NO328243B1 - 2-metyl-tieno-benzodiazepinpamoatsalt eller solvat derav - Google Patents
2-metyl-tieno-benzodiazepinpamoatsalt eller solvat derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO328243B1 NO328243B1 NO20011583A NO20011583A NO328243B1 NO 328243 B1 NO328243 B1 NO 328243B1 NO 20011583 A NO20011583 A NO 20011583A NO 20011583 A NO20011583 A NO 20011583A NO 328243 B1 NO328243 B1 NO 328243B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- olanzapine
- pamoate
- solvate
- added
- stirred
- Prior art date
Links
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 28
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 115
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 claims abstract description 111
- 229960001072 olanzapine pamoate Drugs 0.000 claims abstract description 20
- ZIMCQJVMPKQQPB-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-carboxy-2-hydroxynaphthalen-1-yl)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine hydrate Chemical group O.CN1CCN(CC1)C1=Nc2ccccc2Nc2sc(C)cc12.OC(=O)c1cc2ccccc2c(Cc2c(O)c(cc3ccccc23)C(O)=O)c1O ZIMCQJVMPKQQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 19
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 229960004800 olanzapine pamoate monohydrate Drugs 0.000 claims description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 84
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 54
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 46
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 abstract description 27
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 abstract description 14
- IUDQMMSLVSVGDZ-UHFFFAOYSA-N chembl1201741 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2.C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 IUDQMMSLVSVGDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 description 31
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 31
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 28
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 28
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 22
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- -1 olanzapine dihydrates Chemical class 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 15
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 14
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 12
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 12
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 12
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 10
- 239000003570 air Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 10
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 10
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 10
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 9
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 8
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 7
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 7
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 235000010983 sucrose acetate isobutyrate Nutrition 0.000 description 7
- UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N sucrose acetate isobutyrate Chemical compound CC(C)C(=O)O[C@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(=O)C(C)C)O[C@@]1(COC(C)=O)O[C@@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](OC(=O)C(C)C)[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(C)=O)O1 UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N 0.000 description 7
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 7
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 5
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FUOBHGGXKJHKDF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine dihydrate Chemical compound O.O.C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 FUOBHGGXKJHKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 4
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 4
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 4
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 4
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 3
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 3
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 3
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- QYDYPVFESGNLHU-UHFFFAOYSA-N elaidic acid methyl ester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC QYDYPVFESGNLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QYDYPVFESGNLHU-KHPPLWFESA-N methyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC QYDYPVFESGNLHU-KHPPLWFESA-N 0.000 description 2
- 229940073769 methyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005632 oculopharyngodistal myopathy Diseases 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 description 1
- MBLPUOSUWNKRQZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(2-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine Chemical compound CC1=CC2=C(NC3=C(N=C2N2C(CNCC2)C)C=CC=C3)S1 MBLPUOSUWNKRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGISPSHIFXEHZ-UHFFFAOYSA-N 3beta-acetoxy-cholest-5-ene Natural products C1C=C2CC(OC(C)=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 XUGISPSHIFXEHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 101100248253 Arabidopsis thaliana RH40 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 244000180278 Copernicia prunifera Species 0.000 description 1
- 235000010919 Copernicia prunifera Nutrition 0.000 description 1
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 241000283986 Lepus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- RJECHNNFRHZQKU-UHFFFAOYSA-N Oelsaeurecholesterylester Natural products C12CCC3(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC3C2CC=C2C1(C)CCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)C2 RJECHNNFRHZQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- BBJQPKLGPMQWBU-UHFFFAOYSA-N Palmitinsaeurecholesterylester Natural products C12CCC3(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC3C2CC=C2C1(C)CCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C2 BBJQPKLGPMQWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002700 Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVLDJSZFKQJMKD-UHFFFAOYSA-N [Li].[Si] Chemical compound [Li].[Si] ZVLDJSZFKQJMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- RDIVANOKKPKCTO-UHFFFAOYSA-K aluminum;octadecanoate;hydroxide Chemical compound [OH-].[Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RDIVANOKKPKCTO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007766 cera flava Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- XHRPOTDGOASDJS-UHFFFAOYSA-N cholesterol n-octadecanoate Natural products C12CCC3(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC3C2CC=C2C1(C)CCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C2 XHRPOTDGOASDJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- XUGISPSHIFXEHZ-VEVYEIKRSA-N cholesteryl acetate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(C)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 XUGISPSHIFXEHZ-VEVYEIKRSA-N 0.000 description 1
- WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N cholesteryl hemisuccinate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N 0.000 description 1
- RJECHNNFRHZQKU-RMUVNZEASA-N cholesteryl oleate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)C1 RJECHNNFRHZQKU-RMUVNZEASA-N 0.000 description 1
- BBJQPKLGPMQWBU-JADYGXMDSA-N cholesteryl palmitate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C1 BBJQPKLGPMQWBU-JADYGXMDSA-N 0.000 description 1
- XHRPOTDGOASDJS-XNTGVSEISA-N cholesteryl stearate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C1 XHRPOTDGOASDJS-XNTGVSEISA-N 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940099418 d- alpha-tocopherol succinate Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001522 polyglycol ester Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N ricinelaidic acid Chemical class CCCCCC[C@@H](O)C\C=C\CCCCCCCC(O)=O WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende opprinnelse tilveiebringer et [2-metyl-4-(metyl-l-piperazinyl)-10H-tieno [2,3-b] [1,5] benzodizepin] (heretter referert til som "olanzapin") som pamoatsalt eller solvat derav.
Olanzapin har vist seg lovende ved behandling av psykotiske pasienter og er i dag markedsført for dette formålet. Slike psykotiske pasienter er ofte ikke-medgjørlige, som gjør det vanskelig å bestemme om en pasient har mottatt tilstrekkelig dose av medisinering eller ikke. Søkerene har oppdaget at det kan være særlig ønskelig å formulere olanzapin i en depotformulering eller som en rask intramuskulær formulering for å sikre en konsitent og tilfredsstillende dosering av legemiddelsubstansen og å kunne anta medgjørlighet.
En slik formulering må designes og velges ut forsiktig p.g.a. olanzapins tendens til å være metastabil, og gjennomgå farmasøytisk uønsket avfarving og olanzapins overraskende potensiale som krever forsiktighet for å oppnå homogenisitet og stabilitet av den ferdige formuleringen. Typisk vil det kunne fremstilles en esterform av den aktive legemiddelsubstansen for å tilveiebringe vedvarende frigivelse. Dessverre er olanzapinmolekylet ikke medgjørlig til å bli dannet til esterprodukt.
I tillegg har søkeren oppdaget at olanzapin gjennomgår uønsket misfarving når den bringes i kontakt med eksipienter som inkluderer pulverblandinger. Misfargingen blir forsterket ved omgivelsesluftbetingelser, ved hevede temperaturer og ved fuktige miljøer. Selv om misfargingsfenomenet ikke trenger å gi en økning i antallet totalt relaterte substanser, blir fargeforandringen generelt ikke ansett som farmasøytisk akseptabelt av forskjellige grunner.
I tillegg er det kjent at pH til muskelvev kan variere med øvelse, stress og skade som kan påvirke legemiddelløseligheten og således absorpsjonshastigheten til injeserbare legemidler. Derfor er det ønskelig å finne en injeserbar vedvarende frigivelsesfonnulering hvori frigivelseshastigheten til den aktive ingrediensen er minst mulig avhengig av pH.
Søkerene har oppdaget at en formulering som innbefatter olanzapin eller et pamoatsalt eller solvat derav, som en aktiv ingrediens, og en eller flere bærere, kan adressere det lenge følte behovet for en slik stabil, farmasøytisk elegant formulering, med en kontrollerbar frigivelseshastighet som kan være anvendelig som en depotformulering eller for raskt virkende intramuskulær eller subkutant anvendelse.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer nye pamoatsalter av olanzapinsalter eller solvater derav. Slike salter er særlig anvendelige ved fremstilling av vedvarende frigivelsesformuleringer hvori frigivelseshastigheten er minst mulig avhengig av pH'en til miljøet.
Det kan tilveiebringes en formulering som innbefatter olanzapin eller et pamoatsalt eller solvat derav, og en oljeaktig eller kolesterolmikrosfærebærer.
Olanzapin kan anvendes. Imidlertid har søkerene oppdaget at pamoatsalter av olanzapin kan være foretrukket når det gjelder å gi varighet til frigivelse fra sammensetningene ovenfor. Forskjellig solvatformer av olanzapin eller dets pamoatsalter kan også anvendes, som for eksempel inkluderer olanzapindihydrater D, E og F, olanzapinpamoat, og monohydrat, dimetanolat, THF (tetrahydrofuran) og aceton-solvater av olanzapinpamoat. Bis(olanzapin) pamoat og dets solvater kan også anvendes. Et foretrukket salt er olanzapinpamoat monohydrate. Bis(olanzapin) pamoat monohydrat er også et foretrukket salt.
Formuleringen kan inneholde den mest stabile vanskelige formen av olanzapin, foretrukket heri som Form II; imidlertid er andre former av olanzapin vurdert.
Et typisk eksempel på et røntgen diffraksjonsmønster for Form II er som følger, hvori d representerer mellomplansmellomrommene og intensiteten representerer de typiske relative intensitetene som fremsatt i tabell 1:
Røntgendiffraksjonsmønstrene fremsatt ovenfor ble oppnådd ved anvendelse av an Siemens D5000 røntgenpulverdiffraktometer som har en kopper Ka strålingskilde med bølgelengde, 1 = 1541A.
