PL196821B1 - Sól olanzapiny i jej zastosowanie - Google Patents

Abstract

1. Sól olanzapiny b ed aca embonianem olanzapiny lub jego solwatem. PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196821 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 346981 ⁽¹³⁾ (22) Data zgłoszenia: 24.03.1999 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

24.03.1999, PCT/US99/06417 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

06.04.2000, WO00/18408 PCT Gazette nr 14/00 (51) Int.Cl.

C07D 495/04 (2006.01) A61K 31/5513 (2006.01) A61P 25/18 (2006.01)

A61P 25/22 (2006.01)

Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy

Sól olanzapiny i jej zastosowanie (73) Uprawniony z patentu:

ELI LILLY AND COMPANY,Indianapolis,US (30) Pierwszeństwo:

30.09.1998,US,09/163768

30.09.1998,US,09/163769 (43) Zgłoszenie ogłoszono:

11.03.2002 BUP 06/02 (72) Twórca(y) wynalazku:

Thomas Harry Ferguson,Greenfield,US Charles Arthur Bunnell,Lafayette,US Barry Arnold Hendriksen,Guildford,GB Manuel Vicente Sanchez-Felix,Grayshott,GB David Edward Tupper,Reading,GB (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:

29.02.2008 WUP 02/08 (74) Pełnomocnik:

Sierzputowska Iwona, SULIMA*GRABOWSKA*SIERZPUTOWSKA, Biuro Patentów i Znaków Towarowych sp.j.

⁽⁵⁷⁾ 1. Sól olanzapiny będąca embonianem olanzapiny lub jego solwatem.

PL 196 821 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sól olanzapiny i jej zastosowanie.

Olanzapina (2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina) okazała się wielce obiecująca w leczeniu pacjentów psychotycznych i obecnie znajduje się na rynku jako lek o takim przeznaczeniu. Pacjenci psychotyczni często nie stosują się do zalece ń lekarza, co sprawia trudności w ocenie, czy pacjent otrzymał odpowiednią dawkę leku, czy nie. Z tego względu szczególnie pożądane byłoby formułowanie olanzapiny w preparat depot albo jako szybko działający preparat domięśniowy, co zapewniłoby zgodne z zaleceniami i właściwe dawkowanie substancji czynnej leku i stosowanie się pacjentów do zaleceń.

Często przedłużone uwalnianie leku zapewnia użycie substancji czynnej w postaci pochodnej estrowej, jednak cząsteczka olanzapiny, ze względu na swą budowę, nie może tworzyć produktu estrowego.

Preparaty olanzapiny muszą być starannie zaprojektowane z tego względu, iż olanzapina wykazuje tendencję do przechodzenia w stan metastabilny, do niepożądanej farmaceutycznie zmiany barwy, a ponadto ze względu na zaskakująco silne działanie, wymaga zabiegów zapewniających jednorodność i trwałość końcowego preparatu.

Co więcej, olanzapina podlega niepożądanej zmianie barwy przy kontakcie z niektórymi substancjami pomocniczymi, w tym również z mieszankami proszkowymi. Zmiana barwy nasila się w warunkach otaczającego powietrza, w podwyższonej temperaturze i w środowisku o dużej wilgotności. Jakkolwiek zjawisko zmiany barwy nie musi powodować wzrostu całkowitej ilości substancji pokrewnych, to jednak w produktach handlowych taka zmiana barwy nie jest na ogół uznawana jako farmaceutycznie dopuszczalna.

Wiadomo ponadto, że wartość pH tkanki mięśniowej może się zmieniać podczas wysiłku, podczas stresu i przy uszkodzeniu, co może mieć wpływ na rozpuszczalność leku, a więc na szybkość absorpcji leków do iniekcji. Jest zatem konieczne opracowanie preparatu do iniekcji o przedłużonym działaniu, w przypadku którego szybkość uwalniania składnika czynnego byłaby jedynie minimalnie zależna od wartości pH.

Najtrwalszą znaną bezwodną postacią olanzapiny jest Postać II, a zatem jest ona ważną postacią olanzapiny przy opracowywaniu handlowych estetycznych preparatów farmaceutycznych.

W poniższej tabeli 1 przedstawiono typowy przykład dyfraktogramu rentgenowskiego Postaci II, z podaniem obok wartoś ci odległości międzypłaszczyznowych d, wartości charakterystycznej intensywności względnej.

T a b e l a 1

d (m x 10-10)	Intensywność względna
1	2
10,2689	100,00
8,577	7,96
7,4721	1,41
7,125	6,50
6,1459	3,12
6,071	5,12
5,4849	0,52
5,2181	6,86
5,1251	2,47
4,9874	7,41
4,7665	4,03

PL 196 821 B1 cd. tabeli 1

1	2
4,7158	6,80
4,4787	14,72
4,3307	1,48
4,2294	23,19
4,141	11,28
3,9873	9,01
3,7206	14,04
3,5645	2,27
3,5366	4,85
3,3828	3,47
3,2516	1,25
3,134	0,81
3,0848	0,45
3,0638	1,34
3,0111	3,51
2,8739	0,79
2,8102	1,47
2,7217	0,20
2,6432	1,26
2,6007	0,77

Podane powyżej wyniki dla dyfraktogramu rentgenowskiego uzyskano na podstawie pomiarów wykonanych z użyciem rentgenowskiego dyfraktometru proszkowego Siemens D5000 z źródłem pro-10 mieniowania miedzi Ka o długości fali λ = 1,541 x 10^- m.

Preparat może jako składnik czynny zawierać zasadniczo czystą Postać II, przy czym określenie „zasadniczo czysta dotyczy Postaci II, zawierającej mniej niż około 15% niepożądanej polimorficznej postaci olanzapiny (zwanej w opisie „postacią niepożądaną), korzystnie mniej niż około 5% postaci niepożądanej, a najkorzystniej mniej niż około 2% postaci niepożądanej. Poza tym, „zasadniczo czysta Postać II będzie zawierać mniej niż około 5% niepożądanych zanieczyszczeń chemicznych lub pozostałości rozpuszczalnika bądź wody. W szczególności, „zasadniczo czysta Postać II zawiera mniej niż około 0,05% acetonitrylu, korzystniej mniej niż około 0,005% acetonitrylu.

Dla wytwarzania preparatów farmaceutycznych istotne znaczenie mają również pewne postacie polimorficzne dihydratów olanzapiny, np. krystaliczny polimorf dihydratu D olanzapiny, krystaliczny polimorf dihydratu B olanzapiny i krystaliczny polimorf dihydratu E olanzapiny.

W poniższej tabeli 2 przedstawiono typowy rentgenowski dyfraktogram proszkowy krystalicznego polimorfu dihydratu D olanzapiny (zwanego „Dihydratem D), gdzie obok wartości odległości międzypłaszczyznowych d podano wartości charakterystycznej intensywności względnej.

PL 196 821 B1

T a b e l a 2 - Dihydrat D olanzapiny

d (m x 10-10)	Intensywność względna
9,4511	100,00
7,7098	14,23
7,4482	22,43
6,9807	5,73
6,5252	5,45
5,7076	4,24
5,5539	1,60
5,223	62,98
4,9803	22,21
4,8908	15,03
4,784	27,81
4,6947	5,15
4,4271	13,00
4,3956	16,63
4,3492	34,43
4,2834	51,38
4,1156	18,32
3,7837	5,30
3,7118	1,56
3,5757	0,71
3,482	9,39
3,3758	24,87
3,3274	13,49
3,2413	5,97
3,1879	1,04
3,135	3,18
3,0979	1,43
3,0160	1,95
2,9637	0,48
2,907	2,42
2,8256	7,46

PL 196 821 B1 cd. tabeli 2

1	2
2,7914	3,61
2,7317	1,47
2,6732	5,19
2,5863	10,62

W poniż szej tabeli 3 przedstawiono typowy rentgenowski dyfraktogram proszkowy krystalicznego polimorfu dihydratu B olanzapiny (zwanego „Dihydratem B), gdzie obok wartości odległości międzypłaszczyznowych d podano wartości charakterystycznej intensywności względnej.

T a b e l a 3 - Dihydrat B olanzapiny

d (m x 10-10)	Intensywność względna
9,9045	100,00
6,9985	0,39
6,763	0,17
6,4079	0,13
6,1548	0,85
6,0611	0,99
5,8933	0,35
5,6987	0,12
5,4395	1,30
5,1983	0,67
5,0843	0,24
4,9478	0,34
4,7941	6,53
4,696	1,26
4,5272	2,65
4,4351	2,18
4,3474	1,85
4,2657	0,49
4,1954	0,69
4,0555	0,42
3,9903	0,89
3,9244	1,52
3,8561	0,99
3,8137	1,44

PL 196 821 B1 cd. tabeli 3

1	2
3,7671	0,92
3,6989	1,78
3,6527	0,60
3,5665	0,34
3,4879	1,41
3,3911	0,27
3,3289	0,20
3,2316	0,31
3,1982	0,19
3,1393	0,35
3,0824	0,18
2,9899	0,26
2,9484	0,38
2,9081	0,29
2,8551	0,37
2,8324	0,49
2,751	0,37
2,7323	0,64
2,6787	0,23
2,6424	0,38
2,5937	0,21

W poniż szej tabeli 4 przedstawiono typowy rentgenowski dyfraktogram proszkowy krystalicznego polimorfu dihydratu E olanzapiny (zwanego „Dihydratem E), gdzie obok wartości odległości międzypłaszczyznowych d podano wartości charakterystycznej intensywności względnej.

T a b e l a 4 - Dihydrat E olanzapiny

d (m x 10-10)	Intensywność względna
1	2
9,9178	100,00
9,6046	16,75
7,0163	2,44
6,1987	8,78
6,0971	10,62
5,9179	1,73

PL 196 821 B1 cd. tabeli 4

1	2
4,8087	50,14
4,7140	10,24
4,5335	14,20
4,4531	7,80
4,3648	3,04
4,2760	4,50
4,0486	2,76
3,8717	5,09
3,8292	13,39
3,7053	17,24
3,5827	4,82
3,4935	13,22
3,3982	2,01
3,3294	1,30
3,2026	0,98
3,1450	2,66
3,1225	1,63
3,0880	2,11
2,9614	2,49
2,9014	1,03
2,8695	2,06
2,8359	1,63
2,7647	1,95
2,7582	1,68
2,7496	1,84
2,7421	1,03
2,7347	1,36
2,6427	2,01

Rentgenowskie dyfraktogramy proszkowe podane w tabelach 2, 3 i 4 uzyskano z użyciem pro-10 mieniowania k miedzi o długości fali 1,541 x 10^-10 m. Detektorem był półprzewodnikowy detektor krzemowo-litowy Kevex.

Dihydrat D olanzapiny otrzymuje się przez długotrwałe mieszanie olanzapiny technicznej w warunkach wodnych, jak opisano w przepisie 9. Określenie „warunki wodne dotyczy rozpuszczalnika wodnego, którym może być albo woda albo mieszanina rozpuszczalników zawierająca wodę i rozpuszczalnik organiczny, mieszający się z wodą w takim stopniu, który pozwala na uzyskanie żądanej

PL 196 821 B1 stechiometrycznej ilości wody w tej mieszaninie rozpuszczalników. Jeśli stosuje się mieszaninę rozpuszczalników, wówczas należy usunąć rozpuszczalnik organiczny, pozostawiając wodę i/lub zastąpić go wodą. „Długotrwałe mieszanie powinno trwać od około czterech (4) godzin do około sześciu (6) dni. Dla specjalistów jest jednak zrozumiałe, że czas ten będzie zależał od warunków reakcji, takich jak temperatura, ciśnienie i rozpuszczalnik. Warunki wodne korzystne obejmują rozpuszczalnik wodny.

Zakończenie reakcji można kontrolować metodą rentgenowskiej dyfraktometrii proszkowej i innymi tego typu metodami znanymi fachowcom. Kilka takich metod opisano poniżej.

