CZ302367B6 - 2-Methylthienobenzodiazepinový prípravek - Google Patents
2-Methylthienobenzodiazepinový prípravek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302367B6 CZ302367B6 CZ20011149A CZ20011149A CZ302367B6 CZ 302367 B6 CZ302367 B6 CZ 302367B6 CZ 20011149 A CZ20011149 A CZ 20011149A CZ 20011149 A CZ20011149 A CZ 20011149A CZ 302367 B6 CZ302367 B6 CZ 302367B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- olanzapine
- pamoate
- dec
- spacing
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 57
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 28
- KHXIELCFAHVRAL-UHFFFAOYSA-N 2-methylthieno[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical compound C12=NN(C)C=CC=C2C=CC2=C1C=CS2 KHXIELCFAHVRAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 229960001072 olanzapine pamoate Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims abstract 2
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 claims description 60
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- ZIMCQJVMPKQQPB-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-carboxy-2-hydroxynaphthalen-1-yl)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine hydrate Chemical class O.CN1CCN(CC1)C1=Nc2ccccc2Nc2sc(C)cc12.OC(=O)c1cc2ccccc2c(Cc2c(O)c(cc3ccccc23)C(O)=O)c1O ZIMCQJVMPKQQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 11
- 229960004800 olanzapine pamoate monohydrate Drugs 0.000 claims description 8
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 34
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 abstract description 17
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 abstract description 14
- IUDQMMSLVSVGDZ-UHFFFAOYSA-N chembl1201741 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2.C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 IUDQMMSLVSVGDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- -1 pamoic acid salt Chemical class 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 10
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 10
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 9
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 9
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 8
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 208000005632 oculopharyngodistal myopathy Diseases 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 7
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 5
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 4
- FUOBHGGXKJHKDF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine dihydrate Chemical compound O.O.C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 FUOBHGGXKJHKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 3
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical compound N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 101000874160 Homo sapiens Succinate dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur subunit, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035726 Succinate dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur subunit, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 239000003570 air Substances 0.000 description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- QYDYPVFESGNLHU-UHFFFAOYSA-N elaidic acid methyl ester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC QYDYPVFESGNLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QYDYPVFESGNLHU-KHPPLWFESA-N methyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC QYDYPVFESGNLHU-KHPPLWFESA-N 0.000 description 2
- 229940073769 methyl oleate Drugs 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGISPSHIFXEHZ-UHFFFAOYSA-N 3beta-acetoxy-cholest-5-ene Natural products C1C=C2CC(OC(C)=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 XUGISPSHIFXEHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 101100248253 Arabidopsis thaliana RH40 gene Proteins 0.000 description 1
- UMTNBNKTIQNJEF-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)(=O)O.C(C(C)C)(=O)O.C(C(C)C)(=O)O.C(C(C)C)(=O)O.C(C(C)C)(=O)O.C(C(C)C)(=O)O.C(C)(=O)O Chemical compound C(C(C)C)(=O)O.C(C(C)C)(=O)O.C(C(C)C)(=O)O.C(C(C)C)(=O)O.C(C(C)C)(=O)O.C(C(C)C)(=O)O.C(C)(=O)O UMTNBNKTIQNJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 244000180278 Copernicia prunifera Species 0.000 description 1
- 235000010919 Copernicia prunifera Nutrition 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- RJECHNNFRHZQKU-UHFFFAOYSA-N Oelsaeurecholesterylester Natural products C12CCC3(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC3C2CC=C2C1(C)CCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)C2 RJECHNNFRHZQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RDIVANOKKPKCTO-UHFFFAOYSA-K aluminum;octadecanoate;hydroxide Chemical compound [OH-].[Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RDIVANOKKPKCTO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007766 cera flava Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- XHRPOTDGOASDJS-UHFFFAOYSA-N cholesterol n-octadecanoate Natural products C12CCC3(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC3C2CC=C2C1(C)CCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C2 XHRPOTDGOASDJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- XUGISPSHIFXEHZ-VEVYEIKRSA-N cholesteryl acetate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(C)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 XUGISPSHIFXEHZ-VEVYEIKRSA-N 0.000 description 1
- WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N cholesteryl hemisuccinate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N 0.000 description 1
- RJECHNNFRHZQKU-RMUVNZEASA-N cholesteryl oleate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)C1 RJECHNNFRHZQKU-RMUVNZEASA-N 0.000 description 1
- XHRPOTDGOASDJS-XNTGVSEISA-N cholesteryl stearate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C1 XHRPOTDGOASDJS-XNTGVSEISA-N 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940099418 d- alpha-tocopherol succinate Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N ricinelaidic acid Chemical class CCCCCC[C@@H](O)C\C=C\CCCCCCCC(O)=O WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Rešení se týká farmaceuticky prijatelných olejovitých nebo cholesterolových mikrosférových prípravku s obsahem pamoátu olanzapinu nebo jeho solvátu. Rešení se také týká použití pamoátových solí olanzapinu nebo jejich solvátu pro prípravu farmaceutického léku pro lécbu živocichu vcetne cloveka trpících nebo náchylných na psychózu, akutní mánii nebo stavy mírné úzkosti.
Description
2-Methylthienobenzodiazepinový přípravek
Oblast techniky
Předložený vynález se týká farmaceuticky elegantního přípravku s obsahem pamoátové soli olanzapinu (to jest tj. soli kyseliny pamoové, syst. 4,4'-methylenbis(3-hydroxy-2-naftoové, sloučeniny 2-methyl—4-(4-methyl-1 -piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b] [ 1,5 ]benzodiazepinu).
Dosavadní stav techniky
Olanzapin je velmi slibným lékem pro léčbu psychotických pacientů a je v současné době pro tento účel prodáván. Takoví psychotičtí pacienti často nespolupracují a v důsledku toho je obtížíš né zjistit, zda pacient dostal správnou dávku léku. Přihlašovatelé zjistili, že je velmi žádoucí podávat olanzapin jako depotní přípravek nebo jako intramuskulámí přípravek pro rychlé podání, aby bylo zajištěno konzistentní a správné dávkování účinné látky.
Takový přípravek musí být pečlivě navržen a zvolen v důsledku tendence olanzapinu být meta20 stabilní, dále pro překonání farmaceuticky nežádoucího odbarvení a kromě toho překvapující potence olanzapinu vyžaduje, aby byla zajištěna homogenita a stabilita konečného přípravku.
V typickém případě by odborník pro dosažení trvalého uvolňování připravil esterovou formu účinné léčivé látky. Molekula olanzapinu naneštěstí není vhodná pro vytváření esterového pro25 duktu.
Kromě toho přihlašovatel zjistil, že dochází k nežádoucímu odbarvení olanzapinu, pokud se dostane do kontaktu sjistými excipienty, včetně práškových plnidel. Odbarvení zesiluje při podmínkách vystavení okolnímu vzduchu, za zvýšených teplot a ve vlhkém prostředí. I když odbar30 vení nemusí vést ke vzniku zvýšeného počtu vztahujících se látek, změna barvy není obecně považována za farmaceuticky přijatelnou pro komerční účely.
Kromě toho je známo, že pH svalové tkáně se může měnit v závislosti na tělesné námaze, stresu a poranění, což může ovlivnit rozpustnost látky a tím i rychlost absorpce injektovatelné látky. Je proto žádoucí, aby byl nalezen injektovatelný přípravek s trvalým uvolňováním, u kterého by rychlost uvolňování účinné složky byla minimálně závislá na pH.
Přihlašovatel zjistil, že přípravek s obsahem pamoátové soli olanzapinu ve formě účinné složky a jednoho nebo více nosičů může přinést vyřešení dlouho pociťované potřeby takového stabilního a farmaceuticky elegantního přípravku s kontrolovatelnou rychlostí uvolňování, který může být užitečný jako depotní přípravek nebo přípravek pro rychle působící intramuskulámí nebo subkutánní použití.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká přípravku obsahujícího pamoátovou sůl olanzapinu (tj. sůl kyseliny pamoové, syst. 4,4'-methylenbis(3-hydroxy-2-naftoové)) a olejovitý nebo cholesterolový mikrosférový nosič.
Předložený vynález kromě toho přináší nové pamoátové soli olanzapinu. Takové soli jsou obzvláště užitečné pro přípravu přípravku s trvalým uvolňováním, u kterého je rychlost uvolňování minimálně závislá na pH prostředí.
- 1 CZ 302367 B6
Olanzapin může být použit jako takový. Přihlašovatel však zjistil, že pamoátová sůl olanzapinu nebo její solváty mohou být výhodné pro dosažení trvalého uvolňování zvýše uvedených kompozic. Bis(olanzapin)pamoát a jeho solváty mohou také být použitelné podle předloženého vynálezu. Výhodná sůl je monohydrát pamoátu olanzapinu. Mono hydrát bis(olanzapin)pamoátu je také výhodná sůl.