Et særlig foretrukket olanzapin pamoatsolvat er pamoat monohydrater som har et typisk røntgenpulverdiffraksjonsmønster som representert ved følgende mellomplans-d-mellomrom og relative intensiteter som fremsatt i tabell 2. Et annet særlig foretrukket olanzapin pamoatsolvat er pamoatdimetanolat som har et typisk røntgen-pulver differaksjonsmønster som gitt ved følgende mellomplan-d-mellomrom og relative intensiteter som fremsatt i tabell 3.
Enda et annet foretrukket olanzapin pamoatsolvat er pamoat THF solvatet som har et typisk røntgenpulver differaksjonsmønter som representert ved følgende mellomplan-d-mellomrom og relative intensiteter som fremsatt i tabell 4.
Enda et annet særlig foretrukket olanzapin pamoatsolvat er bis(olanzapin) pamoat acetonsolvat som har et typisk røntgenpulver differaksjonsmønster som representert ved følgende mellomplans-d-mellomrom og relative intensitet som fremsatt i tabell 5.
I tillegg er særlig foretrukket olanzapin pamoatsolvat bis(olanzapin) pamoat monohydrat som har et typisk røntgendiffraksjonsmønster som representert ved de følgende mellomplans-d-mellomom og relative intensiteter som fremsatt i Tabell 6. Røntgenpulverdifferaksjonsmønstrene for pamoatsaltene og solvatene ble samlet opp på en Siemens D5000 diffraktometer, ved anvendelse av Cu Ka bestråling med en bølgelengde på 1.5406 Å. Instrumentbetingelser: trinnlengde 0.01°; scanhastighet 1.0 sekunder/trinn; område 4°-35° 2 O; 0,6 mm divergens splate; 1.0 mm spredningsstrålingsåpning; 0,2 mm mottakningsåpning; 50 kV; 40 mA; Kevex fasttilstandsdetektor. Prøvene ble pakket i forsenkede prøveholdere for analyse.
Formuleringen kan inneholde i det vesentlige ren Form II som aktiv ingrediens. Slik det anvendes heri, referer "i det vesentlige ren" til Form II assosiert med mindre enn ca. 15% uønsket polymorfform av olanzapin (heri referert til som "uønsket form", foretrukket mindre enn ca. 5% uønsket form, og mer foretrukket mindre enn ca. 2% uønsket form. Videre vil, "i det vesentlige ren" Form II mindre enn ca. 5% uønskede kjemiske urenheter eller restløsemiddel eller vann. Spesielt inneholder "vesentlig ren" Form II fortrukket mindre enn 0.05% innhold av acetonitril, mer foretrukket mindre enn ca. 0.005% innhold acetonitril.
Form II er den mest stabile vannfrie formen av olanzapin som er kjent og er derfor viktig for kommersiell utvikling av farmasøytiske elegante formuleringer.
O-dihydrat referer til krystallinsk dihydrat D olanzapin polymorf (heri referer til "Dihydrat D" som har et typisk røntgenpulerdiffraksjonsmønster som er representert ved følgende mellomplans d-mellomrom og relative intensiteter som fremsatt i tabell 7: Et annet særlig foretrukket dihydrate er det krystallinske Dihydrate B olanzapin polymorf (heri refererer til som "Dihydrate B") som har et typisk røntgenpudderdifrfaksjons-mønster som representert ved følgende mellomplans-d-mellomrom og relative intensiteter som fremsatt i tabell 8: Et annet foretrukket olanzapindihydrat er det krystallinske Dihydrat E olanzapin polymorf (heri referert til som "Dihydrat E") som har et typisk røntgenpulverdiffraksjonsmønster som representert ved følgende mellomplans-d-mellomrom relative intensiteter som hensatt i tabell 9: Røntgenpulverdifrfaksjonsmønstrene fremsatt heri i tabellene 7, 8 og 9 oppnås ved en kopper k med bølgelengde = 1.541 Å. Mellomplansmellomrommene i kolonnen merket "d" er angitt i Angstroms. Detektoren var en Kevex silicon lithium fasttilstand-detektor.
Olanzepin dihydrat D fremstilles ved omfattende røring av teknisk olanzapin, som beskrevet i fremstilling 9, under vandige betingelser. Begrepet "vandige betingelser" refererer til et vandig løsemiddel som enten kan være vann eller en løsemiddelblanding som innbefatter vann og et organisk løsemiddel som er tilstrekkelig vannblandbart til å muliggjøre at den påkrevde støkiometriske mengden vann er tilstede i løsemiddelblandingen. Hvis en løsemiddelblanding anvendes må deretter det organiske løsemiddelet fjernes, som etterlater vann og/eller erstattes med vann. Begrepet "omfattende røring" skal være fra ca. fire (4) timer til ca. seks (6) dager; imidlertid vil fagmannen se at tiden vil variere med reaksjonsbetingelsene slike som temperatur, trykk og løsemiddel. Det er foretrukket de vandige betingelsene inkluderer et vandig løsemiddel.
Ferdig reaksjon kan overvåkes ved anvendelse av røntgenpulverdiffraksjon og andre slike fremgangsmåter som er kjent for fagmannen. Flere slike teknikker er beskrevet nedenfor.
Forbindelseskarakteriseringsmetoder inkluderer for eksempel røntgenpulvermønster-analyse, termogravimetrisk analyse (TGA), fuktekarakteristikker, spraykarakteristikker, differensiell skanning calorimetry (DSC), titrametisk analyse for vann og H^NMR analyse for løsemiddelinnhold. SEM'er, porøsitet, restløsemiddel (HPLC), sprøytbarhet, lysmikroskoppartikkelstørrelse, overflateareal, IR (for solvat/krystallform) topptetthet, skjørhet kan også anvendes for å karakterisere forbindelsen.
Olanzapin dihydratene beskrevet heri i fremstillingen 9,10 og 11 er virkelige dihydrater som har to vannmolekyler pr. legemiddelmolekyl, hvori vannmolekylene er inkorporert i krystallgittere til dihydratforbindelsen.
Bærere som fremmer lav absorpsjon av olanzapin inkluderer både vandige og ikke-vandige sarnmensetninger.
Vandige suspensjoner av olanzapin, olanzapinpamoatsalter eller solvater derav inkluderer PLURONICS, slik som PLURONIC F68, som ved passende konsentrasjoner gelerer ved kroppstemperatur. PLURONIC-konsentrasjoner i området 40-50% i nærvær av olanzapin gelerer ved kroppstemperatur og vil være en foretrukken sammensetning for denne anvendelsen.
Alternativt kan vandige suspensjoner av cellulose eller polysakaridgummityper, som inkluderer natriumkarboksymetylcellulose eller natriumalginat, tilveiebringe frigivelse av olanzapin, olanzapin pamoat eller solvater derav. Andre naturlige eller syntetiske biopolymerer kan anvendes, slik som kitosaner, gelatiner, collagener, haluronsyrer og lignende. I tillegg kan opptil ca. 30 vekt% fngjvelsesmodifiserende midler tilsettes.
Ikke-vandige sammensetninger inkluderer, men er ikke begrenset til, de hydrofobe PLURONICS, propylenglycoler, polyetylenglykoler og oljeaktige formuleringer. Hydrofobe PLURONICS inkluderer de med en hydrofil/lipofilbalanse på mindre enn 8 og kan inkorporeres individuelt med olanzapin, olanzapin pamoatsalter eller solvater derav, eller sammen med opptil 30 vekt% av andre frigivelsesmodiriserende midler som retarderer absorpsjon i kroppen.
Oljeaktige sammensetninger inkluderer olanzapin, olanzapin pamoatsalter eller solvater derav, suspendert i eller oppløst i oljer og oljer gjort tykkere med antihydrerings- eller geleringsmidler. Disse antihydrerings- eller geleringsmidlene gir oljen større viscoelastisitet (og derfor større strukturell stabilitet) og reduserer dermed penetreringen av oljen med kroppsfluider, som forsinker legemiddelabsorpsjon.
Oljen blir foretrukket valgt fra oljer som lett oppnås i relativt ren form og som er fysiologisk og farmasøytisk akseptable. Selvfølgelig må oljen være tilstrekkelig raffinert slik at den er stabil ved lagring, ikke i et presipitat ved henstand, ikke har noen observerbare kjemiske reaksjoner, og ikke har observerbare fysiologiske reaksjoner når den administreres til kroppen. Foretrukne oljer er vegetabilske oljer slike som soyabønneolje, peanøttolje, sesamolje, bommullsfrøolje, maisolje, olivenolje, kasterolje, palmeolje, mandelolje, raffinerte fraksjonerte oljer, slik som MIGLYOL 810, MIGLYOL 812, og lignende og derivatiserte oljer, slik som MIGLYOL 840 og lignende. Mest foretrukket olje er MYGLYOL 812, en fraksjonert kokosnøttolje. Andre oljer kan anvendes forutsatt at de bemøter kravene angitt ovenfor.