Do metod oznaczania własności związku należą przykładowo: rentgenowska analiza proszkowa, analiza termograwimetryczna (TGA), oznaczanie zwilżalności, oznaczanie własności rozpylania, różnicowa kalorymetria skaningowa (DSC), analiza miareczkowa na zawartość wody i analiza H¹-NMR na zawartość rozpuszczalników. Do scharakteryzowania związku można również wykorzystać analizę SEM, oznaczenia porowatości, pozostałości rozpuszczalników (metodą HPLC), własności przepływu przez strzykawkę, analizę wielkości cząstek w mikroskopie świetlnym, pomiary powierzchni właściwej, szczytowej gęstości (dla układu solwat/postać krystaliczna) metodą IR i kruchości.

Dihydraty olanzapiny opisane w przepisach 9, 10 i 11 są rzeczywistymi dihydratami, posiadającymi dwie cząsteczki wody na cząsteczkę substancji czynnej leku, w których cząsteczki wody są wbudowane w sieć krystaliczną związku będącego dihydratem.

Okazało się, że trwały, farmaceutycznie estetyczny preparat o kontrolowanej szybkości uwalniania, który jest użyteczny jako preparat depot lub jako szybko działający preparat do stosowania domięśniowego lub podskórnego można wytworzyć dzięki nowej soli olanzapiny.

Zgodna z wynalazkiem sól olanzapiny to embonian olanzapiny lub jego solwaty, przy czym określenie „embonian olanzapiny lub jego solwat obejmuje embonian olanzapiny i embonian bis(olanzapiny) oraz ich solwaty.

Korzystnie solą olanzapiny jest dimetanolat embonianu olanzapiny wykazujący w typowym rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym następujące odległości międzypłaszczyznowe d:

d (m x 10-10)	Intensywność względna
1	2
11,17	73
9,37	17
8,73	40
8,29	23
7,77	14
7,22	24
6,84	31
6,66	54
6,42	11
6,40	11
6,17	26
5,87	12
5,56	100
4,84	11
4,66	17
4,57	26

PL 196 821 B1 cd. tabeli

1	2
4,48	22
4,35	19
4,28	19
4,12	94
4,03	91
3,89	52
3,62	44
3,54	11
3,29	16
3,13	16

Inną korzystną solą olanzapiny jest monohydrat embonianu olanzapiny wykazujący w typowym rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym następujące odległości międzypłaszczyznowe d:

d (m x 10-10)	Intensywność względna
1	2
10,76	98
9,20	62
8,38	85
8,18	24
7,62	20
6,67	18
6,56	18
6,51	20
6,44	20
6,11	26
5,88	22
5,64	15
5,38	100
4,90	11
4,72	12
4,64	17
4,48	18
4,35	23
4,29	31

PL 196 821 B1 cd. tabeli 1

1	2
4,24	32
4,09	71
4,02	84
3,98	73
3,81	23
3,62	14
3,52	30
3,39	11
3,25	12
2,90	15
2,85	13

Inną korzystną solą olanzapiny jest solwat acetonowy embonianu bis(olanzapiny) wykazujący w typowym rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym następujące odległości międzypłaszczyznowe d:

d (m x 10-10)	Intensywność względna
1	2
16,87	32
9,58	35
8,88	80
8,40	16
8,19	35
7,85	16
7,34	29
7,22	25
7,04	30
6,87	18
6,77	11
6,73	11
6,65	21
6,36	12
6,26	26
5,76	31

PL 196 821 B1 cd. tabeli

1	2
5,58	79
5,53	100
5,45	61
5,32	42
5,19	39
5,02	55
4,91	69
4,87	51
4,85	57
4,69	44
4,61	68
4,44	23
4,34	14
4,18	17
4,07	36
3,99	28
3,93	65
3,81	23
3,78	24
3,77	20
3,65	23
3,59	28
3,45	13
3,32	19
3,25	26

Inną korzystną solą olanzapiny jest monohydrat embonianu bis(olanzapiny) wykazujący w typowym rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym następujące odległości międzypłaszczyznowe d:

d (m x 10-10)	Intensywność względna
1	2
15,77	26
10,44	23

PL 196 821 B1 cd. tabeli

1	2
9,64	24
9,31	13
8,27	23
8,17	14
8,13	14
7,84	27
7,81	30
7,41	60
7,12	40
7,00	13
6,96	13
6,55	45
6,18	53
5,87	38
5,80	19
5,59	89
5,25	26
5,00	34
4,96	31
4,88	61
4,85	73
4,71	34
4,52	19
4,33	11
4,19	100
4,12	48
4,05	39
3,97	30
3,89	31
3,80	29
3,72	20
3,70	21

PL 196 821 B1 cd. tabeli

1	2
3,58	33
3,45	27
3,04	13
2,84	16

Inną korzystną solą olanzapiny jest solwat tetrahydrofuranowy embonianu olanzapiny wykazujący w typowym rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym następujące odległości międzypłaszczyznowe d:

d (m x 10-10)	Intensywność względna
14,59	100
7,78	16
7,24	56
7,00	19
6,37	12
6,04	11
6,01	11
4,85	19
4,69	42
4,39	25
4,28	19
3,95	13
3,84	20

Wynalazek dotyczy także zastosowania soli olanzapiny będącej embonianem olanzapiny lub jego solwatem do wytwarzania leku do leczenia istot żywych, w tym ludzi, cierpiących lub podatnych na psychozy, ostre pobudzenie maniakalne lub łagodne stany lękowe.

Rentgenowskie dyfraktogramy proszkowe dla embonianów i solwatów zarejestrowano w dyfraktometrze Siemens D5000 z użyciem promieniowania Cu Ka o długości fali 1,5406 x 10^-10 m. Warunki pomiarów: wielkość skoku: 0,01°; szybkość przemiatania: 1,0 sekunda/skok; zakres pomiarowy kąta

Bragga: 4°-35° 2θ; szczelina rozbieżności: 0,6 mm; szczelina wejściowa: 1,0 mm; szczelina przyjmująca odbierająca: 0,2 mm; 50 kV; 40 mA; detektor półprzewodnikowy Kevex. Próbki do analizy umieszczano w uchwytach do próbek z wgłębieniami.

Sól olanzapiny według wynalazku można formułować w preparat farmaceutyczny zawierający nośnik oleisty lub w postaci mikrokulek cholesterolowych.

Nowa sól olanzapiny według wynalazku jest szczególnie użyteczna w wytwarzaniu preparatów o przedłużonym uwalnianiu, charakteryzujących się minimalną zależnością szybkości uwalniania od wartości pH środowiska.

Jakkolwiek formułowaniu można poddawać olanzapinę i różne postacie solwatów olanzapiny, w tym np. dihydraty D, E i F olanzapiny, stwierdzono, że sól olanzapiny według wynalazku może być korzystniejsza od olanzapiny jako takiej ze względu na czas uwalniania z powyższych kompozycji. Użyteczne są embonian olanzapiny oraz monohydrat, dimetanolat, solwat z THF (z tetrahydrofuranem) i solwaty z acetonem embonianu olanzapiny, a także embonian bis(olanzapiny) i jego solwaty. Szczególnie korzystnymi solami są monohydrat embonianu olanzapiny i monohydrat embonianu

PL 196 821 B1 bis(olanzapiny), a także solwat tetrahydrofuranowy (THF) embonianu olanzapiny, solwat acetonowy embonianu bis(olanzapiny) olanzapiny, monohydrat embonianu bis(olanzapiny).

Nośniki, które nadają własności powolnej absorpcji embonianów olanzapiny lub ich solwatów są kompozycjami wodnymi i niewodnymi.

Wodne zawiesiny embonianów olanzapiny lub ich solwatów zawierają produkty PLURONIC, jak PLURONIC F68, który w odpowiednich stężeniach tworzy żel w temperaturze ciała. Produkty PLURONIC, w zakresie stężeń 40-45%, w obecności olanzapiny, embonianów olanzapiny lub ich solwatów tworzą żele w temperaturze ciała i powinny być korzystną kompozycją w tym zastosowaniu.

Alternatywnie, przedłużone uwalnianie embonianów olanzapiny lub ich solwatów mogą zapewniać wodne zawiesiny gum celulozowych lub polisacharydowych, w tym soli sodowej karboksymetylocelulozy lub alginianu sodu. Można również stosować inne naturalne lub syntetyczne biopolimery, takie jak chitozany, żelatyny, kolageny, kwasy hialuronowe i substancje podobne. Ponadto, można dodać do około 30% wagowych środków modyfikujących uwalnianie.

Niewodnymi kompozycjami są, lecz nie wyłącznie, hydrofobowe produkty PLURONIC, glikole propylenowe, glikole polietylenowe i oleiste preparaty. Hydrofobowe produkty PLURONIC obejmują te o współczynniku równowagi hydrofilowo/lipofilowej poniżej 8 i można do nich, jako jedynych noś ników, wprowadzić olanzapinę, emboniany olanzapiny lub ich solwaty bądź można je stosować w połączeniu z ilością do około 30% wagowych innych środków modyfikujących uwalnianie, opóźniających absorpcję w organizmie.

Oleiste kompozycje zawierają emboniany olanzapiny lub ich solwaty zawieszone lub solubilizowane w olejach i oleje zagęszczone środkami antyhydratacyjnymi lub żelującymi. Te środki antyhydratacyjne lub żelujące nadają olejowi większą lepkosprężystość (a zatem większą trwałość struktury) i przez to spowalniają penetrację oleju przez pł yny ustrojowe, przedłu ż ają c absorpcję leku.

Olej wybiera się korzystnie spośród olejów, które są łatwo dostępne w wystarczająco czystej postaci i które są dopuszczalne fizjologicznie i farmaceutycznie. Olej musi być oczywiście wystarczająco rafinowany, tak, aby był trwały podczas przechowywania, nie tworzył osadu po odstawieniu, nie wchodził w jakiekolwiek zauważalne reakcje chemiczne i nie powodował zauważalnych odczynów fizjologicznych po podaniu do organizmu. Korzystnymi olejami są oleje roślinne, takie jak olej sojowy, arachidowy, sezamowy, bawełniany, kukurydziany, olej z oliwek, olej rącznikowy, olej palmowy, olej migdałowy, rafinowane oleje frakcjonowane, takie jak MIGLYOL 810, MIGLYOL 812 i podobne oleje oraz oleje derywatyzowane, takie jak MIGLYOL 840 i podobne. Najbardziej korzystnym olejem jest MIGLYOL 812 będący frakcjonowanym olejem kokosowym. Można również stosować inne oleje, pod warunkiem, że spełniają one powyższe wymagania.

Przykładami środków antyhydratacyjnych lub żelujących są różne sole kwasów organicznych, np. kwasów tłuszczowych zawierających od około 8 (korzystnie co najmniej 10) do około 22 (korzystnie do około 20) atomów węgla, takie jak sole glinowe, cynkowe, magnezowe lub wapniowe kwasu laurynowego, palmitynowego, stearynowego i tym podobne. Sole te mogą być mono-, di- lub tri-podstawione, zależnie od wartościowości metalu i stopnia utlenienia tego metalu przez kwas. Szczególnie użyteczne są sole glinowe tych kwasów tłuszczowych. Monostearynian i distearynian glinu są korzystnymi środkami antyhydratacyjnymi. Innymi, które mogą być użyteczne są tristearynian glinu, mono- i distearynian wapnia, mono- i distearynian magnezu jak również odpowiednie palmityniany, lauryniany i podobne sole. Stężenie tych środków antyhydratacyjnych zazwyczaj podaje się w przeliczeniu na masę oleju plus masę substancji czynnej leku i na ogół wynosi 1 - 10%, najczęściej 2 - 5% wagowych. W szczególnych przypadkach mogą być odpowiednie inne stężenia.