Tyto přípravky mohou obsahovat nejstabilnější bezvodou formu olanzapinu, označovanou zde jako Forma II, ale použitelné jsou i další formy olanzapinu.
io Typický příklad rentgenové difrakce pro Formu II je následující, kde d představuje interplanární rozestupy a intenzita představuje typické relativní intenzity, jak jsou uvedeny v Tabulce I:
Tabulka 1 d-rozestupy [nm] Intenzita [%]
| 1,02689 | 100,00 |
| 0,8577 | 7,96 |
| 0,74721 | 1,41 |
| 0,7125 | 6,50 |
| 0,61459 | 3,12 |
| 0,6071 | 5,12 |
| 0,54849 | 0,52 |
| 0,52181 | 6,86 |
| 0,51251 | 2,47 |
| 0,49874 | 7,41 |
| 0,47665 | 4,03 |
| 0,47158 | 6,80 |
| 0,44787 | 14,72 |
| 0,43307 | 1,48 |
| 0,42294 | 23,19 |
| 0,4141 | 11,28 |
| 0,39873 | 9,01 |
| 0,37206 | 14,04 |
| 0,35645 | 2,27 |
| 0,35366 | 4,85 |
| 0,33828 | 3,47 |
| 0,32516 | 1,25 |
| 0,3134 | 0,81 |
| 0,30848 | 0,45 |
| 0,30638 | 1,34 |
| 0,30111 | 3,51 |
C.7 302367 B6
| ú, zti / jy | F-i «-Ι O V, f? |
| 0,28102 | 1,47 |
| 0,27217 | 0,20 |
| 0,26432 | 1,26 |
| 0,26007 | 0,77 |
Výše uvedené rentgenové difrakce byly naměřeny použitím rentgenového práškového difraktometru Siemens D5000 s měděným zdrojem Ka radiace o vlnové délce 1=1,541 Á. Obzvláště výhodný solvát pamoátu olanzapinu je monohydrát pamoátu, který má typickou rentgenovou práškovou difrakci, která je představována následujícími interplanámími d-rozestupy a relativními intenzitami, jak je uvedeno v Tabulce 2 io Tabulka 2
Monohydrát pamoátu olanzapinu d-rozestupy [nm] Intenzita [%]
| 1,076 | 98 |
| 0, 920 | 62 |
| 0,838 | 85 |
| 0,818 | 24 |
| 0, 762 | 20 |
| 0, 667 | 18 |
| 0,656 | 18 |
| 0,651 | 20 |
| 0,644 | 20 |
| 0,611 | 26 |
| 0,588 | 22 |
| 0,564 | 15 |
| 0,538 | 100 |
| 0,490 | 11 |
| 0,472 | 12 |
| 0,464 | 17 |
| 0,448 | 18 |
| 0,435 | 23 |
| 0,429 | 31 |
| 0,424 | 32 |
| 0,409 | 71 |
| 0,402 | 84 |
-3 CZ 302367 B6
| 0,398 | 73 |
| 0,381 | 23 |
| 0,362 | 14 |
| 0,352 | 30 |
| 0,339 | 11 |
| 0,325 | 12 |
| 0,290 | 15 |
| 0,285 | 13 |
Jiný obzvláště výhodný solvát pamoátu olanzapinu je dimethanolát pamoátu, který má typickou rentgenovou práškovou d i frakci představovanou následujícími interplanárními d-rozestupy a relativními intenzitami, jak je uvedeno v Tabulce 3.
Tabulka 3 io Dimethanolát pamoátu olanzapinu d-rozestupy [nm] Intenzita [%]
| 1,117 | 73 |
| 0,937 | 17 |
| 0,873 | 40 |
| 0,829 | 23 |
| 0,777 | 14 |
| 0,722 | 24 |
| 0,684 | 31 |
| 0, 666 | 54 |
| 0,642 | 11 |
| 0,640 | 11 |
| 0,617 | 26 |
| 0,587 | 12 |
| 0,556 | 100 |
| 0,484 | 11 |
| 0,466 | 17 |
| 0,457 | 26 |
| 0,448 | 22 |
| 0,435 | 19 |
| 0,428 | 19 |
-4CZ 302367 B6
| U,4Í2 | 94 |
| 0,403 | 91 |
| 0,389 | 52 |
| 0,362 | 44 |
| 0,354 | 11 |
| 0,329 | 16 |
| 0,313 | 16 |
Ještě další výhodný sol vát pamoátu olanzapinu je THF sol vát pamoátu, který má typickou rentgenovou práškovou di frakci představovanou následujícími interplanárními d-rozestupy a relativními intenzitami, jak je uvedeno v Tabulce 4.
Tabulka 4
THF solvát olanzapinu d-rozestupy [nm]
Intenzita [%]
1,459
0,778
0,724
0,700
0,637
0,604
0,601
0,485
0,469
0,439
0,428
0,395
0,384
100
13
Ještě další obzvláště výhodný solvát pamoátu olanzapinu je acetonový solvát bis(olanzapin)· pamoátu, který má typickou rentgenovou práškovou difrakci představovanou následujícími inter planámími d-rozestupy a relativními intenzitami, jak je uvedeno v Tabulce 5.
Tabulka 5
Acetonový solvát pamoátu olanzapinu
-5 CZ 302367 B6 d-rozestupy
1,687 0, 958 0,888 0,840 0,819 0,785 0,734 0,722 0,704 0,687 0, 677 0,673 0,665 0, 636 0,626 0,576 0,558 0,553 0,545 0,532 0,519 0,502 0,491 0,487 0,485 0,469 0,461 0,444 0,434 0,418 0,407 0,399 0,393 0,381 [nm]
Intenzita [%]
100
-6C7. 302367 B6
| 0,378 | 24 |
| 0,377 | 20 |
| 0,365 | 23 |
| 0,359 | 28 |
| 0,345 | 13 |
| 0,332 | 19 |
| 0,325 | 26 |
Další obzvláště výhodný solvát pamoátu olanzapinu je monohydrát bis(olanzapin)pamoátu, který má typickou rentgenovou práškovou difrakci představovanou následujícími interplanámími d— rozestupy a relativními intenzitami, jak je uvedeno v Tabulce 6.
Tabulka 6 io Monohydrát bis(oianzapin)pamoátu d-rozestupy [nmj Intenzita [%j
| 1,577 | 26 |
| 10,44 | 23 |
| 0,964 | 24 |
| 0,931 | 13 |
| 0,827 | 23 |
| 0,817 | 14 |
| 0,813 | 14 |
| 0,784 | 27 |
| 0,781 | 30 |
| 0,741 | 60 |
| 0,712 | 40 |
| 0,700 | 13 |
| 0,696 | 13 |
| 0,655 | 45 |
| 0,618 | 53 |
| 0,587 | 38 |
| 0, 580 | 19 |
| 0,559 | 89 |
| 0,525 | 26 |
| 0,500 | 34 |
| 0,496 | 31 |
-7 CZ 302367 B6
| 0,488 | 61 |
| 0,485 | 73 |
| 0,471 | 34 |
| 0,452 | 19 |
| 0,433 | 11 |
| 0,419 | 10C |
| 0,412 | 48 |
| 0,405 | 39 |
| 0,397 | 30 |
| 0,389 | 31 |
| 0,380 | 29 |
| 0,372 | 20 |
| 0, 370 | 21 |
| 0,358 | 33 |
| 0,345 | 27 |
| 0,304 | 13 |
| 0,284 | 16 |
Rentgenové práškové difrakce pro pamoátové soli a sol váty byly získány difraktometrem Siemens D5000, používajíce Cu Kot záření o vlnové délce 1,5406 Á. Pracovní podmínky: krok 0,01°; rychlost skenování 1,0 vteriny/krok; rozsah 4 až 35° divergenční štěrbina 0,6 mm; 1,0 mm rozptýlená radiační štěrbina; 0,2 mm přijímací štěrbina; 50 kV; 40 mA; detektor v pevné fázi. Vzorky byly pro analýzu uloženy v zapuštěných držácích vzorků.
Přípravky podle předloženého vynálezu mohou jako účinnou složku obsahovat v zásadě Čistou Formu II. Jak je zde používán, výraz „v zásadě čistá“ se vztahuje k Formě I, obsahující méně než asi 15 % nežádoucích polymorfních forem olanzapinu (které jsou dále označovány jako „nežádoucí formy“), výhodně méně než 5 % nežádoucích forem a výhodněji méně než asi 2 % nežádoucích forem. Kromě toho „v zásadě čistá“ Forma II obsahuje méně než asi 5 % nežádoucích chemických nečistot nebo residuálního rozpouštědla nebo vody. Obzvláště „v zásadě čistá“ Forma II výhodně obsahuje méně než asi 0,05 % acetonitrilu a výhodněji méně než asi 0,005 % acetonitrilu.
Forma II je nej stabilnější známou bezvodou formou olanzapinu a je proto důležitá pro vývoj komerčně použitelných a farmaceutických elegantních přípravků.
Způsoby charakterizace sloučeniny zahrnují například rentgenovou práškovou analýzu, thermograv i metrickou analýzu (TG A), smáčecí charakteristiky, rozprašovací charakteristiky, diferenciální skenovací kalorimetrii (DSC), titrametrickou analýzu obsahu vody, a H-NMR analýzu obsahu rozpouštědla. SEM, porozita, obsah reziduálních rozpouštědel (HPLC), použitelnost pro vstříknutí, velikost částic určená pomocí světelného mikroskopu, velikost povrchu, IR (pro solvát ovou/kry stal ickou formu), hustota a drolivost mohou být také použity pro charakterizaci sloučeniny.
Nosiče, které podporují pomalou absorpci olanzapinu zahrnují vodné a bezvodé kompozice.
-8CZ 302367 B6
Vodné suspenze pamoátové soii oianzapinu nebo jejich solváíy, obsahují PLURONiC, jako například PLURONIC F68, které při vhodných koncentracích gelují při tělesné teplotě. Koncentrace PLURONIC v rozmezí 40 až 45 % v přítomnosti oianzapinu gelují při tělesné teplotě a proto mohou být výhodnými kompozicemi pro toto použití.