Eksempler på antihydrerings- eller geleringsmidler inkluderer forskjellige salter av organiske syrer, for eksempel fettsyrer som er fra 8 (foretrukket minst 10) til ca. 22 (foretrukket opptil ca. 20) karbonatomer, for eksempel aluminium, zink, magnesium eller kalsiumsalter av laurinsyre, palmitinsyre, stearinsyre og lignende. Slike salter kan være mono-, di- eller trisubstituert, avhengig av valensen til metallet og graden av oksidasjon av metallet av syren. Særlig anvendelig er aluminiumsalter av slike fettsyrer. Aluminium-monostearat og distearat er foretrukne antihydreirngsmidler. Andre som kan anvendes inkluderer aluminiumtirstearat, kalsium mono- og distearat, magnesium mono- og distearat og de korresponderende palmitatene, lauratene og lignende. Konsentrasjonen av disse antihydreirngsmidlene er vanligvis basert på vekten av oljen pluss legemiddelet, og er vanligvis mellom 1% og 10%, mest for typisk mellom 2% og 5 vekt%. Andre konsentrasjoner kan være egnet fra sak til sak.
Voks, naturlige og syntetiske, lekitiner, tokoferoler og deres estre, slik som tokoferolacetat eller tokoferolsuccinat, polyokyetylenderivatiserkastorolje (for eksempel CREMOPHOR EL) polyoksyetylen derivatisert hydrogenert castorolje (CREMOPHOR RH40, CREMOPHOR RH60), fettsyreestre (for eksempel etyl- og metyloleat), kolesterol og deres derivater kan også bli inkludert i oljer for å gi viskoelastisitet eller absorpsjonsdempende effekter. Voks er foretrukket valgt fra vegetabilske, animalske eller syntetiske kilder. Foretrukne kilder inkluderer vegetabilske eller syntetiske kilder. For eksempel inkluderer anvendelige vokser Carnauba voks og bivoks. Bivoks er tilgjengelige i forskjellige rensede kvaliteter, som inkluderer hvitvoks og gul bivoks. Andre syntetiske vokser eller voksderivater kan anvendes, slik som CRODACOL CS-50, CROTDC, POLAWAX, SYNKROWAKS, polyoksyetylen sorbital bivoksderivater (for eksempel Gl726®) og lignende.
Andre frigivningsmodifiserende midler kan tidsfestes til oljene for enten å akselerere eller forsinke legemiddelfirgivelsen. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til, oljesyre, oljesyreestrene, slik som etyloleat, benzylalkohol, benzylbenzoat og lignende. Frigivelsesmodifiserende additiver av lekitinbaserte sammensetninger inkluderer, men ikke begrenset til kolesterol, etylcellulose, tokoferoler, polyvinyl pyrrolidon, og polyetylenglykoler. Disse additivene kan tilsettes ved forskjellige konsentrasjoner opptil ca. 30vekt% for å gi legemiddelrfigivelse.
Det biologiske materialet, sukrose diacetat heksaisobutyrat (SDHB), i løsning med et farmasøytisk akseptabelt løsemiddel eller løsemidler slik som etanol og polyetylen glykol, er blitt anvendt for å tilveiebringe forlenges frigivelse av olanzapin. Andre sammensetninger av SDHB med frigivelsesmodifiserende midler i konsentrasjoner opptil ca. 20vekt%, slik som propylenglykol, PLURONICS, celluloser, lekitiner, oljer og lignende kan anvendes for å modifisere eller forlenge frigivelsen av olanzapin.
En foretrukket oljeaktig formulering innbefatter olanzapin, eller pamoatsalter eller solvater derav, en oljebærer og et gelatineirngsmiddel eller antihydreirngsmiddel. Enda mer foretrukket er en oljeaktig formulering som innbetatter
olanzapinpamoatmonohydrat, MIGLYOL 812 og hvitvoks.
Slik det anvendes heri, skal begrepet "mikropartikkel" ha den vanlige betydningen kjent for fagmann. Således inkluderer begrepet, men ikke på noen måte begrenset til mikrosfærer hvori den aktive ingrediensen kan være enhetlig fordelt gjennom bærere, eller mikrokapsler hvori den aktive ingrediensen er omgitt av et veldefinert ytre skjell, og lignende. Mikropartiklene kan fremstilles ved anvendelse av teknikker slik som complekskoacervering, polymer/polymerinkompatibilitet, grenseflatepolymerisasjon, in situ polymerizasjon, løsemiddelfordampning/ekstraksjon, termisk og ionisk gelatisering, spraykjøling, fluidisert bed, spinplate, rotasjonssuspensjonsseparasjoner, spraytørking og andre fremgangsmåte kjente for fagmann.
For eksempel kan kolesterol mikrosfærer dannes ved anvendelsen av en løsemiddelfordampningsprosedyre som effektivt fanger olanzapin, eller et olanzapin pamoatsalt eller solvat derav og gir vedvarende frigivelse av olanzapin i kroppen. Fangeprosedyren består av emulgering av en organisk løsning av kolesterol, den dispergerte fasen og det aktive middelet av interesse i prosessmediet, en vandig surfaktantløsning. Den vandige surfaktantløsningn muliggjør dannelsen av en stabil emulsjon og hindrer agglomerering.
Emulgering kan utføres ved generelle fremgangsmåter kjente for fagmann, som inkluderer, men ikke er begrenset til, magnetisk stavrøring, blander, overrøring, in-line homogeniseirngsapparat, statisk blander og lignende.
Eksempler på kationisk, anionisk og ikke-ioniske forbindelser som kan anvendes som surfaktanter inkluderer, men ikke begrenset til, polyvinyl alkohol (PVA), karboksymetylcellulose, gelatin, polyvinylpyrrolidon, TWEEN 80, TWEEN 20, sodium lauryl sulfat og lignende. Konsentrasjonen av surfaktanten bør være tilstrekkelig til å stabilisere emulsjonen. Konsentrasjonen av surfaktanten vil gi den endelige størrelsen til kolesterolmikrosfærene. Generelt vil surfaktanten i det vandige mediet være fra 0.1 vekt% til ca. 20 vekt% avhengig av surfaktanten, løsemiddelet som anvendes for å løse kolesterolet og prosessmediet som anvendes.
Alternativt kan prosessmediet være en olje som ikke er blandbar med kolesterol. Eksempler på egnede oljer inkluderer, men er ikke begrenset til mineraloljer og silikonoljer. Egnede surfaktaner for det oljeaktige løsemediet bør velges slik at det stabiliserer emulsjonen og optimaliserer den endelige størrelsen av de resulterende kolesterolmikrosfærene. I tillegg kan surfaktantene tilsettes til den dispergerte fasen, eller kolesterolfasen for å gi fordelaktig effekt på emulsjonsstabiliteten, mikrosfærestørrelsen og ytelsen.
Kolesterolderivater for i lengre tids frigivelse, inkluderer kolesterolasetat, kolesterolhemisukksinat, kolesterol oleat, kolesterolpalmitat, kolesterolstearat og lignende. Kolesterolkompatible additiver kan anvendes for ytterligere å gi bedre frigivelse, slik som oljesyre, etyloleat, metyloleat, tristearin, og lignende. Konsentrasjonen av emulgeringsmiddel, graden av røring, rørehastighet og temperatur av den rørte emusjonen vil påvirke hastigheten på løsemiddelfjerning og størrelse og kvalitet på de resulterende kolesterolmikrosfærene. Generelt trenger disse å bli kontrollert for å oppnå injeserbare mirkosfærer. Generelt varierer aksepterte størrelser for mikropartiklene fra 1-5.000 um. Et foretrukket mikropartikkelstørrelsesområde anvendelig for parenteral injeksjon er 20-500 um. Et mest foretrukket område er 30 til 200 p,m. Enda mer foretrukket er 40 til 100 um.
Kort fortalt blir en vandig surfaktantløsning av polyvinylalkohol (PVA) fremstilt ved å løse opp PVA i deionisert vann. Polyvinylalkoholkonsentrasjoner opp til 6% er kjent å være effektivt, men kan begrenses hvis viskositeten til prosessmediet er for høy. For foreliggende oppfinnelse er en foretrukket polyvinylalkoholkonsentrasjon 1% (5 g PVA tilsatt til 500 ml deionisert vann). Surfaktantløsningen røres med en magnetrører og varmes til 50-60°C i flere timer til alt PVA er løst opp. Løsningen blir avkjølt i romtemperatur. PVA surfaktantløsningen helles over i en firkantet plastbeholder og røres med en overrører ved 450 RPM. Olanzapin og kolesterol løses i metylenklorid. Den dispergerte fasen helles direkte, og umiddelbart, over i PVA løsningen med røring og tillates å røre i 18 timer ved romtemperatur, for at metylenklorid skal fordampe og kolesterolmikrosfærene skal dannes.
Kolesterolmikrosfærene kan samles opp ved isolering av mikrosfærene på standardsikter, vaskes med vann eller annet hensiktsmessig medium og lufttørkes. Andre oppsamlings- og tørkingsfremgangsmåter og farmasøytisk akseptabelt utstyr kan anvendes og er kjente for fagmann.
Partikkelstørrelsen til olanzapin, olanzapinpamoatsalter og solvater derav anvendt i formuleringene ifølge oppfinnelsen kan kontrolleres og oppnås ved partikkelstørrelsesreduksjonsfremgangsmåter kjent for fagmannen, slik som luftjetmaling. Det malte legemiddelet kan variere i partikkelstørrelse fra grov til fin, avhengig av type formulering som anvendes og legemiddelfrigivelsesegenskapene som er ønsket. Grove partikler har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på fra ca. 20-60 um; middelspartikler fra ca. 5 til ca. 20 um; og fine partikler er mindre enn 5 um.
