르보알콕실이고;
A는 CH, CH2, CH-할로겐, CHCH3, C=O, C=S, C-SCH3, C=NH, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3, C-NHCN, SO2또는 N이고;
B는 CH2, CH, CH-할로겐, C=O, N, NH 또는 N-CH3또는 O이고;
n은 0 또는 1이고;
D는 CH, CH2, CH-할로겐, C=O, O, N, NH 또는 N-CH3이다.
바람직한 화학식 A의 화합물은 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5,1-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 (바뀌지 않는 CAS 명칭) 및 (5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온 및 이들의 제약상 허용되는 염이다.
또한, 섬유 근육통 증후군 또는 만성 피로 증후군의 증상을 치료하는 의약을 제조하기 위한 하기 화학식 B의 치환된 페닐아자시클로알칸-형 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도 및 사용 방법을 개시한다.
상기 식에서,
n은 0 내지 3이고,
R1과 R2는 독립적으로 H (동시에 하나만이 H임), -OH (R4는 수소 이외의 것임), CN, CH2CN, 2- 또는 4-CF3, CH2CF3, CH2CHF2, CH=CF2, (CH2)2CF3, 에테닐, 2-프로페닐, OSO2CH3, OSO2CF3, SSO2CF3, COR4, COOR4, CON(R4)2, SOxCH3(여기서, x는 0 내지 2임), SOxCF3, O(CH2)xCF3, S02N(R4)2, CH=NOR4, COCOOR4, COCOON(R4)2, C1-8알킬, C3-8시클로알킬, CH2OR4, CH2(R4)2, NR4SO2CF3, N02, 할로겐, 2, 3 또는 4 위치의 페닐, 티에닐, 푸릴, 피롤, 옥사졸, 티아졸, N-피롤린, 트리아졸, 테트라졸 또는 피리딘이고;
R3은 수소, CF3, CH2CF3, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, C4-C9시클로알킬-메틸, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, -(CH2)m-R5(여기서, m은 1 내지 8임), CH2SCH3이거나 또는 질소 및 인접한 탄소 원자 중 1개에 결합하여 시클릭 고리를 형성하는 C4-C8알킬이고;
R4는 독립적으로 수소, CF3, CH2CF3, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, C4-C9시클로알킬-메틸, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, -(CH2)m-R5(여기서, m은 1 내지 8임)이고;
R5는 페닐, CN, CF3, CH2CF3, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, C4-C9시클로알킬-메틸, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐로 치환된 페닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, -NR6CONR6R7, 또는 -CONR6R7이고;
R6과 R7은 독립적으로 수소, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, C4-C9시클로알킬메틸, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐이되;
단, R1이 2-CN 또는 4-CN이고, R2가 H이고, R3이 n-Pr이고, n이 1 또는 3일 때, 화합물은 순수한 거울상 이성질체이다.
바람직한 화학식 B의 화합물은 (3S)-3-[3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필피페리딘 히드로클로라이드, (3S)-3-[3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필피페리딘 히드로브로마이드, 및 (3S)-3-[3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필피페리딘(2E)-2-부텐디오에이트 (1:1)이다.
또한, 섬유 근육통 증후군 또는 만성 피로 증후군의 증상을 치료하는 의약을 제조하기 위한 카베르골린-형 화합물 (이 중에서 카베르골린이 바람직한 화합물임)의 용도 및 사용 방법을 개시한다.
본 발명은 섬유 근육통 증후군 및 만성 피로 증후군의 증상을 치료하는 의약을 제조하기 위한 헤테로시클릭 아민-형 화합물, 치환된 페닐아자시클로알칸-형 화합물 또는 카베르골린-형 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 섬유 근육통 증후군 (FMS) 및 만성 피로 증후군 (CFS)의 치료에 관한 것이며, 더욱 특별하게는 FMS 및 CFS의 증상을 치료하는 도파민 수용체 활성을 갖는 3 종의 광범위한 화합물의 용도에 관한 것이다. 유용한 화합물은 전부 이용가능하고, 개시되어 있는 기로 구성된 화합물에 대한 일반적인 설명과 화합물의 구조 및 명칭을 개별적으로 기술한 상세한 설명의 2 가지 방식으로 기술한다.
본 발명의 CFS 및 FMS의 치료에 유용한 화합물 중 1 종은 미국 특허 제5,273,975호 및 동 제5,436,240호에 일반적으로 또는 상세하게 기술되어 있는 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염이다. 이들 화합물은 일반적으로 헤테로시클릭 아민 형 화합물로 부르며, 하기 화학식 A의 구조식으로 표현할 수 있다.
<화학식 A>
상기 식에서,
R1, R2및 R3은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-5알케닐, C3-5알키닐, C3-7시클로알킬, C4-10시클로알킬- 또는 페닐-치환된 C1-6알킬이거나; 또는
R1과 R2는 결합하여 추가의 헤테로원자를 함유하고(거나) 불포화될 수 있는 C3-7시클릭 아민을 형성하고;
X는 수소, C1-6알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 시아노, 카르복스아미드, 카르복실 또는 카르보알콕실이고;
A는 CH, CH2, CH-할로겐, CHCH3, C=O, C=S, C-SCH3, C=NH, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3, C-NHCN, SO2또는 N이고;
B는 CH2, CH, CH-할로겐, C=O, N, NH 또는 N-CH3또는 O이고;
n은 0 또는 1이고;
D는 CH, CH2, CH-할로겐, C=O, O, N, NH 또는 N-CH3이다.
이들 화합물의 제조 방법 및 제약 제제는 미국 특허 제5,273,975호 및 동제5,436,240호 및 국제 특허 출원 제00/40226호에 기술되어 있다. 상기 인용한 미국 특허 제5,273,975호 및 동 제5,436,240호 및 국제 특허 출원 제00/40226호의 전문을 본원에서 참고 문헌으로 인용한다.
본 발명의 특히 바람직한 화학식 A의 화합물은 하기 화학식 Aa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 화학식 Aa의 화합물의 화합물명은 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5,1-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 (바뀌지 않는 CAS 명칭) 또는 (5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (ACD/명명 소프트웨어에 의해 생성)이다.
(R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5,1-ij]-퀴놀린-2(1H)-온은 제약상 허용되는 염으로 존재하는 것이 바람직하다. 적합한 제약상 허용되는 염은 무기산 및 유기산 둘다의 염을 포함한다: 예로는 하기 산들의 염을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다: 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 시트르산, 메탄술폰산, CH3-(CH2)n1-COOH (여기서, n은 0 내지 4임), HOOC-(CH2)n1-COOH (여기서, n은 상기 정의된 바와 같음), HOOC-CH=CH-COOH, 및 Φ-COOH. 기타 허용되는 염은 문헌 [Int. J. Pharm., 33, 201-217 (1986)]을 참조한다. (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5,1-ij]-퀴놀린-2(1H)-온의 특히 바람직한 염은 말레에이트,즉 ((R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5,1-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1)인 (Z)-2-부텐디오에이트이다. (Z)-2-부텐디오에이트 염은 하기 화학식 Ab로 도시한다.
상기 도시한 헤테로시클릭 아민-형 화합물의 일반식에 포함되는 화합물의 다른 군은 헤테로시클릭 아민 화합물에서 선택되며, 하기 화학식 Ac 또는 본원에서 하기 화학식 VIII으로도 부르는 화합물인 (5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온 또는 그의 제약상 허용되는 염이 가장 바람직하다.
미국 특허 제5,273,975호는 일반적으로 (5R)-5-(메틸아미노-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온을 기술하고 청구하고 있으나, 이 화합물에 대한 예 또는 특정한 언급은 없었다. (5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온 (VIII)은 바람직하게는 상응하는 비-티오 동족체, (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-(2H)-온 (VII)로부터 제조된다. (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-(2H)-온 (VII)의 바람직한 제조 방법은 반응식 A뿐 아니라 제조예 1과 실시예 1 내지 6에 예시한다. (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-(2H)-온 (VII)을 (5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온 (VIII)으로 전환시키는 바람직한 방법은 실시예 8에 나타냈다.
(5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온 (IX)는 제약상 허용되는 염으로 존재하는 것이 바람직하다. 제약상 허용되는 염은 무기산 및 유기산 둘다의 염을 포함한다. 바람직한 제약상 허용되는 염은 하기 산들의 염을 포함한다: 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 시트르산, 메탄술폰산, CH3-(CH2)n1-COOH (여기서, n은 0 내지 4임), HOOC-(CH2)n1-COOH (여기서, n은 상기 정의된 바와 같음), HOOC-CH=CH-COOH, Φ-COOH. 기타 허용되는 염은 문헌 [Int. J. Pharm., 33, 201-217 (1986)]을 참조한다. (5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]-퀴놀린-2(1H)-티온은 말레에이트 염, 즉 (R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]-퀴놀린-2(1H)-티온 말레에이트가 더욱 바람직하다. 말레에이트는 하기 화학식 Ad 또는 화학식 IX로 도시한다.
통상적인 제약 제제, 예를 들어, 필수적으로 불활성 제약 담체와 유효량의활성 물질로 구성되는 제약 제제를 헤테로시클릭 아민-형 화합물에 사용할 수 있다. 적합한 투여 형태는 코팅되지 않았거나 코팅된 정제, 캡슐제, 로젠지제, 산제, 용액제, 현탁액제, 유액제, 시럽제, 좌제, 경피용 패치 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 투여 형태는 정제이다.
헤테로시클릭 아민-형 화합물의 경구 투여에 효과적인 투여 범위는 경구적으로 단위 투여 당 약 0.30 내지 약 50.0 mg/환자이다. 보다 경미한 FMS 및 CFS 환자는 보다 적은 약물이 필요할 것으로 예상되나, 보다 중증인 이 질환의 환자들은 더욱 많은 약물이 필요할 것으로 예상된다. 특정 환자에 대한 소정의 투여량은 전술한 유형의 중추신경계, 운동 및 관련된 심리학적 및 생리학적 질환을 조절하도록 고안된 생리학상 활성인 약물을 처방한 경험이 있는 숙련된 의사가 결정해야 한다. 통상적으로, 약물은 1일 1회 또는 2회 투여되며, 특정 환자들에게는 그 이하로 투여될 수 있다.
본 발명의 유용한 다른 종의 화합물은 둘다 본원에서 참고 문헌으로 인용하고 있는 미국 특허 제5,594,024호 및 동 제5,462,947호에 일반적으로 또는 상세하게 기술되어 있는 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염이다. 이들 화합물은 일반적으로 치환된 페닐아자시클로알칸-형 화합물로 부르며, 하기 화학식 B의 구조식으로 표현할 수 있다.
<화학식 B>
상기 식에서,
n은 0 내지 3이고,
R1과 R2는 독립적으로 H (동시에 하나만이 H임), -OH (R4는 수소 이외의 것임), CN, CH2CN, 2- 또는 4-CF3, CH2CF3, CH2CHF2, CH=CF2, (CH2)2CF3, 에테닐, 2-프로페닐, OSO2CH3, OSO2CF3, SSO2CF3, COR4, COOR4, CON(R4)2, SOxCH3(여기서, x는 0 내지 2임), SOxCF3, O(CH2)xCF3, S02N(R4)2, CH=NOR4, COCOOR4, COCOON(R4)2, C1-8알킬, C3-8시클로알킬, CH2OR4, CH2(R4)2, NR4SO2CF3, N02, 할로겐, 2, 3 또는 4 위치의 페닐, 티에닐, 푸릴, 피롤, 옥사졸, 티아졸, N-피롤린, 트리아졸, 테트라졸 또는 피리딘이고;
R3은 수소, CF3, CH2CF3, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, C4-C9시클로알킬-메틸, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, -(CH2)m-R5(여기서, m은 1 내지 8임), CH2SCH3이거나 또는 질소 및 인접한 탄소 원자 중 1개에 결합하여 시클릭 고리를 형성하는 C4-C8알킬이고;
R4는 독립적으로 수소, CF3, CH2CF3, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, C4-C9시클로알킬-메틸, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, -(CH2)m-R5(여기서, m은 1 내지 8임)이고;
R5는 페닐, CN, CF3, CH2CF3, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, C4-C9시클로알킬-메틸, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐로 치환된 페닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, -NR6CONR6R7, 또는 -CONR6R7이고;
R6과 R7은 독립적으로 수소, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, C4-C9시클로알킬메틸, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐이되;
단, R1이 2-CN 또는 4-CN이고, R2가 H이고, R3이 n-Pr이고, n이 1 또는 3일 때, 화합물은 순수한 거울상 이성질체이다.
또한, 화학식 B의 화합물의 제약상 허용되는 염은 본 발명에 유용하며, 이들은 둘다 본원에서 참고 문헌으로 인용하고 있는 미국 특허 제5,462,927호 및 동 제5,594,024호에 기술되어 있는 염이다. 유기산 및 무기산 둘다 제약상 허용되는염을 형성하는 데 사용될 수 있다. 산의 예로는 황산, 질산, 인산, 염산, 시트르산, 아세트산, 락트산, 에탄디술폰산, 술팜산, 숙신산, 시클로헥실술팜산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산을 들 수 있다. 이들 염은 당업계에 공지된 방법으로 용이하게 제조된다.
본 발명의 특히 적합한 화학식 B의 화합물은 (3S)-3-[3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필피페리딘 히드로클로라이드 (바뀌지 않는 CAS 명칭) 또는 OSU 6162 또는 (3S)-3-[3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필피페리딘 히드로클로라이드 (ACD/명명 소프트웨어에 의해 생성)이며, 하기 화학식 Ba로 표현한다.
본 발명의 다른 특히 적합한 화학식 B의 화합물은 (3S)-3-[3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필피페리딘 히드로브로마이드 (바뀌지 않는 CAS 명칭) 또는 (3S)-3-[3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필피페리딘 히드로브로마이드 (ACD/명명 소프트웨어에 의해 생성)이며, 하기 화학식 Bb으로 표현한다.
본 발명의 또다른 특히 적합한 화학식 B의 화합물은 (3S)-3-[3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필피페리딘 (2E)-2-부텐디오에이트 (1:1) (바뀌지 않는 CAS 명칭) 또는 (S)-OSU6162이며, 하기 화학식 Bc로 표현한다.
이들 화합물의 제조 방법 및 제제 및 의약은 둘다 본원에서 참고 문헌으로 인용하고 있는 미국 특허 제5,594,024호 및 동 제5,462,947호에 기술되어 있다.
통상적인 제약 제제, 예를 들어, 필수적으로 불활성 제약 담체와 유효량의 활성 물질로 구성되는 제약 제제를 치환된 페닐아자시클로알칸-형 화합물에 사용할 수 있다: 예를 들어, 코팅되지 않았거나 코팅된 정제, 캡슐제, 로젠지제, 산제, 용액제, 현탁액제, 유액제, 시럽제, 좌제, 경피용 패치 등. 바람직한 투여 형태는 정제이다.
치환된 페닐아자시클로알칸-형 화합물의 경구 투여에 효과적인 투여 범위는 하루에 1 또는 2회 투여하되 단위 투여 당 약 10 내지 약 1,000 mg/환자이다. 특정 환자에 대한 투여량 및 투여 횟수는 전술한 유형의 중추신경계, 운동 및 관련된 심리학적 및 생리학적 질환을 조절하도록 고안된 생리학상 활성인 약물을 처방한 경험이 있는 숙련된 의사가 결정해야 한다. 통상적으로, 약물은 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있으며, 특정 환자들에게는 그 이하로 투여될 수 있다.
본 발명의 유용한 다른 종의 화합물은 둘다 본원에서 전문을 참고 문헌으로 인용하고 있는 미국 특허 제4,526,892호에 일반적으로 또는 상세하게 기술되어 있는 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염이다. 이들 화합물은 일반적으로 카베르골린-형 화합물로 부른다. 이 종류의 바람직한 화합물은 카베르골린 자체이거나 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 카베르골린의 화학명은 1-((6-알릴에르골린-8β-일)-카르보닐)-1-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-에틸우레아이며, 카베르골린의 구조는 하기 화학식 C로 표현한다.
카베르골린은 프로락틴 과다 분비증 및 파킨슨 병의 치료제로서 미국, 유럽및 라틴 아메리카에서 파마시아 앤드 업존사가 시판하고 있는 도스티넥스(DOSTINEX(등록상표)) 또는 카바세르(CABASER(등록상표)) 정제의 활성 성분에 대한 일반명이다. 카베르골린의 합성 및 용도는 본원에서 참고 문헌으로 인용하고 있는 미국 특허 제4,526,892호에 개시되고, 청구되어 있다.
통상적인 제약 제제, 예를 들어, 필수적으로 불활성 제약 담체와 유효량의 활성 물질로 구성되는 제약 제제를 카베르골린에 사용할 수 있으며, 예를 들어, 코팅되지 않았거나 코팅된 정제, 캡슐제, 로젠지제, 산제, 용액제, 현탁액제, 유액제, 시럽제, 좌제 등이며, 정제가 바람직한 투여 형태이다.
카바세르(등록상표), 그의 약물동력학, 임상 연구, 지시사항 및 용도, 금기 및 경고, 및 파킨슨 병 환자에 대하여 설명되어 있는 포장 삽입물은 파마시아 앤드 업존에서 제공한다. 이 포장의 설명문 및 그의 기술 내용은 본원에서 참고 문헌으로 인용하고 있다. 카베르골린의 유효한 경구 투여 범위는 단위 투여 당 약 0.01 내지 10.0 mg/환자이며, 바람직하게는 단위 투여 당 약 0.25 내지 약 10.0 mg/환자이고, 더욱 바람직하게는 단위 투여 당 약 1 내지 약 6 mg/환자이며, 휠씬 더욱 바람직하게는 단위 투여 당 약 1 내지 약 2 mg/환자이다. 상기 투여량에서, 카베르골린은 전형적으로 하루에 1 또는 2회 투여되지만, 특정 환자들에서는 투여 횟수가 1 주일에 3 회, 1 주일에 2 회 또는 1 주일에 1회로 감소될 수 있다. 특정 환자에 대한 투여량 및 투여 횟수에 대한 조합은 담당 의사의 처방에 의해서 조정할 수 있다.
효능 및 부작용의 면에서 카베르골린에 대한 투여 반응은 개인별 감수성과주로 연관되어 나타난다. 예를 들어, 환자에 대한 카베르골린의 최초 투여량을 하루에 0.5 내지 1 mg/환자의 낮은 투여량으로 투여하고, 1주일 간격으로 투여량을 상승시켜 하루에 2, 4, 6, 8 또는 10 mg/환자의 최적 치료 투여량으로 조정함으로써 특정 환경에서 환자에게 적절한 투여량으로 최적화시킬 수 있다. 보다 경미한 환자들은 보다 적은 약물이 필요할 것으로 예상된다. 예를 들어, 환자 당 특정 경우에는 0.05, 0.1 또는 심지어 0.25 mg가 적절할 수 있다. 보다 중증인 환자들 및 기타 도파민제로 치료받고 있는 환자들은 더욱 많은 약물이 필요할 것으로 예상된다. 정확한 투여량은 질환의 진행 상황, 환자의 연령 및 체중, 엘도파 또는 레보도파와 같은 다른 약물의 투여 여부 및 투여 정도, 및 환자에 대한 CNS 약물의 투여량을 결정하기 전에 의사가 전형적으로 판단할 수 있는 기타 요인들을 의사가 판단하여 결정해야 한다.
<정의 및 관용어구>
하기의 정의 및 관용어구들은 명세서 및 청구 범위를 포함하는 본원 전체에서 사용된 용어들이다.
<정의>
모든 온도는 섭씨이다.
TLC는 박층 크로마토그래피이다.
HPLC는 고압 액체 크로마토그래피이다.
염수는 염화나트륨 포화 수용액이다.
크로마토그래피 (컬럼 및 플래시 크로마토그래피)는 화합물들을 (지지상, 용출액)으로 짜내어 정제/분리하는 것이다. 적합한 분획들을 모으고 농축시켜 원하는 화합물(들)을 수득하는 것으로 이해된다.
IR은 적외선 분광기이다.
CMR은 C-13 자기 공명 분광기이며, 화학 이동은 TMS로부터 다운 필드로 ppm(δ)으로 표시한다.
NMR은 핵 (양성자) 자기 공명 분광기이며, 화학 이동은 테트라메틸실란으로부터 다운 필드로 ppm(δ)으로 표시한다.
-φ는 페닐(C6H5)이다.
[α]D 25는 나트륨 D 선 (589 A)에 의한 25°플레인 편광의 회전 (특정 광학 회전)각이다.
MS는 m/e, m/z 또는 질량/전하 단위로 표현되는 질량 분석기이다. [M+H]+는 모체의 양이온 플러스 수소 원자를 말한다. EI는 전자 충격을 말한다. CI는 화학 이온화이다. FAB는 급속 원자 충격을 말한다.
"제약상 허용되는"이란 조성물, 제제, 안정성, 환자의 수용성 및 생체이용성에 관하여 약물학/독성학적 관점에서 환자에게 허용되고, 물리학적/화학적 관점에서 제약 화학자에게 허용되는 특성 및(또는) 물질을 말한다.
용매가 쌍으로 사용되는 경우, 사용된 용매의 비는 부피/부피(v/v)이다. 용매 중의 고체의 용해도가 사용될 때, 고체 대 용매의 비는 중량/부피 (wt/v)이다.
당업계의 숙련자들은 추가의 수식없이도 전술한 기술 내용을 이용하면 본 발명을 최대로 실시할 수 있을 것으로 생각한다. 하기 상세한 실시예는 다양한 화합물을 제조하고(거나) 본 발명의 다양한 제조 공정을 수행하는 방법을 기술한 것으로, 이는 단지 예시에 불과하며 어떤 방식으로든지 전술한 기술 내용을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 당업계의 숙련자들은 반응 물질 및 반응 조건과 기술 모두에 관하여 제조 공정을 적합하게 변형할 수 있음을 바로 인식할 것이다.
<제조예 1>
(R)-나프록센 클로라이드
R-나프록센 (Can. J. Chem., 72(1), 142-5 (1994), 260 g), 메틸렌 클로라이드 (3.33 kg) 및 DMF (8.2 ㎖)를 반응기에 첨가하였다. 옥살릴 클로라이드 (191.8 g)를 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 옥살릴 클로라이드를 첨가한 후, 슬러리를 5 내지 10°에서 교반한 후, 20 내지 25 °로 천천히 가온하였다. 생성된 혼합물을 농축시켜 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 분지된 옥탄을 농축물에 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 더욱 분지된 옥탄을 농축물에 첨가하고, 혼합물을 0°로 냉각시키고, 교반하여 결정화시켰다. 결정 슬러리를 여과하고, 결정 케이크를 옥탄으로 세척하고, 20 내지 25 °에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
첫번째 수확물에서 여액을 농축하고, 분지된 옥탄을 첨가하고, 혼합물을 냉각시키고, 교반하여 표제 화합물의 두번째 수확물을 수득하였다. 슬러리를 여과하고, 결정 케이크를 분지된 옥탄으로 세척하고, 20 내지 25 °에서 건조시켰다.
<실시예 1>
1-벤질-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (II)
DMF (10 ㎖) 중의 4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (I,J. Heterocyclic Chem., 19, 837-49 (1982), 1.0 g, 5.8 mmol)의 혼합물을 0 °로 냉각시키고, 반응 온도를 0 °로 유지시키면서 THF (1.98 M, 3.2 ㎖, 6.3 mmol) 중의 칼륨 t-부톡시드로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0°에서 10분 동안 교반하였다. 이후, 벤질 브로마이드 (0.73 ㎖, 6.1 mmol)를 반응 온도를 유지하면서 물로부터 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE)에 첨가한 후 몇차례 물로 세척하였다. MTBE 상을 감압하에 농축시켰다. 농축액을 0 °로 냉각하고, 여과하고, 0 °MTBE로 2 회 세척하였다. 생성물을 감압하에 질소 퍼지에서 50 °로 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 2>
(5R,6R)-1-벤질-5-브로모-6-히드록시-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온(III), 1-벤질-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (II, 실시예 1, 240 g), 아세토니트릴 (1.086 kg), 물 (227 ㎖) 및 플루오로보론산 (48.5 ％, 13.4 g)을 혼합하고, 0 내지 5 °로 냉각하였다. 디브로모만틴 (163.5 g)을 아세토니트릴로 슬러리화하고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 약 3 시간 동안 0 내지 5 °에서 수행하였다. 반응을 종결시킨 후, 반응기 중의 반응 온도를 10 °미만으로 유지하면서 메틸 t-부틸 에테르를 약 45 분 동안 첨가하였다. 슬러리를 -10 내지 -15 °로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 생성물을 미리냉각시킨 메틸 t-부틸 에테르로 세척하고, 40 ° 질소에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 3>
(5R,6S)-1-벤질-5-브로모-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-일 (2R)-(6-메톡시-2-나프틸)프로파노에이트 (IVA) 및 (5R,6R)-1-벤질-5-브로모-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-일 (2R)-(6-메톡시-2-나프틸)프로파노에이트 (IVB) (5R,6R)-1-벤질-5-브로모-6-히드록시-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (III, 실시예 2, 143 g), 메틸렌 클로라이드 (3, 136 g), N-메틸 모르폴린 (100.2 g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (497 mg)을 반응기에 첨가하고, 혼합물을 0 내지 5 °로 냉각시켰다. 메틸렌 클로라이드 (694 ㎖) 중에 용해시킨 (R)-나프록센 클로라이드 (제조예 1, 118.5 g)를 약 1 시간 동안 반응기에 첨가하고, 반응기를 0 내지 5 °로 교반하여 반응을 종결시켰다. 필요한 경우, 추가의 나프록센 클로라이드를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 물로 희석시킨 탄산칼륨 용액을 혼합물에 첨가하였다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 합한 메틸렌 클로라이드 상을 물로 세척하였다. 세척한 혼합물을 진공 증류하여 농축하고, 에틸 아세테이트로 용매 교환하였다. 농축물을 -10 °로 냉각시키고, 교반하였다. 결정 슬러리를 여과하고, 결정 케이크를 미리냉각시킨 메틸 t-부틸 에테르로 세척하고, 50 °로 건조시켜 표제 화합물을 고상 형태의 (5S,6S)-1-벤질-5-브로모-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-일 (2R)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로파노에이트 (IVA)로 수득하였다.
원하지 않는 이성질체, (5R,6R)-1-벤질-5-브로모-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-일 (2R)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로파노에이트 (IVB)는 여액 중에 존재하며, 당업계의 숙련자들에게 공지된 수단으로 회수될 수 있다. (5R,6R)-1-벤질-5-히드록시-6-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온
<실시예 4>
(5R,6R)-1-벤질-5-히드록시-6-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (V) (5S,6S)-1-벤질-5-브로모-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-일 (2R)-2-((6-메톡시-2-나프틸)프로파노에이트(IVA, 실시예 3, 110 g)를 아세토니트릴 (1,297 g)에 슬러리화시켰다. 수성 메틸아민 (40 중량％, 327 g)을 첨가한 후, 반응을 약 30 °에서 약 12 시간 동안 수행하였다. 반응을 종결시킨 후, 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 묽은 염산을 첨가하여 표제 화합물의 수용성 염을 제조하였다. 부산물 (R-나프록센 메틸아미드 불순물)은 물에 불용성이고, 에틸 아세테이트 상에 남아 있었다. 추가로 추출 및 세척하여 원하는 생성물을 최소로 손실시키면서 (나프록센 아세트아미드) 불순물을 더욱 양호하게 분리하였다. 이후, 수산화나트륨 용액을 수성상에 첨가하고, 표제 화합물의 히드로클로라이드를 유리 염기로 전환시켰다. 유리 염기는 물에 난용성이며, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성물 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 용매 추출하여 물을 제거하였다. 분지쇄 옥탄을 첨가하여 결정화시키고, 혼합물을 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고, 세척하고, 50 °에서 건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 5>
(7aS,8aR)-4-벤질-8-메틸-7,7a,8,8a-테트라히드로아지레노[2,3-c]이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-5(4H)-온 (VI) (5R,6R)-1-벤질-5-히드록시-6-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (V, 실시예 4, 70 g) 및 THF (1,389 g)를 농축시키고, 물에 대한 n-부틸리튬의 반응성 때문에 예방조치로서 증류하여 일부를 제거하였다. 혼합물을 약 -10 °로 냉각시키고, n-부틸리튬을 첨가하여 발열 반응으로 n-부탄 부산물을 형성하는 출발 물질의 리튬 염을 제조하였다. 벤젠술포닐 클로라이드를 천천히 첨가하여 발열 반응으로 벤젠술포네이트를 제조하였다. 반응 혼합물을 20 내지 25 °로 가온하여 반응을 종결하였다. 수성 탄산칼륨 용액을 첨가하여 벤젠술폰산을 스캐빈징시키고, 혼합물을 교반하여 결정화하였다. 물을 첨가하여 결정화를 종결시키고, 슬러리를 교반하고, 냉각하고 여과하였다. 결정 케이크를 물로 세척한 후, 분지쇄 옥탄으로 세척하고, 40 내지 50 °로 건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 6>
(5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (VII)
(7aS,8aR)-4-벤질-8-메틸-7,7a,8,8a-테트라히드로아지레노[2,3-c]이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-5(4H)-온 (VI, 실시예 5, 40 g) t-아밀 알콜 (42.4 g) 및 무수 암모니아 (1,200 g)의 혼합물을 -33 °에서 리튬으로 처리하였다. 리튬 첨가가 종결된 후, 반응 혼합물은 노란색 슬러리에서 짙은 파란색 혼합물로 바뀌었다. 이러한 짙은 파란색 혼합물을 30 내지 60 분 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 급냉시켰다. 냉각물을 콘덴서에서 제거하고, 암모니아를 가하여 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시켰다. 이후, 이 혼합물을 농축하여 증발시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 단리하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다.
<실시예 7>
(5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온 (VIII)
피리딘 (300 ㎖) 중의 (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (VII, 실시예 6, 15.0 g, 73.8 mmol) 및 테트라포스포러스 데카술피드 (36.1 g, 81.2 mmol)의 혼합물을 125 °오일조에서 질소하에 가열하였다. 반응물을 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 내지 25 °로 냉각시키고, 피리딘을 감압하에 제거하였다. 수산화나트륨 (2.2 N, 200 ㎖)을 첨가하고, 격렬하게 반응시켰다. 용액이 형성될 때까지 추가로 수산화나트륨 (1N)을 첨가하였다. 용액을 염화나트륨으로 포화시키고, 메틸렌 클로라이드 (2.5 L, 일부)로 추출하였다. 유기상을 이산화규소 (40 g)에 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피 (이산화규소, 225 g, 메탄올/메틸렌 클로라이드, 3.5 내지 5.0/96.5 내지 95)를 통하여 정제하였다. 적합한 분획을 취하고 농축시켰다. 재료를 메탄올/에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 8>
(5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)티온말레에이트 (IX)
최소량의 메탄올 (약 1 ㎖) 중에 말레산 (0.317 g, 2.36 mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드 중의 (5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온 (VIII, 실시예 7, 0.493 g, 2.25 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 고체는 여과하여 수집하여 표제 화합물을 수득하였다.

Claims (34)

  1. 섬유 근육통 증후군 또는 만성 피로 증후군의 증상을 치료하는 의약을 제조하기 위한 헤테로시클릭 아민-형 화합물의 용도.
  2. 섬유 근육통 증후군 또는 만성 피로 증후군의 증상을 치료하는 의약을 제조하기 위한 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
    <화학식 A>
    상기 식에서,
    R1, R2및 R3은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-5알케닐, C3-5알키닐, C3-7시클로알킬, C4-10시클로알킬- 또는 페닐-치환된 C1-6알킬이거나; 또는
    R1과 R2는 결합하여 추가의 헤테로원자를 함유하고(거나) 불포화될 수 있는 C3-7시클릭 아민을 형성하고;
    X는 수소, C1-6알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 시아노, 카르복스아미드, 카르복실 또는 카르보알콕실이고;
    A는 CH, CH2, CH-할로겐, CHCH3, C=O, C=S, C-SCH3, C=NH, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3, C-NHCN, SO2또는 N이고;
    B는 CH2, CH, CH-할로겐, C=O, N, NH 또는 N-CH3또는 O이고;
    n은 0 또는 1이고;
    D는 CH, CH2, CH-할로겐, C=O, O, N, NH 또는 N-CH3이다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화학식 A에서 D가 N 또는 NH이고, n이 0인 화합물의 용도.
  4. 제2항에 있어서, 상기 화학식 A에서 A가 CH, CH2, CHCH3, C=O, C=S, C-SCH3, C=NH, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3또는 C-NHCN인 화합물의 용도.
  5. 제2항에 있어서, 상기 화학식 A에서 A가 CH 또는 C=O인 화합물의 용도.
  6. 제2항에 있어서, 상기 화학식 A의 화합물이 하기 화학식 Aa의 화합물인 것인 용도.
    <화학식 Aa>
  7. 제2항에 있어서, 상기 화학식 A의 화합물이 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5,1-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 (바뀌지 않는 CAS 명칭) 또는 (5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (ACD/명명 소프트웨어에 의해 생성)인 것인 용도.
  8. 제2항에 있어서, 상기 화학식 A의 화합물이 하기 화학식 Ab의 화합물인 것인 용도.
    <화학식 Ab>
  9. 제2항에 있어서, 상기 화학식 A의 화합물이 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5,1-ij]-퀴놀린-2(1H)온 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1)인 것인 용도.
  10. 제2항에 있어서, 상기 화학식 A의 화합물이 하기 화학식 Ac 또는 VIII의 화합물인 것인 용도.
    <화학식 Ac 또는 VIII>
  11. 제2항에 있어서, 상기 화학식 A의 화합물이 (5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온인 것인 용도.
  12. 제2항에 있어서, 상기 화학식 A의 화합물이 하기 화학식 Ad 또는 IX의 화합물인 것인 용도.
    <화학식 Ad 또는 IX>
  13. 제2항에 있어서, 상기 화학식 A의 화합물이 (5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온 말레에이트인 것인 용도.
  14. 신경 근육통 증후군 또는 만성 피로 증후군의 증상을 치료하는 의약을 제조하기 위한 치환된 페닐아자시클로알칸-형 화합물의 용도.
  15. 섬유 근육통 증후군 또는 만성 피로 증후군의 증상을 치료하는 의약을 제조하기 위한 하기 화학식 B의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
    <화학식 B>
    상기 식에서,
    n은 0 내지 3이고,
    R1과 R2는 독립적으로 H (동시에 하나만이 H임), -OH (R4는 수소 이외의 것임), CN, CH2CN, 2- 또는 4-CF3, CH2CF3, CH2CHF2, CH=CF2, (CH2)2CF3, 에테닐, 2-프로페닐, OSO2CH3, OSO2CF3, SSO2CF3, COR4, COOR4, CON(R4)2, SOxCH3(여기서, x는 0 내지 2임), SOxCF3, O(CH2)xCF3, S02N(R4)2, CH=NOR4, COCOOR4, COCOON(R4)2, C1-8알킬, C3-8시클로알킬, CH2OR4, CH2(R4)2, NR4SO2CF3, N02, 할로겐, 2, 3 또는 4 위치의 페닐, 티에닐, 푸릴, 피롤, 옥사졸, 티아졸, N-피롤린, 트리아졸, 테트라졸 또는 피리딘이고;
    R3은 수소, CF3, CH2CF3, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, C4-C9시클로알킬-메틸, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, -(CH2)m-R5(여기서, m은 1 내지 8임), CH2SCH3이거나 또는 질소 및 인접한 탄소 원자 중 1개에 결합하여 시클릭 고리를 형성하는 C4-C8알킬이고;
    R4는 독립적으로 수소, CF3, CH2CF3, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, C4-C9시클로알킬-메틸, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, -(CH2)m-R5(여기서, m은 1 내지 8임)이고;
    R5는 페닐, (CN, CF3, CH2CF3, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, C4-C9시클로알킬-메틸, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐로 치환된) 페닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, -NR6CONR6R7, 또는 -CONR6R7이고;
    R6과 R7은 독립적으로 수소, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, C4-C9시클로알킬메틸, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐이되;
    단, R1이 2-CN 또는 4-CN이고, R2가 H이고, R3이 n-Pr이고, n이 1 또는 3일 때, 화합물은 순수한 거울상 이성질체이다.
  16. 제15항에 있어서, 상기 화학식 B에서 상기 R1이 CN인 화합물의 용도.
  17. 제15항에 있어서, 상기 화학식 B에서 상기 R2가 H이고, R3이 n-프로필인 화합물의 용도.
  18. 제15항에 있어서, 상기 화학식 B에서 상기 R1이 -OSO2CF3인 화합물의 용도.
  19. 제15항에 있어서, 상기 화학식 B에서 상기 R2가 H이고, R3이 C1-8알킬인 화합물의 용도.
  20. 제15항에 있어서, 상기 화학식 B에서 상기 n이 2인 화합물의 용도.
  21. 제15항에 있어서, 상기 화학식 B에서 상기 R1이 3-OH이고, R2가 H이고, R3이 n-프로필이고, R4가 C1-8알킬인 화합물의 용도.
  22. 제15항에 있어서, 상기 화학식 B에서 상기 n이 0인 화합물의 용도.
  23. 제15항에 있어서, 상기 화학식 B의 화합물이 하기 화학식 Ba의 화합물인 것인 용도.
    <화학식 Ba>
  24. 제15항에 있어서, 상기 화학식 B의 화합물이 (3S)-3-[3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필피페리딘 히드로클로라이드 (바뀌지 않는 CAS 명칭) 또는 OSU6162 또는 (3S)-3-[3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필피페리딘 히드로클로라이드 (ACD/명명 소프트웨어에 의해 생성)인 것인 용도.
  25. 제15항에 있어서, 상기 화학식 B의 화합물이 하기 화학식 Bb의 화합물인 것인 용도.
    <화학식 Bb>
  26. 제15항에 있어서, 상기 화학식 B의 화합물이 (3S)-3-[3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필피페리딘 히드로브로마이드 (바뀌지 않는 CAS 명칭) 또는 (3S)-3-[3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필피페리딘 히드로브로마이드 (ACD/명명 소프트웨어에 의해 생성)인 것인 용도.
  27. 제15항에 있어서, 상기 화학식 B의 화합물이 하기 화학식 Bc의 화합물인 것인 용도.
    <화학식 Bc>
  28. 제15항에 있어서, 상기 화학식 B의 화합물이 (3S)-3-[3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필피페리딘 (2E)-2-부텐디오에이트 (1:1) (바뀌지 않는 CAS 명칭) 또는 (S)-OSU6162인 것인 용도.
  29. 신경 근육통 증후군 또는 만성 피로 증후군의 증상을 치료하는 의약을 제조하기 위한 카베르고린-형 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  30. 제29항에 있어서, 상기 화합물이 카베르골린 또는 그의 제약상 허용되는 염인 것인 용도.
  31. 제29항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 C의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 것인 용도.
    <화학식 C>
  32. 제29항, 제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 화합물이 1-((6-알릴에르골린-8β-일)-카르보닐)-1-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-에틸우레아인 것인 용도.
  33. 섬유 근육통 증후군 또는 만성 피로 증후군의 증상을 치료하는 의약을 제조하기 위한 헤테로시클릭 아민-형 화합물, 치환된 페닐아자시클로알칸-형 화합물 또는 카베르골린-형 화합물의 용도.
  34. 섬유 근육통 증후군 또는 만성 피로 증후군의 증상을 치료하는 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도.
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