Alternativně mohou vhodné suspenze celulózových nebo polysacharidových gum, včetně sodné soli karboxymethylcelulózy nebo alginátu sodného, přinést prodloužené uvolňování pamoátů oianzapinu nebo jejich sol vátu. Mohou být použity i další přirozené nebo syntetické biopolymery, jako jsou například chitosany, želatiny, kolageny, haluronové kyseliny a podobně. Kromě toho může být přidáno až asi 30 % hmotn. činidel modifikujících uvolňování.
Bezvodé kompozice zahrnují neomezujícím způsobem hydrofobní PLURONIC, propylenglykoly, polyethylenglykoly a olejovité přípravky. Hydrofobní PLURONIC zahrnují ty, jejichž rovnováha hydrofíl/lipofíl je menší než 8 a mohou být zabudovány jednotlivě s pamoátovými solemi oianzapinu nebo solváty nebo spolu s až asi 30 % hmotn. dalšíeh činidel pro ovlivňování uvolňování, které zpomalují absorpci v těle.
Olejovité kompozice zahrnují pamoátové soli oianzapinu nebo jejich solváty suspendované nebo rozpuštěné v olejích a olejích zahuštěných antihydratačními nebo gelujícími činidly. Tato antihydratační nebo geiující činidia dávají oieji větší viskoeiasticitu (a proto větší strukturální siabilitu) a tím zpomalují pronikání tělesných tekutin do oleje a tím se zpomalují absorpci léčiva.
Olej je výhodně zvolen ze souboru, zahrnujícího oleje, které jsou snadno získatelné v dostatečně čisté formě a které jsou fyziologicky a farmaceuticky přijatelné. Přirozeně olej musí být dostatečně rafinovaný, aby byl stabilní při skladování, nesmí v klidu precipitovat, nesmí v něm probíhat pozorovatelné chemické reakce a nesmí způsobovat pozorovatelné fyziologické reakce, pokud je podán do těla. Výhodné oleje jsou rostlinné oleje jako je sójový olej, podzemnicový olej, sezamový olej, olej semen bavlníku, kukuřičný olej, olivový olej, ricínový olej, palmový olej, mandlový olej, rafinované frakcionované oleje jako je MIGLYOL 810, MIGLYOL 812 a podobně a derivatizované oleje jako je MIGLYOL 840 a podobně. Nejvýhodnější olej je MIGLYOL 812 a frakcionovaný kokosový olej. Mohou být použity i další oleje, pokud splňují výše uvedené požadavky.
Příklady anti hydratačních nebo gelujících činidel zahrnují různé soli organických kyselin, například mastných kyselin, obsahujících od asi 8 (výhodně alespoň 10) do asi 22 (výhodně do asi 20) atomů uhlíku, například soli hliníku, zinku, hořčíku nebo vápníku kyselina jako je kyselina laurová, kyselina palmitová, kyselina stearová a podobně. Takové soli mohou být mono-, di- nebo tri substituované v závislosti na mocenství kovu a stupni oxidace kovu kyselinou. Obzvláště užitečné jsou hlinité soli takových mastných kyselin. Monostearát a distearát hlinitý jsou výhodná anti hydratační činidla. Další činidla, která mohou být užitečná, zahrnují tristearát hlinitý, monoa distearát vápenatý, mono- a distearát hořečnatý a odpovídající palmítáty, lauráty a podobně. Koncentrace těchto anti hydratačních činidel je obvykle založena na hmotnosti oleje a lékového činidla a je obvykle v rozmezí od 1 do 10 %, a nej typičtěji mezi 2 a 5 % hmotn.
Případ od případu mohou být vhodné další koncentrace.
Přirozené a syntetické vosky, lecitiny, tokoferoly ajejich estery, jako je tokoferol acetát nebo tokoferol sukcinát, po lyoxyethy lenově derivatizovaný ricínový olej (například CREMOPHOR EL), polyoxyethylenově derivatizovaný hydrogenovaný ricínový olej (CREMOPHOR RH90, CREMOPHOR RH60), estery mastných kyselin (například ethyl- a methyloleát), cholesterol a jeho deriváty mohou být také obsaženy voleji, aby mu propůjčily viskoeiasticitu nebo účinek zeslabování absorpce. Vosky jsou výhodně voleny z rostlinných, živočišných nebo syntetických zdrojů. Výhodné zdroje zahrnují rostlinné nebo syntetické zdroje. Použitelné vosky zahrnují například Camaubský vosk a včelí vosk. Včelí vosk je dostupný v různých stupních čistoty, zahrnujících bílý vosk a žlutý včelí vosk. Mohou být použity další
-9 CZ 302367 B6 syntetické vosky nebo voskové deriváty jako je například CRODACOL CS-50, CROTHIX, POLAVAX, SYNCROVAX, polyoxyethylensorbitalové deriváty včelího vosku (například G1726“ ) a podobně.
Do olejů mohou být přidána další činidla modifikující uvolňování buď pro zrychlení, nebo zpomalení uvolňování léku. Tato činidla zahrnují neomezujícím způsobem kyselinu olejovou, estery kyseliny olejové, jako je ethyloleát, benzylalkohol, benzylbenzoát a podobně. Aditiva pro modifikaci uvolňování kompozic na lecitinové bázi zahrnují neomezujícím způsobem cholesterol, ethylcelulózu, tokoferoly, polyvinylpyrrolidon a polyethylenglykoly. Tato aditiva mohou být pro ovlivnění uvolňování léku přidána v různých koncentracích až do asi 30 % hmotn.
Biodegradovatelný materiál, d i acetát hexaisobutyrát sacharózy (SDHB), v roztoku s farmaceuticky přijatelným rozpouštědlem nebo rozpouštědly jako je ethanol a polyethylenglykol, byly použity pro dosažení prodlouženého uvolňování pamoátu olanzapinu. Další kompozice SDHB s činidly modifikujícími uvolňování v koncentracích až do asi 20 % hmotn., jako je propylenglykol, PLURON1C, celulózy, lecitiny, oleje a podobně mohou být použity pro modifikaci nebo prodloužení uvolňování pamoátu olanzapinu.
Výhodné olejovité přípravky obsahují pamoátové soli olanzapinu nebo solváty, olejový nosič a gelující činidlo nebo antihydrační činidlo. Ještě výhodnější je olej ovitý přípravek obsahující monohydrát pamoátu olanzapinu, M1GLYOL 812 a bílý vosk.
Jak je zde používán, výraz „mikročástice“ má svůj obvyklý význam, známý odborníkovi v oboru. Výraz proto zahrnuje neomezujícím způsobem mikrosféry, ve kterých účinná složka může být stejnoměrně distribuována v nosiči nebo mikrokapsle, kde účinná složka je obklopena dobře definovanou vnější obálkou a podobně. Mikročástice mohou být připraveny použitím technik jako je komplexní koacervace, polymer/polymer nekompatibilita, interfaciální polymerace, i n šitu polymerace, odpařování/ extrakce rozpouštědla, tepelná a ionická gelace, sprej ové zrn rázování, fluidní lože, rotující disk, rotační su spěn zní separace, sušení rozprašováním a další způsoby známé odborníkům.
Například mohou být vytvořeny cholesterol ové mikrosféry použitím způsobu užívajícího odpařování rozpouštědla, které účinně zachycuje pamoátovou sůl olanzapinu nebo její solvát a přináší trvalé uvolňování olanzapinu do těla. Proces zachycování spočívá v emulzifikaci organického roztoku cholesterolu, dispergované fáze a účinné složky ve vhodném prostředí, vodném roztoku povrchově aktivní látky. Vodný roztok povrchově aktivní látky umožňuje vytvoření stabilní emulze a zabraňuje aglomeraci.
Emulzifikace může být dosažena obecným způsobem, kterýje znám odborníkům v oboru a zahrnuje neomezujícím způsobem míchání magnetickým míchadlem, nosičem, svrchním míchadlem, homogenizátorem, statickým mixérem a podobně.
Příklady kationtových, aniontových a neionických sloučenin, které mohou být použity jako povrchově aktivní činidla zahrnují neomezujícím způsobem póly viny lalkohol (PVA), karboxymethyl celulózu, želatinu, polyvinylpyrrolidon, TWEEN 80, TWEEN 20, laurylsulfát sodný a podobně. Koncentrace povrchově aktivního činidla by měla být dostatečná pro stabilizaci emulze. Koncentrace povrchově aktivního činidla ovlivňuje výslednou velikost cholesterolových mikrosfér. Obecně je množství povrchově aktivního činidla ve vodném médiu v rozmezí od 0,1 do asi 20 % hmotn. v závislosti na povrchově aktivním činidle, rozpouštědle použitém pro rozpuštění cholesterolu a použitém pracovním prostředí.
Alternativně může být pracovní prostředí tvořeno olejem, který je nemísitelný s cholesterolem. Příklady vhodných olejů zahrnují neomezujícím způsobem minerální oleje a silikonové oleje. Vhodná povrchově aktivní činidla pro olejovité pracovní prostředí by měla být volena tak, aby stabilizovala emulze a optimalizovala výslednou velikost cholesterolových mikrosfér. Kromě
- 10CZ 302367 B6 toho mohou být do disperzní fáze nebo cholesterolové fáze přidána povrchově aktivní činidla pro dosažení příznivého účinku na stabilitu emulze, velikost a vlastnosti mikrosfér.