Slik det anvendes heri, skal begrepet "pattedyr" referere til pattedyrarten av høyere virveldyr. Begrepet "pattedyr" inkluderer, men er ikke begrenset til, menneske. Begrepet "behandling" slik det anvendes heri, inkluderer profylakse av den navngitte tilstanden eller lindring eller eliminering av tilstanden idet den er blitt etablert. Olanzapin er effektiv over et doseringsområde hvor den aktuelle dosen som administreres er avhengig av tilstanden som behandles. For eksempel ved behandling av voksne mennesker, kan dosering på fra ca. 0,25 til 200 mg, foretrukket fra 1 til 30 mg, og mest foretrukket 1 til 25 mg pr. dag anvendes. Således kan depotformuleringen justeres for å tilveiebringe den ønskede doseringen pr. dag over en periode på fra flere dager på opptil en måned.
Hvis en multidose formulering er tiltenkt, kan ytterligere eksipienter, slik som konserveringsmidler, være nødvendig. For eksempel kan konserveringsmidler slike som, men ikke begrenset til, tokoferol elle propylgallat anvendes. Andre konserveringsmidler inkluderer fenol, cresol, natriumbenzoat og lignende.
Mest foretrukket er olanzapinformuleringen i innpakningsmaterialer som beskytter formuleringen for fuktighet og lys. For eksempel inkluderer egnede innpakningsmaterialer gulfarvede høytetthetspolyetylenbeholdere, gulfarvede glassfarger, propylensprøyter og andre beholdere, som inkluderer, men ikke er begrenset til en blisterpakning med luktepose, fremstilt av et materiale som inhiberer lyspassasje. Mest foretrukket vil pakningen inkludere en tørkepakke. Beholderen kan forsegles med en aluminiumfolieblister for å tilbeiebringe ønsket beskyttelse og opprettholde produktstabilitet.
Materialene kan kjøpes eller fremstilles ved et antall fremgangsmåter som er godt kjent for fagmannen. Olanzapin kan fremstilles som beskrevet av Chakrabarti i U.S. Patent nr. 5,229,382 ('382). Generelt kan olanzapinpamoatsalter og solvater fremstilles ved å blande olanzapin og pamoinsyre i et egnet løsemiddel fulgt av vasking og tørking av det resulterende produktet. Ekvimolare mengder av pamoinsyre og olanzapin er foretrukket for (1:1) olanzapinpamoinsalter. Bis(olanzapin) pamoatsalter (2:1) krever to molare ekvivalenter olanzapin for hvert mol pamoinsyre.
Søkerene har overraskende oppdaget at løseligheten til olanzapinpamoat og solvater er til dels uavhengig av pH, særlig området mellom 4 til 8. Dette gjør slike salter særlig egnet for intramuskulær injeksjon siden muskel pH varierer med øvelse, stress, metabolsk tilstand og sårhelbredning, i områder som generelt ligger mellom7.4 og 4.1 tillegg har bis(olanzapin) salter den tilleggsfordel med forbedret legemiddelaktivitet pr. masseenhet, som muliggjør høyere resulterende mikropartikkelbelastninger og redusert injeksjonsvolum pr. enhetsdose.
Foretrukket har formuleringen en forlenget vedvarende frigivelse av en farmasøytisk effektiv mengde av olanzapin, eller et pamoatsalt eller solvat derav i en periode større
enn 7 dager, mer foretrukket minst 40 dager, mest foretrukket opptil 40 dager med en bråfrigivelse av mindre enn 15% aktiv ingrediens. Begrepet "brå" vil forstås av
fagmannen og betyr umiddelbar frigivelse av aktiv ingrediens. I tillegg er en foretukken formulering injiserbar gjennom en 21 målnål eller mindre med et injeksjonsvolum på 2 ml eller mindre. Andre ønskede karakteristikker inkluderer anvendelsen av eksipienter
som er toksikologisk og farmasøytisk akseptable. Formuleringer er fordelaktig i
enhetsdoseringsform egnet foretrukket for subkutant eller intramuskulær administrasjon.
Formuleringene ifølge oppfinnelsen kan anvendes alene eller i kombinasjon med hverandre. Avhengig av den utvalgte bæreren kan formuleringene ifølge opprinnelsen være særlig anvendelige for kortvirkende intramuskulær administrasjon eller som en depotformulering. Den olanzapinoljeaktige bæreformuleringen anvendes enten i konversjon med kolestrol (opptil 50% masse pr.enhetsvolum), mikrosfærer eller i seg selv uten anvendelse av mikrosfærer. Kolesterolet mikrosfærene kan også blandes med en oljealktig bærer og vann i mengde opptil, og som inkluderer 50% masse pr. enhet injisert volum, avhengig av type eksipienter som anvendes.
Følgende eksempler er tilveiebragt for å illustrere og er ikke konstruert som begrensninger på omfanget av den foreliggende opprinnelsen.
0
Fremstilling 1
Teknisk kvalitet olanzapin
Intermediate 1
I en egnet 3-halset kolbe ble følgende tilsatt:
Dimetylsulfoksid (analytisk): 6 volumenheter
Intermediat 1 kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmann. For eksempel er fremstillingen av intermediat 1 beskrevet i '382 patent.
Et nitrogen-innsprøytningsrør under overflaten ble tilsatt for å fjerne ammoniakk dannet i løper av reaksjonen. Reaksjonen ble varmet til 120°C og holdt den temperaturen gjennom hele reaksjonen. Reaksjonene ble fulgt med HPLC til ca. 5% av intermediat 1 var igjen ureagert. Etter at reaksjonen var fullstendig ble blandingen avkjølt forsiktig til 20°C (ca. 2 timer). Reaksjonsblandingen ble deretter overført til en passende 3-halset rundkolbe og vannbad. Til denne løsningen ble det under røring tilsatt i volumenheter reagenskvalitet metanol og reaksjonen ble rørt ved 20°C for 30 minutter. Tre volumenheter vann ble forsiktig tilsatt i løpet av ca. 30 minutter. Reaksjonsslurry'en ble avkjølt til 0 til 5°C og rørt i 30 minutter. Produktet ble filtrert og våtkaken ble vasket med kald metanol. Våtkaken ble tørket i vakuum ved 45°C over natten. Produktet ble identifisert som teknisk olanzapin.
Utbytte: 76.7%; potens: 98.1%
Fremstilling 2
Form II.
En 270 g prøve av teknisk kvalitet 2-methyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin ble suspendert i vannfri etylacetat (2,71.) Blandingen ble varmet til 76°C og holdt ved 76°C for 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til 25°C. Det resulterende produktet ble isolert ved anvendelse av vakuumfiltering. Produktet ble identifisert som Form II ved anvendelse av røntgenpulveranalyse.
Utbytte: 197 g.
Prosessen beskrevet ovenfor er fremstilling av Form II gir et farmasøytisk elegant produkt som har potens >97%, totalt relaterte substanser < 0,5% og et isolert utbytte på > 73%.
Fremstilling 3
Fremstilling av 2-metyl-4-(4-metyl-1 -piperazinyl)-10H-tieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin pamoate (olanzapinpamoat)
A. Olanzapin (3.12g, O.Olmol) ble løst i tetrahydrofuran (50 ml) under oppvarming.
Pamoinsyre (3,88 g, 0,01 mol) ble løst i tetrahydrofuran (100 ml) med oppvarming. De to løsningene ble blandet og filtrert gjennom et lag celite mens det fremdeles var varme. Den gule løsningen ble overført til en Buchi kolbe og fordampet under redusert trykk (vannbadtemperatur 50°C). Etter ca. 50 ml av løsemidlet var blitt fjernet ble etanol (50 ml) tilsatt og fordampningen fortsatte. Ytterligere 50 ml etanol ble tilsatt etter at ytterligere 50 ml løsemiddel var blitt samlet opp. Fordampningen ble fortsatt til krystallisasjon startet opp. De gule krystallene ble samlet opp for filtrering og tørket under høyvakuum ved 120°C. Smeltepunkt 203-205°C. OK ved 1H NMR, <!>13C NMR og MS. HPLC renhet 99.61%.
1H Spektrum Topper, [8.4, s, 2p, s, 8.2, d, 2p, d, 7.9, s, lp, s, 7.8, d, 2p, d, 7.2, t, 2p, t, 7.1, t, 2p, t, 6.9, m, 2p, 6.7, m, lp, t?, 6.4, s, lp, s, 4.8, s, 2p, s, 3.6, br, 4p, br, 3.3, br, 4p, br, 2.8, s, 3p, s, 2.3, s, 3p, s]
13C Topper 171.4,156.6,154.6,154.5,143.7,138.2,135.1,129.5,128.9,128.0,126,9, 126.6,125.8,124.0,123.1,122.9, 121.8, 121.6,119.3,118.5,117.8,115.9, 51.9, 43.6, 42.0,19.3,14.4]
Fremstilling 4
Fremstilling av 2-metyl-4-(4-metyl-1 -piperazinyl)-10H-tieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin pamoat dimetanolat (olanzapin pamoat dimetanolat).
