JP2001500878A - オランザピン二水和物ｄ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は新規二水和物Ｄ ２−メチル−チエノ−ベンゾジアゼピンおよびその製剤を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 オランザピン二水和物Ｄ 本発明は２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ [２，３−ｂ][１，５]ベンゾジアゼピン（本明細書中では「オランザピン」と称 する）の結晶二水和物Ｄに関する。より具体的には、本発明は水性オランザピン 製剤を製造するのに特に有用な新規結晶形態に関する。 安定な結晶二水和物Ｄは、医薬的に活性なオランザピンの新規製剤を商業的に 開発するために特に重要である。オランザピンは精神病患者の処置に有用である 。しばしば水性製剤、または水を混合して製造する製剤が望ましい。発明者らは 形態ＩＩオランザピンがオランザピンの最も安定な無水形態であり、医薬的に望 ましい特徴を有する安定な無水製剤を提供することを発見した。しかし、医薬的 に優れた水性製剤を提供するためには安定な二水和物が望ましい。 米国特許第５，２９９，３８２号（本明細書中、今後「'３８２特許」と称す る）に記載の方法を用いて得られる物質であるオランザピンの新規二水和物結晶 形態を合成し、水性製剤または安定な水性中間体が所望の場合、既知の形態と比 べて明らかな利点を有していることを特徴付けした。Ｘ線粉末回折によれば、こ の新規二水和物結晶形態は他のものとはつきり区別できる。米国特許第５，２２ ９，３８２号はすべて引用により本明細書中に包含される。 発明者らは、医薬的に優れた水性製剤化を確実にするためには、二水和物Ｄオ ランザピンが不可欠であることを発見した。発明者らはオランザピンが二水和物 Ｂを形成することを発見した；しかし、この形態は二水和物Ｄと比べてかなり不 安定であることがわかっている。二水和物Ｄは実質的に純粋な二水和物Ｄ物質を 製造するのに制御された条件を必要とする；しかし、いったん製造されると、二 水和物Ｄは驚くほど丈夫かつ安定である。したがって、二水和物Ｄオランザピン は最も望ましく、一貫して安定な医薬的に優れた市販水性オランザピン製剤の製 造に使用すること、ならびに大量の水を混合して製造する医薬的に優れた製剤に 不可欠であることがわかっている。 特許請求している本発明は、以下の表１に記載の面間隔（ｄ）で表される典型 的なＸ線粉末回折パターンを有する安定な結晶二水和物Ｄオランザピン多形体（ 本明細書中では「二水和物Ｄ」と称する）を提供する： 本明細書中に記載のＸ線粉末回折パターンは、波長＝１．５４１Åの銅ｋを用 いて得たものである。「ｄ」と記した欄中の面間隔はÅ単位で示してある。検出 器はＫｅｖｅｘシリコンリチウム固形状検出器（silicon lithium solid stated etector）であった。 本発明はさらに、１つまたはそれ以上の担体または希釈剤とともに二水和物Ｄ を活性成分として含む水性製剤を提供する。 発明者らは、式（Ｉ）: で示される化合物である２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１ ０Ｈ−チエノ[２，３−ｂ][１，５]ベンゾジアゼピンがＸ線粉末回折によって区 別可能な２つの異なる二水和物形態で存在することを発見した。より不安定であ り、それゆえより望ましくない二水和物は二水和物Ｂと示した。発明者らは安定 な二水和物が一貫して安定な医薬的に優れた水性製剤の製造に必要であることを 発見した。両二水和物形態は、'３８２特許に開示された多形体とははっきりと 区別可能である。 '３８２特許に開示の方法により得ることができる多形体は、望ましいほど安 定ではなく、医薬製剤にあまり適切でない無水形態である。'