CN1146422C - 2-甲基-噻吩并-苯并二氮杂�制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了奥氮平或奥氮平双羟萘酸盐或其溶剂化物的药用油脂性或胆固醇微球制剂。本发明还提供了新的奥氮平双羟萘酸盐或其溶剂化物。

Description

2－甲基－噻吩并－苯并二氮杂䓬制剂
本申请要求1997年9月30日申请的美国临时申请No.60/060493的利益。
本发明提供了2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(下文中称为“奥氮平”)或其双羟萘酸盐或其溶剂化物的药学特性优异的制剂。
奥氮平为治疗精神病患者提供了极大的保证，并且目前为此目的而面市。这些精神病患者常常是不顺从的，这样就难以评价患者是否接受了适当剂量的药物。申请人现已发现可能特别需要配制贮库制剂或快速肌肉内给药制剂形式的奥氮平，以确保药物剂量的一致和适当，并确保病人顺从。
由于奥氮平具有亚稳定状态、遭遇药学上不需要的褪色反应的倾向，此制剂必须小心设计和选择，并需要关注奥氮平的令人惊奇的效力以保证成品制剂的均匀性和稳定性。
一般来说，本领域技术人员可制备此活性药物的酯形式以提供缓释特性。遗憾的是，奥氮平分子不便于形成酯产物。
此外，申请人已发现当接触包括粉末混合物的某些赋形剂时奥氮平发生不利的褪色反应。此褪色反应由于环境空气、升高的温度和潮湿环境而加剧。虽然此褪色现象可能不会造成相关物质总量的增加，但是，出于商业考虑，这种颜色变化一般不能被看作是药物学上可接受的。
此外，已知肌肉组织的pH可随运动、应力和外伤变化，其可影响药物的溶解度，并因此影响注射用药的吸收速率。因此，需要寻找缓释注射剂，其中活性组份的释放速率对pH的依赖性非常小。
申请人已发现含奥氮平或其双羟萘酸盐或其溶剂化物作为活性组份以及一种或多种载体的制剂，可以满足对这种稳定的、药学特性良好的制剂的长期需求，该制剂具有控释速率，这对贮库制剂形式或肌肉内或皮下快速发挥作用可能是有利的。
本发明提供了含奥氮平或其双羟萘酸盐或其溶剂化物，以及油脂性的或胆固醇微球体载体的制剂。
此外，本发明提供了奥氮平的新的双羟萘酸盐。这些盐特别适用于制备缓释制剂，其中释放速率对环境pH的依赖性非常小。
可以使用奥氮平，但是，申请人已发现就从上述组合物中释放的有效期考虑，奥氮平的双羟萘酸盐可能是优选的。可以使用奥氮平或其双羟萘酸盐的不同溶剂化物，例如，包括奥氮平二水合物D、E和F，奥氮平双羟萘酸盐以及奥氮平双羟萘酸盐的一水合物、二甲醇合物、THF(四氢呋喃)和丙酮溶剂化物。双(奥氮平)双羟萘酸盐及其溶剂化物也可用于本发明。优选奥氮平双羟萘酸盐一水合物。双(奥氮平)双羟萘酸盐一水合物也是优选的盐。
此制剂可以含有奥氮平的最稳定的无水形式，将该形式称为II型；但是，可以考虑奥氮平的其它形式。
II型的X射线衍射图的典型实例如下，其中d表示晶面间距而强度表示典型的相对强度，见表1：
表1
d-间距      强度
10.2689    100.00
 8.577       7.96
 7.4721      1.41
 7.125       6.50
 6.1459      3.12
 6.071       5.12
 5.4849      0.52
 5.2181      6.86
 5.1251      2.47
 4.9874      7.41
 4.7665      4.03
 4.7158      6.80
 4.4787     14.72
 4.3307      1.48
 4.2294     23.19
 4.141      11.28
 3.9873      9.01
3.7206    14.04
3.5645     2.27
3.5366     4.85
3.3828     3.47
3.2516     1.25
3.134      0.81
3.0848     0.45
3.0638     1.34
3.0111     3.51
2.8739     0.79
2.8102     1.47
2.7217     0.20
2.6432     1.26
2.6007     0.77
上述X射线衍射图是用Siemens D5000 X射线粉末衍射计获得的，该表具有波长l＝1.541埃的铜Ka放射源。
特别优选的奥氮平双羟萘酸盐溶剂化物是双羟萘酸盐一水合物，其典型的X射线粉末衍射图由如下晶面间距和相对强度表示，见表2：
表2
奥氮平双羟萘酸盐一水合物
d-间距   强度
10.76     98
 9.20     62
 8.38     85
 8.18     24
 7.62     20
 6.67     18
 6.56     18
 6.51     20
 6.44     20
 6.11     26
 5.88     22
5.64    15
5.38    100
4.90    11
4.72    12
4.64    17
4.48    18
4.35    23
4.29    31
4.24    32
4.09    71
4.02    84
3.98    73
3.81    23
3.62    14
3.52    30
3.39    11
3.25    12
2.90    15
2.85    13
另一个特别优选的奥氮平双羟萘酸盐溶剂化物是双羟萘酸盐二甲醇合物，其典型的X射线粉末衍射图由如下晶面间距和相对强度表示，见表3：
表3
奥氮平双羟萘酸盐二甲醇合物
d-间距  强度
11.17    73
 9.37    17
 8.73    40
 8.29    23
 7.77    14
 7.22    24
 6.84    31
 6.66    54
 6.42    11
 6.40    11
 6.17    26
 5.87    12
 5.56    100
 4.84    11
 4.66    17
 4.57    26
4.48    22
4.35    19
4.28    19
4.12    94
4.03    91
3.89    52
3.62    44
3.54    11
3.29    16
3.13    16
另一个特别优选的奥氮平双羟萘酸盐溶剂化物是双羟萘酸盐THF溶剂化物，其典型的X射线粉末衍射图由如下晶面间距和相对强度表示，见表4：
表4
奥氮平THF溶剂化物
d-间距    强度
14.59    100
 7.78    16
 7.24    56
 7.00    19
 6.37    12
 6.04    11
 6.01    11
 4.85    19
 4.69    42
 4.39    25
 4.28    19
 3.95    13
 3.84    20
另一个特别优选的奥氮平双羟萘酸盐溶剂化物是双(奥氮平)双羟萘酸盐丙酮溶剂化物，其典型的X射线粉末衍射图由如下晶面间距和相对强度表示，见表5：
表5
奥氮平双羟萘酸盐丙酮溶剂化物
d-间距   强度
16.87    32
 9.58    35
 8.88    80
 8.40    16
 8.19    35
 7.85    16
 7.34    29
 7.22    25
 7.04    30
 6.87    18
 6.77    11
 6.73    11
 6.65    21
 6.36    12
 6.26    26
 5.76    31
 5.58    79
 5.53    100
 5.45    61
 5.32    42
 5.19    39
 5.02    55
 4.91    69
 4.87    51
 4.85    57
 4.69    44
 4.61    68
 4.44    23
 4.34    14
 4.18    17
 4.07    36
 3.99    28
 3.93    65
 3.81    23
 3.78    24
 3.77    20
 3.65    23
 3.59    28
 3.45    13
 3.32    19
 3.25    26
另一个特别优选的奥氮平双羟萘酸盐溶剂化物是双(奥氮平)双羟萘酸盐一水合物，其典型的X射线粉末衍射图由如下晶面间距和相对强度表示，见表6：
表6
双(奥氮平)一水合物
d-间距   强度
15.77     26
10.44     23
 9.64     24
 9.31     13
 8.27     23
 8.17     14
 8.13     14
 7.84     27
 7.81     30
 7.41     60
 7.12     40
 7.00     13
 6.96     13
 6.55     45
 6.18     53
 5.87     38
 5.80     19
 5.59     89
 5.25     26
 5.00     34
 4.96     31
 4.88     61
 4.85     73
 4.71     34
 4.52     19
 4.33     11
 4.19     100
 4.12     48
 4.05     39
 3.97     30
 3.89     31
 3.80     29
 3.72     20
 3.70     21
 3.58     33
 3.45     27
 3.04     13
 2.84     16
双羟萘酸盐和溶剂化物的X射线粉末衍射图以Siemens D5000衍射计测得，用波长1.5406埃的Cu Kα放射。仪器条件：步幅0.01°；扫描速度1.0秒/步；范围4°-35°2θ；0.6mm分散狭缝；1.0mm散射狭缝；0.2mm接受狭缝；50kV；40mA；Kevex固态检测器。样品装入凹口持样器中以备分析。
本发明的制剂可以含基本上纯的II型作为活性组份。在本文中，“基本上纯”指II型中含少于约15％的奥氮平的不需要的多晶型(本文中称为“不需要型)，优选含少于约5％的不需要型，并更优选含少于约2％的不需要型。此外，“基本上纯”的II型含少于约5％的不需要的化学不纯物或残余溶剂或水。具体地讲，“基本上纯”的II型优选含少于约0.05％的乙腈，更优选含少于约0.005％的乙腈。
II型是已知奥氮平的最稳定的无水形式，并因此对药学特性良好的制剂的商业开发是重要的。
0-二水合物指结晶二水合物D奥氮平多晶型物(本文中称为“二水合物D”)，其典型的X射线粉末衍射图由如下晶面间距和相对强度表示，见表7：
表7
奥氮平二水合物D
d-间距     强度
9.4511    100.00
7.7098     14.23
7.4482     22.43
6.9807      5.73
6.5252      5.45
5.7076      4.24
5.5539      1.60
5.223      62.98
4.9803     22.21
4.8908     15.03
4.784      27.81
4.6947      5.15
4.4271     13.00
4.3956     16.63
4.3492     34.43
4.2834     51.38
4.1156     18.32
3.7837      5.30
3.7118      1.56
3.5757      0.71
3.482       9.39
3.3758     24.87
3.3274     13.49
3.2413      5.97
3.1879      1.04
3.135       3.18
3.0979      1.43
3.016       1.95
2.9637      0.48
2.907       2.42
2.8256      7.46
2.7914      3.61
2.7317      1.47
2.6732      5.19
2.5863     10.62
另一个特别优选的二水合物是结晶二水合物B奥氮平多晶型物(本文中称为“二水合物B”)，其典型的X射线粉末衍射图由如下晶面间距和相对强度表示，见表8：
表8
奥氮平二水合物B
d-间距   强度
9.9045    100.00
6.9985    0.39
6.763     0.17
6.4079    0.13
6.1548    0.85
6.0611    0.99
5.8933    0.35
5.6987    0.12
5.4395    1.30
5.1983    0.67
5.0843    0.24
4.9478    0.34
4.7941    6.53
4.696     1.26
4.5272    2.65
4.4351    2.18
4.3474    1.85
4.2657    0.49
4.1954    0.69
4.0555    0.42
3.9903    0.89
3.9244    1.52
3.8561    0.99
3.8137    1.44
3.7671    0.92
3.6989    1.78
3.6527    0.60
3.5665    0.34
3.4879    1.41
3.3911    0.27
3.3289    0.20
3.2316    0.31
3.1982    0.19
3.1393    0.35
3.0824    0.18
2.9899    0.26
2.9484    0.38
2.9081    0.29
2.8551    0.37
2.8324    0.49
2.751     0.37
2.7323    0.64
2.6787    0.23
2.6424    0.38
2.5937    0.21
另一个优选的奥氮平二水合物是结晶二水合物E奥氮平多晶型物(本文中称为“二水合物E”)，其典型的X射线粉末衍射图由如下晶面间距和相对强度表示，见表9：
表9
奥氮平二水合物E
d-间距   强度
9.9178    100.00
9.6046    16.75
7.0163    2.44
6.1987    8.78
6.0971    10.62
5.9179    1.73
4.8087    50.14
4.7140    10.24
4.5335    14.20
4.4531    7.80
4.3648    3.04
4.2760    4.50
4.0486    2.76
3.8717    5.09
3.8292    13.39
3.7053    17.24
3.5827    4.82
3.4935    13.22
3.3982    2.01
3.3294    1.30
3.2026    0.98
3.1450    2.66
3.1225    1.63
3.0880    2.11
2.9614    2.49
2.9014    1.03
2.8695    2.06
2.8359    1.63
2.7647    1.95
2.7582    1.68
2.7496    1.84
2.7421    1.03
2.7347    1.36
2.6427    2.01
本文中表7、8和9给出的X射线粉末衍射图是用波长＝1.541埃的酮K获得的。栏中用“d”标注的晶面间距单位为埃。检测器为Kevex硅锂固态检测器。
在含水条件下，如制备例9所述，奥氮平二水合物D通过将工业级奥氮平充分搅拌制备。术语“含水条件”指含水溶剂，其可以是水或含水和有机溶剂的溶剂混合物，该有机溶剂具有足够的与水互溶性，以便让所需化学计量的水存在于此溶剂混合物中。如果用溶剂混合物，则此有机溶剂必须除去，剩下水和/或用水替换。术语“充分搅拌”应为约4小时至6天；但是，本领域技术人员会意识到该时间会随反应条件如温度、压力和溶剂变化。优选此含水条件包括含水溶剂。
此反应的完成可以用X射线粉末衍射及其它本领域技术人员熟悉的方法监控。其中一些技术描述如下。
化合物鉴定方法包括，例如，X射线粉末图分析、热重量分析、湿法鉴定、喷雾鉴定、示差扫描量热法(DSC)、水的滴定分析和溶剂含量的1H-NMR分析。SEMs、孔隙率、残余溶剂(HPLC)、注射能力、光学显微粒度、表面积、IR(对溶剂化物/结晶型)最高密度、脆性也可用来鉴定此化合物。
在本文制备例9、10和11描述的奥氮平二水合物是每个药物分子含两个水分子的真正的二水合物，其中水分子进入此二水化合物的晶格中。
促进奥氮平缓慢吸收的载体包括含水和不含水的组合物。
奥氮平、奥氮平双羟萘酸盐或其溶剂化物的含水混悬液包括PLURONICS，如PLURONIC F68，其在适当的浓度下在体温下形成凝胶。在奥氮平存在时40-45％浓度的PLURONIC在体温下形成凝胶，并应是此应用目的的优选组合物。
另外，纤维素或多糖胶包括羧甲基纤维素钠或藻酸钠的含水悬浮液可以提供奥氮平、奥氮平双羟萘酸盐或其溶剂化物的延缓释放。可以应用其它天然或合成生物聚合物，如壳聚糖、明胶、胶原、透明质酸等。此外，可以加入不超过约30％(重量)的释放改良试剂。
不含水组合物包括但不限于疏水性PLURONICS、丙二醇、聚乙二醇和油脂性制剂。疏水性PLURONICS包括那些亲水/亲脂平衡系数小于8的，并可以单独与奥氮平、奥氮平双羟萘酸盐或其溶剂化物混合，或与不超过约30％重量的延迟体内吸收的其它释放改良试剂结合。
油脂性组合物包括奥氮平、奥氮平双羟萘酸盐或其溶剂化物悬浮于或溶解于油中，而此油用抗水合或成凝胶剂增稠。这些抗水合或成凝胶剂给油整体上赋予了更大的粘弹性(并因此带来了更大的结构稳定性)，于是减缓了体液对此油的透过，延长了药物的吸收。
此油优选选自容易以适当纯的形式获得的并是生理和药学可接受的油。当然，此油必须经充分的精制以便在储存时稳定，放置时不产生沉淀，没有任何可观察到的化学反应，且当给人体使用时没有可观察到的生理反应。优选的油是植物油如大豆油、花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、棕榈油、杏仁油、精制分馏的油，如MIGLYOL 810、MIGLYOL 812等以及衍生的油，如MIGLYOL 840等。首选的油是MIGLYOL 812，一种分馏的椰子油。只要符合特定的要求也可以使用其它油。
抗水合或成凝胶剂的实例包括有机酸的多种盐，如具有约8(优选至少约10)至约22(优选不超过约20)个碳原子的脂肪酸盐，例如，月桂酸、棕榈酸、硬脂酸等的铝、锌、镁或钙盐。这些盐可以是单、二或三取代的，这根据金属的价键以及该酸氧化该金属的程度。特别有利的是这些脂肪酸的铝盐。单硬脂酸铝和二硬脂酸铝是优选的抗水合试剂。可以使用的其它试剂包括三硬脂酸铝、单和二硬脂酸钙、单和二硬脂酸镁以及相应的棕榈酸盐、月桂酸盐等。抗水合试剂的浓度一般根据油加药剂的重量而定，一般为1％至10％，最常见的是2％至5％(重量)。根据具体情况可以采用其它浓度。
在油中也可以含有天然和合成的蜡、卵磷脂、生育酚及其酯如生育酚乙酸酯或生育酚琥珀酸酯、聚氧乙烯衍生的蓖麻油(如CREMOPHOREL)、聚氧乙烯衍生的氢化蓖麻油(CREMOPHOR RH40、CREMOPHORRH60)、脂肪酸酯(如油酸乙酯和甲酯)、胆固醇及其衍生物，以便赋予粘弹性或减弱吸收的作用。蜡优选自植物、动物或合成来源。优选的来源包括植物或合成来源。例如，有用的蜡包括巴西棕榈蜡和蜂蜡。蜂蜡以多种纯化级别存在，包括白蜡和黄色蜂蜡。也可以使用其它合成蜡或蜡衍生物，例如，CRODACOL CS-50、CROTHIX、POLAWAX、SYNCROWAX、聚氧乙烯山梨醛(sorbital)蜂蜡衍生物(如G-1726)等。