Til en 250 ml beger utstyrt med en magnetisk rører tilsatt dimetylsulfoksid (DMSO) (10 ml, 0.636 M), pamoinsyre (2.49 g, 6.41 mmol) og olanzapin (2.0 g, 6.40 mmol). Slurrien ble rørt ved 20-25°C for å løse opp. Løsningen ble tilsatt i løpet av 10 minutter til en 250 ml trehalset kolbe utstyrt med mekanisk røring som inneholdt methanol (100 ml) ved 20-25°C. Kort etter starten av tilsettingen av methanol, ble løsningen turbid idet krystaller begynte å danne. De faste stoffene økte idet tilsettingen fortsatte. Etter at tilsettingen var ferdig, ble temperaturen justert til 5°C i løpet av 15 minutter og rørt i ytterligere 120 minutter. Slurrien ble filtrert. Kolben og våtkaken ble vasket med metanol (25 ml). Produktet ble tørket i vakuum over natten ved 50°C som ga 4.61 g olanzapin pamoat dimetanolat som ble identifisert med røntgenpulverdiffraksjon (XRPD), TGA (8.2%), gasskromotografi (GC) (8.6% metanol), og kjernemagnetisk resonans (NMR) analyse (1:1 salt).
Fremstilling 5
Fremstilling av 2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin pamoat THF solvat (olanzapin pamoat THF solvat).
Til en 250 ml trehalset kolbe utstyrt med magnetisk rører ble det tilsatt tetrahydrofuran (THF) (60ml), pamoinsyre (2.49 g, 6.41 mmol), og olanzapin (2.0 g, 6.40 mmol). Slurrien ble rørt ved 20-25°C og løst opp (ca. 20 minutter). Til THF løsningen ble tilsatt metanol (30 ml) over 10 minutter. Idet tilsetningen for blandingen var ferdig ble halvparten av slurrien filtrert. Våtkaken (1) ble deretter tørket i vakuum over natten ved 50°C som ga 2.07 g. Den gjenværende slurrien ble rørt i 2 timer og filtrert. Våtkaken (2) ble deretter tørket i vakuum over natten ved 50°C som ga 2.16 g. I begge tilfeller ble det isolerte materialet identifisert som olanzapinpamoat THF solvat med XRPD, TGA (12.7-13.5%), og NMR analyse (12,2-12,9%% THF, 1:1 salt).
Fremstilling 6
Fremstilling av 2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepine pamoat monohydrat (olanzapin pamoat monohydrat)
Til et egnet beger utstyrt med mekanisk røring ble tilsatt dimetylsulfoksid (22 ml), pamoinsyre (2.49 g, 6.41 mmol) og olanzapin (2.0 g, 6.40 mmol). Slurrien ble rørt ved 20-25°C til den løste opp (ca. 20 minutter). Løsningen ble tilsatt over 20 minutter til en 250 ml trehalset rundkolbe utstyrt med mekanisk røring og som inneholdt vann (96 ml) ved 40°C. Etter tilsettingen var ferdig, ble slurrien løst i ca. 20 minutter ved 40°C, avkjølt til 20-25°C i løpet av 30 minutter, filtrert og vasket med vann (25 ml). Produktet ble tørket i vakuum ved 50°C som ga 4.55 g olanzapin pamoat monohydrat med XRPD, TGA (3.0%), og titrimetrisk (KF = 3.2%) analyse.
Fremstilling 7
A. Fremstilling av bis(2-metyl-4-(metyl-l-piperazinyl)-lOH-tieno [2,3-b][l,5]benzodiazepin)pamoat acetonsolvat (bis(olanzapin) pamoat acetonsolvat).
Til en 100 ml trehalset rundkolbe utstyrt med rører ble det tilsatt aceton (10 ml), pamoinsyre og olanzapin (2.0 g, 6.4 mmol). Slurrien ble rørt ved 20-25°C i ca. 60 minutter og filtrert. Våtkaken ble vasket med aceton (5 ml). Produktet ble tørket i vakuum ved 40°C som ga bis(ilanzapin) pamoatacetonesolvat (3.24 g) ved XRPD, TGA (7.0%), og NMR (3.7% aceton, 2:1 salt) analyse.
B. Fremstilling av bis(2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)- 10H-tieno [2,3-b][l,5]benzodiazepin) pamoat acetonsolvat (bis(olanzapin) pamoat acetonsolvat)
Til en 100 ml trehalset kolbe utstyrt med rører ble det tilsatt dimetylsulfoksid (10.8 ml) og pamoinsyre (3.75 g, 9,65 mmol). Slurrien ble rørt ved 20-25°C for å løse opp. Løsningen ble tilsatt i løpet av 15-20 minutter til en 250 ml trehalset kolbe utstyrt med en mekanisk rører og som inneholdt aceton (150 ml) og olanzapin (6.0 g, 19.2 mmol) ved 50°C. Etter tilsettingen var ferdig, ble slurrien rørt i 20 minutter ved 50°C. Slurrien ble avkjølt til 20-25°C i løpet av 60 minutter, rørt i 60 minutter og filtrert. Våtkaken ble vasket med aceton (15 ml). Halvparten av våtkaken ble oppslammet en gang til i aceton (54 ml) i to timer ved 20-25°C, filtrert og vasket med aceton (10 ml). Produktet ble tørket i vakuum ved 35-40°C som ga bis(olanzapin) pamoat acetonsolvat (4.54 g) med XRPD, TGA (5.8%), GC (5.57% aceton) og NMR analyse (2:1 salt).
Fremstilling 8
Fremstilling av bis(2-metyl-4-(metyl-l-piperazinyl)-10H-tieno [2,3-b][l,5]benzodiazepin)(bis(olanzapin) pamoat monohydrat)
Til en 100 ml trehalset kolbe utstyrt med rører ble det tilsatt dimetylsulfoksid (10.8 ml) og pamoinsyre (3.75 g, 9.65 mmol). Slurrien ble rørt ved 20-25°C for å løse opp. Løsningen ble tilsatt i løpet av 15-20 minutter til en 250 ml trehalset kolbe utstyrt med mekanisk røring og som inneholder aceton (150 ml) og olanzapin(6.0 g, 19.2 mmol) ved 50°C. Etter ferdig tilsetting ble slurrien rørt i 20 minutter ved 50°C. Slurrien ble avkjølt til 20-25°C i løpet av 60 minutter, rørt i 60 minutter of filtrert. Våtkaken ble vasket med aceton (15 ml). Halvparten av våtkaken ble tørket i vakuum ved 35-40°C som ga bis(olanzapin) pamoat monohydrat (5.01 g) med EXPD, TGA (3.3%), GC, titrimetrisk (KF=2.2%) og NMR analyse (2:1 salt).
Fremstilling 9
Fremstilling av (2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-10H-tieno [2,3-b][l,5]benzodiazepin)dihydrat D
En 100 g prøve av teknisk kvalitet olanzapin (se fremstilling 1) ble suspendert i vann (500 ml). Blandingen ble rørt ved ca. 25°C i ca. 5 dager. Produktet ble isolert ved anvendelse av vakuumfiltrering. Produktet ble identifisert som Dihydrat D olanzapin ved anvendelse av røntgenpulveranalyse. Utbytte: 100 g. TGA massetap var 10.2%.
Fremstilling 10
Fremstilling av (2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-10H-tieno [2,3-b][l,5]benzodiazepin)dihydrat E
En 0.5 g prøve av teknisk kvalitet olanzapin ble suspendert i etylacetat(10 ml) og toluen (0.6 ml). Blandingen ble varmet til 80°C til alt det faste stoffet løste opp. Løsningen ble avkjølt til 50°C og vann (1 ml) ble tilsatt sakte. Idet løsningen ble avkjølt i romtemperatur, ble en krystallslurry annet. Produktet ble isolert ved anvendelse av vakuumfiltrering og tørket under omgivelsesbetingelser. Produktet ble identifisert som Dihydrat E ved anvendelse av røntgenpulveranalyse og fast tilstand <13>C NMR. TGA massetap var 10.5%. Utbytte: 0.3 g.
Fremstilling 11
Fremstilling av (2-metyl-4-4(4-metyl-l-piperazinyl)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin)dihydrat B
En 10 g prøve av teknisk kvalitet olanzapin ble suspendert i vann (88 ml). Blandingen ble rørt ved ca. 25°C i 6 timer. Produktet ble isolert ved vakuumfiltrering. Produktet ble identifisert som Dihydrat B olanzapin ved anvendelse av røntgenpulveranalyse. Utbytte: 10.86%.
Følgende forkortelser er anvendt i de angitte eksemplene nedenfor:
O = olanzapin partikkelstørrelse ikke bestemt
O-F = olanzapin finmalt; partikkelstørrelse mindre enn
5 jim
O-C = olanzapin malt grov; partikkelstørrelse fra 20-60 um OPDM-C = olanzapin pamoat dimetanolat malt grov
partikkelstørrelse fra 20-60 um
OPDM-F = olanzapin pamoat dimetanolat malt fint;
partikkelstørrelse mindre enn 5 um
OPMH = olanzapin ramoat monohydrat
OPMH-F = olanzapin pamoat monohydrat malt fint, partikkel-størrelse mindre enn 5 um
BOPM eller BOP
= bis(olanzapin) pamoat monohydrat
BOPM-F eller BOP=F
= bis(olanzapin) pamoat monohydrat malt fint partikkelstørrelse mindre enn 5 (im
aq = vanndig
PEG200 = polyetylenglycol som har en gjennomsnittlig
molcellevekt på 200
EtOH = etanol
CHITOSAN®
low MW, high MN
= deacetylert chitin, lav og høymolekylvekt NaCMC = natriumkarboksymetylcellulose, natriumsalt
Wrt = med hensyn til
BRIJ®-52 = polyoksoetylen (2) cetyl eter surfaktant
Carnauba = voks
G-I726® = polyosytylen (20) serbitol bivoks derivat PLURONIC = ikkeioniske surfaktanter som er blokkcopolymerer av propylenoksid og etylenoksid. Propylenoksid-blokken er som en sandwich mellom to etylenoksid-blokker. Poly(oksyetylen)grupper på begge ender av polyoksypropylenkjede.