Dla nadania własności lepkosprężystych lub w celu uzyskania efektu osłabienia absorpcji, w olejach mogą być również zawarte naturalne lub syntetyczne woski, lecytyny, tokoferole i ich estry, takie jak octan tokoferolu lub bursztynian tokoferolu, polioksyetylenowany olej rącznikowy (np. CREMOPHOR EL), polieoksyetylenowany uwodorniony olej rącznikowy (CREMOPHOR RH40, CREMOPHOR RH60), estry kwasów tłuszczowych (np. oleinian etylu i oleinian metylu), cholesterol i jego pochodne. Woski wybiera się korzystnie ze źródeł roślinnych, zwierzęcych lub syntetycznych. Korzystnymi źródłami są źródła roślinne i syntetyczne. Przykładowo, użytecznymi woskami są wosk karnauba i wosk pszczeli. Wosk pszczeli jest dostępny w różnych stopniach oczyszczenia, w tym wosk biały i żółty wosk pszczeli. Można stosować inne woski syntetyczne i pochodne wosków, takie jak CRODACOL CS-50, CROTHIX, POLAWAX, SYNCROWAX, polioksyetylenosorbitalowe pochodne wosku pszczelego (np. produkt o nazwie G-1726®) i tym podobne.

PL 196 821 B1

W celu przyspieszenia bądź opóźnienia uwalniania leku, do olejów można dodać inne środki modyfikujące uwalnianie. Należą do nich, lecz nie wyłącznie, kwas oleinowy, estry kwasu oleinowego, takie jak oleinian etylu, alkohol benzylowy, benzoesan benzylu i podobne. Dodatki modyfikujące uwalnianie w kompozycjach opartych na lecytynie obejmują, lecz nie wyłącznie, cholesterol, etylocelulozę, tokoferole, poliwinylopirolidon i glikole polietylenowe. Substancje te można dodawać w różnych stężeniach, do około 30% wagowych tak, aby uzyskać wpływ na uwalnianie leku.

Dla zapewnienia przedłużonego uwalniania soli olanzapiny stosuje się materiał ulegający biodegradacji, heksaizomaślan dioctanu sacharozy (SDHB), w roztworze z dopuszczalnym farmaceutycznie rozpuszczalnikiem lub rozpuszczalnikach, takich jak etanol i glikol polietylenowy. Dla modyfikacji lub przedłużenia uwalniania soli olanzapiny można stosować inne kompozycje SDHB ze środkami modyfikującymi uwalnianie w stężeniach do około 20% wagowych, takimi jak glikol propylenowy, produkty PLURONIC, celulozy, lecytyny, oleje itp.

Korzystny oleisty preparat zawiera embonian olanzapiny lub jego solwaty, nośnik olejowy i środek żelujący lub antyhydratacyjny. Jeszcze korzystniejszy jest oleisty preparat zawierający monohydrat embonianu olanzapiny, MIGLYOL 812 i wosk biały.

Stosowane w opisie określenie „mikrocząstka ma znaczenie powszechnie znane fachowcom. Określenie to oznacza mikrokulki, w których składnik czynny może być równomiernie rozprowadzony w nośniku albo mikrokapsułki, w których składnik czynny jest otoczony wyodrę bnioną powłoczką zewnętrzną i podobne postacie, jednak nie ogranicza się do nich. Takie mikrocząstki można sporządzić stosując takie techniki jak koacerwacja kompleksu, technika wykorzystująca niemieszalność polimerów, polimeryzacja na granicy faz, polimeryzacja in situ, odparowanie rozpuszczalnika/ekstrakcja, żelowanie termiczne i jonowe, rozpryskiwanie z wychładzaniem, technika z użyciem złoża fluidalnego, technika wirującego krążka, rozdział zawiesiny przez wirowanie, suszenie rozpyłowe i inne metody znane fachowcom.

Przykładowo, mikrokulki cholesterolowe można uformować techniką odparowania rozpuszczalnika, co skutecznie uwięzi embonian olanzapiny lub jego solwat i zapewnia przedłużone uwalnianie olanzapiny w organizmie. Procedura zamykania obejmuje zemulgowanie organicznego roztworu cholesterolu, fazy dyspergowanej i danej substancji czynnej w ośrodku procesowym, wodnym roztworze środka powierzchniowo czynnego. Wodny roztwór środka powierzchniowo czynnego pozwala na utworzenie trwałej emulsji i zapobiega aglomeracji.

Emulgowanie można prowadzić stosując ogólne sposoby znane fachowcom, do których należą, lecz nie wyłącznie, mieszanie mieszadłem magnetycznym, blendowanie w mieszalniku, mieszanie z górnym mieszadł em, homogenizacja w wbudowanym homogenizerze, mieszanie w mieszalniku statycznym, i podobne.

Przykładami związków kationowych, anionowych i niejonowych, które można użyć jako środki powierzchniowo czynne są, lecz nie wyłącznie: polialkohol winylowy (PVA), karboksymetyloceluloza, żelatyna, poliwinylopirolidon, TWEEN 80, TWEEN 20, laurylosiarczan sodu i tym podobne. Stężenie środka powierzchniowo czynnego powinno być wystarczające do stabilizowania emulsji. Stężenie środka powierzchniowo czynnego będzie miało wpływ na ostateczną wielkość mikrokulek cholesterolowych. W zasadzie, zawartość środka powierzchniowo czynnego w środowisku wodnym będzie wynosić od 0,1% do około 20% wagowych, zależnie od rodzaju środka powierzchniowo czynnego, rozpuszczalnika użytego do rozpuszczenia cholesterolu i od środowiska stosowanego do procesu.

Alternatywnie, ośrodkiem procesowym może być olej nie mieszający się z cholesterolem. Nieograniczającymi przykładami odpowiednich olejów są olej mineralny i olej silikonowy. Do olejowego środowiska procesowego należy tak dobrać odpowiednie środki powierzchniowo czynne aby stabilizowały emulsję i dawały optymalną końcową wielkość uzyskanych mikrokulek cholesterolowych. Ponadto, w celu korzystnego wpłynięcia na trwałość emulsji, wielkość mikrokulek i własności użytkowe, środki powierzchniowo czynne można dodawać do fazy zdyspergowanej albo do fazy cholesterolowej.

Do pochodnych cholesterolowych stosowanych w celu wpływania na czas trwania uwalniania należą octan cholesterolu, hemibursztynian cholesterolu, oleinian cholesterolu, palmitynian cholesterolu, stearynian cholesterolu i podobne związki. W celu dalszego wpływania na uwalnianie można użyć dodatki kompatybilne z cholesterolem, takie jak kwas oleinowy, oleinian etylu, oleinian metylu, tristearynian gliceryny i podobne.

Na szybkość usuwania rozpuszczalnika oraz na wielkość i jakość powstałych mikrokulek cholesterolowych będą miały wpływ stężenie środka emulgującego, czas mieszania, szybkość mieszania i temperatura mieszanej emulsji. W zasadzie, dla uzyskania mikrokulek iniekcyjnych, czynniki te mu16

PL 196 821 B1 szą być kontrolowane. Ogólnie akceptowany zakres wielkości mikrocząstek wynosi 1-5000 μm. Korzystny zakres wielkości mikrocząstek przeznaczonych do iniekcji pozajelitowych wynosi 20-500 μm. Najkorzystniejszy zakres to 30-200 μm. Jeszcze bardziej korzystny zakres to 40-100 μm.

Pokrótce, wodny roztwór środka powierzchniowo czynnego na bazie polialkoholu winylowego (PAW) sporządza się przez rozpuszczenie PAW w dejonizowanej wodzie. Przyjmuje się, że skuteczne są stężenia polialkoholu winylowego do 6%, jednak skuteczność ta może być niedostateczna przy zbyt wysokiej lepkości środowiska procesowego. Korzystne stężenie polialkoholu winylowego wynosi 1% (5 g PAW dodaje się do 500 ml dejonizowanej wody). Roztwór środka powierzchniowo czynnego miesza się mieszadłem magnetycznym i utrzymuje w temperaturze 50-60°C przez kilka godzin, do całkowitego rozpuszczenia PVA. Roztwór odstawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Roztwór środka powierzchniowo czynnego wlewa się następnie do prostokątnego naczynia z tworzywa sztucznego i miesza zamontowanym u góry mieszadłem z szybkością 450 obrotów/minutę. Olanzapinę i cholesterol rozpuszcza się w chlorku metylenu. Zdyspergowaną fazę wlewa się bezpośrednio i natychmiast, podczas mieszania, do roztworu PVA i miesza przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, pozwalając na odparowanie chlorku metylenu i utworzenie mikrokulek cholesterolowych.

Mikrokulki cholesterolowe zbiera się przez ich wyizolowanie na sitach o standardowych wielkościach oczek (mesh), przemywa się wodą lub innym odpowiednim środkiem i suszy na powietrzu. Można również zastosować inne, znane fachowcom metody zbierania i suszenia oraz dopuszczalną farmaceutycznie aparaturę.

Rozmiar cząstek embonianu olanzapiny albo jego solwatów stosowanych w takich kompozycjach można kontrolować i doprowadzać do żądanych wartości metodami zmniejszania rozmiarów cząstek znanymi fachowcom, takimi jak mielenie w mikronizerze powietrznym strumieniowym. Zmielony lek może mieć różną wielkość cząstek od grubych do drobnych, stosownie do typu preparatu i zakładanej charakterystyki uwalniania leku. Cząstki grubo zmielone mają średnią wielkość około 20-60 μm, cząstki średnio zmielone mają wielkość około 5-20 nm, a cząstki drobno zmielone mają wielkość poniżej 5 μm.

Stosowane w opisie określenie „ssak odnosi się do wyższych kręgowców należących do gromady Mammalia. Określenie „ssak obejmuje, lecz nie wyłącznie, człowieka. Stosowane w opisie określenie „leczenie obejmuje profilaktykę danego stanu oraz poprawę lub wyeliminowanie istniejącego już danego stanu chorobowego.

Olanzapina wykazuje skuteczność w szerokim zakresie dawek, przy czym rzeczywista stosowana dawka zależy od stanu poddawanego leczeniu. Przykładowo, w leczeniu osób dorosłych można stosować dawki od około 0,25 mg do 200 mg, korzystnie 1-30 mg, a najkorzystniej 1-25 mg dziennie. Tak więc, preparat depot będzie tak zaprojektowany, aby dostarczał żądaną dawkę dzienną przez okres od kilku dni do około jednego miesiąca.

Przy wytwarzaniu preparatu wielodawkowego mogą być wymagane dodatkowe substancje pomocnicze, takie jak środki konserwujące. Nieograniczającymi przykładami środków konserwujących są tokoferol i galusan propylu. Inne środki konserwujące to fenol, krezol, benzoesan sodu i tym podobne.

Najkorzystniej preparat soli olanzapiny jest umieszczony w materiale opakowaniowym chroniącym go przed wilgocią i światłem. Przykładowo, do odpowiednich materiałów opakowaniowych należą pojemniki z polietylenu o dużej gęstości o barwie bursztynowej, butelki szklane o barwie bursztynowej, strzykawki polipropylenowe i inne pojemniki, w tym, lecz nie wyłącznie, opakowania blistrowe z saszetką, wykonane z materiału nieprzepuszczającego światła. Najkorzystniej, opakowanie będzie zawierało torebkę ze środkiem suszącym. Pojemnik może być zaklejony blistrem z folii aluminiowej dającym odpowiednie zabezpieczenie i zapewniającym trwałość produktu.

Konieczne materiały można zakupić albo można je wytworzyć wieloma sposobami znanymi fachowcom.

Zazwyczaj emboniany olanzapiny i ich solwaty można wytworzyć przez zmieszanie olanzapiny i kwasu embonowego w odpowiednim rozpuszczalniku i następnie przez przemycie i wysuszenie otrzymanego produktu. Do wytworzenia embonianów olanzapiny wymagane są równomolowe ilości kwasu embonowego i olanzapiny (1:1). Do wytworzenia embonianów bis(olanzapiny) (2:1) wymagane są dwa równoważniki molowe olanzapiny na jeden mol kwasu embonowego.

Nieoczekiwanie okazało się, że rozpuszczalność embonianu olanzapiny i jego solwatów jest w pewnym stopniu niezależna od wartości pH, zwłaszcza w zakresie 4-8. Ta właściwość sprawia, że sole te są szczególnie przydatne do iniekcji domięśniowych, gdyż wartość pH mięśni ulega wahaniom podczas wysiłku, stresu, zmiany stanu metabolicznego i gojenia się ran, w zakresie zazwyczaj

PL 196 821 B1

7,4-4. Ponadto, sole bis(olanzapiny) mają dodatkową zaletę zwiększania aktywności leku na jednostkę masy, co pozwala na zwiększenie udziału leku w wytworzonych mikrocząstkach i zmniejszenie objętości iniekcji na dawkę jednostkową.

Korzystnie, preparat wykazuje przedłużone uwalnianie podtrzymujące farmaceutycznie skutecznej ilości embonianu olanzapiny lub jego solwatu przez czas dłuższy niż 7 dni, korzystniej co najmniej 14 dni, a najkorzystniej do 30 dni przy gwałtownym uwolnieniu ilości mniejszej niż 15% składnika czynnego. Określenie „gwałtowne uwalnianie jest rozumiane przez fachowców jako natychmiastowe uwolnienie składnika czynnego. Ponadto, korzystny preparat można wstrzyknąć przez igłę o rozmiarze 21G lub mniejszą z objętością płynu iniekcyjnego 2 ml lub mniej. Do innych pożądanych cech należy stosowanie substancji pomocniczych dopuszczalnych toksykologicznie i farmaceutycznie. Pożądane jest przygotowanie preparatów w postaci dawki jednostkowej, korzystnie odpowiedniej do podawania podskórnego lub domięśniowego.

Powyższe preparaty można stosować same albo w połączeniu z innym preparatem. Zależnie od dobranego nośnika, preparaty te mogą być szczególnie użyteczne jako domięśniowy szybko działający preparat albo jako preparat depot. Użyteczny jest preparat olanzapiny z nośnikiem oleistym zarówno w połączeniu z mikrokulkami cholesterolowymi (do 50% masy w jednostce objętości) jak i bez użycia mikrokulek. Mikrokulki cholesterolowe można również zmieszać z nośnikiem oleistym i wodą w ilości do 50% masy na jednostkę objętości płynu iniekcyjnego włącznie, zależnie od typu użytych substancji pomocniczych.

Następujące przykłady podane są w celach ilustracji, nie mają one na celu ograniczenia zakresu zastrzeganego wynalazku.

Przepis 1

Olanzapina techniczna

Związek pośredni 1

W odpowiedniej trójszyjnej kolbie umieszczono:

Dimetylosulfotlenek o czystości analitycznej: 6 objętości

Związek pośredni 1: 75 g

N-metylopiperazynę (reagent) : 6 równoważników

Związek pośredni 1 można wytworzyć w znany sposób. Przykładowo, sposób wytwarzania związku pośredniego 1 podano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,229,382.

W celu usuwania amoniaku powstającego podczas reakcji podłączono układ do podpowierzchniowego przedmuchiwania azotem. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 120°C i utrzymywano w tej temperaturze przez cały czas trwania reakcji. Przebieg reakcji śledzono metodą HPLC do osiągnięcia zawartości nieprzereagowanego związku pośredniego 1 około 5%. Po zakończeniu reakcji mieszaninę powoli ochłodzono do 20°C (około 2 godziny), a następnie przeniesiono ją do odpowiedniej okrągłodennej trójszyjnej kolby umieszczonej w łaźni wodnej. Do tego roztworu dodano w trakcie mieszania 10 objętości metanolu o czystości odczynnikowej i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C przez 30 minut. Dodano powoli, w ciągu około 30 minut, trzy objętości wody. Zawiesinę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0-5°C i mieszano przez 30 minut. Produkt odsączono i mokry placek filtracyjny przemyto oziębionym metanolem. Mokry placek filtracyjny wysuszono pod próżnią w temperaturze 45°C przez noc. Produkt zidentyfikowano jako techniczną olanzapinę.

Wydajność: 76,7%; Zawartość pożądanej substancji: 98,1%.

PL 196 821 B1

Przepis 2

Postać II

Próbkę 270 g technicznej 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny przeprowadzono w stan zawiesiny w bezwodnym octanie etylu (2,7 l). Mieszaninę ogrzano do 76°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 30 minut, po czym ochłodzono do temperatury 25°C. Otrzymany produkt wyodrębniono drogą filtracji próżniowej. Produkt zidentyfikowano jako Postać II metodą rentgenowskiej analizy proszkowej.

Wydajność: 197 g.

W opisanym powyż ej procesie wytwarzania Postaci II otrzymuje się farmaceutycznie estetyczny produkt o zawartości pożądanej substancji > 97%, całkowitej zawartości substancji pokrewnych < 0,5%, z wydajnością wyodrębnionego produktu > 73%.

Przepis 3

Wytwarzanie embonianu 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny (embonianu olanzapiny)

A. Olanzapinę (3,12 g, 0,01 mola) rozpuszczono w trakcie ogrzewania w tetrahydrofuranie (50 ml). Kwas embonowy (3,88 g, 0,01 mola) rozpuszczono w trakcie ogrzewania w tetrahydrofuranie (100 ml). Dwa roztwory zmieszano i przesączono na gorąco przez wkład celitu. Żółty roztwór przeniesiono do kolby Buchi i odparowywano pod zmniejszonym ciśnieniem (temperatura łaźni 50°C). Po usunięciu około 50 ml rozpuszczalnika wprowadzono etanol (50 ml) i kontynuowano odparowywanie. Po zebraniu dalszych 50 ml rozpuszczalnika dodano następną porcję 50 ml etanolu i kontynuowano odparowywanie do rozpoczęcia krystalizacji. Żółte kryształy odsączono i wysuszono pod wysoką próżnią, w temperaturze 120°C. Temperatura topnienia: 203-205°C. Potwierdzono metodą ¹H NMR, ¹³C NMR i spektroskopii masowej (MS). Czystość oznaczona metodą HPLC: 99,61%.

Piki w widmie ¹H NMR: 8,4, s, 2p, s, 8,2, d, 2p, d, 7,9, s, 1p, s, 7,8, d, 2p, d, 7,2, t, 2p, t, 7,1, t, 2p, t, 6,9, m, 2p, 6,7, m, 1p, t?, 6,4, s, 1p, s, 4,8, s, 2p, s, 3,6, br, 4p, br, 3,3, br, 4p, br, 2,8, s, 3p, s,

2.3, s, 3p, s.

Piki w widmie ¹³C NMR: 171,4, 156,6, 154,6, 154,5, 143,7, 138,2, 135,1, 129,5, 128,9, 128,0, 126,9, 126,6, 125,8, 124,0, 123,1, 122,9, 121,8, 121,6, 119,3, 118,5, 117,8, 115,9, 51,9, 43,6, 42,0,

19.3, 14,4.

Przepis 4

Wytwarzanie dimetanolatu embonianu 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny (dimetanolatu embonianu olanzapiny)

Do zlewki o pojemności 250 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne dodano dimetylosulfotlenku (DMSO) (10 ml, 0,636 M), kwasu embonowego (2,49 g, 6,41 mmola) i olanzapiny (2,0 g, 6,40 mmola). Zawiesinę mieszano w temperaturze 20-25°C do rozpuszczenia. Powstały roztwór dodano w ciągu 10 minut, w temperaturze 20-25°C, do trójszyjnej kolby o pojemności 250 ml, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, zawierającej metanol (100 ml). Wkrótce po rozpoczęciu dodawania do metanolu roztwór stawał się mętny i zaczęły tworzyć się kryształy. Ilość substancji stałych wzrastała w trakcie dodawania. Po zakończeniu dodawania temperaturę doprowadzono do 5°C w ciągu około 15 minut i mieszaninę mieszano przez 120 minut. Zawiesinę przesączono. Kolbę i mokry placek filtracyjny przemyto metanolem (25 ml). Produkt wysuszono przez noc pod próżnią w temperaturze 50°C i otrzymano 4,61 g dimetanolatu embonianu olanzapiny. Produkt analizowano metodami rentgenowskiej dyfraktometrii proszkowej (XRPD), TGA (8,2%), chromatografii gazowej, GC (8,6% metanolu) i rezonansu magnetycznego jądrowego (NMR) (sól 1:1).

Przepis 5

Wytwarzanie solwatu THF embonianu 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny (solwatu THF embonianu olanzapiny)

Do trójszyjnej kolby o pojemności 250 ml wyposażonej w mieszadło magnetyczne dodano tetrahydrofuranu (THF) (60 ml), kwasu embonowego (2,49 g, 6,41 mmola) i olanzapiny (2,0 g, 6,40 mmola). Zawiesinę mieszano w temperaturze 20-25°C do rozpuszczenia (około 20 minut). Do roztworu THF dodano w ciągu 10 minut metanolu (30 ml). Zaraz po zakończeniu dodawania przesączono połowę zawiesiny. Mokry placek filtracyjny (1) wysuszono pod próżnią przez noc w temperaturze 50°C i otrzymano 2,07 g produktu. Pozostałą zawiesinę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie przesączono. Mokry placek filtracyjny (2) wysuszono pod próżnią przez noc, w temperaturze 50°C i otrzymano 2,16 g produktu. W obydwu przypadkach wyodrębnione produkty zidentyPL 196 821 B1 fikowano jako solwat THF embonianu olanzapiny metodami XRPD, TGA (12,7-13,5%) i NMR (12,2-12,9% THF, sól 1:1).

Przepis 6

Wytwarzanie monohydratu embonianu 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1.5] benzodiazepiny (monohydratu embonianu olanzapiny)

Do odpowiedniej zlewki wyposażonej w mieszadło magnetyczne dodano dimetylosulfotlenku (22 ml), kwasu embonowego (2,49 g, 6,41 mmola) i olanzapiny (2,0 g, 6,40 mmola). Zawiesinę mieszano w temperaturze 20-25°C do rozpuszczenia (około 20 minut). Powstały roztwór dodano w ciągu 20 minut w temperaturze 40°C do trójszyjnej kolby o pojemności 250 ml, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, zawierającej wodę (96 ml). Po zakończeniu dodawania zawiesinę mieszano przez około 20 minut w temperaturze 40°C, ochłodzono do 20-25°C w ciągu około 30 minut, przesączono i przemyto wodą (25 ml). Produkt wysuszono pod próż nią w temperaturze 50°C i otrzymano 4,55 g monohydratu embonianu olanzapiny, co potwierdzono metodami XRPD, TGA (3,0%) i miareczkową (KF = 3,2%).

Przepis 7

A. Wytwarzanie solwatu acetonowego embonianu bis(2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny) [solwatu acetonowego embonianu bis(olanzapiny)]

Do trójszyjnej kolby o pojemności 100 ml wyposażonej w mieszadło dodano acetonu (10 ml), kwasu embonowego (1,25 g, 3,22 mmola) i olanzapiny (2,0 g, 6,4 mmola). Zawiesinę mieszano w temperaturze 20-25°C przez okoł o 60 minut i przesą czono. Mokry placek filtracyjny przemyto acetonem (5 ml). Produkt wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C i otrzymano solwat acetonowy embonianu bis(olanzapiny) (3,24 g), co potwierdzono przez analizę metodami XRPD, TGA (7,0%) i NMR (3,7% acetonu, sól 2:1).

B. Wytwarzanie solwatu acetonowego embonianu bis(2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny) [solwatu acetonowego embonianu bis(olanzapiny)]

Do trójszyjnej kolby o pojemności 100 ml wyposażonej w mieszadło dodano dimetylosulfotlenku (10,8 ml) i kwasu embonowego (3,75 g, 9,65 mmola). Zawiesinę mieszano w temperaturze 20-25°C do rozpuszczenia. Powstały roztwór dodano w ciągu 15-20 minut do trójszyjnej kolby o pojemności 250 ml, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, zawierającej aceton (150 ml) i olanzapinę (6,0 g, 19,2 mmola), w temperaturze 50°C. Po zakończeniu dodawania zawiesinę mieszano przez około 20 minut w temperaturze 50°C. Zawiesinę tę ochłodzono do temperatury 20-25°C w ciągu około 60 minut, mieszano przez 60 minut i przesączono. Mokry placek filtracyjny przemyto acetonem (15 ml). Połowę tego mokrego placka filtracyjnego ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny w acetonie (54 ml) w ciągu 2 godzin, w temperaturze 20-25°C, przesączono i przemyto acetonem (10 ml). Produkt wysuszono pod próżnią w temperaturze 35-40°C i otrzymano solwat acetonowy embonianu bis(olanzapiny) (4,54 g), co potwierdzono metodami XRPD, TGA (5,8%), GC (5,57% acetonu) i NMR (sól 2:1).

Przepis 8

Wytwarzanie monohydratu embonianu bis(2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1.5] benzodiazepiny)[monohydratu embonianu bis(olanzapiny)]

Do trójszyjnej kolby o pojemności 100 ml wyposażonej w mieszadło dodano dimetylosulfotlenku (10,8 ml) i kwasu embonowego (3,75 g, 9,65 mmola). Zawiesinę mieszano w temperaturze 20-25°C do rozpuszczenia. Roztwór dodano w ciągu 15-20 minut do trójszyjnej kolby o pojemności 250 ml wyposażonej w mieszadło mechaniczne, zawierającej aceton (150 ml) i olanzapinę (6,0 g, 19,2 mmola), w temperaturze 50°C. Po zakończeniu dodawania zawiesinę mieszano przez około 20 minut w temperaturze 50°C. Zawiesinę tę ochłodzono w ciągu około 60 minut do temperatury 20-25°C, mieszano przez 60 minut i przesączono. Mokry placek filtracyjny przemyto acetonem (15 ml). Połowę mokrego placka filtracyjnego wysuszono pod próżnią w temperaturze 35-40°C i otrzymano monohydrat embonianu bis(olanzapiny) (5,01 g), co potwierdzono metodami XRPD, TGA (3,3%), GC, miareczkową (KF = 2,2%) i NMR (sól 2:1).

Przepis 9

Wytwarzanie dihydratu D 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny

Próbkę 100 g olanzapiny technicznej (patrz przepis 1) przeprowadzono w stan zawiesiny w wodzie (500 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze okoł o 25°C przez około 5 dni. Produkt wyodrębniono drogą filtracji próżniowej. Produkt ten zidentyfikowano jako Dihydrat D olanzapiny

PL 196 821 B1 metodą rentgenowskiej analizy proszkowej. Wydajność: 100 g. Ubytek masy oznaczony metodą TGA wynosił 10,2%.

Przepis 10

Wytwarzanie dihydratu E 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny

Próbkę 0,5 g olanzapiny technicznej przeprowadzono w stan zawiesiny w octanie etylu (10 ml) i toluenie (0,6 ml). Mieszaninę ogrzano do 80°C, aż do całkowitego rozpuszczenia się substancji stałych. Roztwór ochłodzono do 60°C i powoli dodano wody (1 ml). Podczas chłodzenia do temperatury pokojowej tworzyła się krystaliczna zawiesina. Produkt wyodrębniono drogą filtracji próżniowej i wysuszono w warunkach otoczenia. Produkt ten zidentyfikowano jako dihydrat E metodami rentgenowskiej analizy proszkowej i ¹³C NMR w stanie stałym. Ubytek masy oznaczony metodą TGA wynosił 10,5%. Wydajność: 0,3 g.

Przepis 11

Wytwarzanie dihydratu B 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny

Próbkę 10 g olanzapiny technicznej przeprowadzono w stan zawiesiny w wodzie (88 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze około 25°C przez 6 godzin. Produkt wyodrębniono drogą filtracji próżniowej. Produkt ten zidentyfikowano jako Dihydrat B olanzapiny metodą rentgenowskiej analizy proszkowej. Wydajność: 10,86 g.

W przykładach podanych w postaci tabelarycznej zastosowano następujące skróty:

O

O-F

O-C

OPDM-C

OPDM-F

OPMH

OPMH-F

BOPM lub BOP BOPM-F lub BOP-F aq

PEG200

EtOH

CHITOSAN® o niskiej m.cz. lub wysokiej m.cz. NaCMC

Wrt (w odn. do)

BRIJ®-52

Karnauba

G-1726®

PLURONIC olanzapina o nieokreślonej wielkości cząstek olanzapina drobno zmielona; wielkość cząstek mniejsza niż 5 μm olanzapina grubo rozdrobniona; wielkość cząstek 20 - 60 nm dimetanolat embonianu olanzapiny grubo zmielony; wielkość cząstek 20-60 nm dimetanolat embonianu olanzapiny drobno zmielony; wielkość cząstek mniejsza niż 5 μm monohydrat embonianu olanzapiny monohydrat embonianu olanzapiny drobno zmielony; wielkość cząstek mniejsza niż 5 μm monohydrat embonianu bis(olanzapiny) monohydrat embonianu bis(olanzapiny) drobno zmielony; wielkość cząstek mniejsza niż 5 nm wodny glikol polietylenowy o średniej masie cząsteczkowej 200 etanol deacetylowana chityna o niskiej lub wysokiej masie cząsteczkowej sól sodowa karboksymetylocelulozy w odniesieniu do eter polioksyetylenowo(2)-cetylowy;

środek powierzchniowo czynny wosk polioksyetyleno(20)sorbitol pochodna wosku pszczelego niejonowe środki powierzchniowo czynne, będące kopolimerami blokowymi tlenku propylenu i tlenku etylenu. Blok tlenku propylenu jest usytuowany kanapkowo pomiędzy dwoma blokami tlenku etylenu. Na obu końcach łańcucha polioksypropylenowego znajdują się grupy poli(oksyetylenu).

HO(CH2CH2O)a(CHCH3CH2O)b(CH2CH2O)CH

PL 196 821 B1

Oznaczenie literowe odnosi się do postaci fizycznej produktu: „L - do cieczy, „P do past, „F do postaci stałej. Pierwsza cyfra (dwie cyfry w numerze trzycyfrowym) w oznaczeniu numerycznym, pomnożone przez 300 podają przybliżoną masę cząsteczkową składnika hydrofobowego. Ostatnia cyfra pomnożona przez 10 daje przybliżoną zawartość tlenku etylenu w cząsteczce.

NF

LF i D

MIGLYOL 810

MIGLOYOL 812

MIGLOYOL 840

CREMAPHOR EL

CHREMAPHORE RH40 CHREMAPHORE RH60

POVIDONE USP (K-30)

Synonimy α-tokoferolu

NMP

CROTHIX

SYNCROWAX

POLAWAX Tween 20

Tween 80

National Formulary (spis leków i receptariusz) = odpowiada wymaganiom na polaksamery będące generycznym oznaczeniem produktów Pluronics rodzaj o niskim pienieniu:

PLURONICS F68

PLURONICS F 68NF

PLURONICS L121

PLURONICS L092 triglicerydy frakcjonowanych roślinnych kwasów tłuszczowych C8 i C10 (kwasów kaprylowego/kaprynowego) różni się od Miglyolu 810 tylko stosunkiem C8/C10 Ma wyższą zawartość C10 oraz wyższą lepkość i temperaturę mętnienia.

diester glikolu propylenowego z nasyconymi roślinnymi kwasami tłuszczowymi o długościach łańcucha C i C10 (kwasy kaprynowy/kaprylowy) pochodna oleju rącznikowego i oleju rącznikowego polietoksylowanego tlenkiem etylenu. Mieszanina części hydrofobowej zawierającej estry kwasu rycynolowego, etery glicerolu poliglikolu oraz olej rącznikowy i części hydrofilowej zawierającej glikol polietylenowy i etoksylowany glicerol.

moli tlenku etylenu na mol uwodornionego oleju rącznikowego.

moli tlenku etylenu na mol uwodornionego oleju rącznikowego.

poliwinylopirolidon według XXIII farmakopei Stanów Zjednoczonych Ameryki: wartość k: 30 (lepkość istotna) witamina E, alfa tokoferol, 2,5,7,8-tetrametylo-2-(4',8',12'-trimetylotridecylo)-6-chromanol

1-metylo-2-pirolidynon tetrastearynian pentoerytrytylu w PEG 150 syntetyczny wosk pszczeli wosk emulgujący monolaurynian polioksyetyleno(20) sorbitanu, ester laurynianowy sorbitolu. Liczba 20 oznacza 20 moli tlenku etylenu skopolimeryzowanych z jednym molem sorbitolu.

monooleinian polioksyetyleno(80) sorbitanu, ester oleinianowy sorbitolu. Liczba 80 oznacza 80 moli tlenku etylenu skopolimeryzowanych z jednym molem sorbitolu.

P r z y k ł a d 1

PLURONICS®: PLURONIC® F68NF (50 g) zmieszano ze 111 ml wody o czystości HLCP. Mieszaninę okresowo mieszano łopatką i ochłodzono w zamrażarce. Do rozbicia nierozpuszczonego materiału użyto sonifikator. Mieszaninę ochłodzono i mieszano do powstania klarownego roztworu. Olanzapinę (300 mg) mieszano łopatką z 10 ml roztworu PLURONIC® do uzyskania homogenności. Mieszaninę trzymano w lodówce do czasu użycia.

PL 196 821 B1

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak procedura opisana w przykładzie 1, sporządzono następujące preparaty.

Przykład nr	Składnik czynny	Nośnik	Stężenie składnika czynnego w nośniku
2	O-F	45% PLURONIC F68NF, aq	30 mg/ml
3	O-F	45% PLURONIC F68, aq	30 mg/g
4	O-F	45% PLURONIC F68NF, aq	90 mg/ml
5	O-F	41% PLURONIC F68NF, aq	30 mg/ml
6	O-F	41% PLURONIC F68NF, aq	90 mg/ml
7	O-C	40% PLURONIC F68, aq	40 mg/mł
8	O-F	45% PLURONIC F68, aq	31 mg/ml
9	O-F	41% PLURONIC F68,aq	30 mg/ml
10	O-F	41% PLURONIC F68, aq	90 mg/ml
11	O-F	45% PLURONIC F68, aq	120 mg/ml
12	O-F	41% PLURONIC F68, aq	120 mg/ml

P r z y k ł a d 13

Heksaizomaślan dioctanu sacharozy (SDHB): Roztwór 10% etanolu i 90% SDHB zmieszano razem w zlewce łopatką do homogenności. Zmieloną olanzapinę (150 mg) odważono w zlewce. Dodano roztworu SDHB (5 ml) i mieszano łopatką, aż do jednorodnego wymieszania olanzapiny z noś nikiem.

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak procedura opisana w przykładzie 13 sporządzono następujące preparaty.

Przykład nr	Składnik czynny	Nośnik	Stężenie składnika czynnego w nośniku
14	O-F	90% SDHB, 10% EtOH	30 mg/ml
15	O-F	75% SDHB, 16,7% PEG 200, 8,3% EtOH	30 mg/ml
16	O-F	75% SDHB, 10% PEG 200, 15% EtOH	30 mg/ml
17	O-F	90% SDHB, 10% EtOH	30 mg/ml
18	O-F	PEG 200 (10% wagowych) Etanol o mocy 200 (15% wagowych), SDHB (75%)	29 mg/g

P r z y k ł a d 19

Chitosan®: Do zlewki odważono wodę (70 g). Dodano kwasu mlekowego (1 g), następnie 2 g Chitosanu® i na końcu 300 mg olanzapiny. Mieszaninę mieszano łopatką do utworzenia jednolitej masy.