３８２特許の方法 によって得ることができる無水物は形態Ｉと表し、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００ Ｘ線粉末回折装置を用いて得られた実質的に以下のような典型的Ｘ線粉末回折パ ターンを有する：（表中、ｄは面間隔を表す）。 形態Ｉに関するＸ線回折パターンの典型例は以下のものであり、表中、ｄは面 間隔を表し、Ｉ／Ｉ₁は典型的な相対強度を表す： 本明細書中のＸ線粉末回折パターンは、波長λ＝１．５４１Åの銅Ｋ_αを用い て得たものである。「ｄ」と記した欄中の面間隔はÅ単位である。典型的な相対 強度を「Ｉ／Ｉ₁」と記した欄中に示した。 無水形態ＩＩ多形体（ＥＰ ７３３，６３５参照）のＸ線回折パターンの典型 例は以下のものであり、表中、ｄは面間隔を表し、Ｉ／Ｉ₁は典型的な相対強度 を表す： 本明細書中で用いる「実質的に純粋」とは、約２０％より少ない二水和物Ｂ、 好ましくは約５％より少ない二水和物Ｂしか伴わない二水和物Ｄを表し、約２％ より少ない二水和物Ｂしか伴わないことが好ましいかもしれない。さらに「実質 的に純粋」な二水和物Ｄは約０．５％より少ない関連物質しか含まないであろう 。ここに「関連物質」とは望ましくない化学的不純物または残留有機溶媒である 。 有利なことに、本発明の新規多形体は化学的溶媒を含まず、例えば実質的に純 粋な二水和物Ｄとして存在する。 二水和物Ｄを含む医薬製剤は約２０％より少ない二水和物Ｂ、より好ましくは 約１０％より少ない二水和物Ｂ多形体しか含まないべきである。 オランザピンは有用な中枢神経系活性を有する。この活性は、例えば'３８２ 特許に記載のよく確立した手法を用いて示された。本発明によって提供する二水 和物Ｄは、'３８２特許に記載のオランザピンと同じレセプター活性プロファイ ルを有することが明らかであり、同じ治療的有用性を有する。したがって、二水 和物Ｄは、精神分裂症、精神分裂症様疾患、精神病、軽い不安状態および機能的 腸疾患の処置に有用である。 二水和物Ｄは広い投与量範囲にわたって有効であり、実際の投与量は処置する 症状に依存する。例えばヒト大人の処置では、一日当たり約０．２５〜５０ｍｇ 、好ましくは１〜３０ｍｇ、最も好ましくは１〜２５ｍｇの投与量を用いる。一 日 一回の投与で通常は十分であるが、分割して投与してもよい。中枢神経系疾患の 処置に関しては、一日当たり１〜３０ｍｇ、好ましくは２．５〜２０ｍｇの用量 範囲が適切である。 二水和物Ｄに関するＸ線回折パターンの典型例は以下のものであり、表中、ｄ は面間隔を表し、Ｉ／Ｉ₁は典型的な相対強度を表す： 本明細書中のＸ線粉末回折パターンは波長λ＝１．５４１Åの銅Ｋ_αを用いて 得たものである。「ｄ」と記した欄中の面間隔はÅ単位である。典型的な相対強 度を「Ｉ／Ｉ₁」と記した欄中に示した。 より不安定な二水和物Ｂ多形体に関するＸ線回折パターンの典型例は以下のも のであり、表中、ｄは面間隔を表し、Ｉ／Ｉ₁は典型的な相対強度を表す： 無水形態ＩＩ多形体に関するＸ線回折パターンの典型例は以下のものであり、 表中、ｄは面間隔を表し、Ｉ／Ｉ₁は典型的な相対強度を表す： 本明細書中で用いる用語「哺乳類」は高等脊椎動物門の哺乳類を表す。用語「 哺乳類」にはヒトが含まれるが、これに限定されない。本明細書中で用いる用語 「処置」には指定した症状の予防または確立した症状の改善もしくは排除が含ま れる。 本発明の化合物および方法は有益な中枢神経系活性を有する化合物の製造に有 用である。本発明の範囲内の化合物および条件が好ましい。以下に表形式で挙げ た条件、発明の態様および化合物の性質を独立して組合せ、種々の好ましい化合 物および方法条件を得ることができる。以下に本発明の態様を列挙するが、これ はいかなる意味においても本発明の範囲を限定することを意図するものではない 。 本発明のいくつかの好ましい性質には以下のものが含まれる： Ａ）２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２ ，３−ｂ][１，５]ベンゾジアゼピンの二水和物Ｄ多形体（二水和物Ｄ多形体） である化合物； Ｂ）実質的に純粋な二水和物Ｄ多形体である化合物； Ｃ）二水和物Ｄを含む水性懸濁剤； Ｄ）湿気条件下、ブリスターパッケージでパッケージングされた実質的に純粋 な二水和物を含む錠剤； Ｅ）実質的に純粋な二水和物Ｄを含む一貫して安定な医薬的に優れた水性製剤 ； Ｆ）実質的に純粋な二水和物Ｄを単位投与剤型に製剤化する； Ｇ）実質的に純粋な二水和物Ｄを高速溶解用に製剤化する； Ｈ）実質的に純粋な二水和物Ｄを精神病、精神分裂症、精神分裂症様疾患、軽 い不安および急性躁病からなる群から選択される症状の処置に用いる； Ｉ）二水和物Ｄを活性成分として含む、注射用に適切な水性懸濁剤； Ｊ）実質的に純粋な二水和物Ｄを含む、空気遮断パッケージ中にパッケージン グした錠剤。 投与方法に依存し、錠剤、カプセル剤、ゲル剤または経皮投与用懸濁剤、経口 使用のために懸濁剤もしくはエリキシル剤、または坐剤として中枢神経系症状の 処置用組成物を製剤化できる。この製剤が錠剤またはカプセル剤である場合、湿 気条件下にこの製剤をパッケージングし、空気を通さないサシエまたはブリスタ ーパック中に密封するのが最も好ましい。好ましくは、各投与量が活性成分０． ２５〜１００ｍｇ、より通常には１〜３０ｍｇを含む単位投与剤型で組成物を製 剤化する。持続放出製剤が所望の場合は、単位投与剤型に活性成分０．２５〜２ ００ｍｇを含ませることもある。本発明の好ましい製剤は活性成分０．２５〜７ ５ｍｇまたは１〜３０ｍｇを製薬的に許容される担体とともに含む水性懸濁剤で ある。 本発明の出発物質は当業者に周知の種々の手法によって製造できる。本発明の 方法の出発物質として用いる物質は、引用によりすべて本明細書中に包含される Chakrabarti、米国特許第５，２２９，３８２号（'３８２）に開示されている一 般的手法によって製造できる。 二水和物Ｄは、製造例１に記載のように製造できる技術等級オランザピンを水 性条件下で長時間撹拌することによって製造できる。用語「水性条件」とは水、 または水および必要な化学量論量の水が存在するのに十分な水混和性の有機溶媒 を含む溶媒混合物のいずれかであり得る水性溶媒を表す。溶媒混合物を用いる場 合、水を残して有機溶媒を除去し、ならびに／あるいは有機溶媒を水で置換しな ければならない。用語「長時間攪拌」とは約１時間〜約６日間である；しかし、 当業者であれば、反応条件、例えば温度、圧力および溶媒に伴って、この時間を 変えることができることは理解されよう。少なくとも約４時間攪拌するのが好ま しいであろう。水性条件には水性溶媒を含ませるのが好ましい。しかし、多形体 Ｄの形成には他の二水和物多形体よりも長時間、好ましくは１２時間以上、より 好ましくは２４時間以上の攪拌および／または振動が必要とされることに注意す べきである。さらにこの水性混合物に湿潤剤を加えて、安定な二水和物Ｄの形成 速度を速めることができる。 二水和物Ｄを空気乾燥し、あるいは二水和物Ｄを脱溶媒和させないほど十分に 緩やかな他の標準的技術を用いて乾燥することができる。 Ｘ線粉末回折および当業者によく知られている他の方法を用いて、反応の完了 をモニターできる。このような技術のいくつかを以下に記載する。 化合物の特徴付け方法には、例えばＸ線粉末パターン分析、熱重量測定分析( ＴＧＡ)、示差走査熱量測定(ＤＳＣ)、水分滴定分析（titrametric analysis fo r water）および溶媒内容物についてのＨ¹−ＮＭＲ分析が含まれる。 したがって、製薬的に許容される担体とともに二水和物Ｄを活性成分として含 む医薬組成剤が好ましいであろう。本発明の組成物を製造する際、慣用の医薬組 成物の製造技術を用いることができる。例えば、通常、活性成分を担体と混合し 、あるいは担体によって希釈し、あるいはカプセル、サシエ、ペーパーまたは他 の容器の形にすることができる担体中に包含させることができる。担体を希釈剤 として用いる場合、活性成分のビヒクル、賦形剤または媒体として作用する固形 、半固形または液状物質とすることができる。活性成分を顆粒状固形容器、例え ばサシエに入れることができる。いくつかの適切な担体の例にはラクトース、デ キストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシア ゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、シロップ、 メチルセルロース、メチル−およびプロピル−ヒドロキシベンゾエート、タルク 、ステアリン酸マグネシウムまたは鉱油がある。所望ならば、患者に投与後、敏 速に、持続して、あるいは遅延して活性成分を放出するように本発明の組成物を 製 剤化できる。例えば、このような敏速放出製剤は、引用により本明細書中に包含 される米国特許第４，３０５，５０２号または第４，３７１，５１６号に記載さ れている。 上記製剤には製薬的に許容される香料、またはＡＳＰＡＲＴＡＮＥ^Rのような 天然もしくは合成香料および市販製品ＶＥＬＴＯＬ^R（Ｐｆｉｚｅｒ）のような 香料増加物質などの物質の混合物を含ませるのが一般に好ましく；保存剤、例え ばメチルパラベン、プロピルパラベンおよびこれらの組合せはさらに好ましい。 本発明の他の好ましい態様は、引用によりすべて本明細書中に包含される米国 特許第４，７５８，５９８号に記載の製剤化方法である 精神病症状の患者または精神病症状に罹患しやすいヒトを処置する特に好まし い方法は、二水和物Ｄオランザピンおよび製薬的に許容される担体および／また は賦形剤を含む水性経口懸濁剤を投与することを特徴とする。 以下に実施例を挙げ、本発明を例示するが、これを特許請求している発明の範 囲を限定するものと考えるべきではない。 製造例１ 技術等級オランザピン 中間体１ 適切な３つ首フラスコに以下のものを加えた： ジメチルスルホキシド（分析用）：６容量 中間体１ ：７５ｇ Ｎ−メチルピペラジン（試薬） ：６当量。 中間体１は当業者に既知の方法を用いて製造できる。例えば、中間体１の製造は 、 '３８２特許に開示されている。 表面下窒素スパージラインを加え、反応中に生じたアンモニアを除去した。こ の反応物を１２０℃にまで加熱し、反応間を通してこの温度で維持した。反応せ 混合物を徐々に２０℃にまで冷却した(約２時間)。次いでこの反応混合物を適当 な３つ首丸底フラスコおよび水浴に移した。この溶液を攪拌しながら、１０容量 の試薬等級メタノールを加え、反応物を２０℃で３０分間攪拌した。３容量の水 をゆっくりと約３０分間かけて加えた。この反応スラリーを０〜５℃に冷却し、 ３０分間攪拌した。生成物をろ過し、湿ケーキを冷メタノールで洗浄した。この 湿ケーキを減圧下、４５℃で一晩乾燥した。この生成物は技術等級オランザピン と同定された。 収率：７６．７％；有効性：９８．１％ 実施例１ 二水和物Ｄ 技術等級オランザピン（製造例１参照）の１００ｇサンプルを水（５００ｍＬ ）中に懸濁した。この混合物を約２５℃で約５日間攪拌した。生成物を減圧ろ過 を用いて単離した。この生成物は、Ｘ線粉末分析を用いて、二水和物Ｄオランザ ピンと同定された。収量：１００ｇ。ＴＧＡ質量ロスは１０．２％であった。 実施例２ ゼラチン粉末のサンプル（１ｇ）をマルトデキストラン(２ｇ)、ゼラチンＡ( ０．５ｇ)；スクロース（２ｇ）およびＡＳＰＡＲＴＡＮＥ^R（１ｇ）と混合した 。この混合物に蒸留水を加え、総容量約１００ｍＬにした。この混合物を攪拌し 、約６０℃にまで加熱した。混合物を透明な溶液になるまで加熱した。この混合 物を約３７℃にまで冷却した。約１９０プルーフのグレインアルコール中のレシ テイン（lecithein）溶液（約１０％）ですすぐことによって、ブリスター型を 製造した。このように製造した型を室温で乾燥した。一定量の冷却混合物を型の 各区画に加えた。混合物を含む型を約−１０℃あるいはそれ以下の温度にまで約 ４０分間冷却した。混合物を含む型を＜−１０℃の環境から取り出し、型中の各 錠剤の表面に無水オランザピン約２０ｍｇを加えた。この型は溶けないよう にした。混合物およびオランザピンを含む型を再び約−１０℃にまで約４０分間 冷却した。 型を約−１０℃の冷却環境から取り出し、上記製造した型の各区画の表面に追 加量のゼラチンに基づく混合物（これにはオランザピンを加えていない）を加え た。この型を再び約−１０℃にまで約４０分間冷却した。 錠剤を型からメッシュのプラスチックバッグに取り出した。このバッグおよび その内容物を無水エチルアルコールの容器に密封し、−２０℃の温度で維持した 。錠剤を密封したバッグに維持し、完全に脱水した。臭気、あるいは錠剤のアル コールを検出できる他の証拠がなくなるまで脱水を継続した。製剤をＸ線粉末回 折技術を用いて実験し、実質的に純粋な二水和物Ｄであることを確認した。 実施例３ 用量５ｍＬ当たり薬物５ｍｇを含む懸濁剤は以下のものである： 薬物をＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナ トリウムおよびシロップと混合し、滑らかなペーストを調製する。安息香酸溶液 、香料および着色料を水で希釈し、攪拌しながらペーストに加える。次いで十分 な水を加え、必要な容量を調製する。 実施例４ 用量５ｍＬ当たり薬物２０ｍｇを含む懸濁剤は以下のものである： 薬物をＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナ トリウムおよびシロップと混合し、滑らかなペーストを調製する。安息香酸溶液 、香料および着色料を水で希釈し、攪拌しながらペーストに加える。次いで十分 な水を加え、必要な容量を調製する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ルーツェル，スーザン・エム アメリカ合衆国46254インディアナ州イン ディアナポリス、イーグルズ・ウォッチ・ レイン4824番 (72)発明者 スティーブンソン，グレゴリー・エイ アメリカ合衆国46038インディアナ州フィ ッシャーズ、ベント・トゥリー・レイン 10227番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．表１に記載の面間隔（ｄ）によって表される典型的なＸ線粉末回折パターン を有する二水和物Ｄオランザピン多形体： ２．実質的に以下のＸ線粉末回折パターン（表中、ｄは面間隔を表し、Ｉ／Ｉ₁ は典型的な相対強度を表す）によってさらに特徴付けられる請求項１に記載の二 水和物Ｄ多形体： ３．二水和物Ｄが実質的に純粋である請求項１に記載の二水和物Ｄ。 ４．二水和物Ｄが実質的に純粋である請求項２に記載の二水和物Ｄ。 ５．「実質的に純粋」が、表２に記載の面間隔（ｄ）によって表される典型的な Ｘ線粉末回折パターンを有する二水和物Ｂが２％より少ないことを意味する請求 項２に記載の二水和物Ｄ： ６．二水和物Ｄが医薬的に優れた安定な結晶多形体である請求項１に記載の二水 和物Ｄ。 ７．二水和物Ｄが医薬的に優れた安定な結晶多形体である請求項２に記載の二水 和物Ｄ。 ８．１つまたはそれ以上の製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤ととも に請求項１に記載の化合物を活性成分として含む医薬製剤。 ９．１つまたはそれ以上の製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤ととも に請求項２に記載の化合物を活性成分として含む医薬製剤。 １０．製剤が水性懸濁剤である請求項８に記載の製剤。 １１．製剤が錠剤である請求項８に記載の製剤。 １２．１つまたはそれ以上の製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とと もに請求項３に記載の化合物を活性成分として含む医薬製剤。 １３．製剤が水性懸濁剤である請求項１２に記載の製剤。 １４．請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする哺乳類の精 神病症状の処置方法。 １５．請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする哺乳類の不 安、精神分裂症、精神分裂症様疾患、機能的腸疾患および精神病からなる群から 選択される症状の処置方法。