HO(CH2CH20)a(CHCH3CH20)bCH2CH20)cH
Alfabetiske betegnelser forklarer den fysiske formen av formen: "L" for væske, "P" for pasta, "F" for faste former. Det første tallet (to tall i 3-talls-nummer) i nummerangivelsen, multiplisert med 300 angir den omtrentlige molekylvekten til hydrofoben. Siste tallet, når det multipliseres med 10, indikerer det gjennomsnittlige etylenoksidinnholdet i molekylet.
NF = National formulary = bemøter standarder for polaksamerer som er den generiske betegnelsen for pluronics
LF og D = lavskumversjon inkluderer:
PLURONICS F68
PLURONICS F 68NF
PLURONICS LI 21
PLURONICS L092
MIGLYOL 810
= triglycerider av de fraksjonerte vegetabilske fett-
syrene C8 og CIO (capryl/capronsyrer)
MIGLOYOL812
forskjellig fra 810 kun i C8/C10 forholdet. Har en høyere CIO del og viskositet og blakkepunkt er høyere.
MIGLOYOL 840
= propylenglykoldiester av mettet vegetabilske fettsyrer med kjedelengde C8 og CIO (kaprin/kaprylsyrer).
CREMAPHOR EL
et derivat av kastor olje og etylen oksid polyetoksylert kastorolje. En blanding av en hydrofobdel som inneholder risinolsyreestre, glycerol og polyglykol estre og kastorolje og en hydrofildel som inneholder poly-etylenglykol og etoksylert glycerol.
CHREMAPHORE RH40
= 40 mol etyleneoksid pr. mol hydrogenert kastorolje.
CHREMAPHORE RH60
= 60 mol etylenoksid pr. mol hydrogenert kastorolje.
POVIDONE USP (K-30)
= polyvinyl pyrrolidon United States Pharmacopeia
XXIII: k Verdi: 30 (iboende viskositet)
a-tocoferol synonyms
vitamin E, alfa tokoferol, 2,5,7,8-tetrametyl-2-(4',
8', 12'-trimetyltridecyl)-6-kromanol
NMP = l-metyl-2-pyrrolidinon
CROTHIX = PEG 150 pentoarytrityl tetrasterat
SYNCROWAX
= syntetisk bivoks
POLAWAX = emulgeringsvoks
TWEEN 20 = polyoksyetylen 20 sorbitan monolaurat, en laurat
ester av sorbitol. 20 står for 20 mol etylenoksid kopolymerisert med et mol sorbitol.
TWEEN 80 = polyoksyetylen 80 sorbitan monooleat, en oleatester
av sorbitol. 80 står for 80 mol etylenoksid kopolymerisert med en mol sorbitol.
Eksempel 1
PLURONICS®: PLURONIC® F68NF (50 g) ble blandet 1111 ml HLCP kvalitet vann. Blandingen ble uregelmessig rørt med en spatel og avkjølt i fryser. En sonikator ble anvendt for å hjelpe til med å løse opp uoppløst materiale. Blandingen ble avkjølt og rørt til en klar løsning ble resultatet. Olanzapin (300 mg) ble blandet med 10 ml PLURONIC® løsning med en spatel til den ble homogen. Blandingen ble holdt i kjøleskap til den ble anvendt.
Følgende eksempler ble fremstilt ved anvendelse av i det vesentlige samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 13
Sukrose diacetat heksaisobutyrat (SDHB):
En løsning av 10% etanol og 90% SDHB ble blandet sammen med spatel i et beger til homogen løsmng. Malt olanzapin (150mg) ble innveid i et beger. SDHB løsning (5 ml) ble tilsatt og rørt med en spatel til olanzapin ble enhetlig blandet i bindemidlet.
Følgende eksempler ble fremstilt ved anvendelse av vesentlig den samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 13.
Eksempel 19
Chitosan®: Vann (70 g) ble veid inni et beger. Melkesyre (lg) ble tilsatt og deretter 2g Chitosan®, og tilslutt 300 mg olanzapin. Blandingen ble rørt med spatel til enhetlig blanding.
Følgende eksempler ble fremstilt ved vesentlig samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 19.
Eksempel 22
CHITOSAN: vann (25g) ble innveid i et beger. Melkesyre (0,5 g) ble tilsatt, og deretter 765 mg olanzapin, og tilslutt 1 g CHITOSAN. Blandingen ble rørt med spatel til enhetlig blanding.
Følgende eksempler ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 22.
Eksempel 25
Diverse: NaCMC (2g) ble innveid i et beger og 100 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur med magnetisk rører på en røreplate inntil alt fast stoff ble løst. Olanzapin (150 mg) ble innveid i et beger og 4,85 ml NaCMC bindemiddel ble tilsatt. Blandingen ble rørt med spatel til en homogen blanding. Formuleringen ble resuspendert ved risting eller røring umiddlebart før anvendelse.
Følgende eksempler ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 25.
Eksempel 28
Olje: oppmalt olanzapin (120 mg) ble innveid i et beger og 3.88 ml MIGLYOL® ble tilsatt. Blandingen ble rørt med en spatel til en homogen blanding. Faste stoffer i formuleringen ble felt ut enkelt slik at formuleringen ble suspendert ved risting eller røring umiddelbart før anvendelse.
Følgende eksempler ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 28.
Eksempel 41
Oljesyre: Oljesyre (0,54 ml) og 300 mg olanzapin ble varmet sammen. MIGLYOL® 840 olje (9.2 ml) ble deretter tilsatt og alt faststoff ble løst ved forsiktig oppvarming.
Følgende eksempler ble fremstilt ved anvendelsen av de samme fremgangsmåter som beskrevet i eksempel 41.
Eksempel 57
Gelert olje: for å gelere oljen ble 25 g aluminium mono-stearat tilsatt til 475 g sesamolje i en kolbe. Oljen ble blandet med en statisk blanding med en rustfri stålpropell under oppvarming på et oljebad til 155°C i 20 minutter. Nitrogengass ble strømmet oer systemet i løpet av prosessen. Oljen ble deretter avkjølt til tomtemperatur. Malt olanzapin (120 mg) ble innveiet i et beger og 3,88 ml gelert sesamolje ble tilsatt. Denne blandingen ble rørt godt med en spatel til homogen løsning.
Følgende eksempler ble fremstilt ved anvendelse av vesentlig samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 57.
Eksempel 61
Voks/olje: hvit voks (400 mg) ble innveid i et beger og 3.6 g MIGLYOL® 812 olje ble tilsatt. Blandingen ble varmet på et vannbad til ca. 80°C til voksen var smeltet. Deretter ble den rørt med en spatel til homogen løsning. Malt olanzapin (lg) ble tilsatt til begeret og rørt med en spatel til blandingen ble homogen. Blandingen ble avkjølt i romtemperatur under røring.
Følgende eksempler ble fremstilt ved anvendelse av i det vesentlige de samme fremgangsmåtene som beskrevet i eksempel 61.1 noen tilfeller ble blandingene homogenisert med et håndholdt homogeniseirngsapparat for å redusere store partikkelstørrelser og aggregater av den aktive ingredienten.
Eksempel 97
Lecithin: Olanzapin (500 mg) pluss 12,0 g lecithin ble rørt godt med spatel i ca. 15 minutter for å sikre homogen blanding.
Eksempel 98
Lecithin + a-tokoferol: Lecithin (8,9972 g) plus 1,0204 g a-tokoferol ble rørt godt og oppbevart over natten i kjøleskap. Blandingen ble rørt godt og deretter ble 300,7 mg olanzapin tilsatt og blandet godt.
Eksempel 99
Lecithin/NMP: Olanzapin (500 mg) ble løst i 3 ml N-metylpyrrolidon (NMP). Lecithin (9 ml) ble tilsatt og rørt godt med spatel i ca. 15 minutter for å oppnå en homogen blanding.
Eksempel 100
Kolesterol/POVIDONE USP (K-30)/etyl cellulose/NMP: Olanzapin (500 mg), etylcellulose (0.062g) og NMP (5 ml) ble rørt godt og varmet forsiktig i 2-3 minutter til det ble oppnådd en klar løsning. POVIDONE USP (K-30) (0,309 g) og kolesterol (2,475 g) ble deretter tilsatt for å oppnå en tykk gummilignende formulering, tørr av konsistens.
Eksempel 101
Kolesterol/POVIDONE USP (K-30)/etyl cellulose/NMP: Kolestrol (2,475 g), 0,3098 g POVIDONE USP (K-30), 0,0622 g etylcellulose og 9,1686 g NMP ble innveid i et 25 ml beger. Materialene i begeret ble blandet godt og varmet forsiktig for å løse opp eventuelle uløste materialer. Forsiktighet ble utvist for å anvende minimal varmeeksponering for å løse opp. Den klare løsningen ble avkjølt og til den ble det tilsatt 500 mg olanzapin som var blandet godt, som ga en klar, matt, gul løsning.