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak procedura opisana w przykładzie 19 sporządzono następujące preparaty.

Przykład nr	Składnik czynny	Nośnik	Stężenie składnika czynnego w nośniku
20	O-C	96% wody, 1,4% kwasu mlekowego, 2,7% chitozanu o niskiej masie cząsteczkowej	30 mg/g
21	O-C	96% wody, 1,4% kwasu mlekowego, 2,7% chitozanu o wysokiej masie cząsteczkowej	30 mg/g

PL 196 821 B1

P r z y k ł a d 22

Chitozan: Do zlewki odważono wodę (25 g). Dodano kwasu mlekowego (0,5 g), następnie 765 mg olanzapiny i w końcu 1 g chitozanu. Mieszaninę mieszano łopatką do utworzenia jednolitej masy.

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak procedura opisana w przykładzie 22 sporządzono następujące preparaty.

Przykład nr	Składnik czynny	Nośnik	Stężenie składnika czynnego w nośniku
23	O-C	96% wody, 1,4% kwasu mlekowego, 2,7% chitozanu o niskiej masie cząsteczkowej	30 mg/g
24	O-C	96% wody, 1,4% kwasu mlekowego, 2,7% chitozanu o niskiej masie cząsteczkowej	30 mg/g

P r z y k ł a d 25

Różne nośniki: W zlewce odważono sól sodową karboksymetylocelulozy (NaCMC) (2 g) i dodano 100 ml wody. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej mieszadłem magnetycznym na płytce do mieszania, do rozpuszczenia substancji stałych. W zlewce odważono olanzapinę (150 mg) i dodano 4,85 ml noś nika NaCMC. Mieszaninę mieszano ł opatką do utworzenia jednolitej masy. Preparat ponownie przeprowadza się w zawiesinę przez wstrząsanie albo mieszanie bezpośrednio przed użyciem.

Stosując procedurę z przykładu 25 sporządzono następujące preparaty.

Przykład nr	Składnik czynny	Nośnik	Stężenie składnika czynnego w nośniku
26	O-F	2% NaCMC, wodny	30 mg/ml
27	O	Alginian sodu, woda	10%

P r z y k ł a d 28

Olej: Zmieloną olanzapinę (120 mg) odważono w zlewce i dodano 3,88 ml oleju MIGLYOL® 812. Mieszaninę mieszano łopatką do utworzenia jednolitej masy. W tym preparacie łatwo osadzają się składniki stałe, dlatego bezpośrednio przed użyciem powtórnie przeprowadza się w zawiesinę przez wstrząsanie lub mieszanie.

Stosując procedurę z przykładu 28 sporządzono następujące preparaty.

Przykład nr	Składnik czynny	Nośnik	Stężenie składnika czynnego w nośniku
1	2	3	4
29	O-F	MIGLYOL 312	30 mg/ml
30	OPDM-C	Olej sezamowy	30 mg/ml
31	OPDM-F	MIGLYOL 812	30 mg/ml
32	OPDM-C	MIGLYOL 812	30 mg/ml
33	O-F	Olej sezamowy	30 mg/ml
34	O-F	Olej sezamowy	30 mg/ml
35	O-dihydrat	Olej sezamowy	30 mg/ml
36	O-C	Olej sezamowy	30 mg/ml
37	O	Olej sezamowy, 0,5 g monostearynianu glinu - niezżelowany	30 mg/ml

PL 196 821 B1 cd. tabeli

1	2	3	4
38	O	Olej sezamowy, monostearynian glinu (30 mg/ml) - niezżelowany	30 mg/ml
39	O-C	95% MIGLYOLU® 840, 5% kwasu oleinowego	30 mg/ml
40	O-C	90% oleju sezamowego, 10% kwasu oleinowego	30 mg/ml

P r z y k ł a d 41

Kwas oleinowy: Razem ogrzano kwas oleinowy (0,54 ml) i olanzapinę (300 mg). Dodano oleju MIGLYOL® 840 (9,2 ml) i doprowadzono do całkowitego rozpuszczenia substancji stałych przez łagodne podgrzanie.

Stosując procedurę z przykładu 41 sporządzono następujące preparaty.

Przykład nr	Składnik czynny	Nośnik	Stężenie składnika czynnego w nośniku
42	O-C	Kwas oleinowy (2M w odn. do O), MIGLYOL 840	30 mg/ml
43	O-C	Kwas oleinowy (2M w odn. do O) w MIGLYOLU 840	40 mg/ml
44	O-C	Kwas oleinowy (2M w odn. do O) w MIGLYOLU 840	30 mg/ml
45	O-C	Kwas oleinowy (2M w odn. do O) w MIGLYOLU 840	31 mg/ml
46	O-F	Kwas oleinowy (100 ml/ml); olej sezamowy	30 mg/ml
47	O-C	CREMAPHOR EL	40 mg/ml
48	O-C	CREMAPHOR EL	31 mg/ml
49	O-C	CREMAPHOR EL	30 mg/ml
50	O-F	CREMAPHOR EL	30 mg/ml
51	O-C	Oleinian etylu	30 mg/ml
52	O-C	Alkohol benzylowy	30 mg/ml
53	O-C	Benzoesan benzylu	30 mg/ml
54	O	PLURONIC L121	30 mg/g
55	O-F	PLURONIC L092	30 mg/ml
56	O-F	PLURONIC L121	30 mg/ml

P r z y k ł a d 57

Zżelowany olej: W celu zżelowania oleju, do kolby zawierającej 475 g oleju sezamowego dodano 25 g monostearynianu glinu. Olej mieszano mieszalnikiem statycznym z mieszadłem ze stali nierdzewnej, w trakcie ogrzewania w łaźni olejowej do 155°C przez 20 minut. Podczas procesu przez układ przepuszczano gazowy azot. Następnie olej ochłodzono do temperatury pokojowej. Zmieloną olanzapinę (120 mg) odważono w zlewce i dodano 3,88 ml zżelowanego oleju sezamowego. Mieszaninę dokładnie mieszano łopatką do uzyskania homogenności.

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak procedura opisana w przykładzie 57 sporządzono następujące preparaty.

PL 196 821 B1

Przykład nr	Składnik czynny	Nośnik	Stężenie składnika czynnego w nośniku
58	O-F	95% zżelowanego oleju sezamowego, 5% monostearynianu glinu	30 mg/ml
59	O-C	95% zżelowanego oleju sezamowego, 5% monostearynianu glinu	30 mg/ml
60	O-dihydrat	95% zżelowanego oleju sezamowego, 5% monostearynianu glinu	30 mg/ml

P r z y k ł a d 61

Wosk/Olej: W zlewce odważono biały wosk (400 mg) i dodano 3,6 g oleju MIGLYOL® 812. Mieszaninę ogrzewano w łaźni wodnej w temperaturze około 80°C, aż do stopienia wosku. Następnie mieszano łopatką do homogenności. Do zlewki dodano zmielonej olanzapiny (1 g) i wymieszano łopatką na jednolitą masę. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej w trakcie mieszania.

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak procedura opisana w przykładzie 61 sporządzono następujące preparaty. W niektórych przypadkach mieszaninę homogenizowano homogenizatorem ręcznym w celu zmniejszenia wielkości większych cząstek i agregatów składnika czynnego.

Przykład nr	Składnik czynny	Nośnik	Stężenie składnika czynnego w nośniku
1	2	3	4
62	O-F	90% MIGLYOLU 812, 10% białego wosku	200 mg/ml
63	O-F	90% MIGLYOLU 812, 10% G-1726	300 mg/ml
64	O-F	90% MIGLYOLU 812, 10% G-1726	400 mg/ml
65	O-F	90% MIGLYOLU 812, 10% białego wosku	300 mg/ml
66	O-F	90% MIGLYOLU 812, 10% G-1726	200 mg/ml
67	O-F	57,5 MIGLYOLU 812, 2,5% oleinianu etylu, 10% białego wosku	300 mg/ml
68	O-F	90% MIGLYOLU 812, 10% białego wosku	400 mg/ml
69	O-F	50% MIGLYOLU 812, 50% BRIJ 52	300 mg/ml
70	O-F	80% MIGLYOLU 812, 20% Polawaxu	300 mg/ml
71	OPDM-F	90% MIGLYOLU 812, 10% G-1726	200 mg/ml
72	O-F	95% MIGLYOLU 812, 5% G-1726	300 mg/ml
73	O-F	95% MIGLYOLU 812, 5% białego wosku	300 mg/ml
74	OPDM-F	90% MIGLYOLU 812, 10% G-1726	150 mg/ml
75	O-F	90% MIGLYOLU 812, 10% syncrowax u	300 mg/ml
76	O-F	65% MIGLYOLU 812, 35% Crothixu	300 mg/ml
77	OPMH-F	90% MIGLYOLU 812, 10% białego wosku	300 mg/ml
78	OPMH-F	90% MIGLYOLU 812, 10% Polawaxu	300 mg/ml
79	OPMH-F	80% MIGLYOLU 812, 20% białego wosku	300 mg/ml
80	OPMH-F	90% MIGLYOLU 812, 10% białego wosku	400 mg/ml

PL 196 821 B1 cd. tabeli

1	2	3	4
81	OPMH-F	90% MIGLYOLU 812, 10% Polawaxu	400 mg/ml
82	OPMH-F	95% MIGLYOLU 812, 5% białego wosku	400 mg/ml
83	OPMH-F	90% MIGLYOLU 812, 10% Polawaxu	350 mg/ml
84	OPMH-F	95% MIGLYOLU 812, 5% białego wosku	350 mg/ml
85	OPMH-F	95% MIGLYOLU 812, 5% białego wosku	350 mg/ml
86	OPMH-F	85% MIGLYOLU 812, 15% Polawaxu	300 mg/ml
87	OPMH-F	90% MIGLYOLU 812, 10% G-1726	300 mg/ml
88	OPMH-F	90% MIGLYOLU 812, 10% białego wosku	300 mg/ml
89	BOPM-F	90% MIGLYOLU 812, 10% białego wosku	300 mg/ml
90	BOPM-F solwat acetonowy	90% MIGLYOLU 812, 10% białego wosku	300 mg/ml
91	BOPM-F zanieczyszczenia DMSO	90% MIGLYOLU 812, 10% białego wosku	300 mg/ml
92	O	90% MIGLYOLU 812, 10% G-1726	300 mg/g
93	O	90% MIGLYOLU 812, 10% G-1726 0,03% galusanu propylowego	300 mg/g
94	OPDM-F	90% MIGLYOLU 812, 10% G-1726	200 mg/g
95	BOPM-F	90% MIGLYOLU 812, 10% białego wosku	30%
96	OPMH-F	90% MIGLYOLU 812, 10% białego wosku	30%

P r z y k ł a d 97

Lecytyna: Olanzapinę (500 mg) i 12,0 g lecytyny mieszano dokładnie łopatką przez około 15 minut do uzyskania homogenności.

P r z y k ł a d 98

Lecytyna + α-tokoferol: Lecytynę (8,9972 g) i 1,0204 g α-tokoferolu dokładnie mieszano i trzymano przez noc w lodówce. Po dokładnym wymieszaniu mieszaniny dodano 300,7 mg olanzapiny i całość dokładnie zmieszano.

P r z y k ł a d 99

Lecytyna/NMP: Olanzapinę (500 mg) rozpuszczono w 3 ml N-metylopirolidonu (NMP). Dodano lecytyny (9 ml) i dokładnie mieszano łopatką przez około 15 minut do uzyskania homogennej mieszaniny.

P r z y k ł a d 100

Cholesterol/POVIDONE USP (K-30) /etyloceluloza/NMP: Olanzapinę (500 mg), etylocelulozę (0,062 g) i NMP (5 ml) dokładnie zmieszano, łagodnie podgrzewając przez 2-3 minuty do otrzymania klarownego roztworu. Następnie dodano poliwinylo-pirolidonu (POVIDONE USP; K-30) (0,309 g) i cholesterolu (2,475 g) i otrzymano gęsty, żywicowaty preparat o suchej konsystencji.

P r z y k ł a d 101

Cholesterol/POVIDONE USP (K-30)/etyloceluloza/NMP: Do zlewki o pojemności 25 ml odważono cholesterol (2,475 g), 0,3098 g POVIDONE USP (K-30), 0,0622 g etylocelulozy i 9,1686 g NMP. Substancje w zlewce dokładnie wymieszano, łagodnie podgrzewając w celu całkowitego rozpuszczenia nierozpuszczonych materiałów. Masę podgrzewano ostrożnie, doprowadzając jak najmniej ciepła dla rozpuszczenia składników. Klarowny roztwór ochłodzono, dodano 500 mg olanzapiny i dokładnie wmieszano, otrzymując klarowny bladożółty roztwór.

PL 196 821 B1

P r z y k ł a d 102

Lecytyna/Cholesterol/POVIDONE USP (K-30)/etyloceluloza/NMP: Do zlewki odważono 0,2511 g POVIDONE USP (K-30), dodano 300,5 mg grubo rozdrobnionej olanzapiny, 28,5 mg etylocelulozy i 2,008 g cholesterolu. Tę suchą mieszaninę dokładnie wymieszano. Dodano 0,7463 g α-tokoferolu i mieszaninę dokładnie zmieszano. Dodano 3,3806 g lecytyny i całość dokładnie zmieszano. Następnie, dodano drugą porcję lecytyny (3,0825 g) i jeszcze raz dokładnie wymieszano.

P r z y k ł a d 103

Lecytyna/Cholesterol/POVIDONE USP (K-30)/etyloceluloza/NMP: Dokładnie zmieszano grubo rozdrobnioną olanzapinę (300,7 mg), 2,5821 g NMP i 25,4 mg etylocelulozy. Do całości dodano 248,0 mg POVIDONE USP (K-30), 2,0008 g cholesterolu i 2,6020 g lecytyny. Preparat ten dokładnie zmieszano. Mieszaninę, która rozdzieliła się na warstwy, ogrzewano w łaźni o temperaturze 37°C przez 5 minut. W gęstym roztworze skoagulowała miękka, zbrylona masa. Dodano lecytyny (2,5074 g) i całość dokładnie wymieszano. Preparat ostatecznie przestał być żelopodobnym koagulatem i powstała zawiesina olanzapiny.

Stosując zasadniczo takie same procedury, jak procedury opisane w przykładach 97-103 sporządzono następujące preparaty.

Przykład nr	Składnik czynny	Nośnik	Stężenie składnika czynnego w nośniku	Procedura z przykładu
1	2	3	4	5
104	O-C	Lecytyna	41,6 mg/g	95
105	O-C	10% α-tokoferolu, 90% lecytyny	30 mg/ml	96
106	O	25% NMP, 75% lecytyny	41,6 mg/ml	97
107	O	75% lecytyny, 25% NMP	30,0 mg/ml	97
108	O-C	25% NMP, 75% lecytyny	41,0 mg/g	97
109	O-C	27,8% NMP, 72,2% lecytyny	30,0 mg/ml	97
110	O	31,5% cholesterolu, 3,9% POVIDONE USP (K-30), 0,8% etylocelulozy, 63,7% NMP	63,7 mg/g	98
111	O	20,6% cholesterolu, 2,6% POVIDONE USP (K-30), 0,5% etylocelulozy, 42,7% NMP, 34,6% lecytyny	15,0 mg/g	(a) 98 (b) następnie rozcieńczenie lecytyną
112	O-C	2,6% POVIDONE USP (K-30), 20,6% cholesterolu, 0,5% etylocelulozy, 76,3% NMP	41,6 mg/g	99
113	O-C	19,7% cholesterolu, 2,46% POVIDONE USP (K-30), 0,54% etylocelulozy, 39,8% NMP, 33,5% lecytyny	39,8 mg/g	99
114	O-C	7,9% α-tokoferolu, 0,3% etylocelulozy, 2,63% POVIDONE USP (K-30), 21% cholesterolu, 68,1% lecytyny	31,55 mg/g	a) 100 b) następnie rozcieńczenie lecytyną

PL 196 821 B1 cd. tabeli

1	2	3	4	5
115	O-C	0,25% etylocelulozy, 2,5% PVP, 20% cholesterolu, 7,7% α-tokoferolu, 69,5% lecytyny	29,0 mg/g	103
116	O	66,8% lecytyny, 0,25% etylocelulozy, 2,5% POVIDONE USP (K-30), 20% cholesterolu, 20% α-tokoferolu	30,0 mg/ml	100
117	O-C	25,9% NMP, 0,26% etylocelulozy, 2,49% POVIDONE USP (K-30), 20,1% cholesterolu, 51,3% lecytyny	30,0 mg/ml	101

P r z y k ł a d 118

Mikrocząstki olanzapina-cholesterol

Do 500 ml dejonizowanej wody dodano 5 g (1%) polialkoholu winylowego (PVA). Roztwór mieszano mieszadłem magnetycznym, ogrzewając przez kilka godzin do całkowitego rozpuszczenia się PVA. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, wlano do prostokątnego pojemnika z tworzywa sztucznego i mieszano w mieszalniku z mieszadłem z górnym napędem, z szybkością 450 obrotów/minutę. Olanzapinę (1,2 g) i cholesterol (8,8 g) rozpuszczono w 100 ml chlorku metylenu. Dodano roztworu PVA i mieszaninę mieszano przez 18 godzin.

Zbieranie mikrocząstek:

Sposób 1: Roztwór PVA/olanzapina przelano przez sita o wielkości oczek 100 i 230 mesh (wg. normy USA). Frakcje zawierające cząstki duże i drobne odrzucono. Cząstki z sita 230 mesh zmyto wodą na lejek Buchnera z bibułą filtracyjną Whatman nr 4 i przesączono pod próżnią. Cząstki te przeniesiono do naczynka wagowego i wysuszono na powietrzu. Zebrano cząstki o wielkości: >63 μm - <150 um.

Sposób 2: Roztwór PVA/olanzapina przesączono pod próżnią na lejku Buchnera przez bibułę filtracyjną Whatman nr 4 i przemyto wodą. Cząstki przeniesiono do naczynka wagowego i wysuszono na powietrzu. Cząstki te przesiano na sucho przez sito 30 mesh (wg. normy USA), usuwając większe cząstki.

Sposób 3: Roztwór PVA/olanzapina przelano przez sito o wielkości oczek 230 mesh (wg. normy USA). Cząstki z sita zmyto wodą na lejek Buchnera z bibułą filtracyjną Whatman nr 4 i przesączono pod próżnią. Cząstki te przeniesiono do naczynka wagowego i wysuszono na powietrzu. Wielkość zebranych cząstek wynosiła >63 μm.

Sposób 4: Roztwór PVA/olanzapina przelano przez sito o wielkości oczek 230 mesh (wg. normy

USA). Cząstki z sita zmyto wodą na lejek Buchnera z bibułą filtracyjną Whatman nr 4 i przesączono pod próżnią. Cząstki te przeniesiono do naczynka wagowego i wysuszono na powietrzu. Suche cząstki przesiano przez sito 100 mesh (wg. normy USA). Zebrano cząstki o wielkości: >63 μm - <150 μm.

Sposób 5: Roztwór PVA/olanzapina przelano przez sito o wielkości oczek 100 mesh (wg. normy USA). Cząstki z sita zmyto wodą na lejek Buchnera z bibułą filtracyjną nr 4 i przesączono pod próżnią. Cząstki te przeniesiono do naczynka wagowego i wysuszono na powietrzu. Zebrano cząstki o wielkości >150 urn. Przesączony roztwór PVA/olanzapina odwirowano i zdekantowano. Osad przesączono pod próżnią na lejku Buchnera przez bibułę filtracyjną Whatman nr 4, przeniesiono do naczynka wagowego i wysuszono na powietrzu. Zebrano cząstki o wielkości <150 um.

Sposób 6: Roztwór PVA/olanzapina przesączono pod próżnią na lejku Buchnera przez bibułę filtracyjną Whatman nr 4 i przemyto wodą. Cząstki przeniesiono do naczynka wagowego i wysuszono na powietrzu.

W produkcie oznaczono zawartość olanzapiny metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej.

PL 196 821 B1

PL 196 821 B1 cd. tabeli

O

Sposób 1

Sposób 1

Sposób 1

Sposób 1

Sposób 3

Sposób 4

Sposób 4

Sposób 4

Sposób 4

Sposób 4

Sposób 4

Sposób 4

Sposób 4

c

c

G

_c

G

G

G

c

G

c

G

c

U

'n

’n

n

N

N

X

n

X

7s

n

n

N

n

-o

Ό

73

Ό

X

C3

Ό

X

’ό

Ό

Ό

cn

Q

o

Cd

o

o

o

o

o

o

ó

O

OD

bO

00

00

00

tao

bc

OD

bo

taJD

bJ3

tac

bC

r-

r-·

OO

My

My

X

X

X

X

X

X

X

X

Tt

t—d

ł—-

1—4

1—“

1—4

1—4

1—4

in.

G

1-481 /min.

G

C

c

G

G

G

G

G

G

G

00

93 /m

97 /m

53 /m:

57 /m:

00 /mi

00 /mi

00 /mi

00 /mi

80 /mi

50 /mi

00 /mi

00 /mi

CC d

cn i_!

U

χ d

d

I-

x d

M- d

x d

CC d

CN G

cn d

u

XI

X

3 -5

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

o

o

x o

o

o

O

o

O

o

O

O

o

o

<

<

1%

χ®

X®

X®

£

>

>

<

<

< 1 <

Γ--

©x mc

Ud x° ©X mc

200 m ’VA

% PV

% PV

50 ml VA

50 ml VA

50 ml VA

50 ml VA

50 ml VA

50 ml VA

50 ml VA

50 ml VA

o

θ’

~ X

·—*

CN X

CN 0-

CS Ud

CN Cd

Γ- X

r~ x

r- x

c- X

CS

CS

CS

CS

CS

CN

CS

CN

CN

CN

CS

CN

CS

d

d

u CN X u

u

u

δ

ΰ

δ

u

U

u

U

u

CN X

CS X

CS I

CN X

CS I

CN X

CS Hpd

CS I

CS X

CS X

CS K

CS

co

u

u

u

u

u

u

U

u

u

u

u

u

ml

ml

ε

ml

ml

ml

ml

ε

ε

ml

ml

ml

ml

o

o

260

uc

cn

o

uc

mc

o

o

o

o

o

X

X

CS

CS

cc

cc

CS

cc

O CS

O CS

O CS

O CS

Νζ

x°

\

\c

xp

X®

\O

LO

Oy

©X cn

X® ©x o

X® ©X o

ox oy

©X MO

©X <n

©X cc

οχ MC

©x cc

©X My

©^ OO

mc

MO

CS

<n

mc

cc

θ'

et

CN

o

r2

CC

,—1

CN

CS

cc

CC

CS

cc

CN

CC

3

3

3

3

Ίη

3 O

G O

d—»

d-4

cD

w t>o

n e %)

o

O X~ V© G c'

n e %)

1 |

3 <U £ Ź

inia (15

.2 £ _G

inia (10

inia (2,5

0% k leino

di o xp G '3

O

O

<υ

O

o 22

Ó

o

δ

o

O

--( O

o

o

o

o

o

O

o

o

o

o

o

o

o

H

H

U

o

<υ

ϋ

Od

o

<u

<υ

O

<L>

O

a>

O

co

co

co

co

co

CO

co

co

co

co

co

O

JO

<L>

(U

o

JL>

—

JU

<υ

—

JU

O

o

o

o

o

o

o

o

o

O

o

o

o

X

X

X

X

X

X

X

X

c*

X

X

X

X

u

U

U

U

U

U

U

U

u

o

U

U

U

CM

u

U

X

X

Ud

Ud

X

X

Ud

X

Ud

Ud

Ud

ó

Ó

Ó

Ó

ó

ó

Ó

Ó

ó

Ó

ó

ó

ó

r-

00

O\

o

t

CS

CC

cf-

mc

X

r-

00

Om

T—

CS

CS

CS

cc

cc

cc

cc

cc

cc

cc

CC

cc ·

cc

’ 1

PL 196 821 B1 cd. tabeli

PL 196 821 B1 cd. tabeli

PL 196 821 B1 cd. tabeli

PL 196 821 B1

P r z y k ł a d 165

Suszenie rozpyłowe: Zmieloną olanzapinę (0,5 g) i 4,5 g cholesterolu rozpuszczono w 50 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór wysuszono rozpyłowo w laboratoryjnej suszarce rozpyłowej Yamato z kolumną suszącą o długości 60 cm. Warunki suszenia w suszarce ustawiono następująco: temperatura na wlocie = 50°C, temperatura na wylocie = 33°C, objętość przepływającego powietrza = 55 m³, zawartość substancji stałej w jednostce objętości w strefie rozpylania = 0,55 Kgf/cm³. Mikrocząstki zebrano do fiolki na wylocie, przesiano zbierając cząstki o wielkości 63-150 ąm i oznaczono zawartość pożądanej substancji metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej.

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak procedura opisana w przykładzie 164 sporządzono następujące preparaty.

Zawartość subst. stałej w strefie rozpylania (Kgf/cm3)	0,5 do 0,6	0,2	Ol o	0,1 do 0,4	0,1 do 0,4
ώ o N & 3
M S.5 $ £	tn	m	tn	IO	ΙΖΊ
LT>	tn	tn	O	IO
Objęto pływa pow: (m3/	θ'	θ'	θ'	θ'	θ'
I .52
5 3
rt c fc -3 u	m	o	o	tn	tn
*- ert	C*“)	Ol	3-	Oł	m
Te nr
3
3 .52 S o
fc -2 U	O	o	o	o	o
o, £ £ s υ 3	tn	tn	io
H
	ΓΊ	Ol	Ol
Rozpuszczalni dla składnika czynnego	ΰ Ol 7-	U Ol I	U Ol K	ro	CQ
50 ml CI	100 mic	100 mlC	CHC	CHC
<U
(U 3 O 3 bo N			\O	/~s
3 ’3 (U O			q\	o'''	f©''
	©x	>O	tn	oy	o
>25 >. £2 r/i N o ca υ fc	oo	oC Ol	o? CN	(33	tn^
O
V			3
			3	3
§ g .52 4—> ·— r-			.2	3
		s w	x? -B
le subs omocn /stężei			% olei etyli	33,3° isteary
3 Ł			tn	Ul
+-1			ni
	r—(	, ,		3	3
	o	o	o
	U	u	u	O
	o	O	JU	c *-<	C2
'2	c/5	00	00	2 £	c3 o
Noś	o -C	hole	hole	tj W	ti co δ1
	U	U	U	XJ o	o
Składn czynn	o	O-F	O-F	o	o
kład r	Ό	o-	00	o-	o
	IO			io	o-
£

PL 196 821 B1

Opis sposobów

Preparaty mieszano i umieszczano w 5 ml strzykawkach. Z jednorazowej pipety z tworzywa sztucznego ucinano końcówkę i nakładano ją na strzykawkę. Rurki dializacyjne cięto na odcinki 5-6 cm długości i utrzymywano je w stanie mokrym w zlewce z wodą. Jeden koniec rurki zaciskano uchwytem. Rurki tarowano na wadze i wprowadzano do nich po jednym ml preparatu ze strzykawki. Otwarty koniec zaciskano i notowano końcową masę. Napełnioną rurkę dializacyjną umieszczano w naczyniu do prób rozpuszczania o pojemności 900 ml napełnionym 250 ml soli fizjologicznej Dulbecco buforowanej fosforanem o pH 7,4, o temperaturze 37°C. Naczynia umieszczano w aparacie do testów rozpuszczania Vankel'a z łopatkami obracającymi się z szybkością 50 obrotów/minutę. Próbki pobierano ręcznie przez zatrzymanie mieszania i pobranie pipetą 2 ml roztworu. Próbki pobierano w 2, 4, 8, 12, 24, 48 godzinie, a następnie w odstępach 24-godzinnych od 48 godziny do 4-go tygodnia. Przy pobieraniu próbek w 2, 4, 8 i 12 godzinie, pobrane medium zastępowano 2 ml świeżego buforu. Przy pobieraniu próbek w odstępach 24-godzinnych wymieniano całą objętość płynu na świeże medium uprzednio ogrzane do temperatury 37°C. Próbki umieszczano bezpośrednio we fiolkach do HPLC i oznaczano zawartość pożądanej substancji metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej.

Preparaty analizowano stosując wyżej opisane próby uwalniania. Próby te wykazały zadowalające przedłużone, podtrzymujące uwalnianie substancji czynnej w ciągu od 48 godzin aż do 4 tygodni.

Próba na królikach

Do oceny preparatów depot wybrano białe króliki New Zealand, gdyż wielkość ich mięśni udowych ułatwia podanie dawki i zbadanie miejsca iniekcji. Do badania każdego preparatu użyto po trzy króliki tej samej płci, opierając wybór na dostępności. Króliki były w wieku co najmniej 5 miesięcy i ważyły od 2,5 do 5 kg. Królikom wykonano pojedynczy zastrzyk do mięśnia dwugłowego udowego strzykawką z igłą nr 20G lub 21G. Objętość dawki była różna, stosownie do stężenia substancji czynnej w preparacie, ale nie przekraczała 2 ml na zastrzyk. Królikom podawano 10 mg olanzapiny/kg masy ciała.

Z przyśrodkowej tętnicy usznej albo z żyły szyjnej pobierano próbki krwi po 2 ml do heparynizowanych probówek raz przed podaniem dawki, następnie po 4 godzinach od podania dawki i później raz dziennie po 1, 2, 7, 10 i 14 dniach. Zbierano osocze i oznaczano stężenie olanzapiny w osoczu metodą HPLC.

Preparaty według wynalazku badane w próbie na królikach zapewniały skuteczne stężenie olanzapiny w czasie do 14 dni.

Próba na psach

Do prób wybrano psy rasy beagle, gdyż zebrano już wiele danych o farmakokinetyce olanzapiny u psów. Ponieważ farmakokinetyka olanzapiny u psów nie różni się u poszczególnych płci, podczas selekcji psów nie zwracano uwagi na płeć. Dla każdego preparatu stosowano po trzy psy (samce lub samice), dorosłe (> 6 miesięczne) o masie 8-21 kg. Psom wykonano jeden zastrzyk strzykawką z igłą nr 20G lub 21G do mięśnia pośladkowego albo dwugłowego udowego. Objętość dawki była różna, stosownie do stężenia substancji czynnej w preparacie, ale nie przekraczała 2 ml na zastrzyk. Psom podawano 10 mg olanzapiny/kg masy ciała.

W każdym punkcie czasowym, pobierano próbki krwi po 2 ml z żyły szyjnej do heparynizowanych probówek. Próbki krwi pobierano raz przed podaniem dawki, następnie w różnych punktach czasowych po podaniu przez 28 dni. W zasadzie, próbki pobierano po upływie 0,5, 1, 2, 4, 8 i 24 godzin od podania dawki i następnie raz dziennie po upływie 2, 4, 7, 14, 21 i 28 dni. Zbierano osocze i oznaczano stężenie olanzapiny w osoczu metodą HPLC.

Preparaty według wynalazku badane w próbie na psach zapewniały skuteczne stężenie olanzapiny w czasie do 28 dni.

Claims (7)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sól olanzapiny będąca embonianem olanzapiny lub jego solwatem.
2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że solą olanzapiny jest dimetanolat embonianu olanzapiny wykazujący w typowym rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym następujące odległości międzypłaszczyznowe d:

   PL 196 821 B1 d (m x 10^-10) Intensywność względna 11,17 73 9,37 17 8,73 40 8,29 23 7,77 14 7,22 24 6,84 31 6,66 54 6,42 11 6,40 11 6,17 26 5,87 12 5,56 100 4,84 11 4,66 17 4,57 26 4,48 22 4,35 19 4,28 19 4,12 94 4,03 91 3,89 52 3,62 44 3,54 11 3,29 16 3,13 16
3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że solą olanzapiny jest monohydrat embonianu olanzapiny wykazujący w typowym rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym następujące odległości międzypłaszczyznowe d:

   d (m x 10^-10) Intensywność względna 1 2 10,76 98 9,20 62

   PL 196 821 B1 cd. tabeli 1 2 8,38 85 8,18 24 7,62 20 6,67 18 6,56 18 6,51 20 6,44 20 6,11 26 5,88 22 5,64 15 5,38 100 4,90 11 4,72 12 4,64 17 4,48 18 4,35 23 4,29 31 4,24 32 4,09 71 4,02 84 3,98 73 3,81 23 3,62 14 3,52 30 3,39 11 3,25 12 2,90 15 2,85 13
4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że solą olanzapiny jest solwat acetonowy embonianu bis(olanzapiny) wykazujący w typowym rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym następujące odległości międzypłaszczyznowe d:

   PL 196 821 B1 d (m x 10^-10) Intensywność względna 1 2 16,87 32 9,58 35 8,88 80 8,40 16 8,19 35 7,85 16 7,34 29 7,22 25 7,04 30 6,87 18 6,77 11 6,73 11 6,65 21 6,36 12 6,26 26 5,76 31 5,58 79 5,53 100 5,45 61 5,32 42 5,19 39 5,02 55 4,91 69 4,87 51 4,85 57 4,69 44 4,61 68 4,44 23 4,34 14

   PL 196 821 B1 cd. tabeli 1 2 4,07 36 3,99 28 3,93 65 3,81 23 3,78 24 3,77 20 3,65 23 3,59 28 3,45 13 3,32 19 3,25 26
5. 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że solą olanzapiny jest monohydrat embonianu bis(olanzapiny) wykazujący w typowym rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym następujące odległości międzypłaszczyznowe d:

   d (m x 10^-10) Intensywność względna 1 2 15,77 26 10,44 23 9,64 24 9,31 13 8,27 23 8,17 14 8,13 14 7,84 27 7,81 30 7,41 60 7,12 40 7,00 13 6,96 13 6,55 45 6,18 53

   PL 196 821 B1 cd. tabeli 1 2 5,87 38 5,80 19 5,59 89 5,25 26 5,00 34 4,96 31 4,88 61 4,85 73 4,71 34 4,52 19 4,33 11 4,19 100 4,12 48 4,05 39 3,97 30 3,89 31 3,80 29 3,72 20 3,70 21 3,58 33 3,45 27 3,04 13 2,84 16
6. 6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że solą olanzapiny jest solwat tetrahydrofuranowy embonianu olanzapiny wykazujący w typowym rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym następujące odległości międzypłaszczyznowe d:

   d (m x 10^-10) Intensywność względna 1 2 14,59 100 7,78 16 7,24 56 7,00 19

   PL 196 821 B1 cd. tabeli 1 2 6,37 12 6,04 11 6,01 11 4,85 19 4,69 42 4,39 25 4,28 19 3,95 13 3,84 20
7. 7. Zastosowanie soli olanzapiny zdefiniowanej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia istot żywych, w tym ludzi cierpiących lub podatnych na psychozy, ostre pobudzenie maniakalne lub łagodne stany lękowe.

   PL 196 821 B1

   Departament Wydawnictw UP RP

   Nakład 50 egz. Cena 6,00 zł.