Cholesterolové deriváty použité pro dosažení trvání uvolňování zahrnují acetát cholesterolu, hemisukcinát cholesterolu, oleát cholesterolu, palmitan cholesterolu, stearan cholesterolu a podobně.Pro další ovlivnění uvolňování mohou být použita aditiva slučitelná s cholesterolem, jako je kyselina olejová, ethyoleát, methyloleát, tristearin a podobně.
Koncentrace emulzifikačního Činidla, objem míchání, rychlost míchání a teplota míchané emulze io ovlivňují rychlost odstraňování rozpouštědla a tím velikost a kvalitu výsledných choleste rolových mikrosfér. Pro získání i njekto vatě Iných mikrosfér musí obecně být tyto parametry kontrolovány.
Obecně přijatelné rozmezí velikosti mikročástic je 1 až 5000 μπι. Výhodné rozmezí velikosti mikročástic použitelných pro parenterální injekci je 20 až 500 μηι. Nej výhodnější rozmezí je 30 až 200 μπι. Ještě výhodnější rozmezí je 40 až 100 μπι.
Stručně uvedeno, vodný roztok polyvinylalkoholu (PVA) s povrchově aktivním činidlem se získá rozpuštěním PVA v deionizované vodě. Je známo, že koncentrace polyvinylalkoholu až do 6 % jsou účinné, ale mohou být limitovány, pokud viskozita pracovního prostředí je příliš vysoká. Pro účely předloženého vynálezu výhodná koncentrace polyvinylalkoholu je 1 %, (5 g PVA přidáno do 500 ml deionizované vody.) Roztok povrchově aktivního činidla se míchá magnetickým míchadlem a zahřívá se na teplotu 50 až 60 °C po několik hodin, dokud se nerozpustí všechen PVA. Roztok se ponechá ochladnout na teplotu okolí. Roztok PVA s povrchově aktivním činidlem se vleje do čtvercové plastové nádoby a míchá vrchním míchadlem s 450 ot./min. Olanzapin a cholesterol se rozpustí v methy lenchloridu. Dispergovaná fáze se přímo a okamžitě vleje do roztoku PVA za míchání a ponechá se za míchání po dobu 18 hodin při teplotě okolí, aby se methylenchlorid mohl odpařit a aby se mohly vytvořit cholesterolové mikrosféry.
Cholesterolové mikrosféry mohou být izolovány na standardních sítech, promývány vodou nebo jiným vhodným médiem a sušeny na vzduchu,
Mohou být použity i další způsoby a farmaceuticky přijatelná zařízení pro izolaci a sušení, které jsou známy odborníkům v oboru.
Velikost částic pamoátových solí olanzapinu nebo jejich solvátů používaných v přípravcích podle předloženého vynálezu může být kontrolována a může jí být dosazeno použitím způsobů snižování velikostí částic způsoby, známými odborníkům, jako je například mletí proudem vzduchu. Mletá látka může mít velikost částic v rozmezí od hrubé k jemné v závislosti na typu použitého přípravku a požadovaných vlastnostech týkajících se uvolňování látky. Hrubé částice mají střední velikost částic od asi 20 do asi 60 μπι; střední částice mají střední velikost částic od asi 5 do asi
20 μπι; a jemné částice mají střední velikost částic méně než 5 μπι.
Jak je zde užíván, výraz „savec“ se týká třídy Mammalia vyšších obratlovců. Výraz „savec“ zahrnuje neomezujícím způsobem člověka. Výraz „léčení“, jak je zde užíván, zahrnuje profylaxi popisovaných stavů nebo zlepšení nebo odstranění stavu, pokud k nim došlo.
Olanzapin, resp. jeho pamoát, je účinný v širokém rozmezí dávek a konkrétní podávaná dávka závisí na stavu, který má být léčen. Například při léčení dospělého člověka mohou být použity dávky v rozmezí od asi 0,25 do 200 mg, výhodně od 1 do 30 mg a nej výhod něj i 1 až 25 mg denně. Depotní přípravek tedy může být připraven tak, aby poskytoval požadovanou denní dávku po dobu od několika dní až do asi jednoho měsíce.
Pokud se uvažuje podávání vícedávkových přípravků, mohou být požadovány další excipienty, jako například konzervační činidla. Například mohou být použita konzervační činidla jako jsou neomezujícím způsobem tokoferol nebo propylgalát.
- 11 CZ 302367 B6
Další konzervační Činidla zahrnují fenol, kresol, benzoát sodný a podobné.
NejvýhodnČji se olanzapinový přípravek uchovává v obalových materiálech, které přípravek chrání před vlhkostí a světlem. Vhodné obalové materiály jsou například jantarově zabarvené nádoby z polyethylenu o vysoké hustotě jantarově zabarvené skleněné lahvičky, polypropylenové stříkačky a další nádoby, zahrnující neomezujícím způsobem polštářkové obaly se sáčky, vyrobené z materiálu, který zabraňuje průchodu světla. NejvýhodnČji obal zahrnuje obal s desikantem.
Nádoba může být uzavřena aluminiovou fólií pro zajištění požadované ochrany a udržování stability produktu.
Materiály pro přípravu produktů podle předloženého vynálezu mohou být zakoupeny nebo připraveny řadou různých způsobů, které jsou známy odborníkům v oboru. Olanzapin může být připraven způsobem, který popsal Chakrabarti v patentu US 5 229 382 (dále označovaném jako '392), který je zde zahrnut jako reference ve své celistvosti. Obecně mohou být pamoátové soli a sol váty olanzapinu připraveny smícháním olanzapinu a kyseliny pamoové ve vhodném rozpouštědle a potom následuje promývání a sušení vzniklého produktu. Ekvimolární množství kyseliny pamoové a olanzapinu jsou nutná pro vytvoření (1:1) pamoátových solí olanzapinu. Bis(olanzapin)pamoátové soli (2:1) vyžadují dva molámí ekvivalenty olanzapinu najeden mol kyseliny pamoové.
Přihlašovatel překvapivě zjistil, že rozpustnost pamoátu olanzapinu a solvátů je celkem nezávislé na pH, obzvláště v rozmezí od 4 do 8.
Tento fakt dělá uvedené soli obzvláště vhodné pro intramuskulámí injekce, protože pH svalové tkáně se mění v závislosti na tělesné námaze, stresu, metabolickém stavu a hojení ran, a to v rozmezí mezí 7,4 a 4. Kromě toho bis(olanzapin)ové solí mají další výhodu, spočívající v tom, že zlepšují účinek látky na jednotku hmotnosti, což umožňuje větší výsledná množství mikročástic a snížený injekční objem na jednotkovou dávku.
Výhodně má přípravek prodloužené trvalé uvolňování farmaceuticky účinného množství pamoátové soli olanzapinu nebo jejich solvátů po časový interval delší než 7 dní, výhodněji alespoň 14 dní, nejvýhodněji až do 30 dní s okamžitým uvolněním méně než 15 % účinné složky. Výraz „okamžité uvolnění“ je odborníky v oboru chápán jako uvolnění účinné složky bezprostředně po podání. Kromě toho výhodný přípravek je injektovatelný jehlou o kalibru 21 nebo menší s injektovaným objemem 2 ml nebo méně. Další žádoucí vlastnosti látky zahrnují použití excipientů, které jsou toxikologicky a farmaceuticky přijatelné. Přípravky jsou v jednotkové dávkové formě výhodně vhodné pro podkožní nebo nitrosvalové podávání.
Přípravky podle předloženého vynálezu mohou být používány samotné nebo v kombinaci s jinými přípravky. V závislosti na zvoleném nosiči mohou být přípravky podle předloženého vynálezu obzvláště užitečné pro rychlé intramuskulámí podávání nebo jako depotní přípravky. Přípravek pamoátové soli olanzapinu s olejovitým nosičem je užitečný v kombinací s cholesterolem (až do 50% hmotn. na jednotku objemu) ve formě mikrosfér nebo samotný bez použití mikrosfér. Cholesterolové mikrosféry mohou také být smíchány solejovitými nosiči a vodou v množství až do a včetně 50 % hmotnosti na jednotkový injekční objem, v závislosti na typu použitého excipientů.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci předmětu vynálezu a nejsou podány jako omezení rozsahu předloženého vynálezu.
Příprava 1
Olanzapin technického stupně
Meziprodukt 1
Do vhodné tříhrdlé baňky byly přidány následující látky:
Dimethylsulfoxid (analytický):
Meziprodukt 1:
N-Methylpiperazin (reagent):
objemů 75 g ekvivalentů
Meziprodukt 1 může být připraven použitím způsobů známých odborníkům v oboru. Příprava Meziproduktu 1 je popsána například v patentu '382.
Byla přidána podpovrchová trubička vedení dusíku pro odstraňování amonia vzniklého v průběhu reakce. Reakční směs byla zahřívána na teplotu 120 °C a udržována při této teplotě po celou dobu trvání reakce. Reakce byla sledována HPLC dokud nebylo méně než 5 % meziproduktu 1 nezreagováno. Po ukončení reakce byla směs ponechána ochladnout pomalu na teplotu 20 °C (přibližně 2 hodiny). Reakční směs byla potom přenesena do vhodné tříhrdlé baňky s vodní lázní. Do tohoto roztoku bylo s mícháním přidáno 10 objemů methanolu a reakční směs byla míchána při teplotě 20 °C po dobu 30 minut. Tři objemy vody byl přidán pomalu v průběhu přibližně 30 minut.
Reakční suspenze byla ochlazena na teplotu od nuly do 5 °C a míchána po dobu 30 minut. Produkt byl filtrován a mokrý koláč byl promýván studeným methanolem. Mokrý koláč byl sušen ve vakuu při teplotě 45 °C přes noc. Produkt byl identifikován jako technický olanzapin.
Výtěžek: 76,7 %; Koncentrace: 98,1 %
Příprava 2
Forma II
270 g vzorek technického 2-methyl-4-(4-methy 1-1 -piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepinu byl suspendován v bezvodém ethylacetátu (2,7 I). Směs byla zahřívána na teplotu 76 °C a udržována pri teplotě 76 °C po dobu 30 minut. Směs byla ponechána ochladnout na teplotu 25 °C. Výsledný produkt byl izolován vakuovou filtrací. Produkt byl identifikován jako
Forma II použitím rentgenové práškové analýzy.
Výtěžek: 197 g.
- 13 CZ 302367 B6
Výše popsaný způsob přípravy Formy II přináší farmaceuticky elegantní produkt s koncentrací > 9Ί %, celkovým množstvím příbuzných látek < 0,5 % a izolovaným výtěžkem > 73 %.
Příprava 3
Příprava pamoátu 2-methy M-(4-methyl-l-pi perazi ny I)-10H-thieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepinu (pamoátu olanzapinu)
A. Olanzapin (3,128, 0,01 mol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (50 ml) se zahříváním. Kyselina pamoová (3,88 g, 0,01 mol) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (100 ml) se zahříváním. Tyto dva roztoky byly smíchány a filtrován přes vrstvu celitu dokud ještě byla teplá. Žlutý roztok byl přenesen do Bucht baňky a odpařen za sníženého tlaku (teplota lázně 50 °C). Po odebrání 50 ml rozpouštědla byl přidán ethanol (50 ml) a odpařování pokračovalo. Bylo přidáno dalších 50 ml ethanolu poté, co bylo odebráno dalších 50 ml rozpouštědla. Odpařování pokračovalo, dokud nezačala krystalizace. Žluté krystaly byly izolovány filtrací a sušeny za vysokého vakua při teplotě 120 °C.
Teplota tání 203 až 205 °C.
Struktura potvrzena pomocí 'H NMR, ,3C NMR a MS. HPLC čistota 99,61 %.
Struktura potvrzena pomocí 'H NMR, 13C NMR a MS. HPLC čistota 99,61 %,
Píky spektra 'H, 8,4, s, 2p, s, 8,2, d, 2p, d, 7,9, s, lp, s, 7,8, d, 2p, d, 7,2, t, 2p, t, 7,1, t, 2p, t, 6,9, m, 2p, i 6,7, m, lp, t, 6,4, s, lp, s, 4,8, s, 2p, s, 3,6, br, 4p, br, 3,3, br, 4p, br, 2,8, s, 3p, s, 2,3, s, 3p, s ,3C Píky, 171,4, 156,6, 154,6, 154,5, 143,7, 138,2, 135,1, 129,5, 128,9, 128,0, 126,9, 126,6, 125,8, 124,0, 123,1, 122,9, 121,8, 121,6, 119,3, 118,5, 117,8, 115,9,51,9,43,6,42,0, 19,3, 14,4
Příprava 4
Příprava dimethanolátu pamoátu 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thíeno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu (dimethanolátu pamoátu olanzapinu)
Do 250ml kádinky vybavené magnetickým míchadlem byl přidán dimethylsulfoxid (DMSO) (10 ml, 0,636 M), kyselina pamoová (2,49 g, 6,41 mmol), a olanzapin (2,0g, 6,40 mmol). Suspenze byla míchána při teplotě 20 až 25 QC do rozpuštění. Roztok byl přidán v průběhu 10 minut do 250 ml tříhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem a obsahující methanol (100 ml) při teplotě 20 až 25 °C. Krátce po započetí přidávání do methanolu se roztok stal kalným, když se začaly tvořit krystaly. V průběhu přidávání množství pevných látek rostlo. Po ukončení přidávání byla teplota nastavena na 5 °C v průběhu přibližně 15 minut a směs byla míchána po dobu 120 minut. Suspenze byla filtrována. Baňka a mokrý koláč byly promývány methanolem (25 ml). Produkt byl sušen ve vakuu přes noc při teplotě 50 °C pro získání 4,61 g dimethanolátu pamoátu olanzapinu, který byl identifikován rentgenovou práškovou difrakcí (XRPD), TGA (8,2%), plynovou chromatografií (GC) (8,6% methanol) a nukleární magnetickou resonanční (NMR) analýzou (sůl 1:1).
Příprava 5
Příprava THF solvátů pamoátu 2-methyl^4-(4-methyl-l-p i perazi nyl)-10H-thieno[2.3b][l ,5]benzodiazepinu (THF solvátů pamoátu olanzapinu)
- 14CZ 302367 B6
Do 25Oml tříhrdlé baňky vybavené magnetickým míchadlem byl přidán tetrahydrofuran (THF) (60 ml), kyselina pamoová (2,49 g, 6,41 mmol) a oianzapin (2,0 g, 6,40 mmol). Suspenze byla míchána při teplotě 20 až 25 °C do rozpuštění (přibližně 20 min), Do THF roztoku byl přidán methanol (30 ml) v průběhu 10 minut Jakmile bylo přidávání do směsi ukončeno, polovina suspenze byla filtrována. Mokrý koláč (1) byl potom sušen ve vakuu přes noc při teplotě 50 °C pro získání 2,07 g. Zbývající suspenze byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě okolí a filtrována. Mokrý koláč (2) byl potom sušen ve vakuu pres noc při teplotě 50 °C pro získání 2,16 g. V obou případech byl izolovaný materiál identifikován jako THF solvát pamoátu olanzapinu pomocí XRPD, TGA (12,7 až 13,5%) a NMR analýzy (12,2 až 12,9% THF, sůl 1:1).
Příprava 6
Příprava monohydrátu pamoátu 2-mcthyl 4- (4 mcthyl l pipcrazinyl) ] 0H-thicno[2,3 b][l ,5]benzodiazepinu (monohydrátu pamoátu olanzapinu)
Do vhodné kádinky vybavené magnetickým míchadlem byl přidán dimethylsulfoxid (22 ml), kyselina pamoová (2,49 g, 6,41 mmol) a oianzapin (2,0 g, 6,40 mmol). Suspenze byla míchána při teplotě 20 až 25 °C do rozpuštění (přibližně 20 min). Roztok byl přidán v průběhu 20 minut do 250 ml tříhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem a obsahující vodu (96 ml) při teplotě 40 °C. Po ukončení přidávání byla suspenze míchána přibližně 20 minut při teplotě 40 °C, ochlazena na teplotu 20 až 25 °C v průběhu přibližně 30 minut, filtrována a promývána vodou (25 ml). Produkt byl sušen ve vakuu při teplotě 50 °C pro získání 4,55 g monohydrátu pamoátu olanzapinu identifikovaného pomocí XRPD, TGA (3,0%) a titrimetrické (KF=3,2%) analýzy.
Příprava 7
A. Příprava acetonového solvátů bis(2-methyl—4—(4-methyl-l-piperazinyl)-40H-thieno[2,3~b][l,5]benzodiazepin)pamoátu (acetonového solvátů bis(olanzapin)pamoátu)
Do 100ml tříhrdlé baňky opatřené míchadlem byl přidán aceton (10 ml), kyselina pamoová (1,25 g, 3,22 mmol) a oianzapin (2,0 g, 6,4 mmol). Suspenze byla míchána při teplotě 20 až 25 °C přibližně 60 minut a filtrována. Mokrý koláč byl promýván acetonem (5 ml). Produkt byl sušen ve vakuu při teplotě 40 °C pro získání acetonového solvátů bís(olanzapin)pamoátu (3,24 g) identifikovaného pomocí XRPD, TGA (7,0%) a NMR (3,7 % acetonu, sůl 2:1) analýzy.
B. Příprava acetonového solvátů bis(2-methy!-4-f4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin)pamoátu (acetonového solvátů bis(olanzapin)pamoátu)
Do 100 ml tříhrdlé baňky opatřené míchadlem byl přidán dimethylsulfoxid (10,8 ml) a kyselina pamoová (3,75 g, 9,65 mmol). Suspenze byla míchána při teplotě 20 až 25 °C do rozpuštění. Roztok byl přidán v průběhu 15 až 20 minut do 250 ml tříhrdlé baňky vybavený mechanickým míchadlem a obsahující aceton (150 Ml) a oianzapin (6,0 g, 19,2 mmol) při teplotě 50 °C. Po ukončení přidávání byla suspenze míchána přibližně 20 minut při teplotě 50 °C. Suspenze byla ochlazena na teplotu 20 až 25 °C v průběhu přibližně 60 minut, míchána po dobu 60 minut a filtrována. Mokrý koláč byl promýván acetonem (15 ml). Polovina mokrý koláč byla resuspendována v acetonu (54 ml) po dobu 2 hodin při teplotě 20 až 25 °C, filtrována a promývána acetonem (10 ml). Produkt byl sušen ve vakuu při teplotě 35 až 40 °C pro získání acetonového solvátů bis(olanzapin)pamoátu (4,54 g) identifikovaného pomocí XRPD, TGA (5,8%), GC (5,57 % acetonu) a NMR analýzy (sůl 2:1).
- 15 CZ 302367 B6
Příprava 8
Příprava monohydrátu bis(2-methyl—4-(4—methyl-1 -piperazinyl)- 10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin)pamoátu (monohydrátu bis(olanzapin)pamoátu)
Do 200ml tříhrdlé baňky opatřené míchadlem byl přidán dimethylsulfoxid (10,8 ml) a kyselina pamoová (3,75 g, 9,65 mmol). Suspenze byla míchána při teplotě 20 až 25 °C do rozpuštění. Roztok byl přidán v průběhu 15 až 20 minut do 250 ml tříhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem a obsahující aceton (150 ml) a olanzapin (6,0 g, 19,2 mmol) při teplotě 50 °C. Po ukončení přidávání byla suspenze míchána přibližně 20 minut při teplotě 50 °C. Suspenze byla ochlazena na teplotu 20 až 25 °C v průběhu přibližně 60 minut, míchána po dobu 60 minut a filtrována. Mokrý koláč byl promýván acetonem (15 ml).
Polovina mokrého koláče byla sušena ve vakuu při teplotě 35 až 40 °C pro získání monohydrátu bis(olanzapin)pamoátu (5,01 g) identifikovaného pomocí XRPD, TG A (3,3%), GC, titrimetrické (KF=2,2%) a NMR analýzy (sůl 2:1).
Příprava 9
Příprava dihydrátu D 2-methy 1^4—(4-methy 1-1 -piperazinyl)- 10H-thieno[2,3—b]( 1,5)benzodiazepinu lOOg vzorek technického olanzapinu (viz Příprava 1) byl suspendován ve vodě (500 ml). Směs byla míchána při teplotě přibližně 25 °C po dobu přibližně 5 dní. Produkt byl izolován vakuovou filtrací. Produkt byl identifikován jako dihydrát D olanzapinu použitím rentgenové práškové analýzy. Výtěžek: 100 g. TGA hmotnostní ztráta byla 10,2 %.
Příprava 10
Příprava dihydrátu E 2-methyl—4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu
0,5g vzorek technického olanzapinu byl suspendován v ethylacetátu (10 ml) a toluenu (0,6 ml). Směs byla zahřívána na teplotu 80 °C do rozpuštění všech pevných látek. Roztok byl ochlazen na teplotu 60 °C a pomalu byla přidána voda (1 ml). Když byl roztok ochlazen na teplotu okolí, vytvořila se suspenze krystalů. Produkt byl izolován vakuovou filtrací a sušen za teploty okolí. Produkt byl identifikován jako dihydrát E použitím rentgenové práškové analýzy a l3C NMR v pevné fázi. TGA hmotnostní ztráta byla 10,5 %. Výtěžek: 0,3 g.
Příprava 11
Příprava dihydrátu B 2-methyl—4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3—b][1,5]benzodiazepinu lOg vzorek technického olanzapinu byl suspendován ve vodě (88 ml). Směs byla míchána při teplotě přibližně 25 °C po dobu 6 hodin. Produkt byl izolován vakuovou filtrací. Produkt byl identifikován jako dihydrát B olanzapinu použitím rentgenové práškové analýzy. Výtěžek: 10,86 g.
- 16CZ 302367 B6
Následující zkratky jsou používány v příkladech uvedených v tabulkách níže:
| O O-F O-C 5 OPDM-C | = olanzapin, velikost částic neurčena = olanzapin jemně mletý; velikost částic méně než 5 μπι = olanzapin hrubě mletý; velikost částic 20 až 60 μπι = dimethanolát pamoátu olanzapinu hrubě mletý velikost částic 20 až 60 μιτι |
| OPDM-F méně než 5 μιη ΟΡΜΗ io OPMH-F | = dimethanolát pamoátu olanzapinu jemně mletý; velikost částic = monohydrát pamoátu olanzapinu = monohydrát pamoátu olanzapinu jemně mletý; velikost částic méně než 5 μτη |
| BOPM nebo BOP BOPM-F nebo BOP=F | = monohydrát bis(olanzapin)pamoát = monohydrát bis(olanzapin)pamoátu jemně mletý velikost částic méně než 5 μπι |
| 15 aq PEG200 EtOH CHITOSAN® NaCMC 20 Wrt BRIJ(c)-52 Carnauba G-1726® PLURONIC 25 | - vodný = polyethylenglykol se střední molekulovou hmotností 200 = ethanol - deacetylovaný chitin, nízká a vysoká molekulová hmotnost - sodná sůl karboxymethylcelulózy = vzhledem k = polyoxoethylen(2)ketylether, povrchově aktivní činidlo = vosk = polyoxythylen (20) sorbitol, derivát včelího vosku - neionická povrchově aktivní činidla, která jsou blokovými kopolymery propylenoxidu a ethylenoxidu. Propylenoxidový blok je sendvičován mezi dva ethylenoxidové bloky, Poly(oxyethylen)ové skupiny na obou stranách polyoxypropylenového řetězce. HO(CH2CH2O)a(CHCH3CH2O)b(CH2CH2O)cH |
Abecední označení vysvětluje fyzikální formu produktu: 30 'L' znamená kapalný, ’P' znamená pastu (polotuhý produkt),
| ’F’ znamená pevnou formu. První číslice | (nebo dvě číslice v třímístném čísle) číselného označení, násobe- |
| 35 | né 300, označují přibližnou molekulovou hmotnost hydrofobu. Poslední číslice, vynásobená 10, označuje přibližný obsah ethylenoxidu v molekule. |
| NF | = National Formulary = popisuje standardy pro polyxamery, což je obecné označení látek typu pluronic |
| LFaD 40 | - nízkopěnivá verze zahrnuje PLURONICS F68 PLURONICS F 68NF PLURONICS L121 PLURONICS L092 |
| MIGLYOL 810 45 MIGLOYOL812 | = triglyceridy fractionovaných rostlinných mastných kyselin C8 a CIO (kyseliny kaprylová (oktanová)/kaprinová (dekanová)) - liší se od 810 pouze poměrem C8/C10. Má vyšší obsah CIO a viskozita a bod zakaluje vyšší. |
- 17CZ 302367 B6
M1GLOYOL840
CREMAPHOR EL
CHREMAPHORE RH40
CHREMAPHORE RH60
POVIDON USP(K-30) is α-tokoferol synonyma
NMP
CROTHIX
SYNCROVAX
POLAVAX Tween 20
Tween 80 ~ propylenglykolový díester nasycených rostlinných mastných kyselin s délkou řetězce C8 a CIO (kyseliny kaprylová (oktanová )/kaprinová (děkanova)).
= derivát ricínového oleje a ethylenoxidově polyethoxylovaného ricínového oleje. Směs hydrofobní části obsahující estery kyseliny ricinolejové, glycerolu a polyglykol etherů a ricínový olej a hydro filní Části obsahující polyethylenglykol a ethoxylovaný glycerol.
= 40 mol ethylenoxidu na jeden mol hydrogenovaného ricínového oleje.
= 60 mol ethylenoxidu na jeden mol hydrogenovaného ricínového oleje.
= polyvinylpyrrolidon United States Pharmacopeia XX111: k hodnota: 30 (vnitřní viskozita) = vitamin E, alfa tokoferol, 2,5,7,8-tetramethyl-2-(4',8',12'-trimethy 1 tridecy l}~ó-<h romano I
- l-methyl-2-pyrrolidinon = PEG 150 pentoarythrityl tetrasterát = syntetický včelí vosk
- emulzifikační vosk = polyoxyethylen 20 sorbitan monolaurát, laurátový ester sorbitolu. 20 znamená 20 mol ethylenoxidu kopolymerovaných s jedním molem sorbitolu,
- polyoxyethylen 80 sorbitan monooleát, oleátový ester sorbitolu, 80 znamená 80 mol ethylenoxidu kopolymerovaných sjedním mol sorbitolu.
Příklad I
Olej: Mletý olanzapin (120 mg) byl odvážen do kádinky a bylo přidáno 3,88 ml oleje MIGLYOL*0 812. Směs byla míchána stěrkou dokud nebyla homogenní. Pevné složky v přípravku snadno sedaly, proto byt přípravek resuspendován třepáním nebo mícháním těsně před použitím.
Následující Příklady byly připraveny použitím stejného způsobu jako je způsob popsaný v Příkladu 1.
| Př. č. | Účinná látka | Vehikulum | Konc. účinné látky ve vehi kulu |
| 2 | OPDM-C | Sezamový olej | 30 mg/ml |
| 3 | OPDM-F | MIGLYOL 812 | 30 mg/ml |
| 4 | OPDM-C | MIGLYOL 812 | 30 mg/ml |
- 18CZ 302367 B6
Příklad 5
Vosk/Olej: Bílý vosk (400 mg) byl odměřen do kádinky a bylo přidáno 3,6 g oleje
MIGLYOL(c) 812. Směs byla zahřívána ve vodní lázni na teplotu okolo 80 °C, dokud vosk neroztál. Potom byl míchán stěrkou, dokud směs nebyla homogenní. Do kádinky byl přidán mletý olanzapin (1 g) a směs byla míchána stěrkou dokud nebyla homogenně rozmíchána. Směs byla ponechána za míchání ochladnout na teplotu okolí.
io Následující Příklady byly připraveny použitím v zásadě stejného způsobu jako je způsob popsaný v Příkladu 5. V některých případech směs byla homogenizována ručním homogenizátorem pro snížení velké velikosti částic a agregátů účinné složky.