Eksempel 102
Lecithin/Cholesterol/POVIDONE USP (K-30)/etylcellulose/NMP: 0.2511 g POVIDONE USP (K-30) ble innveid i et beger. Til begeret ble tilsatt 300,5 mg olanzapin-grov, 28,5 mg etylcellulose og 2,008 g. kolesterol. Denne tørre blandingen ble rørt godt. Til denne tørre blandingen ble tilsatt 0,7463 g a-tokoferol og denne blandingen ble rørt godt. Til denne ble det tilsatt 3,3806 g lecithin, blandet godt. Deretter ble ytterligere 3,0825 g licithin tilsatt og blandet godt.
Eksempel 103
Lechitin/Cholesterol/POVIDONE USP (K-30)/etylcellulose/NMP: Olanzapin-grov (300,7 mg), 2,5821 g. NMP og 25,4 mg etylcellulose ble rørt godt. Til denne ble det tilsatt 248,0 mg POVIDONE USP (k-30), 2,0008 g kolesterol og 2,6020 g lecithin. Denne formuleringen ble rørt godt. Blandingen ble separert i to sjikt og ble varmet på et 37°C bad i 5 minutter. En myk klumplignende dannelse koagulerte i den tykke løsningen. Lechithin (2,5074 g) ble tilsatt og blandet godt. Etter hvert synes formuleringen å miste den gel-lignende koaguleringen og dannet en suspensjon av olanzapin.
Følgende eksempler ble fremstilt ved anvendelse av i det vesentlige samme fremgangsmåte som beskrevet i eksemplene 97-103 ovenfor.
Eksempel 118
Olanzapin-kolesterol mikropartikkel
5 g (1%) polyvinyl alkohol (PVA) ble tilsatt til 500 ml deionisert vann. Løsningen ble rørt med magnetrører og varmet i flere timer til alt PVA ble løst opp. Blandingen ble avkjølt i romtemperatur. Løsningen ble helt over i en firkantet plasttank og rørt med en overrører ved 450 RPM. 1,2 g olanzapin og 8,8 g kolesterol ble løst i 100 ml metylenklorid. PVA løsningen ble tilsatt og blandingen ble rørt i 18 timer.
Mikropartikkeloppsamling:
Fremgangsmåte 1:
En PVA/olanzapinløsning ble helt gjennom 100 og 230 mesh sikter (USA std.) respektivt. De store og fine seksjonene ble kastet. Partiklene ble vasket fra 230 sikten med vann over i en Buchner trakt med et Whatman #4 filterpapir og vakuumfilter. Partiklene ble overført til en veieskål og tørket i luft. Partikkelstørrelsen som ble samlet opp: >63 um - <150 um.
Fremgangsmåte 2:
En PVA/olanzapinløsning ble vakuum filtrert med en Buchner trakt gjennom Whatman #4 filterpapir og vasket med vann. Partiklene ble overført til en innveiingsskål og lufttørket. Partiklene ble tørkesiktet gjennom en 30 mesh sikt (USA std.) for å fjerne eventuelle store partikler.
Fremgangsmåte 3:
En PVA/olanzapin løsning ble heilt gjennom 230 mesh sikt (USA std.). Partiklene ble vasket fra sikten med vann over i en Buchnertrakt med et Whatman #4 filterpapir og vakuumfilter. Partiklene ble overført til en veieskål og lufttørket. Partikkelstørrelse samlet opp >63 um.
Fremgangsmåte 4:
En PVA/olanzapinløsning ble heilt gjennom 230 mesh sikt (USA std.). Partiklene ble vasket fra sikten med vann over i en Buchner trakt med et Whatman #4 filterpapir og vakuumfiltrert. Partiklene ble overført til en veieskål og lufttørket. De tørre partiklene ble siktet gjennom 100 mesh sikt (USA std.). Partikkelstørrelsen samlet opp: >63 um -
<150 nm.
Fremgangsmåte 5:
En PVA/olanzapinløsning ble heilt igjennom 100 mesh sikt (USA std.). Partiklene ble vasket fra sikten med vann over i en Buchner trakt med et Whatman #4 filterpapir og vacuumfiltrert. Partiklene ble overført til en veieskål og lufttørket. Partikkelstørrelse samlet opp: >150 um. Den siktede PVA/olanzapinløsningen ble sentrifugert og dekantert. Pellets ble vakuumfiltert med en Buchnertrakt gjennom Whatman #4 filterpapir, overført til en veieskål og lufttørket. Partikkelstørrelse samlet opp mindre enn<150 um.
Fremgangsmåte 6:
En PVA/olanzapinløsning ble vakuumfiltert med en Buchnertrakt gjennom Whatman #4 filterpapir og vasket med vann. Partiklene ble overført til en veieskål og lufttørket.
Produktet ble undersøkt for potensiale med høy ytelsesvæskekromatografi
Eksempel 165
Spraytørking:
Olanzapin (0.5% g malt) og 4,5 g kolesterol ble løst i 50 ml metylenklorid. Denne løsningen ble spraytørket med en labskala Yamoto spraytørker med en 50 cm tørkekolonne. Tørkebetingelsene ble satt som følger: Innløpstemperatur = 50°C, utløpstemperatur = 33°C, luftstrømningsvolum = 55 m<3>, sprayatomiseringsvolum = 0.55 Kgf/cm<3>. Mikropartiklene ble samlet opp i et prøveglass ved utløpet og siktet til 63-150 um partikkel størrelse undersøkt for potens med høyytelsesvæskekromotografi.
Følgende eksempler ble fremstilt ved anvendelse av i det vesentlige samme framgangsmåte som beskrevet i eksempel 164.
Sammendrag av fremgangsmåter
Formuleringer ble blandet og tilsatt 5 ml sprøyter. Tuppen ble kuttet av fra en engangs-plastpipette og satt på sprøyten. Dialyserør ble kuttet i 5-6 cm lengde og holdt fuktig i et beger med vann. En ende av røret ble klippet av med en rørklipper. Røret ble tarert på en skala og fra sprøyten ble 1 ml av formuleringen tilsatt røret. Den åpne enden ble klippet og sluttvekten avlest. Det fylte dialyserøret ble plassert i et 900 ml oppløsningskar fylt med 250 ml Dulbecco's fosfatbuffret saltvann pH 7,4 ved 37°C. Karet ble plassert i et Vankeloppløsningsapparat med flottører roterende ved 50 rpm. Prøver ble tatt manuelt ved å stoppe roteringen av flottørene og fjerne 2 ml aliquotprøver med pipetter. Prøvene ble tatt ved 2,4, 8,12, 24,48 og etterfølgende 24 timers intervaller fra 24 timer og opp til 4 ukers varighet. Ved 2,4, 8 og 12 timers prøver ble mediet erstattet med 2 ml fersk buffer. Ved hver 4 timers tidspunkt ble hele mediumvolumet erstattet med frisk medium forvarmet til 37°C. Prøvene ble plassert direkte i HPLC glass og undersøkt for potens med høytrykksvæskekromatografi. Formuleringen ble testet ved anvendelse av frigivelsesundersøkelse beskrevet ovenfor og ble funnet å ha en akseptabel forlenget vedvarende frigivelseshastighet av aktivt materiale ved fra 48 timer opp til 4 uker.
Kaninundersøkelse
New Zealand hvite kaniner ble utvalgt for evaluering av depotformuleringene fordi størrelsen på deres benmuskler letter doseadministrasjon og evaluering av injeksjonssete.
Tre kaniner med samme kjønn ble anvendt for hver formulering med seleksjon basert på tilgjengelighet. Kaninene var minst 5 mndr. gamle og veide mellom 2,5 og 5 kg. Kaninene ble gitt en enkel injeksjon med en 20- eller 21-mål nål til biceps femoris. Dosevolumet varierte med konsentrasjonen av formuleringen, men overskred ikke 2 mL pr. Injeksjon. Kaninene ble gitt 10 mg olanzapin/kg kroppsvekt.
En 2 mL blodprøve ble tatt fra middelørearterien eller halsvenen i hepariniserte oppsamlingsrør med en gang før doseadministrasjon og 4 timer etter doseadministrasjon og en daglig etter 1,2,7,10 og 14 dager. Plasma ble høstet og plasmakonsentrasjonen til olanzapin ble bestemt med HPLC.
Formuleringer av den foreliggende oppfinnelsen ble testet i kaninundersøkelsen og viste effektive konsentrasjoner av olanzapin opptil 14 dager.
Kundeundersøkelse
Harehund ble utvalgt fordi mye er kjent om farmakokinetikkene til olanzapin i hunder. Siden det ikke er noen forskjell i farmakokinetikken mellom kjønnene var hundeutvelgelsen ikke basert på kjønn. Tre hunder (han eller hun) ble anvendt for hver formulering. Hundene var voksne (mer enn 6 mndr. gamle) og veide mellom 8 og 21 kg. Hundene ble gitt en enkel injeksjon med en 20 eller 21 mål sprøyte inn i gluteal eller beceps femoris muskelen. Dosevolumet varierte med konsentrasjonen av formuleringen, men overskred ikke 2 mL pr. Injeksjon. Hundene ble gitt 10 mig olanzapin/kg kroppsvekt.
Ved hvert tidspunkt ble en 2 mL blodprøve samlet opp fra halsvenen over i heparansierte oppsamlingsrør. Blodprøvene ble samlet opp med en gang før doseadministrasjon og ved forskjellige tidspunkter eller doseadministrasjon i løpet av en 28 dagers periode. Typiske tidspunkter var ved 0,5,1,2,3, 8 og 24 timer etter doseadministrasjon og en gang daglig etter 2,4, 7,14,21 og 28 dager. Plasma ble høstet og plasmakonsentrasjonen til olanzapin ble bestemt med HPLC.