其它释放改良试剂可以加入这些油中，以便加速或延缓药物释放。它们包括但不限于油酸、油酸酯如油酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯等。基于卵磷脂的组合物的释放改良添加剂包括但不限于胆固醇、乙基纤维素、生育酚、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇。这些添加剂的加入浓度可以在不超过30％(重量)的条件下变化，以便影响药物释放。
已使用生物可降解物质，二乙酸蔗糖六异丁酸酯(SDHB)在药用溶剂(一种或多种)如乙醇和聚乙二醇中的溶液，来提供奥氮平的延长释放。可以使用不超过约20％(重量)浓度的释放改良试剂(如丙二醇、PLURONICS、纤维素、卵磷脂、油等)和SDHB的其它组合物，来改善或延长奥氮平的释放。
优选的油脂性制剂含有奥氮平、或其双羟萘酸盐或其溶剂化物，油载体和成凝胶剂或抗水合试剂。更优选的油脂性制剂含有奥氮平双羟萘酸盐一水合物、MIGLYOL 812和白蜡。
在本文中，术语“微粒”应具有本领域技术人员已知的普通含义。因此，该术语包括但不限于微球，其中活性组份可以均匀地分布在整个载体中，或者微囊，其中活性组份被精制的外层壳包围，等等。可以用如复合团聚、聚合物/聚合物不相容性、界面聚合、就地聚合、溶剂蒸发/萃取、热和离子成凝胶、喷雾致冷、流化床、平底转锅、旋转性悬浮液分离、喷雾干燥等技术以及本领域技术人员已知的其它方法制备微粒。
例如，可以用溶剂蒸发方法来形成胆固醇微球，其有效地包封奥氮平或奥氮平双羟萘酸盐或其溶剂化物，并在体内提供了奥氮平的缓释。此包封过程包括将胆固醇的有机溶液乳化形成分散相，以及将要用的活性组份加入加工介质——含水表面活性剂溶液中。该含水表面活性剂溶液导致稳定乳液的形成并防止附聚。
可以透过本领域技术人员已知的一般方法完成乳化，其包括但不限于磁力搅拌、混合器、头顶搅拌器、管道均化器、静态混合器等。
可以用作表面活性剂的阳离子、阴离子和非离子化合物的实例包括但不限于聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、土温80、土温20、十二烷基硫酸钠等。表面活性剂的浓度应足以稳定此乳液。表面活性剂的浓度将影响此胆固醇微球的最后粒度。一般来说，根据表面活性剂、用来溶解胆固醇的溶剂和所用加工介质，此含水介质中的表面活性剂应为0.1％至约20％。
或者，该加工介质可以是与胆固醇不混溶的油。适宜油的实例包括但不限于矿物油和硅油。应选择油性加工介质用的适宜表面活性剂来稳定此乳液并将所得胆固醇微球的最终粒度最佳化。此外，可以向此分散相或胆固醇相中加入表面活性剂，以有利地影响此乳液稳定性、微球粒度和性能。
用来影响释放时间的胆固醇衍生物包括胆固醇乙酸酯、胆固醇半琥珀酸酯、胆固醇油酸酯、胆固醇棕榈酸酯、胆固醇硬脂酸酯等。可以用与胆固醇相容的添加剂进一步影响释放，如油酸、油酸乙酯、油酸甲酯、三硬脂酸甘油酯等。
乳化试剂的浓度、搅拌的量、搅拌速度和所搅拌乳液的温度会影响溶剂除去的速度、所得胆固醇微球的粒度和质量。一般来说，这些需要得到控制以得到注射用微球。一般来说，微粒的可接受粒度范围是1-5000μm。用于非肠道注射的优选的微粒粒度是20-500μm。首选的范围是30-200μm。最最优选的是40至100μm。
简言之，聚乙烯醇(PVA)的含水表面活性剂溶液通过将PVA溶解于去离子水中而制备。已知聚乙烯醇的浓度不超过6％是有效的，但是如果该加工介质的粘度太高就可能受到限制。对于本发明，优选的聚乙烯醇浓度是1％(5g PVA加入到500ml去离子水中)。用磁力棒搅拌此表面活性剂溶液，并在50-60℃加温几小时直到所有PVA溶解。让此溶液冷却至室温。将PVA表面活性剂溶液倒入方形塑料容器中并用顶式搅拌器以450RPM搅拌。将奥氮平和胆固醇溶解于二氯甲烷中。搅拌下，将此分散相直接并立即倒入到PVA溶液中并在室温下搅拌18小时，以让二氯甲烷蒸发并形成胆固醇微球。
胆固醇微球可以通过在标准筛上分离微球进行收集，用水或其它适当的介质洗涤并空气干燥。可以使用其它收集和干燥方法及药用设备，这些是本领域技术人员已知的。
本发明制剂中使用的奥氮平、奥氮平双羟萘酸盐或其溶剂化物的粒度可以本领域技术人员已知的粒度降低方法控制和实现，如喷气研磨。根据所用制剂的类型和所需的药物释放性质，研磨后的药物粒度可在粗至细之间变化。粗颗粒的平均粒度为约20至约60μm；中等颗粒粒度为约5至约20μm；而细颗粒的粒度小于5μm。
在本文中，术语“哺乳动物”应指高等脊椎动物的哺乳类。术语“哺乳动物”包括但不限于人。术语“治疗”在本文中包括对所述病症的预防或对改善或消除已患病症。
奥氮平在宽的剂量范围内是有效的，使用的实际剂量依赖于所治疗的病症。例如，在治疗成人时，可以使用约0.25至200mg，优选1至30mg，并首选1至25mg每天的剂量。因此，可以调整贮库制剂以在几天至约一个月的期限内每天提供所需的剂量。
如果考虑多剂量制剂，可能需要其它赋形剂如防腐剂。例如，可以使用的防腐剂如但不限于生育酚或没食子酸丙酯。其它防腐剂包括苯酚、甲酚、苯甲酸钠等。
更优选，此奥氮平制剂包装在包装材料中以防潮和避光从而保护该制剂。例如，适宜的包装材料包括琥珀色高密度聚乙烯容器、琥珀色玻璃瓶、聚丙烯注射器及其它容器，包括但不限于带小袋的突泡包装，其由阻止光通过的材料制成。最优选，该包装物包括干燥剂包装。该容器可以用铝箔突泡密封以提供所需的保护并保持产品的稳定性。
本发明的物质可以购买或通过本领域技术人员熟知的多种方法制备。奥氮平可以按照Chakrabarti的美国专利No.5229382(′382)所述制备，将该文献整体引入作为参考。一般来说，奥氮平双羟萘酸盐及溶剂化物可以通过在适宜的溶剂中混合奥氮平和双羟萘酸制备，接着将所得产物洗涤并干燥。(1∶1)的奥氮平双羟萘酸盐需要等摩尔量的双羟萘酸和奥氮平。双(奥氮平)双羟萘酸盐(2∶1)要求每个摩尔双羟萘酸比两个摩尔的奥氮平。
令人惊奇的是，申请人已发现奥氮平双羟萘酸盐及溶剂化物的溶解度在某种程度上不依赖于pH，特别是在pH为4-8的范围内。这使得这些盐特别适于肌肉内注射，这是由于肌肉pH随运动、应力、代谢状态和伤口愈合而变化，一般在pH 7.4至4的范围内。此外，双(奥氮平)盐具有额外的优点，即每单位物质中药物活性改善，允许得到较高的微粒负载量，并降低了每单位剂量的注射体积。
优选在大于7天，更优选至少14天，首选不超过30天中，该制剂中奥氮平或其双羟萘酸盐或其溶剂化物的药学有效量具有延长的缓释期，至少于15％的活性组份突发性释放。本领域技术人员将术语“突发”理解为活性组份的立即释放。此外，优选的制剂是通过21号针头或可注射2ml或更小的注射体积的更小针头。其它需要的特性包括毒理学和药学可接受的赋形剂的使用。优选适于皮下或肌肉内给药的单位剂量形式的制剂是需要的。
本发明要求保护的制剂可以单独或彼此联合使用。根据所选择的载体，本发明要求保护的制剂可以特别适用于作用时间短的肌肉内给药或以贮库制剂形式给药。奥氮平油脂性载体制剂用于与胆固醇(每单位体积不超过50％重量)微球联合，或不使用微球单独给药。根据所用赋形剂的类型，胆固醇微球也可以与油脂性载体和水以不超过50％重量每单位注射体积的量混合。
为了举例说明而不是为了限制本发明的保护范围，提供下列实施例。
                     制备例1
                  工业级奥氮平
中间体1
在适当的三颈烧瓶中加入如下物质：
二甲基亚砜(分析纯)：6体积
中间体1：75g
M-甲基哌嗪(试剂纯)：6当量
中间体1可以用本领域技术人员已知的方法制备。例如，′382专利描述了中间体1的制备。
加入液面下氮气喷射线以除去反应期间形成的氨气。将此反应加热至120℃，并在整个反应期间保持在此温度下。反应后，进行HPLC分析直到约5％的中间体1未反应。反应完全后，将此混合物缓慢冷却至20℃(约2小时)。然后，将此反应混和物转移至适当的三颈圆底烧瓶中和水浴。向搅拌的此溶液中加入约10个体积的试剂纯甲醇并将此反应在20℃下搅拌30分钟。在约30分钟内缓慢加入3个体积的水。将此反应浆液冷却至0至5℃并搅拌30分钟。将此产物过滤并用冷甲醇洗涤此湿的滤饼。将此湿滤饼在45℃下真空干燥过夜。此产物鉴定为工业级奥氮平。
收率：76.7％；效价强度：98.1％
                     制备例2
                       II型
将270g工业级2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂样品悬浮于无水乙酸乙酯(2.7L)中。将此混合物加热至76℃并在76℃下维持30分钟。将此混合物冷却至25℃。用真空过滤分离所得的产物。用X射线粉末分析鉴定该产物为II型。
收率：197g。
制备II型的上述方法提供了效价强度≥97％的药学性质良好的产物，总的相关物质＜0.5％，且分离的收率＞73％。
                     制备例3
制备2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂双羟萘酸盐(奥氮平双羟萘酸盐)
A.加热下将奥氮平(3.12g，0.01mol)溶解于四氢呋喃(50ml)。加热下将双羟萘酸(3.88g，0.01mol)溶解于四氢呋喃(100ml)。将两种溶液混合并趁热通过硅藻土垫过滤。将此黄色溶液转移至Buchi烧瓶中并减压蒸发(浴温50℃)。除去约50ml溶剂后，加入乙醇(50ml)并继续蒸发。50ml溶剂除去后，再加入50ml乙醇。继续蒸发直到开始结晶。过滤收集黄色结晶并在120℃高真空蒸发。Mp203-205℃。用1H NMR、113C NMR和MS证实。HPLC纯度99.61％。
1H NMR、113C NMR和MS证实。HPLC纯度99.61％。
1H色谱峰，
8.4，s，2p，s，8.2，d，2p，d，7.9，s，1p，s，7.8，d，2p，d，7.2，t，2p，t，7.1，t，2p，t，6.9，m，2p，6.7，m，1p，t？，6.4，s，1p，s，4.8，s，2p，s，3.6，br，4p，br，3.3，br，4p，br，2.8，s，3p，s，2.3，s，3p，s
13C峰，
171.4，156.6，154.6，154.5，143.7，138.2，135.1，129.5，128.9，128.0，126.9，126.6，125.8，124.0，123.1，122.9，121.8，121.6，119.3，118.5，117.8，115.9，51.9，43.6，42.0，19.3，14.4
                     制备例4
制备2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂双羟萘酸盐二甲醇合物(奥氮平双羟萘酸盐二甲醇合物)
向装备了磁力搅拌器的250ml烧杯中，加入二甲基亚砜(DMSO)(10ml，0.636M)、双羟萘酸(2.49g，6.41mmol)和奥氮平(2.0g，6.40mmol)。将此浆液在20-25℃下搅拌溶解。在20-25℃下，在10分钟内将此溶液加入到装备了机械搅拌器的250ml三颈烧瓶中，该烧瓶中装有甲醇(100ml)。开始向甲醇中加入后不久，该溶液变得浑浊，因为开始形成结晶。当继续加入时固体增加。加入完毕后，在约15分钟内将温度调节至5℃并搅拌120分钟。将此浆液过滤。用甲醇(25ml)洗涤此烧瓶和湿滤饼。该产物在50℃下真空干燥过夜得到4.61g的奥氮平双羟萘酸盐二甲醇合物，通过X射线粉末衍射(XRPD)、TGA(8.2％)、气相色谱(GC)(8.6％甲醇)和核磁共振(NMR)分析确认为(1∶1盐)。
                     制备例5
制备2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂双羟萘酸盐THF溶剂化物(奥氮平双羟萘酸盐THF溶剂化物)
向装备有磁力搅拌器的250ml三颈烧瓶中加入四氢呋喃(THF)(60ml)、双羟萘酸(2.49g，6.41mmol)和奥氮平(2.0g，6.40mmol)。将此浆液在20-25℃下搅拌溶解(约20分钟)。在10分钟内，向此THF溶液中加入甲醇(30ml)。该混合物加入完毕后立即将该浆液的一半过滤。然后将此湿滤饼(1)在50℃下真空干燥过夜得到2.07g。将剩余的浆液在室温下搅拌2小时并过滤。然后在50℃下将此湿滤饼(2)真空干燥过夜得到2.16g。在两种情况下，通过XRPD、TGA(12.7-13.5％)和NMR分析(12.2-12.9％THF，1∶1盐)鉴定分离的物质为奥氮平双羟萘酸盐THF溶剂化物。
                     制备例6
制备2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂双羟萘酸盐一水合物(奥氮平双羟萘酸盐一水合物)
向装备了磁力搅拌器的烧杯中加入二甲基亚砜(DMSO)(22ml)、双羟萘酸(2.49g，6.41mmol)和奥氮平(2.0g，6.40mmol)。将此浆液在20-25℃下搅拌溶解(约20分钟)。在40℃下，在20分钟内将此溶液加入到装备了机械搅拌器的250ml三颈烧瓶中，该烧瓶中装有水(96ml)。加入完毕后，将此浆液在40℃下搅拌约20分钟，在约30分钟内冷却至20-25℃。过滤，水(25ml)洗涤。将此产物在50℃下真空干燥得到4.55g奥氮平双羟萘酸盐一水合物，通过XRPD、TGA(3.0％)和滴定(KF＝3.2％)分析确认。
                     制备例7
A.制备双(2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂)双羟萘酸盐丙酮溶剂化物(双(奥氮平)双羟萘酸盐丙酮溶剂化物)
向装备有搅拌器的100ml三颈烧瓶中加入丙酮(10ml)、双羟萘酸(1.25g，3.22mmol)和奥氮平(2.0g，6.4mmol)。将此浆液在20-25℃下搅拌60分钟并过滤。用丙酮(5ml)洗涤此湿滤饼。将此产物在40℃下真空干燥得到双(奥氮平)双羟萘酸盐丙酮溶剂化物(3.24g)，通过XRPD、TGA(7.0％)和NMR(3.7％丙酮，2∶1盐)分析得以确认。
B.制备双(2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂)双羟萘酸盐丙酮溶剂化物(双(奥氮平)双羟萘酸盐丙酮溶剂化物)
向装备有搅拌器的100ml三颈烧瓶中加入二甲基亚砜(10.8ml)和双羟萘酸(3.75g，9.65mmol)。将此加入在20-25℃下搅拌溶解。在50℃下，在15-20分钟内将此溶液加入到装备有机械搅拌器并装有丙酮(150ml)和奥氮平(6.0g，19.2mmol)的250ml三颈烧瓶中。加入完毕后，将此浆液在50℃下搅拌约20分钟。在约60分钟内将此浆液冷却至20-25℃，搅拌60分钟并过滤。用丙酮(15ml)洗涤此湿滤饼。在20-25℃下，将此湿滤饼的一半在丙酮(54ml)中再形成浆液，保持2小时，过滤并用丙酮(10ml)洗涤。将此产物在35-40℃下真空干燥得到双(奥氮平)双羟萘酸盐丙酮溶剂化物(4.54g)，通过XRPD、TGA(5.8％)、GC(5.57％丙酮)和NMR分析(2∶1盐)得以确认。
                     制备例8
制备双(2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂)双羟萘酸盐一水合物(双(奥氮平)双羟萘酸盐一水合物)
向装备有搅拌器的100ml三颈烧瓶中加入二甲基亚砜(10.8ml)和双羟萘酸(3.75g，9.65mmol)。将此浆液在20-25℃下搅拌溶解。在50℃下，在15-20分钟内将此溶液加入到装备有机械搅拌器并装有丙酮(150ml)和奥氮平(6.0g，19.2mmol)的250ml三颈烧瓶中。加入完毕后，将此浆液在50℃下搅拌约20分钟。在约60分钟内将此浆液冷却至20-25℃，搅拌60分钟并过滤。用丙酮(15ml)洗涤此湿滤饼。在35-40℃下，将此湿滤饼的一半真空干燥得到双(奥氮平)双羟萘酸盐一水合物(5.01g)，通过XRPD、TGA(3.3％)、GC、滴定(KF＝2.2％)和NMR分析(2∶1盐)得以确认。
制备例9
制备(2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂)二水合物D
将100g工业级奥氮平样品(见制备例1)悬浮于水(500ml)中。将此混合物在约25℃下搅拌约5天。用真空过滤分离此产物。用X射线粉末分析鉴定该产物为二水合物D。收率：100g。TGA质量损失为10.2％。
                     制备例10
制备(2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂)二水合物E
将0.5g工业级奥氮平样品悬浮于乙酸乙酯(10ml)和甲苯(0.6ml)中。将此混合物加热至80℃直到所有的固体溶解。将此溶液冷却至60℃并缓慢加入水(1ml)。当此溶液冷却至室温时，形成结晶浆液。用真空过滤分离产物并在室温下干燥。用X射线粉末分析和固态13CNMR确定该产物为二水合物E。TGA质量损失为10.5％。收率：0.3g。
                制备例11
制备(2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂)二水合物B
将10g工业级奥氮平样品悬浮于水(88ml)中。将此混合物在约25℃下搅拌6小时。用真空过滤分离此产物。用X射线粉末分析鉴定该产物为二水合物B奥氮平。收率：10.86g。
以下给出实施例中使用的缩写：
O              ＝奥氮平粒度未测
O-F            ＝奥氮平细磨；粒度小于5μm
O-C            ＝奥氮平粗磨；粒度20-60μm
OPDM-C         ＝粗磨的奥氮平双羟萘酸盐二甲醇合物，粒度20-60μm
OPDM-F         ＝细磨的奥氮平双羟萘酸盐二甲醇合物，粒度小于5μm
OPMH           ＝奥氮平双羟萘酸盐一水合物
OPMH-F         ＝细磨的奥氮平双羟萘酸盐一水合物；粒度小于5μm
BOPM或BOP      ＝双(奥氮平)双羟萘酸盐一水合物
BOPM-F或BOP-F  ＝细磨的双(奥氮平)双羟萘酸盐一水合物；粒度小于5μm
aq             ＝含水
PEG200         ＝平均摩尔分子量为200的聚乙二醇
EtOH           ＝乙醇
CHITOSAN低MW，高MW＝低和高分子量的脱乙酰化壳多糖
NaCMC          ＝羧甲基纤维素钠，钠盐
Wrt            ＝关于
BRIJ-52      ＝聚氧乙烯(2)十六烷基醚表面活性剂
Carnauba       ＝蜡
G-1726       ＝polyosythylene(20)serbitol蜂蜡衍生物
PLURONIC       ＝非离子表面活性剂，为环氧丙烷和环氧乙烷的嵌段共聚
               物。在两个环氧乙烷嵌段之间夹着环氧丙烷嵌段。在聚氧丙
               烯链的两端上为聚(氧乙烯)基团。
               HO(CH2CH2O)a(CHCH3CH2O)b(CH2CH2O)cH
用字母表示产物的物理形式：“L”为液体，“P”为膏，“F”为固体。在数字命名中的第一个数字(三位数的两个数字)，乘以300，表示疏水物的大约分子量。最后一个数字，当乘以10时，表示分子中环氧乙烷的大约含量。
NF                     ＝国际美国国家药品集＝符合PLURONICS通用名泊
                       洛沙姆的标准
LF and D               ＝低泡形式，包括：PLURONICS F68、PLURONICS
                       F68NF、PLURONICS L121、PLURONICS LO92
MIGLYOL 810            ＝分馏的植物脂肪酸C8和C10(辛酸/癸酸)的三甘
                       油酯
MIGLYOL 812            ＝只是C8/C10的比例与810不同。具有较高的C10
                       比例，因此粘度和浊点较高
MIGLYOL 840            ＝链长为C8和C10(辛酸/癸酸)的饱和植物脂肪酸
                       的丙二醇二酯
CREMAPHOR EL           ＝蓖麻油和氧化乙烯多乙氧基化蓖麻油的衍生
                       物。含蓖麻酸酯、甘油和聚乙二醇醚以及蓖麻油的
                       疏水部分与含聚乙二醇和乙氧基化甘油的亲水部
                       分的混合物
CHREMAPHORE RH40       ＝每摩尔氢化蓖麻油40摩尔氧化乙烯
CHREMAPHORE RH60       ＝每摩尔氢化蓖麻油60摩尔氧化乙烯
POVIDONE USP(K-30)     ＝美国药典XXIII的聚乙烯吡咯烷酮：k值：30(特
                       性粘度)
a-tocopherol synonyms  ＝维生素E、α生育酚、2，5，7，8-四甲基-2-
                       (4′，8′，12′-三甲基十三基)-6-苯并二氢吡喃醇
NMP                    ＝1-甲基-2-吡咯烷酮
CROTHIX                ＝PEG150 pentoarythrityl四硬脂酸酯
SYNCROWAX              ＝合成蜂蜡
POLAWAX                ＝乳化蜡
TWEEN 20               ＝聚氧乙烯20脱水山梨醇单肉桂酸酯、山梨醇月
                       桂酸酯。20表示20摩尔的氧化乙烯与1摩尔的山
                       梨醇共聚
TWEEN 80               ＝聚氧乙烯80脱水山梨醇单油酸酯，山梨醇的油
                       酸酯。80表示80摩尔氧化乙烯与1摩尔的山梨醇
                       共聚
                      实施例1
PLURONICS：PLURONICF68NF(50g)在111ml的HLCP级水中混合。将此混合物用刮刀间歇搅拌并在冷凝器中冷却。用声波器帮助将不溶物破碎。将此混合物冷却并搅拌直到得到清澈溶液。将奥氮平(300mg)与10ml PLURONIC溶液混合，用刮刀搅拌至均匀。将此混合物冷藏备用。
基本上按照与实施例1所述相同的方法进行下列实施例。
实施例号   活性组份     载体 载体中活性组份浓度
2  O-F 45％PLURONIC F68NF，aq     30mg/ml
3  O-F 45％PLURONIC F68，aq     30mg/g
4  O-F 45％PLURONIC F68NF，aq     90mg/ml
5  O-F 41％PLURONIC F68NF，aq     30mg/ml
6  O-F 41％PLURONIC F68NF，aq     90mg/ml
7  O-C 40％PLURONIC F68，aq     40mg/ml
8  O-F 45％PLURONIC F68，aq     31mg/ml
9  O-F 41％PLURONIC F68，aq.     30mg/ml
10  O-F 41％PLURONIC F68，aq.     90mg/ml
11  O-F 45％PLURONIC F68，aq.     120mg/ml
12  O-F 41％PLURONIC F68，aq.     120mg/ml
                     实施例13
蔗糖二乙酸六异丁酸酯(SDHB)：将10％乙醇和90％SDHB在烧杯中用刮刀混合直到均匀。将研磨的奥氮平(150mg)称重，装入烧杯中。加入SDHB溶液(5ml)并用刮刀搅拌直到奥氮平均匀地与载体混合。
使用与实施例13所述基本相同的方法进行如下实施例。
实施例号  活性组份     载体 载体中活性组份浓度
14  O-F  90％SDHB，10％EtOH     30mg/ml
15  O-F  75％SDHB，16.7％PEG 200，8.3％EtOH     30mg/ml
16  O-F  75％SDHB，10％PEG 200，15％EtOH     30mg/ml
17  O-F  90％SDHB，10％EtOH     30mg/ml
18  O-F  PEG200(10％w/w)，乙醇  -200检验(15％w/w)，SDHB(75％)     29mg/g
                      实施例19
壳聚糖：将水(70g)加入到烧杯中。加入乳酸(1g)，然后加入2g壳聚糖，最后加入300mg奥氮平。用刮刀将此混合物搅拌均匀。
使用与实施例19基本上相同的方法进行下列实施例。
实施例号 活性组份     载体 载体中活性组份浓度
    20     O-C 96％水，1.4％乳酸，2.7％低分子量壳聚糖     30mg/g
    21     O-C 96％水，1.4％乳酸，2.7％高分子量壳聚糖     30mg/g
                     实施例22
壳聚糖：将水(25g)加入到烧杯中。加入乳酸(0.5g)，然后加入765mg奥氮平，最后加入1g的壳聚糖。将此混合物用刮刀搅拌均匀。
使用实施例22的方法制备如下实施例。
实施例号 活性组份     载体 载体中活性组份浓度
    23     O-C 96％水，1.4％乳酸，2.7％低分子量壳聚糖      30mg/g
    24     O-C 96％水，1.4％乳酸，2.7％高分子量壳聚糖      30mg/g
                       实施例25
纤维素衍生物(miscellaneous)：将NaCMC(2g)加入到烧杯中并加入100ml水。将此混合物用磁搅棒在搅拌盘上室温下搅拌直到所有的固体溶解。将奥氮平(150mg)加入到烧杯中并加入4.85ml NaCMC载体。用刮刀搅拌此混合物直到混合均匀。在用前立即摇动或搅拌将此制剂再悬浮。
所有实施例25的方法制备以下实施例。
实施例号 活性组份     载体 载体中活性组份浓度
    26     O-F     2％NaCMC，水     30mg/ml
    27     O     藻酸钠，水     10％
                       实施例28
油：将研磨的奥氮平(120mg)加入到烧杯中并加入3.88ml的MIGLYOL812油。用刮刀将此混合物搅拌均匀。制剂中固体容易沉降，就在使用前通过摇动或搅拌以便再悬浮。
用实施例28的方法制备下列实施例。
实施例号   活性组份     载体 载体中活性组份浓度
    29     O-F   MIGLYOL 812     30mg/ml
    30     OPDM-C   芝麻油     30mg/ml
    31     OPDM-F   MIGLYOL 812     30mg/ml
    32     OPDM-C   MIGLYOL 812     30mg/ml
    33   O-F     芝麻油     30mg/ml
    34   O-F     芝麻油     30mg/ml
    35   O-二水合     芝麻油     30mg/ml
    36   O-C     芝麻油     30mg/ml
    37   O  芝麻油，0.5g单硬脂酸铝非凝胶     30mg/ml
    38   O  芝麻油，0.5g单硬脂酸铝(30mg/ml)-非凝胶     30mg/ml
    39   O-C  95％MIGLYOL840，5％油酸     30mg/ml
    40   O-C  90％芝麻油，10％油酸     30mg/ml
                       实施例41
油酸：将油酸(0.54ml)和300mg奥氮平一起加热。然后，加入MIGLYOL840油(9.2ml)，并通过温和加热将所有固体溶解。
使用与实施例41基本上相同的方法制备下列实施例。
实施例号 活性组份     载体 载体中活性组份浓度
42  O-C 在MIGLYOL中的油酸840(2M wrt O) 30mg/ml
43  O-C 在MIGLYOL中的油酸840(2M wrt O) 40mg/ml
44  O-C 在MIGLYOL中的油酸840(2M wrt O) 30mg/ml
45  O-C 在MIGLYOL中的油酸840(2M wrt O) 31mg/ml
46  O-F 油酸(100ml/ml)；芝麻油 30mg/ml
47  O-C CREMAPHOR EL 40mg/ml
48  O-C CREMAPHOR EL 31mg/ml
49  O-C CREMAPHOR EL 30mg/ml
50  O-F CREMAPHOR EL 30mg/ml
51  O-C 油酸乙酯 30mg/ml
  52   O-C   苄醇   30mg/ml
  53   O-C   苯甲酸苄基酯   30mg/ml
  54   O   PLURONIC L121   30mg/g
  55   O-F   PLURONIC L092   30mg/ml
  56   O-F   PLURONIC L121   30mg/ml
                     实施例57
成凝胶的油：为了让油形成凝胶，将25g单硬脂酸铝加入到烧瓶中的475g芝麻油中。用带有不锈钢搅拌叶片的静态混合器混合此油，同时在油浴中加热至155℃，保持20分钟。在处理过程中让氮气通过该系统。然后，将此油冷却至室温。将研磨的奥氮平(120mg)加入到烧杯中并加入3.88ml凝胶化的芝麻油。用刮刀将此混合物充分搅拌至均匀。
使用与实施例57基本上相同的方法制备下列实施例。
实施例号 活性组份     载体 载体中活性组份浓度
    58  O-F  95％凝胶化芝麻油，5％单硬脂酸铝     30mg/ml
    59  O-C  95％凝胶化芝麻油，5％单硬脂酸铝     30mg/ml
    60  O-二水合  95％凝胶化芝麻油，5％单硬脂酸铝     30mg/ml
                        实施例61
蜡/油：白蜡(400mg)加入到烧杯中并加入3.6g的MIGLYOL812油。在约80℃的水浴中加热此混合物直到蜡熔化。然后，用刮刀搅拌均匀。向此烧杯中加入研磨的奥氮平(1g)并用刮刀搅拌混合均匀。搅拌下让此混合物冷却至室温。
用与实施例61基本上相同的方法制备下列实施例。在-些情况下，用手动匀浆器将此混合物匀浆化以减少较大的粒度和活性组份的聚集。
  实施例号   活性组份     载体 载体中活性组份浓度
  62   O-F   90％MIGLYOL 812，10％白蜡   200mg/ml
  63   O-F   90％MIGLYOL 812，10％G-1726   300mg/ml
  64   O-F   90％MIGLYOL 812，10％G-1726   400mg/ml
  65   O-F   90％MIGLYOL 812，10％白蜡   300mg/ml
  66   O-F   90％MIGLYOL 812，10％G-1726   200mg/ml
  67   O-F   57.5％MIGLYOL 812，2.5％油酸乙酯，10％白蜡   300mg/ml
  68   O-F   90％MIGLYOL 812，10％白蜡   400mg/ml
  69   O-F   50％MIGLYOL 812，50％BRIJ 52   300mg/ml
  70   O-F   80％MIGLYOL 812，20％Polawax   300mg/ml
  71   OPDM-F   90％MIGLYOL 812，10％G-1726   200mg/ml
  72   O-F   95％MIGLYOL 812，5％G-1726   300mg/ml
  73   O-F   95％MIGLYOL 812，5％白蜡   300mg/ml
  74   OPDM-F   90％MIGLYOL 812，10％G-1726   150mg/ml
  75   O-F   90％MIGLYOL 812，10％syncrowax   300mg/ml
  76   O-F   65％MIGLYOL 812，35％Crothix   300mg/ml
  77   OPMH-F   90％MIGLYOL 812，   300mg/ml
10％白蜡
78  OPMH-F 90％MIGLYOL 812，10％Polawax 300mg/ml
79  OPMH-F 80%MIGLYOL 812，20%白蜡 300mg/ml
80  OPMH-F 90％MIGLYOL 812，10％白蜡 400mg/ml
81  OPMH-F 90％MIGLYOL 812，10％Polawax 400mg/ml
82  OPMH-F 95％MIGLYOL 812，5％白蜡 400mg/ml
83  OPMH-F 90％M16LYOL 812，10％Polawax 350mg/ml
84  OPMH-F 95％MIGLYOL 812，5％白蜡 350mg/ml
85  OPMH-F 95％MIGLYOL 812，5％白蜡 350mg/ml
86  OPMH-F 85％MIGLYOL 812，15％P0lawax 300mg/ml
87  OPMH-F 90％MIGLYOL 812，10％G-1726 300mg/ml
88  OPMH-F 90％MIGLYOL 812，10％白蜡 300mg/ml
89  BOPM-F 90％MIGLYOL 812，10％白蜡 300mg/ml
90  BOPM-F丙酮溶剂化合 90％MIGLYOL 812，10％白蜡 300mg/ml
91  BOPH-FDMSO不纯 90％MIGLYOL 812，10％白蜡 300mg/ml
92  O 90％MIGLYOL 812，10％G-1726 300mg/g
93  O 90％MIGLYOL 812，10％G-1726，0.03％棓酸丙酯 300mg/g
94  OPDM-F 90％MIGLYOL 812，10％G-1726 200mg/g
95  BOPM-F 90％MIGLYOL 812，10％白蜡 30％
96  OPMH-F 90％MIGLYOL 812，10%白蜡 30％
                     实施例97
卵磷脂：奥氮平(500mg)加12.0g卵磷脂用刮刀充分搅拌约15分钟以确保均匀。
                     实施例98
卵磷脂+α-生育酚：卵磷脂(8.9972g)加1.0204gα-生育酚充分搅拌，并在冰箱中放置过夜。将此混合物充分搅拌，然后加入300.7mg奥氮平并充分混合。
                     实施例99
卵磷脂/NMP：将奥氮平(500mg)溶解于3mlN-甲基吡咯烷酮(NMP)中。加入卵磷脂(9ml)并用刮刀充分搅拌约15分钟以获得均匀的混合物。
                     实施例100
胆固醇/聚维酮(Povidone)USP(K-30)/乙基纤维素/NMP：将奥氮平(500mg)、乙基纤维素(0.062g)和NMP(5ml)充分搅拌并温和地加热2-3分钟直到获得清澈的溶液。然后，加入聚维酮USP(K-30)(0.309g)和胆固醇(2.475g)，得到稠的胶状制剂，粘稠度一致。
                     实施例101
胆固醇/聚维酮USP(K-30)/乙基纤维素/NMP：将胆固醇(2.475g)、0.3098g聚维酮USP(K-30)、0.0622g乙基纤维素和9.1686g NMP加入到25ml的烧杯中。将烧杯中的物质彻底混合并微热至将任何不溶物溶解。注意为溶解目的所需的热应最小。将此清澈溶液冷却并向其中加入500mg奥氮平，将其彻底混合，得到清澈的淡黄色溶液。
                     实施例102
卵磷脂/胆固醇/聚维酮USP(K-30)/乙基纤维素/NMP：将0.2511g的聚维酮USP(K-30)加入到烧杯中。向其中加入300.5mg的奥氮平粗品、28.5mg乙基纤维素和2.008g的胆固醇。将此干燥混合物充分搅拌。向此干燥混合物中加入0.7463g的α-生育酚，并此混合物充分搅拌。向其中加入3.3806g卵磷脂，充分混合。然后，再加入3.0825g卵磷脂并充分混合。
                     实施例103
卵磷脂/胆固醇/聚维酮USP(K-30)/乙基纤维素/NMP：将奥氮平粗品(300.7mg)、2.5821g的NMP和25.4mg的乙基纤维素充分搅拌。向其中加入248.0mg聚维酮USP(K-30)、2.0008g胆固醇和2.6020g卵磷脂。将此制剂充分搅拌。混合物分层并在37℃温浴中加温5分钟。在粘稠的溶液中凝结成软团状物。加入卵磷脂(2.5074g)并充分混合。最后制剂似乎失去了凝胶状凝结并形成奥氮平的悬浮液。
用与上述实施例97-103基本上相同的方法制备下列实施例：
实施例号 活性组份 载体 载体中活性组份浓度 实施例方法
104 O-C 卵磷脂 41.6mg/g 95
105 O-C 10％α-生育酚90％卵磷脂 30mg/ml 96
106 O 25％NMP，75％卵磷脂 41.6mg/ml 97
107 O 75％卵磷脂，25％NMP 30mg/ml 97
108 O-C 25％NMP，75％卵磷脂 41mg/ml 97
109 O-C 27.8％NMP，72.2％卵磷脂 30mg/ml 97
110 O 31.5％胆固醇，3.9％聚维酮USP(K-30)，0.8％乙基纤维素，63.7％NMP 63.7mg/g 98
111 O 20.6％胆固醇，2.6％聚维酮USP(K-30)，0.5％乙基纤维素，42.7％NMP，34.6％卵磷脂 15.0mg/g (a)98(b)接着用卵磷脂稀释
112 O-C 2.6％聚维酮USO(K-30)，20.6％胆固醇，0.5％乙基纤维素，76.3％NMP 41.6mg/g 99
113 O-C 19.7％胆固醇，2.46％聚维酮USP(K-30)，0.54％乙基纤维素，39.8％NMP，33.5％卵磷脂 39.8mg/g 99
114 O-C 7.9％α-生育酚，0.3％乙基纤维素，2.63％聚维酮USP(K-30)，21％胆固醇，68.1％卵磷脂 31.55mg/g (a)100(b)接着用卵磷脂稀释
115 O-C 0.25％乙基纤维素，2.5％PVP，20％胆固醇，7.7％α-生育酚，69.5％卵磷脂 29mg/g 103
116 O 66.8％卵磷脂，0.25％乙基纤维素，2.5％聚维酮USP(K-30)，20％胆固醇，20％α-生育酚 30mg/ml 100
117 O-C 25.9％NMP，0.26％乙基纤维素，2.49％聚维酮USP(K-30)，20.1％胆固醇，51.3％卵磷脂 30mg/ml 101
                     实施例118
                奥氮平-胆固醇微粒
将5g(1％)聚乙烯醇(PVA)加入到500ml的去离子水中。用磁力搅拌棒搅拌此溶液并加温几小时直到所有的PVA溶解。让此混合物冷却至室温。将此溶液倒入方型塑料容器中并用顶式搅拌器以450RPM搅拌。将1.2g奥氮平和8.8胆固醇溶解于100ml二氯甲烷中。加入PVA溶液并将此混合物搅拌18小时。
微粒收集：
方法1：通过100和230目筛(美国标准)分别倒PVA/奥氮平溶液。弃去粗和细的部分。用水将颗粒通过230目筛洗涤进Buchner漏斗，该漏斗使用Whatman#4滤纸，真空过滤。将这些颗粒转移至称重盘中并用空气干燥。收集如下粒度的颗粒：＞63μm-＜150μm。
方法2：用Buchner漏斗通过Whatman#4滤纸将PVA/奥氮平溶液真空过滤，并用水洗涤。将此颗粒转移至称重盘中并真空干燥。将干燥的颗粒通过30目筛(美国标准)以除去任何大颗粒。
方法3：将PVA/奥氮平溶液通过230目筛(美国标准)。用水将筛上的颗粒洗涤进备有Whatman#4滤纸的Buchner漏斗并真空过滤。将颗粒转移至称重盘中并空气干燥。收集粒度如下的颗粒：＞63μm。
方法4：将PVA/奥氮平溶液通过230目筛(美国标准)。将筛上的颗粒用水洗涤进备有Whatman#4滤纸的Buchner漏斗中并真空过滤。将颗粒转移至称重盘中并空气干燥。将干燥的颗粒通过100目筛(美国标准)。收集粒度如下的颗粒：＞63μm-＜150μm。
方法5：将PVA/奥氮平溶液通过100目筛(美国标准)。将筛上的颗粒用水洗涤进备有Whatman#4滤纸的Buchner漏斗中并真空过滤。将颗粒转移至称重盘中并空气干燥。收集粒度如下的颗粒：＞150μm。将过筛的PVA/奥氮平溶液离心并倾析。用Buchner漏斗通过Whatman#4滤纸真空过滤微丸，转移至称重盘中并空气干燥。收集粒度＜150μm的颗粒。
方法6：将PVA/奥氮平用Buchner漏斗通过Whatman#4滤纸过滤并用水洗涤。将这些颗粒转移至称重盘中并进行空气干燥。
通过高效液相色谱检测产物的效力。
实施例号 活性组份 赋形剂 其它赋形剂/浓度 活性组份浓度(理论值) 活性组份用溶剂 萃取浴 搅拌速度 搅拌时间 微粒收集
119  O-F 胆固醇 - 9.9％ 100ml.CH2Cl2 500ml.1％PVA  450rpm 18hrs 重力过滤；空气干燥；通过30日筛过筛
120  O-F 胆固醇 - 10.2％ 100ml.CH2Cl2 500ml.1％PVA冷却至20C  500rpm 4hrs 方法2
121  O-unmill 胆固醇 - 8.1％ 10ml.CH2Cl2 100ml.1％PVA冷却至20C  500rpm 3hrs 方法6
122  O-F 胆固醇 28.9％ 15ml.CH2Cl2 50ml.1％PVA  260rpm 3.5hrs 方法1
123  O-F 胆固醇 <100>230＝15％* 50ml.CH2Cl2 250ml.1％PVA  450rpm 16hrs 方法1
124  O-F 胆固醇 <100>230＝26.4％ 200ml.CH2Cl2 750ml.1％PVA  250rpm 16hrs 方法1
125  O-F 胆固醇 <100>230＝21.4％* 200ml.CH2Cl2 750ml.1％PVA  250rpm 16hrs 方法1
126  O-C 胆固醇   油酸乙酯(10％) 17.2％ 60ml.CH2Cl2 0.5％PVA  428rpm 7hrs 方法1
127  O-C 胆固醇   油酸乙酯(15％) 15.4％ 60ml.CH2Cl2 0.5％PVA  393rpm 7hrs 方法1
128  O-C 胆固醇   油酸乙酯(5％) 16.9％ 60ml.CH2Cl2 0.5％PVA  397rpm 7hrs 方法1
129  O-F 胆固醇   油酸乙酯(10％) (25％) 260ml.CH2Cl2 1200ml.1％PVA  430-481rpm 18hrs 方法1
130  O-F 胆固醇 (50％) 25ml.CH2Cl2 1％PVA  453rpm 14.5hrs 方法1
131  O-F 胆固醇   油酸乙酯(2.5％) (50％) 25ml.CH2Cl2 1％PVA  457rpm 14.5hrs 方法3
实施例号 活性组份 赋形剂 其它赋形剂/浓度 活性组份浓度(理论值) 活性组份用溶剂 萃取浴 搅拌速度 搅拌时间 微粒收集
132  O-F 胆固醇     - 23.9％ 30mlCH2Cl2 250ml1％PVA  400rpm  16hrs 方法4
133  O-F 胆固醇     - 29.6％ 35mlCH2Cl2 250ml1％PVA  400rpm  16hrs 方法4
134  O-F 胆固醇 10％油酸 34.5％ 25mlCH2Cl2 250ml1％PVA  400rpm  16hrs 方法4
135  O-F 胆固醇 10％油酸 32.3％ 30mlCH2Cl2 250ml1％PVA  400rpm  16hrs 方法4
136  O-F 胆固醇     - 20.5％ 200mlCH2Cl2 750ml1％PVA  380rpm  16hrs 方法4
137  O-F 胆固醇     - 37.3％ 200mlCH2Cl2 750ml1％PVA  250rpm  16hrs 方法4
138  O-F 胆固醇     - 23.5％ 200mlCH2Cl2 750ml1％PVA  300rpm  16hrs 方法4
139  O-F 胆固醇     - 31.8％ 200mlCH2Cl2 750ml1％PVA  400rpm  16hrs 方法4
140  O-F 胆固醇 2.5％油酸乙酯 25.3％ 50mlCH2Cl2 200ml1％PVA  400rpm  16hrs 方法4
141  O-F 胆固醇 10％油酸乙酯 24.6％ 50mlCH2Cl2 200ml1％PVA  400rpm  16hrs 方法4
142  O-F 胆固醇 20％油酸乙酯 24.7％ 50mlCH2Cl2 200ml1％PVA  400rpm  16hrs 方法4
143  O-F 胆固醇 2.5％油酸乙酯 19.3％ 50mlCH2Cl2 200ml1％pVA  380rpm  16hrs 方法4
144  O-F 胆固醇 10％G-1726 28.9％ 50mlCH2Cl2 200ml1％PVA  375rpm  16hrs 方法4
145  O-F 胆固醇乙酸酯   - (30％) 30mlCH2Cl2 320ml1％PVA  346rpm 方法6
146  O-F 胆固醇   - 5.2％ 10ml 60ml  260rpm  3hrs 方法2
实施例号 活性组份 赋形剂 其它赋形剂/浓度 活性组份浓度(理论值) 活性组份用溶剂 萃取浴 搅拌速度 搅拌时间 微粒收集
乙酸酯 CH2Cl2 1％PVA
 147  O-F 胆固醇乙酸酯 4.3％ 5ml.CH2Cl2 200ml1％PVA20C方形容器 400rpm  6hrs 方法2
 148  O-F 胆固醇半琥珀酸酯 (30％) 30ml.CH2Cl2 300ml1％PVA  353rpm 方法6
 149  O-F 胆固醇半琥珀酸酯 8.8％ 5ml.CH2Cl2 100ml1％PVA  400rpm  3hrs 方法2
 150  O-F 胆固醇半琥珀酸酯 9.3％ 25ml.CH2Cl2 500ml1％PVA 20C方形容器  400rpm  overnight 方法2
 151  O-F 胆固醇半琥珀酸酯 10％ 35ml.CH2Cl2 250ml1％PVA方形容器  450rpm  4hrs 在PVA中放置过夜，方法1
 152  O-F 胆固醇半琥珀酸酯 9.9％ 50mlCH2Cl2 250ml1％PVA方形容器  600rpm  15hrs 方法1
 153  O-F 胆固醇半琥珀酸酯 ＞150＝8.4％＜150＝8.9％** 50mlCH2Cl2 250ml1％PVA方形容器  650rpm  15hrs 方法5
 154  O-F 胆固醇半琥珀酸酯 ＞150＝9.0％.<150>63＝8.2％.＜63＝7.8％** 50mlCH2Cl2 250ml1％PVA方形容器  650rpm  15hrs 方法1.方法5
 155  O-F 胆固醇半琥珀酸酯 9.9％ 50mlCH2Cl2 250ml1％PVA方形容器  650rpm  15hrs 方法1
实施例号 活性组份 赋形剂 其它赋形剂/浓度 活性组份浓度(理论值) 活性组份用溶剂 萃取浴 搅拌速度 搅拌时间 微粒收集
156  O-F 胆固醇油酸酯 2.3％ 4mlCH2Cl2 200ml1％PVA  400rpm  3.5hrs 方法2
157  O-F 胆固醇油酸酯 8.0％ 10mlCH2Cl2 60ml1％PVA  260rpm  3hrs 方法1
158  O-F 胆固醇棕榈酸酯 (30％) 40ml.CH2Cl2 300ml1％PVA  350rpm 方法6
159  O-F 胆固醇棕榈酸酯 12.0％ 50mlCH2Cl2 250ml1％PVA  过夜 方法2
160  O-F 胆固醇棕榈酸酯 7.3％ 10mlCH2Cl2 200ml1％PVA  400rpm  3.5hrs 方法2
161  O-F 胆固醇棕榈酸酯 10.8％ 50mlCH2Cl2 250ml1％PVA  350rpm  15hrs 方法1
162  O-F 胆固醇棕榈酸酯 1 1.9％ 50mlCH2Cl2 250ml1％PVA  350rpm  15hrs 方法5
163  O-F 胆固醇硬脂酸酯 7.4％ 5mlCH2Cl2  3.5hrs
164  O-F 胆固醇硬脂酸酯 (13％) 40mlCH2Cl2 250ml1％PVA  400rpm  过夜 方法2
*  “<100.>230＝(xxx％)”表示过筛的粒度范围小于100目而大于230目。此过筛界线检测其效力，用％表示。**  “＞150＝(xxx％)＜150＝(xxx％)”表示过筛界线大于150uμ＝奥氮平的检测浓度，和过筛界线小于150uμ＝奥氮平的检测浓度。
                     实施例165
                     喷雾干燥
将奥氮平(0.5g研磨)和4.5g胆固醇溶解于50ml二氯甲烷中。将此溶液用实验室规模的Yamato喷雾干燥机以60cm长的干燥柱喷雾干燥。干燥机的条件如下：入口温度＝50℃，出口温度＝33℃，空气流量＝55立方米，喷雾雾化量＝0.55Kgf/cm3。在出口于小瓶中收集微粒，并过筛至63-150μm粒度，通过高效液相色谱检测其效力。
用与实施例164基本上相同的方法制备如下实施例。
实施例号 活性组份 赋形剂 其它赋形剂/浓度 活性组份浓度(理论值) 活性组份用溶剂 入口温度(℃) 出口温度(℃) 空气流量(m3/min) 喷雾雾化量(Kgf/cm3)
 166  O 胆固醇 8.6％ 50ml  CH2Cl2  50  33  0.55  0.5至0.6
 167  O-F 胆固醇 29.5％ 100ml CH2Cl2  50  29  0.53  0.2
 168  O-F 胆固醇 2.5％油酸乙酯 29.5％ 100ml CH2Cl2  60  40  0.55  0.2
 169  O 胆固醇乙酸酯 33.3％甘油三硬脂酸酯 (33.3％) CHCl3  40  25  0.65  0.1至0.4
 170  O 胆固醇乙酸酯 (50％) CHCl3  40  25  0.65  0.1至0.4
                     方法总结
将制剂混合并装入5ml注射器中。将一次性塑料吸量管的头剪掉并安装在此注射器上。将透析管切为5-6cm长并在装有水的烧杯中保持湿润。将试管的一端用试管夹剪掉。在天平上称量此试管的皮重并从注射器中将1ml的制剂加入到此管中。将其开口端夹住并记录最终的重量。在37℃将填料后的透析管置于900ml装有250ml Dulbecco′s磷酸缓冲盐水(pH7.4)的容器中。将此容器置于Vankel溶解仪器中，其中桨叶以50RPM旋转。通过手动停止桨叶的旋转取样并用移液管取出2ml的等份。在48小时至4周的期间内在2、4、8、12、24、48小时，随后在连续24小时的间隔内取样。在2、4、8和12小时取样时，用2ml新鲜的缓冲液替换培养基。在每24小时的时间点用预热至37℃的新鲜培养基替换全部培养基。将样品直接加入到HPLC小瓶中并通过高效液相色谱检测效力。
用上述释放检测检验制剂，并发现在48小时至4周内活性组份具有可接受的延长缓释率。
                     兔检测
选择新西兰白兔评价贮库制剂，因为它们腿部肌肉的长度有利于给药和评价注射部位。
根据有效性，对选择的每种制剂使用同性别的三只兔子。这些兔子至少5个月大并且重量为2.5至5kg。用20至21号针头给兔子在肱二头肌进行单一的注射。药物的体积随制剂的浓度变化，但是不能超过2ml每次注射。给这些兔子使用10mg/奥氮平/千克体重。
给药后立即，并在给药后4小时，且在第1、2、7、10和14天后每天，由内侧耳动脉或颈静脉采集2ml血样，加入肝素抗凝的收集管中。收集血浆并通过HPLC检测奥氮平的血浆浓度。
本发明的制剂以兔子进行检测，并发现它们在14天内显示了奥氮平的有效浓度。
                     狗检测
选择比哥猎狗，因为在狗中对有关奥氮平的药动学知道的更多。因为在性别之间奥氮平的药动学没有差别，所以狗的选择与性别无关。每种制剂用三只狗(雄性或雌性)。狗为成年狗(＞6个月)并且重量为8至21kg。用20或21号针头在臀部或肱二头肌给狗进行单一注射。给药量随制剂的浓度变化但每次注射不超过2mL。给狗使用10mg奥氮平/千克体重。
在每个时间点，从静脉采集2ml血样到肝素抗凝的收集管中。在给药前立即采集血样，并在给药后28天内在不同的时间点采集血样。典型的时间点为给药后0.5、1、2、4、8和24小时，以及给药后2、4、7、14、21和28天的每天。收集血浆并通过HPLC检测奥氮平的血浆浓度。
本发明的制剂在狗检测中得到检验， 并发现在28天内显示了有效的奥氮平浓度。

Claims (6)

1.一种化合物，其是奥氮平双羟萘酸盐或其溶剂化物。
2.权利要求1所述的化合物，其中双羟萘酸盐是奥氮平双羟萘酸盐二甲醇合物，其典型的X射线粉末衍射图由如下晶面间距表示：
d-间距   强度
11.17     73
 9.37     17
 8.73     40
 8.29     23
 7.77     14
 7.22     24
 6.84     31
 6.66     54
 6.42     11
 6.40     11
 6.17     26
 5.87     12
 5.56     100
 4.84     11
 4.66     17
 4.57     26
 4.48     22
 4.35     19
 4.28     19
 4.12     94
 4.03     91
 3.89     52
 3.62     44
 3.54     11
 3.29     16
 3.13     16
3.权利要求1所述的化合物，其中双羟萘酸盐是奥氮平双羟萘酸盐一水合物，其典型的X射线粉末衍射图由如下晶面间距表示：
d-间距   强度
10.76     98
 9.20     62
 8.38     85
 8.18     24
 7.62     20
 6.67     18
 6.56     18
 6.51     20
 6.44     20
 6.11     26
 5.88     22
 5.64     15
 5.38     100
 4.90     11
 4.72     12
 4.64     17
 4.48     18
 4.35     23
 4.29     31
 4.24     32
 4.09     71
 4.02     84
 3.98     73
 3.81     23
 3.62     14
 3.52     30
 3.39     11
 3.25     12
 2.90     15
 2.85     13
4.权利要求1所述的化合物，其中双羟萘酸盐是双(奥氮平)双羟萘酸盐丙酮溶剂化物，其典型的X射线粉末衍射图由如下晶面间距表示：
d-间距   强度
16.87     32
 9.58     35
 8.88     80
 8.40     16
 8.19     35
7.85    16
7.34    29
7.22    25
7.04    30
6.87    18
6.77    11
6.73    11
6.65    21
6.36    12
6.26    26
5.76    31
5.58    79
5.53    100
5.45    61
5.32    42
5.19    39
5.02    55
4.91    69
4.87    51
4.85    57
4.69    44
4.61    68
4.44    23
4.34    14
4.18    17
4.07    36
3.99    28
3.93    65
3.81    23
3.78    24
3.77    20
3.65    23
3.59    28
3.45    13
3.32    19
3.25    26
5.权利要求1所述的化合物，其中双羟萘酸盐是双(奥氮平)双羟萘酸盐一水合物，其典型的X射线粉末衍射图由如下晶面间距表示：
d-间距   强度
15.77     26
10.44     23
 9.64     24
 9.31     13
 8.27    23
 8.17    14
 8.13    14
 7.84    27
 7.81    30
 7.41    60
 7.12    40
 7.00    13
 6.96    13
 6.55    45
 6.18    53
 5.87    38
 5.80    19
 5.59    89
 5.25    26
 5.00    34
 4.96    31
 4.88    61
 4.85    73
 4.71    34
 4.52    19
 4.33    11
 4.19    100
 4.12    48
 4.05    39
 3.97    30
 3.89    31
 3.80    29
 3.72    20
 3.70    21
 3.58    33
 3.45    27
 3.04    13
 2.84    16
6.权利要求1所述的化合物，其中双羟萘酸盐是奥氮平双羟萘酸盐THF溶剂化物，其典型的X射线粉末衍射图由如下晶面间距表示：
d-间距   强度
14.59     100
 7.78     16
 7.24     56
 7.00     19
6.37    12
6.04    11
6.01    11
4.85    19
4.69    42
4.39    25
4.28    19
3.95    13
3.84    20
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