- 19 CZ 302367 B6
| Př. | Účinná | Vehikulum | Konc | :. účinné 1 | |
| č. | látka | látky ve vehikulu | |||
| 6 | OPDM-F | 90% MIGLYOL 812, 10 1726 | % G- | 200 | mg/ml |
| Ί | OPDM-F | 90% MIGLYOL 812, 10 1726 | % G- | 150 | mg/ml |
| 8 | OPMH-F | 90% MIGLYOL 812, 10% vosk | Bilý | 300 | mg/ml |
| 9 | OPMH-F | 90% MIGLYOL 812, Polawax | 10% | 300 | mg/ml |
| 10 | OPMH-F | 80% MIGLYOL 812, 20% vosk | Bílý | 300 | mg/ml |
| 11 | OPMH-F | 90% MIGLYOL 812, 10% vosk | Bílý | 400 | mg/ml |
| 12 | OPMH-F | 90% MIGLYOL 812, Polawax | 10% | 400 | mg/ml |
| 13 | OPMH-F | 95% MIGLYOL 812, 5% vosk | Bílý | 400 | mg/ml |
| 14 | OPMH-F | 90% MIGLYOL 812, Polawax | 10% | 350 | mg/ml |
| 15 | OPMH-F | 95% MIGLYOL 812, 5% vosk | Bílý | 350 | mg/ml |
| 16 | OPMH-F | 95% MIGLYOL 812, 5% vosk | Bílý | 350 | mg/ml |
| 17 | OPMH-F | 85% MIGLYOL 812, Polawax | 15% | 300 | mg/ml |
| 18 | OPMH-F | 90% MIGLYOL 812, 10 1726 | G- | 300 | mg/ml |
-20CZ 302367 B6
| 19 | OPMH-F | 90% MIGLYOL 812, 10% Bílý vosk | 300 mg/ml 1 |
| 20 | BOPM-F | 90% MIGLYOL 812, 10% Bílý vosk | 300 mg/ml |
| 21 | BOPM-F acetoneový solvát | 90% MIGLYOL 812, 10% Bílý vosk | 300 mg/ml |
| 22 | BOPM-F DMSO nečistoty | 90% MIGLYOL 812, 10% Bílý vosk | 300 mg/ml |
| 23 | OPDM-F | 90% MIGLYOL 812, 10% G- 1726 | 200 mg/g |
| 24 | BOPM-F | 90% MIGLYOL 812, 10% bílý vosk | 30% |
| 25 | OPMH-F | 90% MIGLYOL 812, 10% bílý vosk | 30% |
Souhrn způsobů
Přípravky byly promíchány a vloženy do 5ml stříkaček. Z plastové pipety pro jedno použití byla odříznuta špička a byla nasazena na stříkačku. Dialyzační trubice byla odstřihnuta na délku 5 až 6 cm a udržována vlhká v kádince vody. Jeden konec trubice byl připevněn trubicovou svorkou. Trubice byla zvážena na váhách a ze stříkačky byl odměřen jeden ml přípravku do trubice. Otevřený konec byl upevněn svorkou a byla zaznamenána konečná hmotnost. Naplněná dialyzační io trubice byla umístěna do 900ml rozpouštěcí nádoby s 250 ml Dulbeccova fosfátového solného roztoku s pH 7,4 při teplotě 37 °C. Nádoby byly umístěny do Vankelova rozpouštěcího přístroje s lopatkami otáčejícími se rychlostí 50 ot./min. Vzorky byly odebírány ručně zastavením rotace lopatek a odebráním 2 ml alikvotních vzorků pipetou. Vzorky byly odebírány po 2, 4, 8, 12, 24 a 48 hodinách a v následujících 24 hodinových intervalech od 48 hodin do 4 týdnů po začátku pokusu. Po uplynutí 2, 4, 8 a 12 hodin byly vzorky média nahrazeny 2 ml čerstvého pufru. Po každých 24 hodinách byl veškerý objem média nahrazen čerstvým médiem předem zahřátým na teplotu 37 °C. Vzorky byly vloženy přímo do HPLC nádobek a testovány na koncentraci vysokovýkonnou kapalinovou chromatografíí.
Přípravky byly testovány použitím testu uvolňování popsaného výše a bylo zjištěno, že mají přijatelně prodloužené trvalé uvolňování účinné látky v rozmezí od 48 hodin do až 4 týdnů.
Králičí test
Novozélandští bílí králíci byli zvoleni pro test uvolňování depotního přípravku, protože velikost svalů na jejich nohou usnadňuje podávání dávky a hodnocením místa injekce.
Tři králíci stejného pohlaví byli použiti pro každý přípravek s volbou založenou na dostupnosti. Králíci byli alespoň 5 měsíců staří a měli hmotnost mezi 2,5 a 5 kg. Králíkům byla podána jedna injekce pomocí jehly kalibru 20 nebo 21 do biceps femoris. Objem dávky závisel na koncentraci přípravku, ale nepřekročil 2 ml na jednu injekci. Králíkům bylo podáno 10 mg olanzapinu na jeden kilogram tělesné hmotnosti.
2ml vzorek krve byl odebrán z mediální ušní artérie nebo z jugulární cévy do heparinizovaných s odběrných zkumavek jednou před podáním dávky a potom denně po I, 2, 7, 10 a 14 dnech.
Plasma byla shromažd5ována a plasmová koncentrace olanzapinu byla určována pomocí HPLC.
Přípravky podle předloženého vynálezu byly testovány v králičím testu a bylo prokázáno, že podávají účinné koncentrace olanzapinu po dobu až do 14 dní.
io
Testy se psy
Pes beaglc byl zvolen protože je známo hodně poznatků o farmakokinetice olanzapinu u psů.
Vzhledem ktomu, že nejsou farmakokinetické rozdíly pro olanzapin v závislosti na pohlaví, i? výběr psů nebyl založen na pohlaví. Tři psi (samci nebo samice) byli použiti pro každý přípravek.
Psi byli dospělí (stáří alespoň šest měsíců) a měli hmotnost od 8 do 21 kg. Psům byla podána jediná injekce jehlou kalibru 20 nebo 21 do hýždě nebo biceps femoris. Objem dávky závisel na koncentraci přípravku, ale nepřekročil 2 ml na jednu injekci. Psům bylo podáno 10 mg olanzapinu najeden kg tělesné hmotnosti.
V každém časovém okamžiku byl odebrán 2ml vzorek krve z jugulární cévy do heparinizovaných odběrních zkumavek. Krevní vzorky byly odebírány jednou před podáním dávky a pak v různých dobách po podání dávky v průběhu 28 dní. Typické okamžiky byly 0,5, I, 2, 4, 8, a 24 hodin po podání dávky a jednou denně po 2, 4, 7, 14, 21 a 28 dnech. Plasma byla shromažďována a plas25 mová koncentrace olanzapinu byla určována pomocí HPLC.