Formuleringene ifølge oppfinnelsen ble testet i hundeundersøkelsen og ble funnet å vise effektive konsentrasjoner av olanzapin ved opptil 28 dager.
Claims (6)
1.
Forbindelse, karakterisert ved at den er et olanzapinpamoatsalt eller et solvat derav.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at pamoatsaltet er olanzapinpamoatdimetanolat som har et typisk røntgenpulver-diffraksjonsmønster som representert ved følgende mellomplansmellomrom: Olanzapin pamoat dimetanolat
3.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at pamoatsaltet er olanzapin pamoat monohydrat som har et typisk røntgendiffraksjonsmønster som representert ved følgende mellomplansmellomrom:
4.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at pamoatsaltet bis(olanzapin)pamoatacetonsolvat som har et typisk røntgenpulver-diffraksjonsmønster som representert ved følgende mellomplansmellomrom:
5.
Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at pamoatsaltet er bis(olanzapin) pamoat monohydratsolvat som har et typisk røntgenpulver-diffraksjonsmønster som representert ved følgende mellomplansmellomrom:
6.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at
pamoatsaltet er olanzapin pamoat THF solvat som har et typisk røntgenpulverdiffraksjonsmønster som representert ved følgende mellomplansmellomrom:
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16376898A | 1998-09-30 | 1998-09-30 | |
US09/163,769 US6169084B1 (en) | 1997-09-30 | 1998-09-30 | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
PCT/US1999/006417 WO2000018408A1 (en) | 1998-09-30 | 1999-03-24 | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20011583L NO20011583L (no) | 2001-03-28 |
NO20011583D0 NO20011583D0 (no) | 2001-03-28 |
NO328243B1 true NO328243B1 (no) | 2010-01-11 |
Family
ID=26859927
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20011583A NO328243B1 (no) | 1998-09-30 | 2001-03-28 | 2-metyl-tieno-benzodiazepinpamoatsalt eller solvat derav |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1119359B1 (no) |
JP (1) | JP4551988B2 (no) |
CN (1) | CN1146422C (no) |
AT (2) | ATE267602T1 (no) |
AU (1) | AU759751B2 (no) |
BR (1) | BR9914156A (no) |
CA (1) | CA2344873A1 (no) |
CZ (1) | CZ302367B6 (no) |
DE (2) | DE69935873T2 (no) |
DK (2) | DK1468689T3 (no) |
EA (1) | EA002580B1 (no) |
ES (2) | ES2285294T3 (no) |
GE (1) | GEP20094818B (no) |
HK (1) | HK1041199B (no) |
HR (1) | HRP20010238B1 (no) |
HU (1) | HU227400B1 (no) |
ID (1) | ID29574A (no) |
IL (2) | IL141766A0 (no) |
MY (1) | MY126476A (no) |
NO (1) | NO328243B1 (no) |
NZ (1) | NZ510208A (no) |
PL (1) | PL196821B1 (no) |
PT (2) | PT1119359E (no) |
SK (1) | SK285944B6 (no) |
TR (1) | TR200100885T2 (no) |
TW (1) | TW577890B (no) |
UA (1) | UA66872C2 (no) |
WO (1) | WO2000018408A1 (no) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7022698B2 (en) | 1999-12-28 | 2006-04-04 | U & I Pharmaceuticals, Ltd. | Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof |
AU779452B2 (en) * | 1999-12-28 | 2005-01-27 | Cipla Limited | New polymorphic forms of olanzapine |
PL196814B1 (pl) * | 2002-05-17 | 2008-02-29 | Inst Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania odmiany polimorficznej I olanzapiny i jej solwaty |
HU226410B1 (en) * | 2003-04-22 | 2008-11-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel polymorphous forms of olanzapine hydrochlorides, process for producing them, use thereof and pharmaceutical compositions containing them |
US6987111B2 (en) * | 2003-08-06 | 2006-01-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Ii | Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts |
WO2006006185A1 (en) * | 2004-07-14 | 2006-01-19 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | Improved process for making form i of olanzapine. |
ES2253091B1 (es) * | 2004-07-27 | 2007-02-01 | Inke, S.A. | Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo. |
US20090155331A1 (en) * | 2005-11-16 | 2009-06-18 | Elan Pharma International Limited | Injectable nanoparticulate olanzapine formulations |
BRPI0518187A (pt) * | 2004-11-16 | 2008-11-04 | Elan Pharma Int Ltd | formulações de olanzapina em nanopartìcula injetáveis |
EP1838716B1 (en) * | 2005-01-05 | 2011-06-01 | Eli Lilly And Company | Olanzapine pamoate dihydrate |
CZ299218B6 (cs) * | 2006-11-07 | 2008-05-21 | Zentiva, A. S. | Kompozice depotních olanzapinových injekcních systému |
FR2927965B1 (fr) * | 2008-02-22 | 2010-06-04 | Valeo Materiaux De Friction Sa | Procede de fabrication d'un materiau de friction et notamment d'une couronne de friction d'embrayage. |
EP2501225B1 (en) * | 2009-11-16 | 2017-11-01 | Ipsen Pharma S.A.S. | Pharmaceutical compositions of melanocortin receptor ligands |
WO2011091142A2 (en) * | 2010-01-20 | 2011-07-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline and amorphous forms of olanzapine pamoate |
US9469630B2 (en) | 2010-10-18 | 2016-10-18 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Sustained-release formulation for injection |
WO2014125500A1 (en) | 2013-02-13 | 2014-08-21 | Neuland Laboratories Limited | A process for preparation of olanzapine pamoate |
CN105044231B (zh) * | 2015-06-27 | 2022-09-13 | 万特制药(海南)有限公司 | 一种分离测定奥氮平双羟萘酸盐一水合物有关物质的方法 |
CA3057438A1 (en) * | 2017-03-20 | 2018-09-27 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Sustained release olanzapine formulaitons |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2095499A1 (en) * | 1992-05-08 | 1993-11-09 | Petrus J. M. Van Den Oetelaar | Depot preparation |
DK0669128T3 (da) * | 1992-11-17 | 2000-06-19 | Yoshitomi Pharmaceutical | Sustained-release mikrosfære indeholdende antipsykotikum og fremgangsmåde til at fremstille samme |
TW376319B (en) * | 1993-04-28 | 1999-12-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine |
EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
US5891461A (en) * | 1995-09-14 | 1999-04-06 | Cygnus, Inc. | Transdermal administration of olanzapine |
CZ299247B6 (cs) * | 1996-09-23 | 2008-05-28 | Eli Lilly And Company | Olanzapin dihydrát D |
EP1018880A4 (en) * | 1997-09-30 | 2006-06-14 | Lilly Co Eli | FORMULATION OF 2-METHYL-THIENO-BENZODIAZEPINE |
-
1999
- 1999-03-24 NZ NZ510208A patent/NZ510208A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 CN CNB998115355A patent/CN1146422C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 PT PT99915009T patent/PT1119359E/pt unknown
- 1999-03-24 EP EP99915009A patent/EP1119359B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 DE DE69935873T patent/DE69935873T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 ES ES04005832T patent/ES2285294T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 HU HU0103636A patent/HU227400B1/hu unknown
- 1999-03-24 AT AT99915009T patent/ATE267602T1/de active
- 1999-03-24 PT PT04005832T patent/PT1468689E/pt unknown
- 1999-03-24 AU AU33627/99A patent/AU759751B2/en not_active Expired
- 1999-03-24 CA CA002344873A patent/CA2344873A1/en not_active Withdrawn
- 1999-03-24 ID IDW20010679A patent/ID29574A/id unknown
- 1999-03-24 SK SK416-2001A patent/SK285944B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 GE GEAP199911232A patent/GEP20094818B/en unknown
- 1999-03-24 DK DK04005832T patent/DK1468689T3/da active
- 1999-03-24 WO PCT/US1999/006417 patent/WO2000018408A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-24 UA UA2001032118A patent/UA66872C2/uk unknown
- 1999-03-24 ES ES99915009T patent/ES2221376T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 PL PL346981A patent/PL196821B1/pl unknown
- 1999-03-24 DE DE69917663T patent/DE69917663T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 CZ CZ20011149A patent/CZ302367B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 EA EA200100406A patent/EA002580B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 IL IL14176699A patent/IL141766A0/xx active IP Right Grant
- 1999-03-24 BR BR9914156-6A patent/BR9914156A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-24 DK DK99915009T patent/DK1119359T3/da active
- 1999-03-24 TR TR2001/00885T patent/TR200100885T2/xx unknown
- 1999-03-24 AT AT04005832T patent/ATE359793T1/de active
- 1999-03-24 JP JP2000571926A patent/JP4551988B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-30 MY MYPI99001217A patent/MY126476A/en unknown
- 1999-04-02 TW TW088105028A patent/TW577890B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-01 IL IL141766A patent/IL141766A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-28 NO NO20011583A patent/NO328243B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-29 HR HR20010238A patent/HRP20010238B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-31 HK HK02100774.0A patent/HK1041199B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU752552C (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation | |
NO328243B1 (no) | 2-metyl-tieno-benzodiazepinpamoatsalt eller solvat derav | |
US6617321B2 (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation | |
EP1468689B1 (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation | |
MXPA01003288A (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation | |
MXPA00003040A (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |