JP2001517684A - 性機能不全を処置するための方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は性機能不全を処置するための方法であって、有効量の２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ］[１,５］ベンゾジアゼピンを投与することを含む方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエ
ノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンを用いて性機能不全を処置するための方
法を提供する。

【０００２】 最近、ヒトの性機能不全はますます重要な臨床上の実体として認識されている
。そういった認識は、ウィリアム（William）H.マスターズ（Masters）およびバ
ージニア（Virginia）E.ジョンソン（Johnson）の先駆的研究に少なからず起因 している。彼らの書物である、ヒトの性的応答（Human Sexual Response）（Lit
tle Brown and Company、ボストン、1966）、およびヒトの性的不全（Human Sex
ual Inadequacy）（Little Brown and Company 社、ボストン、1970）中で、ヒ トの性的応答を４つの期 -- 興奮期、プラトー期、オルガスム期および消散期
に分類している。このパターンにおけるいずれかの障害または変化は、そのもの
（およびそれ以外のもの）によって性機能不全として特徴付けられる。

【０００３】 より最近でかつより好ましいヒト性的応答の類別化については、性的欲求の障
害（Disorders of Sexual Desire）（ヘレン・シンガー・カプラン(Helen Singe
r Kaplan), M.D., Ph.D.による、Brunner Mazel Book社、ニューヨーク、1979）
中で述べられている。カプラン博士は、ヒトの性欲について３期の概念、すなわ
ち欲求、興奮およびオルガスムを用いている。男性の場合、用語「リビドー」は
、これまで性的応答における興奮前の期を記載するのに用いられている。男性お
よび女性の両性における興奮期は、男性の場合、生殖器血管の反射性血管拡張お
よび結果として生じる勃起によって特徴付けられ、女性の場合、陰唇および潤滑
液の血色の高まりによって特徴付けられる。男性の興奮期および欲求期における
障害は、一般的に用語「インポテンス」、すなわち勃起に達したりまたは維持す
ることの不能と分類されている（該用語を勃起障害だけに制限する者もいるが）
。女性の興奮期の機能不全、すなわち潤滑液および隆起の抑制は比較的一般的で
ない臨床症候群である。

【０００４】 男性のオルガスム期の障害は、早漏または遅発射精、および男性および女性の
両性における不感症を含む。

【０００５】 性機能不全、すなわち性的応答における３つ期のうちの１つまたはそれ以上の
障害は、一般的にカウンセリングによって処置されてきた。そういった障害にお
いて薬物処置は稀である。マスターズおよびジョンソンは、アンドロゲンを用い
た老人の処置について記録しているが、成功例は限られている。

【０００６】 性機能不全は、本来いくらか心因性であることに加えて、疾患の直接的な結果
（糖尿病）または間接的な結果（すなわち、男性の高血圧症を処置するのに使用
する薬物により、インポテンスを生じることが多い）として引き起こされる機能
不全をも含める。表１の付録中で、カプランは性的応答に及ぼす薬物の影響を掲
載している。薬物は、鎮痛性の催眠薬（例えば、アルコールおよびバルビツール
酸塩）、抗不安薬（例えば、バリウム(valium)およびリブリウム(librium)）、 麻酔薬（例えば、モルヒネ）、様々な抗精神病薬（例えば、フェノチアジン(phe
nothiazine)およびハルドール(haldol)）、抗鬱薬（例えば、三環性の抗鬱薬） およびＭＡＯ阻害物質、刺激物質（例えば、コカイン）、幻覚薬（例えば、ＬＳ
Ｄ）、多方面にわたるＣＮＳ薬（例えば、Ｌ−ドーパおよびパラクロロフェニル
アラニン）、ホルモン薬、抗高血圧症薬、抗アドレナリン作動性薬、抗コリン作
動性薬、性欲促進薬などに分類されている。表１を調べると、非常に多くの薬物
および薬物の種類が性的応答における欲求期または興奮期には影響がないと示し
ている。しかしながら、多数の薬物または薬物の種類がインポテンスを引き起こ
すと示されており、従って性機能不全の原因となり得る。コカインおよび性欲促
進薬だけが正の様式でインポテンスに影響を及ぼすようである。該表中の多数の
薬物がインポテンスを引き起こすと言われている。中枢作用する抗高血圧薬の場
合、インポテンスは主要な問題であることにも注意すべきである。Ｌ−ドーパは
興奮期またはオルガスム期上では影響がないが、パーキンソン症候群に苦しんで
いる年配の男性患者において欲求を増大させると報告されている。セレトニン合
成の阻害物質であるｐ−クロロフェニルアラニンはラットにおいては性欲促進薬
であるがヒトにおいては明らかに全く影響はなく、このことは下記の記載と同様
である。

【０００７】 多数の薬物が性機能不全に関連する症状を処置するが、それら疾患そのものの
根本的な原因を処置するものではないことにも注意すべきである。例えば、カプ
ランは、男性および女性の両方の性において、性機能不全に関連した不安の程度
が高いことを報告している。従って、抗不安薬には、単に不安を解消することに
よって、そういった患者を処置する際にいくらかの正の効果を有することが期待
されるであろう。

【０００８】 哺乳動物における性機能不全を処置するための化合物の開発を目的として、広
範囲な研究が何年間もの間、行なわれている。例えば、ブロモクリナシン(bromo
criptine)、ヨヒンビン(yohimbine)、ブプロエン(buproen)、ナルトリキシン(na
ltrixine）、メチセルジド(methysergide)、サスペレン(susperene)およびゴナ ドトロピン(gonadotropin)放出ホルモンは性機能不全を処置する目的で評価され
てきた。しかしながら、今日まで、そういった化合物は、効能が不十分である、
あるいは所望しない副作用が存在するなどを含めた様々な理由のため、満足でき
ないことが分かっている。

【０００９】 ２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−
ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン化合物が抗精神病活性を供し、および錐体外路症状
を誘発する可能性が低いことが知られている。しかしながら、出願人は驚くべき
ことに、２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[ ２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンが性機能不全を処置するのに有用となり得 ることを見出した。２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ
−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン化合物は公知であり、米国特許番
号第5,229,382号中に記載されており、この引例文献は本明細書の一部を構成す る。

【００１０】 本明細書中で請求する発明は、性機能不全を処置する方法であって、該処置を
必要とする患者に有効量の２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−
１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンまたはそれらの医薬的に許
容し得る塩を投与することを含む方法を提供する。

【００１１】 ２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−
ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン化合物は式

【化１】 の化合物またはそれらの酸付加塩である。式（Ｉ）の遊離塩基は２−メチル−４
−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾ
ジアゼピンである。

【００１２】 ２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−
ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンの実質的に純粋な結晶性の無水のＩ形は、銅の放射
源を備えたシーマンＤ５０００回折計を用いた場合、実質的に下記のような典型
的なＸ−線粉末回折パターン（ｄは面間隔である）：

【表３】

【表４】 を有する。

【００１３】 ２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−
ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンのＩＩ形は、銅の放射源を備えたシーマンＤ５００
０回折計を用いた場合、実質的に下記のような典型的なＸ−線粉末回折パターン
（ｄは面間隔である）：

【表５】

【表６】 を有する。

【００１４】 本明細書中で述べるｘ−線回折パターンは、波長＝１.５４１ＡのＣｕ Ｋを用
いて得た。表中に「ｄ」と示す面間隔はオングストローム単位である。典型的な
相対強度を表中に「Ｉ／Ｉ₁」と記す。検出器はケベックス(Kevex)のシリコンリ
チウム固相検出器であった。

【００１５】 本明細書中で使用する「実質的に純粋」とは、５％未満のＩＩ形を伴う無水の
Ｉ形を意味し；好ましくは２％未満のＩＩ形を意味する。「実質的に純粋」とは
、０.５％未満の非−Ｉ形の多形相を意味することが更に好ましい。

【００１６】 本明細書で使用する「実質的に純粋」とは、約５％未満のＩＩ形を伴う無水の
Ｉ形を意味し；最も好ましくは約２％未満のＩＩ形を意味する。「実質的に純粋
」とは０.５％未満の関連する物質を意味することが更に好ましい。Ｉ形の多形 相を医薬組成物として製剤化する場合、「実質的に純粋」とは約１５％未満のＩ
Ｉ形の多形相を意味することが好ましく；該用語は、Ｉ形の多形相を医薬として
製剤化する場合、約１０％未満のＩＩ形の多形相を意味することがより好ましく
、また該用語は実質的に純粋な物質を製剤化する場合、約５％未満のＩＩ形の多
形相を意味することが特に好ましい。

【００１７】 本明細書中で使用する、用語「２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジ ニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ］[１,５]ベンゾジアゼピン」とは特定の溶媒
和物または多形相を呼称しない場合は、工業グレードの２−メチル−４−(４− メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼ ピンを意味する。典型的に、工業グレードの２−メチル−４−(４−メチル−１ −ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンは、約 ５％未満の所望しない関連物質を含有し、混ざった多形相であり得る。そういっ
た工業グレードの２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−
チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンは約１％未満の所望しない関連物質
を含有し得る。

【００１８】 用語「粗」とは、典型的には所望しない多形相および／または約５％を越える
所望しない関連物質を伴った２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)
−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾアゼピン体を意味する。そういった
粗グレードの２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエ
ノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンは、約１％未満の所望しない関連物質を
含有し得る。

【００１９】 本明細書中で用いる、用語「哺乳動物」とは、高等な脊椎動物の哺乳類群を意
味する。用語「哺乳動物」とはヒトを含むが、これに限定しない。本明細書で用
いる、用語「処置」とは指定する病気の予防、または一旦確立した病気の改善ま
たは削除を意味する。

【００２０】 本明細書で用いる、用語「性機能不全」とは、哺乳動物における性的欲求、興
奮またはオルガスムに関連する障害を意味する。雄性の哺乳動物における勃起応
答に関連する障害、並びに雄性または雌性の哺乳動物における性的欲求および性
的（覚醒およびオルガスムの両方の）機能反射に関連する障害を含める。そうい
った障害は自然に発生するもの、薬物により誘発されるもの、または疾患に関連
するものを含む。従って、式Ｉの化合物はリビドーの減少、勃起不全、遅発射精
および不感症を処置するのに使用可能である。更に、該化合物はまた両方の性の
哺乳動物において性的欲求を増加するのにも使用可能である。

【００２１】 薬理学研究の結果は、２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１
０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンがムスカリン性のコリン受容
体活性を有することを示している。３Ｈ−ＳＣＨ２３３３９０結合アッセイ（ビ
ラード(Billard)らによるLife Science 35 : 1885 (1984)）および３Ｈスピペロ
ン結合アッセイ（シーマン(Seemann)らによるNature 216 ; 717 (1976)）におけ
る１μＭ未満のＩＣ５０によって示唆される通り、該化合物はドーパミンＤ−１
およびＤ−２受容体上で活性である。その上、無水のＩ形化合物は５−ＨＴ−２
受容体上および５−ＨＴ１Ｃ受容体上で活性である。本化合物の複雑な薬理学プ
ロフィールは性機能不全の処置に有用となり得る医薬を提供する。

【００２２】 インビボ動物観察および臨床観察は、２−メチル−４−(４−メチル−１−ピ ペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンが複雑なム スカリン性受容体サブタイプのプロフィールを有することを支持する。例えば、
該化合物の過剰用量に被曝させたラットは、驚くべきことに有意な量の唾液分泌
過多を示した。更に、臨床被験者は予想される瞳孔の拡張(dialation）よりもむ
しろ瞳孔の収縮を経験した。

【００２３】 性機能不全に対する該化合物の有用性は、記載する下記の実験によって支持さ
れ得る。 Ｉ． 本発明の化合物が雄性動物の性行動に及ぼす能力については下記の実験
によって決定した。 スプレーグ・ドーリー系統の成体雄性ラットをこれらの研究に使用した。性行
動についての評価は２週間間隔で実施し、生後６ヵ月で開始して生後１２ヶ月で
終了した。初期のスクリーニングプロセスの間、様々なレベルの性パフォーマン
スを有する雄性ラットを化合物試験用に選んだ。これらパフォーマンスレベルと
しては、マウンティング行動を示さない雄性ラット（交尾しないラット）；試験
期間中、マウントすることはできるが射精することができない雄性ラット（射精
できないラット）；および試験期間中、射精することができる雄性ラットを含め
る。薬物溶液を用いて処理する前に、各雄性ラットは同様な性パフォーマンスを
示す少なくとも２つの連続ビヒクル試験を要する。各化合物試験後に、更にビヒ
クル試験を実施する。交尾パフォーマンスの際の自発的変化に起因し得る、化合
物処理による行動応答を排除するため、続いてのビヒクル処理による行動応答の
逆転という基準を用いる。従って、薬物処理に対する有効な行動応答を、前のコ
ントロール応答から変化しない応答、または続くビヒクルを用いたコントロール
試験で逆になる応答として任意的にセットする。

【００２４】 交尾試験は、赤色光照明を用いた照明周期の暗期の間に行なった。各行動上の
試験は、アリーナ中に受容する雌性ラットを導入することで開始し、３０分後ま
たは最初の射精後のマウント後直ちに終了した。射精することのできるラットを
評価する交尾パフォーマンスの指標としては、マウント潜伏期（雌性ラットの導
入から最初のマウントまでの時間間隔）；挿入潜伏期（雌性ラットの導入から最
初の挿入までの時間間隔）；射精潜伏期（挿入から射精までの時間間隔）；射精
後の間隔（射精から次のマウントまでの時間間隔）；マウントの回数（射精前の
挿入の有無に関係なくマウントの総数）；挿入の回数（射精前、挿入を伴うマウ
ント数）；挿入の効率（挿入回数をマウント回数で割ったもの）；交尾の速度（
１分間当りのマウント数）；交尾の回数（射精前のマウント数）；および交尾の
効率（挿入を伴うマウント数を総マウント数で割ったもの）を含む。

【００２５】 各雄性ラットに、水中にビヒクルだけを含有する溶液、または同じビヒクル中
に２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−
ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンを含有する溶液を与える。ビヒクルは１ｍＭ（ミリ
モル）の酢酸および１ｍＭのアスコルビン酸から調製する。

【００２６】 ＩＩ． 本発明の化合物が雌性動物における性行動に影響を及ぼす能力につい
て、下記の実験によって決定した。 雌性哺乳動物の性行動における２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジ ニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンの影響について、 卵巣切除し、且つエストロゲンで処理したラットについて評価する。 マウントに対する湾姿勢の比率の変化（１回のマウント当りの、雄性ラットに
よるマウンティングに対する雌性ラットによるプレゼンティングの増加）を測定
した。フォアマン(Foreman)およびモス(Moss)のプロトコール、生理学および行 動（Physiology and Behavior)、22、283 (1979) を使用する。

【００２７】 ＩＩＩ． 臨床的観察 二重盲の多中心臨床トライアルを、性機能不全を持つ患者において、２−メチ
ル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]
ベンゾジアゼピンの安全性および有効性を評価するのに設計する。５〜５０の患
者を臨床研究に選ぶ。それら患者は性機能不全を患っている。該研究は偽薬コン
トロール群を有しており、すなわちそれら患者を２つの群に分け、一方の群には
式Ｉの化合物を活性剤として与え、他方の群には偽薬を与える。試験群中の患者
は、１日当り０.２５〜５０ｍｇの薬物を経口経路で受容させる。これら患者に は、この療法を３〜１２ヶ月間続けさせる。両方の群における症候に関して正確
に記録し続け、研究の最後にこれらの記録を比較する。それらの結果を各群にお
けるメンバー間で比較し、また各患者に対する結果を研究開始前の各患者につい
て報告されている状態と比較する。

【００２８】 ２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−
ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン化合物を、その遊離塩基および酸付加塩の形態で本
発明の方法に対して使用可能である。該酸付加塩は、無機酸（例えば塩酸、臭化
水素酸、硝酸、硫酸またはリン酸）、または有機カルボン酸（例えば、グリコー
ル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸または乳酸）もしくは有機スルホン酸（例えばメタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸または
ナフタレン−２−スルホン酸）などの有機酸などの適当な酸との医薬的に許容し
得る、無毒な酸付加塩であることが好ましい。

【００２９】 ２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−
ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン化合物を、下記の工程を含む方法を用いて製造可能
である： （ａ） Ｎ−メチルピペラジンと式

【化２】 ［式中、Ｑは開裂可能な基である］ の化合物を反応させる；または （ｂ） 式

【化３】 の化合物を閉環させる。

【００３０】 適当な反応条件および適当なＱ基をこれらプロセスについて容易に選択可能で
ある。 反応式（ａ）において、Ｑ基は例えば、アミノ基またはモノ−もしくはジアル
キル置換アミノ基（各アルキル置換基は適当に１〜４個の炭素原子を含有する）
、ヒドロキシル、チオール、または１〜４個の炭素原子を適当に含有するアルコ
キシ基、アルキルチオ基もしくはアルキルスルホニル基（例えば、メトキシ基ま
たはメチルチオ基）、またはハロゲン原子（特に、塩素原子）であってもよい。
Ｑはアミノ（−ＮＨ₂）、ヒドロキシルまたはチオールが好ましく、アミノが最 も好ましい。該反応は５０℃〜２００℃の温度で行なうことが好ましい。

【００３１】 Ｑがアミノの場合、式（ＩＩ）の中間体はイミノ体：

【化４】 で存在していてもよく、またＱがヒドロキシルまたはチオールの場合、式（ＩＩ
）の中間体はそれらのアミドもしくはチオアミド体：

【化５】 で存在していてもよい。

【００３２】 式（ＩＩ）のアミジン（Ｑは−ＮＨ₂）は塩形態、例えば塩酸塩などの鉱酸塩 をとることができ、また有機溶媒（例えばアニソール、トルエン、ジメチルホル
ムアミドまたはジメチルスルホキシド）中、好ましくは１００〜１５０℃の温度
でＮ−メチルピペラジンと反応させることができる。

【００３３】 該アミジンは、式

【化６】 のチオフェン化合物を、塩基（例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中で水素
化ナトリウム、テトラヒドロフラン中でｎ−ブチルリチウム、ジメチルスルホキ
シド中で炭酸カリウム若しくは水酸化リチウム、またはジメチルスルホキシド中
で水酸化ナトリウム水溶液）の存在下、あるいは二相系中でテトラアルキルアン
モニウム塩と共に、オルト−ハロニトロベンゼンと縮合させることによって製造
して式：

【化７】 のニトロニトリルを形成させ、このものを例えば、水性エタノール中で塩化スズ
および塩化水素を用いて還元、あるいは別法として水素且つパラジウム／炭素ま
たはポリ硫化アンモニウムを用いて還元し、引き続いて酸触媒による閉環反応を
用いて、還元反応と閉環反応を同時に行なって式（ＩＩ）のアミジン体を得るこ
とが可能である。式（ＩＩａ）の中間体を塩化アンモニウム（ＮＨ₄Ｃｌ）また は酢酸アンモニウム（ＮＨ₄ＯＡｃ）を用いて単離することができる。

【００３４】 Ｑがヒドロキシルの場合、反応（ａ）はＮ−メチルピペラジンと反応して金属
アミン錯体を形成する能力を有する四塩化チタンの存在下で行なうことが好まし
い。他の金属塩化物（例えば、ジルコニウム塩化物、ハフニウム塩化物またはバ
ナジウム塩化物）をも使用可能である。該反応は三級アミン（例えば、トリエチ
ルアミン）などの酸結合剤の存在下で行なうことができる。

【００３５】 別法として、該反応は酸結合剤として作用するＮ−メチルピペリジンの過剰量
を用いて行なうことができる。トルエンまたはクロロベンゼンなどの適当な有機
溶媒を反応媒体として使用可能であるが、ＴｉＣｌ₄と可溶性の錯体を形成する 能力の点から、少なくとも共溶媒としてのアニソールの使用が特に望まれる。

【００３６】 望むならば、反応を促進する目的で、昇温（例えば、２００℃まで）を行なう
ことが可能であり、該反応を行なうのに好ましい温度範囲は８０℃〜１２０℃で
ある。

【００３７】 式（ＩＩ）のアミド中間体（Ｑは−ＯＨである）を、アルカリ加水分解反応に
よって、対応するアミジン体（Ｑは−ＮＨ₂である）から製造することが可能で あり、または式：

【化８】 ［式中、Ｒはエステル基であり、Ｃ_{1 〜 4}アルキルが好ましい］ の化合物から、閉環反応（例えば、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中で
メチルスルフィニルメタニド(methylsulfinyl methanide)ナトリウムを使用）に
よって誘導可能である。別法として、該アミド体をテトラヒドロフランなどの適
当な溶媒中、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用いたアミノ
−酸閉環反応によって製造可能である。該アミノ−酸は、例えばエタノール中で
水酸化ナトリウムを用いた塩基性加水分解反応によって、例えば上記エステル体
から得ることができる。

【００３８】 式（ＩＩ）のチオアミド体（Ｑは−ＳＨである）、イミノチオエステル体、イ
ミノエステル体またはイミノハライド体、または上記で特定する活性なＱ基を含
有する他の誘導体は、Ｎ−メチルピペラジンに対してより活性である傾向にあり
、通常はＴｉＣｌ₄が存在する必要がなく、仮に温度や溶媒について同じ条件を 使用した場合、反応することができる。

【００３９】 式（ＩＩ）のチオアミド体（Ｑは−ＳＨである）は、無水の塩基性溶媒（例え
ば、ピリジン）中の相当するアミド体溶液を五硫化リンを用いて処理することに
よって製造することができる。同様に、該アミド体を、従来の試薬（例えば、イ
ミノクロリド体の場合は五塩化リン）を用いて処理することによって、イミノチ
オエステル体、イミノエーテル体またはイミノハライド体、または活性なＱ基を
含有する他の誘導体に変換することができる。

【００４０】 式（ＩＩＩ）の中間化合物（式中、Ｑが開裂可能な基であり、特に−ＮＨ₂、 −ＯＨまたは−ＳＨである場合、およびＱがそれらの−ＮＨ₂塩である場合）は 新規化合物であって、本発明の更なる実施態様を形成する。

【００４１】 上記反応式（ｂ）に関して、式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば触媒として四塩
化チタンおよび溶媒としてアニソールを用いることで閉環可能であり、該反応は
１００℃〜２５０℃、例えば１５０℃〜２００℃の温度で行なうことが好ましい
。

【００４２】 式（ＩＩＩ）の中間化合物は、式

【化９】 ［式中、Ｒはエステル基であり、Ｃ_{1 〜 4}アルキルが好ましい］ の化合物を、３０℃〜１２０℃の間の温度（例えば約１００℃）で、例えばアニ
ソールなどの適当な溶媒中、触媒としてＴｉＣｌ₄を用いて加熱することにより Ｎ−メチルピペラジンと反応させることによって、単離せずにイン シトゥーで 製造することが好ましい。

【００４３】 式（ＩＶ）の化合物は、式

【化１０】 の対応するニトロ化合物から製造可能である。

【００４４】 そういった式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒはエステル基であり、例えばＣ_{1 〜 4}ア
ルキルである）は新規であり、本発明の更なる態様を形成する。

【００４５】 Ｎ−メチルピペラジンと反応させる前に、このニトロ化合物を単離することな
く、式（Ｖ）のアミンに変換することができるならば便利であろう。式（Ｖ）の
中間化合物は、式

【化１１】 のチオフェンを、例えば（ａ）例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中、２０
〜３０℃の温度で水素化ナトリウム、または（ｂ）ジメチルスルホキシドなどの
溶媒中、９０℃〜１２０℃の温度で無水炭酸カリウムまたは水酸化リチウムなど
の塩基の存在下、オルト−ハロニトロベンゼン（オルト−フルオロまたはオルト
−クロロニトロベンゼンが好ましい）を用いて縮合させることによって製造する
ことができる。式（ＩＶ）の化合物を、例えば、触媒的には水素およびパラジウ
ム／炭素を用いて、または化学的には無水エタノール中で塩化スズおよび塩化水
素を用いて、または塩化アンモニウム水溶液中でポリ硫化アンモニウムもしくは
亜鉛を用いることによって、式（Ｖ）の化合物に変換する。

【００４６】 式Ｉの化合物はそれ自体を単離することができ、または従来の方法を用いて酸
付加塩に変換できることは理解されるであろう。

【００４７】 該化合物は³Ｈ−ＱＮＢ結合アッセイ（ヤマムラ（Yamamura）,HIおよびスニダ
ー(Snyder),SＨによる Proc. Nat. Acad. Sci. USA 71, 1725 (1974)に記載）に
おいて、１ｍＭ未満のＩＣ₅₀を有しており、このことはそのものがムスカリン性
のコリン作用性活性を有することを示している。

【００４８】 ２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−
ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン化合物は広範囲にわたる用量で有効であり、投与す
る実際の量は処置する容態に依存する。例えば、ヒトの成人の処置において、用
量は１日当り約０.２５〜５０ｍｇであり、１〜３０ｍｇであることが好ましく 、１〜２０ｍｇを使用可能であることが最も好ましい。分割量を投与することも
可能であるが、１日容量を１回で通常は十分である。認識機能不全の処置の場合
には、用量は１〜３０ｍｇの範囲であり、好ましくは１日当り１〜２０ｍｇが適
当である。放射性同位体で標識した２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラ ジニル)−１０Ｈ−チエノ−[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンを唾液中に検 出可能であり、したがってコンプライアンスを評価する目的で、患者内の該化合
物を潜在的に追跡可能である。

【００４９】 本発明の好ましい製剤は固体の経口製剤であって、活性成分の有効量として約
１〜約２０ｍｇまたは約１〜約１０ｍｇの２−メチル−４−(４−メチル−１− ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ］[１,５]ベンゾジアゼピンの活性な
無水のＩ形を含む。

【００５０】 該固体の経口製剤は、製剤を湿気および光から保護するパッケージ物質内に含
むことが最も好ましい。例えば、適当なパッケージ物質は、琥珀色に着色した高
密度ポリエチレン瓶、琥珀色に着色したガラス瓶および光の透過を阻害する物質
からなる他の容器を含む。該パッケージは乾燥剤パックを含有することが最も好
ましい。該容器は所望する保護を供し、かつ製品の安定性を維持する目的で、ア
ルミニウムホイルブリスターで封することが可能である。

【００５１】 ２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ−[２,３
−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン化合物は通常、経口または注射によって投与し、
本目的のためにそのものは通常、医薬組成物の形態で使用する。

【００５２】 従って、活性成分として２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−
１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンを医薬的に許容し得る担体
と共に含む医薬組成物を製造可能である。本発明の組成物を調製する際、医薬組
成物の製造のための従来の技術を使用可能である。例えば、活性成分を通常、担
体と混合するか、担体によって希釈するか、またはカプセル剤、サッシェ、紙剤
もしくは他の容器の形態をとり得る担体中に封入する。該担体が希釈剤として機
能する場合、そのものは活性成分のビヒクル、賦形剤または媒体として作用する
固体、半固体または液体の材料であり得る。活性成分を顆粒固体容器上（例えば
、サッシェ中）に吸着させることができる。適当な担体としては、ラクトース、
デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アカシ
アガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガントガム、ゼラチン、シロッ
プ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピ
ル、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたは鉱油が挙げられる。所望するなら
ば、患者へ投与後、活性活性成分の速い、持続した、または遅延した放出を供す
るよう、本発明の組成物を製剤可能である。例えば、そういった好ましい速い放
出製剤の１つが、米国特許番号第5,079,018号、5,039,540号、4,305,502号、4,7
58,598号中に記載されており、これらの引用文献は本明細書の一部を構成する。
そういった製剤は、２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ
−[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン、水、加水分解したゼラチンおよびマン
ニトールからなることが最も好ましい。

【００５３】 投与方法に応じて、中枢神経系の病気を処置するための組成物を、錠剤、カプ
セル剤、腹腔内用途のための注入液剤、経皮放出のためのゲル剤または懸濁剤、
経口用途または坐剤のための懸濁剤またはエリキシル剤として製剤可能である。
該組成物は単位用量形態で製剤することが好ましく、各用量は活性成分を０.２ ５〜１００ｍｇ、より通常は１〜３０ｍｇを含有する。持続性の放出製剤を所望
する場合、該単位用量形態は活性成分を０.２５〜２００ｍｇ含有してもよい。 本発明の好ましい製剤は０.２５ｍｇ〜７５ｍｇまたは１〜３０ｍｇの活性成分 およびそれらのための医薬的に許容し得る担体を含むカプセル剤または錠剤であ
る。更に好ましい製剤は、単位用量形態が０.２５〜３０ｍｇまたは１〜３０ｍ ｇの活性成分をそれらのための医薬的に許容し得る希釈剤と共に含む注入剤であ
る。

【００５４】 本発明のための物質は購入するか、または当該分野の当業者にとって公知の様
々な製法によって製造可能である。２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラ ジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン化合物はチャク ラバルティー（Chakrabarti)による米国特許番号第5,229,382号（'382）によっ て記載の通り製造可能であり、この引例文献は本明細書の一部を構成する。２−
メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１
,５]ベンゾジアゼピンの実質的に純粋な結晶性のＩ形を含む容易に溶解する製剤
を製造することが最も望ましい。そういった２−メチル−４−(４−メチル−１ −ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンの実質 的に純粋な結晶性のＩ形を、本明細書中の以下の製造例の項に記載する技術を用
いて製造可能である。

【００５５】 本明細書中で使用する混合工程は、一般的なかき混ぜ方法（例えば撹拌、振と
うなど）を用いて達成可能である。本明細書で使用する用語「混合物から結晶性
の生成物を製造する」とは、化合物および溶媒の一定の混合物からの結晶化を意
味する。更に、当業者は結晶化の工程が、シード添加、冷却、反応容器のガラス
をひっかくこと、およびそういった他の一般的技術を含み得ることを認識する。

【００５６】 化合物の同定方法としては、例えばｘ−線粉末パターン分析、熱重量分析（Ｔ
ＧＡ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、水についての滴定（titrametric）分 析、および溶媒和物についての¹Ｈ−ＮＭＲ分析を含む。 下記の実施例は例示であり、本発明の特許請求の範囲を限定することを意図す
るものではない。

【００５７】 製造例１ ２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ−[２,３−
ｂ］[１,５]ベンゾジアゼピンの結晶性のＩＩ形 粗２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３
−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン試料（１０ｇ）を塩化メチレン（１００ｇ）中に
懸濁し、周囲温度（２０〜２５℃）で１時間撹拌した。スラリーを真空ろ過し、
ろ液を回収した。該撹拌したろ液を氷浴中０〜５℃で冷蔵し、窒素気流下、溶媒
をゆっくりと蒸発させて、濃厚ペーストを得た。約３／４の溶媒を蒸発させるこ
とによって除去した。予め冷蔵した一定量の塩化メチレン（３０ｇ、０〜５℃）
をその濃厚ペースト中に混合した。結果として得られたスラリーを真空ろ過し、
フィルター上で風乾させた。その単離した固体を更に真空乾燥機中、５０℃で３
０分間乾燥させた。４.８ｇを単離した。Ｘ−線粉末キャラクタリゼーション： ＩＩ形 ＋ ＣＨ₂Ｃｌ₂溶媒和物。 単離した固体を窒素気流下、真空乾燥機中、５０℃で３０時間再び乾燥した。
４.５ｇを単離した。Ｘ−線粉末キャラクタリゼーション：ＩＩ形（上述）。

【００５８】 製造例２ ２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−
ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンのＩ形 工業グレードの２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−
チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンで飽和とした酢酸エチル試料を、２
−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][
１,５]ベンゾジアゼピン（ ．３ｇ）、２−メチル−４−(４−メチル−１−ピ ペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンの無水Ｉ形 のシードと接触させ、２５℃で約５時間撹拌した。該反応生成物を真空ろ過によ
って単離し、周囲条件で乾燥した。収率：０.２５ｇ。Ｘ−線粉末分析は、該生 成物が２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,
３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンの無水のＩ形であることを示した。

【００５９】 製造例３ 工業グレードの２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チ
エノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン

【化１２】 適当な３口フラスコ中、 ジメチルスルホキシド（分析用）： ６容量 中間体１ ： ７５ｇ Ｎ−メチルピペラジン（試薬） ： ６等量 を加えた。 中間体１を、当業者にとって公知の方法を用いて製造可能である。例えば、中
間体１の製造は '３８２特許中で教示されている。

【００６０】 反応の間に形成するアンモニアを除去する目的で、水面下に窒素のスパージラ
インを導入した。反応液を１２０℃まで加熱し、反応の間ずっとその温度を維持
した。続いて、反応液について、² ５％の中間体１が未反応の状態で残存する まで、ＨＰＬＣ分析を行なった。反応が完結後、混合物をゆっくりと２０℃まで
冷却した（約２時間）。次いで、各反応混合物を適当な３口丸底フラスコおよび
水浴中に移した。攪拌しながら、この溶液に、試薬グレードのメタノールを１０
容量だけ加え、反応液を２０℃で３０分間撹拌した。３容量の水を約３０分間か
けてゆっくろと加えた。該反応スラリーを０℃〜５℃まで冷却し、３０分間撹拌
した。生成物をろ過し、湿性ケーキを冷却したメタノールで洗浄した。該湿性ケ
ーキを真空下、４５℃で終夜乾燥した。その生成物を工業的な２−メチル−４−
(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジ
アゼピンと同定した。 収率：７６.７％； 効能： ９８.１％ 実質的に上記に記載の通り、製造３の製法を繰り返し、１０１.１％の効能を 有する８１％の収率で得た。

【００６１】 製造例４ 工業グレードの２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チ
エノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン 中間体１（上述）を、ＤＭＳＯ（３.２容量）およびトルエン（４.５容量）中
に懸濁した。溶媒の一部（Å０.６５容量）を１２０〜１２５℃で蒸留すること によって、除去した。該混合物を１１０℃まで冷却し、Ｎ−メチルピペラジン（
ＮＭＰ、４.２等量）を加え、混合物を還流（１２０〜１２５℃）するまで加熱 し直した。反応混合物を乾燥するために蒸留することによって、溶媒の更に一部
（Å１容量）を除去した。反応溶液からアンモニアを除去することで、反応が完
結するまで反応を促進する目的で、激しく還流することが望まれる。冷却した（
１０℃）反応溶液に、水（１２.７５容量）をゆっくりと加えることによって、 生成物を単離した。生成物をろ過することによって集め、冷却した水（２容量）
で洗浄した。粗２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チ
エノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンを真空下、６０℃で乾燥した。生成物
を熱トルエン（５容量）から再結晶し、工業グレードの２−メチル−４−(４− メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼ ピンを得た。真空下、５０℃で乾燥後、該工業グレードの２−メチル−４−(４ −メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジア ゼピンを酢酸エチル（１０容量）／トルエン（０.６２容量）／メタノール（３.
１容量）から再び再結晶を行なって、２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペ ラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンのメタノール 溶媒和物を得た。該メタノール溶媒和物を５０℃を越えて乾燥することで、無水
の工業グレードの２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−
チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンを得た。

【００６２】 製造例５ アセトンからのＩ形 工業グレードの２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−
チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン試料（３.０ｇ）を、アセトン（３ ０ｇ）中に懸濁した。混合物を撹拌し、約６０℃まで加熱した。該混合物を約６
０℃で約３０分間保持した。混合物を約２５℃まで冷却した。結果として得られ
た生成物を真空ろ過を用いて、単離した。ｘ−線粉末分析を用いて、該生成物を
２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ
][１,５]ベンゾジアゼピンのＩ形と同定した。収量：０.８ｇ。

【００６３】 製造例６ テトラヒドロフランを用いたＩ形 工業グレードの２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−
チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン試料（８.０ｇ）をテトラヒドロフ ラン（２５ｇ）中に懸濁した。混合物を撹拌し、約６０℃まで加熱した。該混合
物を約６０℃で約３０分間保持した。該混合物を約２５℃まで冷却した。結果と
して得られた生成物を真空ろ過を用いて単離した。ｘ−線粉末分析を用いて、該
生成物を２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[ ２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンのＩ形と同定した。収量：１.３ｇ。

【００６４】 製造例７ 酢酸エチルを用いたＩ形 工業グレードの２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−
チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン試料（２７０ｇ）を、酢酸エチル（
２.７Ｌ）中に懸濁した。混合物を約７６℃まで加熱し、約７６℃で約３０分間 保持した。混合物を約２５℃まで冷却した。結果として得られた生成物を真空ろ
過を用いて単離した。ｘ−線粉末分析を用いて、生成物を２−メチル−４−(４ −メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジア ゼピンのＩ形と同定した。 収量：１９７ｇ。

【００６５】 製造例８ ｔ−ブタノールからのＩ形 工業グレードの２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−
チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン試料（１.０ｇ）を、ｔｅｒｔ−ブ タノール（３０ｇ）中に懸濁した。該撹拌した混合物を約６０℃まで加熱し、約
６０℃で約３０分間保持した。該混合物を約２５℃まで冷却した。結果として得
られた生成物を真空ろ過を用いて単離した。ｘ−線粉末分析を用いて、生成物を
２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ
][１,５]ベンゾジアゼピンのＩ形と同定した。 収量：０.３ｇ。

【００６６】 製造例９ ＩＩ形のトルエンスラリーからのＩ形の変換 工業グレードの２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−
チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン試料（０.５ｇ）および２−メチル −４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベ
ンゾジアゼピンのＩＩ形の試料（０.５ｇ）を、予め２−メチル−４−(４−メチ
ル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン で飽和としたトルエン（５ｍＬ）中に懸濁した。封した瓶中、周囲温度で約２２
時間、混合物を撹拌した。結果として得られた生成物を真空ろ過を用いて単離し
、約４５℃で真空乾燥した。ｘ−線粉末分析を用いて、生成物を２−メチル−４
−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾ
ジアゼピンのＩ形と同定した。

【００６７】 実施例１ ヒドロキシプロピルメチルセルロースの一部を精製水中に溶解し、顆粒化のた
めの溶液を形成させた。非常に優れたグレードである残りのヒドロキシプロピル
メチルセルロース（総計は最終的な錠剤の重量は４.０重量／重量％）を、２− メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１
,５]ベンゾジアゼピン（１.１８重量／重量％）、ラクトース（７９.３２重量／
重量％）およびクロスポビドン（crospovidone)の一部（５重量／重量％）と高 剪断グラニュレーター中で混合した。全ての活性成分を添加するまで安全ふるい
にかけ、グラニュレーター中でドライブレンドした。次いで、この混合物を高剪
断グラニュレーター中で、ヒドロキシルプロピルセルロース溶液と顆粒化した。
該顆粒を標準的な方法を用いてウエットサイズとした。次いで、該湿性顆粒を流
動床乾燥機中で乾燥し、サイズした。次いで、該物質をタンブル・ビン・ミキサ
ー（tumble bin mixer)に加えた。 微結晶セルロース（顆粒）（１０重量／重量％）、ステアリン酸マグネシウム
（０.５％重量／重量％）および残りのクロスポビドンからなる流動性粉末を、 成形した顆粒に加えた。混合物を混和し、錠剤圧縮装置上で適当な成型型を用い
て圧縮した。

【００６８】 サブコーティング： ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１０重量／重量％）を精製水と混合し
、溶液を形成させた。コアの錠剤をほぼ等しい区分に分け、ヒドロキシルプロピ
ルメチルセルロース溶液を用いてスプレーコーティングを行なった。その操作を
孔あきコーティングパン中で行なった。

【００６９】 コア錠剤のコーティング： カラー・ミキサー・ホワイト（ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ポリ
エチレングリコール、ポリソルベート８０および二酸化チタン）を精製水と混合
して、コーティング用懸濁液を形成させた。サブコートした錠剤をほぼ同じ区分
に分け、上記のコーティング用懸濁液を用いてスプレーコーティングを行なった
。該操作を孔あきコーティングパン中で行なった。 該コーティングした錠剤にカルナウバ蝋を軽く振り掛け、適当な証明を刻印し
た。

【００７０】 実施例２ 上記実施例１中に実質的に記載のプロセスを下記の活性成分を用いて繰り返し
、各錠剤当りそれぞれ１、２.５、５、７.５および１０ｍｇの２−メチル−４−
(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジ
アゼピンを含有する医薬的に優れた錠剤を得た。

【００７１】

【表７】 錠剤当り、１ｍｇの２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ
−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンを含有する錠剤

【００７２】

【表８】 ２.５ｍｇの２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ− チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンを含有する錠剤

【００７３】

【表９】 ５.０ｍｇの２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ− チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンを含有する錠剤

【００７４】

【表１０】 ７.５ｍｇの２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ− チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンを含有する錠剤

【００７５】

【表１１】 １０.０ｍｇの２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ− チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンを含有する錠剤

【００７６】 実施例４ 散剤 活性成分をシリコン、スターチと混和し、および硬カプセル剤中に充填するこ
とによって、散剤を製造する。 ３００ｍｇのカプセル剤当り 本発明の化合物 ３０.０ｍｇ シリコン ２.９ｍｇ スターチ（流動性） ２６７.１ｍｇ

【００７７】 実施例５ 錠剤 活性成分を適当な希釈剤、滑沢剤、崩壊剤および結合剤と顆粒化し、圧縮する
ことによって、錠剤を調剤する。 本発明の化合物 １０.０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０.９ｍｇ 微結晶セルロース ７５.０ｍｇ ポビドン １５.０ｍｇ スターチ（直接に圧縮可能） ２０４.１ｍｇ

【００７８】 実施例６ 水性の注射剤 使用前に適当な滅菌した希釈剤中で再構成するために、活性成分の水性注射剤
を凍結乾燥したプラグとして製造する（総量は１０ｍｌ）。 本発明の化合物を、マンニトール Ｎ 塩酸および／または Ｎ 水酸化ナト
リウムと接触させて、ｐＨを５〜５.５に調節する。 本発明の化合物 ２０.０ｍｇ マンニトール Ｎ 塩酸 ２０.０ｍｇ および／またはＮ 水酸化ナトリウム （ｐＨを５.０〜５.５に調節するため）

【００７９】 実施例７ 放出を制御したＩＭ製剤 筋肉内注射用の放出を制御した注射剤は、油性ビヒクル中の微粉化した活性成
分の滅菌懸濁液から形成させる。 本発明の化合物 ５０.０ｍｇ ステアリン酸アルミニウム ０.０４ｍｇ ゴマ油 ２ｍｌ

【００８０】 実施例８ カプセル剤 活性成分をシリコンスターチおよびスターチと混和し、および硬カプセル剤中
に充填することによって、製剤を製造する。 カプセル剤３００ｍｇ当り 本発明の化合物 ２.５ｍｇ ０.９６％のシリコン２２０ ２２２.５ｍｇ を伴う流動性のスターチ 流動性のスターチ ７５.０ｍｇ

【００８１】 実施例９ ２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ
][１,５]ベンゾジアゼピン顆粒剤 マンニトールおよびヒドロキシメチルプロピルセルロースを高剪断ミキサー中
で混和し；２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ
[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンおよびポリソルベート２０の水性懸濁液と
共に顆粒化し；湿性サイズし、引き続いて流動床乾燥機中で乾燥することによっ
て、顆粒剤を調剤した。これらをドライサイズし、パッキングする前に再び混和
する。

【００８２】

【表１２】 １ａ． ２５０ｍｇのサッシェ

【００８３】

【表１３】 １ｂ． ７５０ｍｇのサッシェ

【００８４】

【表１４】 １ｃ． １０００ｍｇのサッシェ

【００８５】 懸濁剤または液剤を所望するならば、そういった顆粒剤を酸性媒質と接触させ
ることが最も好ましい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，Ｓ Ｎ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ， ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C071 AA01 AA07 BB01 BB05 CC02 CC21 DD40 EE13 FF07 GG01 HH17 JJ08 LL01 4C086 AA01 AA02 CB26 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZC03

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 性機能不全を処置する方法であって、該処置を必要とする哺
   乳動物に、有効量の２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ
   −チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンまたはそれらの医薬的に許容し得
   る塩を投与することを含む方法。
2. 【請求項２】 ２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ
   −チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンは、シーマンＤ５０００回折計を
   用いた場合、実質的に以下のような典型的なＸ−線粉末回折パターン（ｄは面間
   隔を示す）： 【表１】 【表２】 を有する、２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ
   [２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンの実質的に純粋なＩ形である、請求項１に
   記載の方法。
3. 【請求項３】 性機能不全は勃起不全である、請求項１または２に記載の方
   法。
4. 【請求項４】 性機能不全はリビドーの減少である、請求項１または２に記
   載の方法。
5. 【請求項５】 性機能不全は遅発射精である、請求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】 性機能不全は不感症である、請求項１に記載の方法。
7. 【請求項７】 性機能不全は疾患に関連する、請求項１または２に記載の方
   法。
8. 【請求項８】 性機能不全は薬物により誘発される、請求項１または２に記
   載の方法。
9. 【請求項９】 性機能不全は自然に発生する、請求項１または２に記載の方
   法。
10. 【請求項１０】 有効量が１日当り約１ｍｇ〜約２０ｍｇである、請求項１
    または２に記載の方法。