Přípravky podle předloženého vynálezu byly testovány na psech a prokázaly dosažení účinných koncentrací olanzapinu až po 28 dní.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina, kterou je pamoátová sůl olanzapinu nebo její solváty.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde pamoátová sůl je dimethanolát pamoátu olanzapinu, který má typickou rentgenovou práškovou difrakci reprezentovanou následujícími interplanámími40 rozestupy:d-rozestupy [nm] Intenzita [%]
1,117 73 0,937 17 0,873 40 0,829 23 0,777 14 0,722 24 0,684 31 0,666 54 -22C.7. 302367 B60,642 1Ϊ 0,640 11 0,617 26 0,587 12 0,556 100 0,484 11 0,466 17 0,457 26 0,448 22 0,435 19 0,428 19 0,412 94 0,403 Λ -ΐ 21 0,389 52 0,362 44 0, 354 11 0,329 16 0,313 16 - 3. Sloučenina podle nároku 1, kde pamoátová sůl je monohydrát pamoátu olanzapinu, který má 5 typickou rentgenovou práškovou difrakci reprezentovanou následujícími interplanámími rozestupy:d-rozestupy [nm] Intenzita [%]
1,076 98 0,920 62 0,838 85 0,818 24 0,762 20 0,667 18 0,656 18 0,651 20 0,644 20 0,611 26 0,588 22 0,564 15 0,538 100 -23 CZ 302367 B60,490 11 0,472 12 0,464 17 0,448 18 0,435 23 0, 429 31 0,424 32 0,409 71 0,402 84 0,398 73 0,381 23 0,362 14 0,352 30 0,339 11 0,325 12 0,290 15 0,285 13 - 4. Sloučenina podle nároku 1, kde pamoátová sůl je acetonový solvát bis(olanzapin)pamoátu, který má typickou rentgenovou práškovou difrakci reprezentovanou následujícími interplanárními rozestupy:d-rozestupy [nm] Intenzita [%]
1, 687 32 0,958 35 0,888 80 0,840 16 0,819 35 0,785 16 0,734 29 0,722 25 0,704 30 0,687 18 0,677 11 0,673 11 0,665 21 0,636 12 -24 CZ 302367 B60,626 26 0,576 31 0,558 79 0,553 100 0,545 61 0,532 42 0,519 39 0,502 55 0,491 69 0,487 51 0,485 57 0,469 44 0,461 68 0,444 23 0,434 14 0,418 17 0,407 36 0,399 28 0,393 65 0,381 23 0,378 24 0,377 20 0,365 23 0,359 28 0,345 13 0,332 19 0,325 26 - 5. Sloučenina podle nároku 1, kde pamoátová sůl je monohydrátový solvát bis(olanzapin)5 pamoátu, který má typickou rentgenovou práškovou difrakci reprezentovanou následujícími interplanámími rozestupy:-25 CZ 302367 B6 d-rozestupy [nm] Intenzita [%]
1,577 26 1,044 23 0,964 24 0,931 13 0,827 23 0,817 14 0,813 14 0,784 27 0,781 30 0,741 60 0,712 40 0,700 13 0,696 13 0, 655 45 0, 618 53 0,587 38 0,580 19 0,559 89 0,525 26 0,500 34 0,496 31 0,488 61 0,485 73 0,471 34 0,452 19 0,433 11 0,419 100 0,412 48 0,405 39 0, 397 30 0,389 31 0,380 29 -26CZ 302367 B60,372 20 0,370 21 0,358 33 0,345 27 0,304 13 0,284 16 6. Sloučenina podle nároku 1, kde pamoátová sůl je THF solvát pamoátu olanzapinu, který má typickou rentgenovou práškovou difrakci reprezentovanou následujícími interplanámími rozestupy: d-rozestupy [nm] Intenzita [%] 1,459 100 0,778 16 0,724 56 0,700 19 0, 637 12 0,604 11 0,601 11 0,485 19 0,469 42 0,439 25 0,428 19 0,395 13 0,384 20 7. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1, živočichů včetně člověka, trpících nebo náchylných 2, 3, 4, 5 nebo 6 pro přípravu léku pro léčbu na psychózu, akutní mánii nebo stavy mírné úzkosti.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16376898A | 1998-09-30 | 1998-09-30 | |
| US09/163,769 US6169084B1 (en) | 1997-09-30 | 1998-09-30 | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011149A3 CZ20011149A3 (cs) | 2002-01-16 |
| CZ302367B6 true CZ302367B6 (cs) | 2011-04-13 |
Family
ID=26859927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011149A CZ302367B6 (cs) | 1998-09-30 | 1999-03-24 | 2-Methylthienobenzodiazepinový prípravek |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1119359B1 (cs) |
| JP (1) | JP4551988B2 (cs) |
| CN (1) | CN1146422C (cs) |
| AT (2) | ATE359793T1 (cs) |
| AU (1) | AU759751B2 (cs) |
| BR (1) | BR9914156A (cs) |
| CA (1) | CA2344873A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ302367B6 (cs) |
| DE (2) | DE69935873T2 (cs) |
| DK (2) | DK1119359T3 (cs) |
| EA (1) | EA002580B1 (cs) |
| ES (2) | ES2285294T3 (cs) |
| GE (1) | GEP20094818B (cs) |
| HK (1) | HK1041199B (cs) |
| HR (1) | HRP20010238B1 (cs) |
| HU (1) | HU227400B1 (cs) |
| ID (1) | ID29574A (cs) |
| IL (2) | IL141766A0 (cs) |
| MY (1) | MY126476A (cs) |
| NO (1) | NO328243B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ510208A (cs) |
| PL (1) | PL196821B1 (cs) |
| PT (2) | PT1119359E (cs) |
| SK (1) | SK285944B6 (cs) |
| TR (1) | TR200100885T2 (cs) |
| TW (1) | TW577890B (cs) |
| UA (1) | UA66872C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000018408A1 (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7022698B2 (en) | 1999-12-28 | 2006-04-04 | U & I Pharmaceuticals, Ltd. | Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof |
| AU779452B2 (en) * | 1999-12-28 | 2005-01-27 | Cipla Limited | New polymorphic forms of olanzapine |
| PL196814B1 (pl) | 2002-05-17 | 2008-02-29 | Inst Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania odmiany polimorficznej I olanzapiny i jej solwaty |
| HU226410B1 (en) * | 2003-04-22 | 2008-11-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel polymorphous forms of olanzapine hydrochlorides, process for producing them, use thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| US6987111B2 (en) * | 2003-08-06 | 2006-01-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Ii | Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts |
| WO2006006185A1 (en) * | 2004-07-14 | 2006-01-19 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | Improved process for making form i of olanzapine. |
| ES2253091B1 (es) * | 2004-07-27 | 2007-02-01 | Inke, S.A. | Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo. |
| KR20130030305A (ko) * | 2004-11-16 | 2013-03-26 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형 |
| US20090155331A1 (en) * | 2005-11-16 | 2009-06-18 | Elan Pharma International Limited | Injectable nanoparticulate olanzapine formulations |
| PT1838716E (pt) * | 2005-01-05 | 2011-07-15 | Lilly Co Eli | Di-hidrato de pamoato de olanzapina |
| CZ299218B6 (cs) * | 2006-11-07 | 2008-05-21 | Zentiva, A. S. | Kompozice depotních olanzapinových injekcních systému |
| FR2927965B1 (fr) * | 2008-02-22 | 2010-06-04 | Valeo Materiaux De Friction Sa | Procede de fabrication d'un materiau de friction et notamment d'une couronne de friction d'embrayage. |
| JP5486690B2 (ja) * | 2009-11-16 | 2014-05-07 | イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ | メラノコルチン受容体リガンドの医薬組成物 |
| WO2011091142A2 (en) * | 2010-01-20 | 2011-07-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline and amorphous forms of olanzapine pamoate |
| CN107625728A (zh) | 2010-10-18 | 2018-01-26 | 大日本住友制药株式会社 | 注射用缓释制剂 |
| WO2014125500A1 (en) | 2013-02-13 | 2014-08-21 | Neuland Laboratories Limited | A process for preparation of olanzapine pamoate |
| CN105044231B (zh) * | 2015-06-27 | 2022-09-13 | 万特制药(海南)有限公司 | 一种分离测定奥氮平双羟萘酸盐一水合物有关物质的方法 |
| US10646443B2 (en) | 2017-03-20 | 2020-05-12 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Sustained release olanzapine formulations |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997009985A1 (en) * | 1995-09-14 | 1997-03-20 | Cygnus, Inc. | Transdermal administration of olanzapine |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2095499A1 (en) * | 1992-05-08 | 1993-11-09 | Petrus J. M. Van Den Oetelaar | Depot preparation |
| ATE188375T1 (de) * | 1992-11-17 | 2000-01-15 | Yoshitomi Pharmaceutical | Ein antipsychotikum enthaltende mikrokugel zur verzögerten freisetzung und verfahren für ihre herstellung |
| TW376319B (en) * | 1993-04-28 | 1999-12-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine |
| EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
| IL128956A0 (en) * | 1996-09-23 | 2000-02-17 | Lilly Co Eli | Olanzapine dihydrate D |
| CN1239158C (zh) * | 1997-09-30 | 2006-02-01 | 伊莱利利公司 | 2－甲基－噻吩并－苯并二氮杂䓬制剂 |
-
1999
- 1999-03-24 ES ES04005832T patent/ES2285294T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 HK HK02100774.0A patent/HK1041199B/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 TR TR2001/00885T patent/TR200100885T2/xx unknown
- 1999-03-24 IL IL14176699A patent/IL141766A0/xx active IP Right Grant
- 1999-03-24 CA CA002344873A patent/CA2344873A1/en not_active Withdrawn
- 1999-03-24 NZ NZ510208A patent/NZ510208A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 CZ CZ20011149A patent/CZ302367B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 UA UA2001032118A patent/UA66872C2/uk unknown
- 1999-03-24 DK DK99915009T patent/DK1119359T3/da active
- 1999-03-24 AT AT04005832T patent/ATE359793T1/de active
- 1999-03-24 EA EA200100406A patent/EA002580B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 DK DK04005832T patent/DK1468689T3/da active
- 1999-03-24 JP JP2000571926A patent/JP4551988B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 EP EP99915009A patent/EP1119359B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 GE GEAP199911232A patent/GEP20094818B/en unknown
- 1999-03-24 HU HU0103636A patent/HU227400B1/hu unknown
- 1999-03-24 ES ES99915009T patent/ES2221376T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 PT PT99915009T patent/PT1119359E/pt unknown
- 1999-03-24 ID IDW20010679A patent/ID29574A/id unknown
- 1999-03-24 AT AT99915009T patent/ATE267602T1/de active
- 1999-03-24 WO PCT/US1999/006417 patent/WO2000018408A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-24 CN CNB998115355A patent/CN1146422C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 DE DE69935873T patent/DE69935873T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 AU AU33627/99A patent/AU759751B2/en not_active Expired
- 1999-03-24 PT PT04005832T patent/PT1468689E/pt unknown
- 1999-03-24 PL PL346981A patent/PL196821B1/pl unknown
- 1999-03-24 SK SK416-2001A patent/SK285944B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 DE DE69917663T patent/DE69917663T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 BR BR9914156-6A patent/BR9914156A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-24 HR HR20010238A patent/HRP20010238B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-30 MY MYPI99001217A patent/MY126476A/en unknown
- 1999-04-02 TW TW088105028A patent/TW577890B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-01 IL IL141766A patent/IL141766A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-28 NO NO20011583A patent/NO328243B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997009985A1 (en) * | 1995-09-14 | 1997-03-20 | Cygnus, Inc. | Transdermal administration of olanzapine |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6169084B1 (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation | |
| CZ302367B6 (cs) | 2-Methylthienobenzodiazepinový prípravek | |
| US6617321B2 (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation | |
| EP1468689B1 (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation | |
| MXPA01003288A (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation | |
| MXPA00003040A (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190324 |