TW577890B - 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation - Google Patents

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577890 A7 B7 五、發明説明（ 本案王張於1997年9月30日所申請，美國待審第 60/060,493號案之利益。 本發明提供一種製藥上極佳之2_甲基_4_(4_甲基_丨·哌 嗪基）-10氫-噻吩并[2,3-b][l，5]苯并二氮雜革（以下稱為 歐蘭雜萆，’）、巴莫酸鹽或其溶劑化物之調配物。 歐蘭雜萆在精神病人之治療上展現了相當的肯定，且現 已基於此目的而上市。此種病人多半是無法抱怨的，致在 估算病人是否已接受適當量之藥物處理上是有困難的。申 請人已發現特別有必要以儲存調配物或如一快速之肌肉内 調配物來調配歐蘭雜萆，以確定持續且適當的藥物劑量， 及推測適應性。 裝 此種調配物必須小心地設計及選擇，因為歐蘭雜革之亞 穩定傾向及進行製藥上不想要的脫色傾向，以及需加留意 訂 之k蘭雜萆能確保芫成後調配物之同質性與穩定性的驚人 效能。 … 典型地，此技藝之人士會準備酯態的活性藥物以提供持 續的釋出。不幸地，歐蘭雜革分子會不安定於此酯產物之 形成。 此外，申請人已發現歐蘭雜萆在與包括粉末摻合物之特 定賦形劑接觸時，會進行非所要的脫色作用。脫色作用會 因升溫中之週圍空氣狀況，以及潮溼環境而變嚴重。雖^ 脫色現象不會造成所有相關物質數量上的增多，基於商'業 目的，顏色變化通常被認為是製藥上不能接受的。 此外，已知肌肉組織之p Η值會因運動、壓力及傷堂而 -4 -

577890 A7 ____B7 五、發明説明（2 ) 改變，而其會影響藥物的溶解度，因此而影響到注射藥物 的吸收率。是以’有必要尋求—種可注射的持續釋出調配 物，其活性成份之釋出率能最不依賴pH值。 申請人已發現-種調配物，其包含了作為活性成份之歐 蘭雜革、巴莫酸鹽或其溶劑化物，以及一或多種載劑，該 肩配物可解決長久以來對於此種具有可控制的釋出率，而 可用於儲^周配物4快速生效之月几肉内或皮下使用的穩 足、製藥上極佳的碉配物之需求。 本發明提供-種調配物，其包括歐蘭雜革、巴莫酸鹽或 其落劑化物，以及一油質或膽固醇之微球體載劑。 本發明另外提供-種新穎之歐蘭雜革的巴莫酸鹽類。此 種鹽類在製備釋出率最不依賴環境pH值之持續性釋出調 配物上特別有用。 、可以使用歐蘭雜革。然而，申請人已發現在上述組合物 之有‘效釋出期間内，以歐蘭雜革之巴莫酸鹽為較佳。歐蘭 雜萆或其巴莫酸鹽的不同溶劑化物形式亦是有用的，包 括’例如’歐蘭雜萆二水合物D、E及F、歐蘭雜革巴莫 酸鹽，以及歐蘭雜革巴莫酸鹽之單水合物甲醇醋、 THF(四氫吱喃）與賴等溶劑化物。雙（歐蘭雜革）巴莫酸 其/合d化物在本發明中亦為有用的。較佳之鹽為歐蘭 雜萆巴莫酸鹽單水合物。雙（歐蘭雜革）巴莫酸鹽單水合物 亦為較佳之鹽。 ，周配物可包含歐蘭雜革最穩定的無水態，在此稱為第二 式（Fom Π);然而，包含歐蘭雜萃的其他形態是可預期 -5-

577890 A7 B7 五、發明説明（3 ) 的。 第二式之X -射線繞射圖案的典型如下，其中d代表面 間距，及強度代表典型的相對強度，如表1所列： 表1 d -間距 強度 10.2689 100.00 8.577 7.96 7.4721 1.41 7.125 6.50 6.1459 3.12 6.071 5.12 5.4849 0.52 5.2181 6.86 5.1251 2.47 4.9874 7.41 4.7665 4.03 4.7158 6.80 4.4787 14.72 4.3307 1.48 4.2294 23.19 4.141 11.28 3.9873 9.01 3.7206 14.04 3.5645 2.27 3.5366 4.85 3.3828 3.47 3.2516 1.25 3.134 0.81 3.0848 0.45 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 577890 A7 "" 1 -----— __ B7 五、發明説明（4 ) ——--^ 3.0638 1.34 3.0111 3.51 2.8739 0.79 2.8102 1.47 2.7217 0.20 2.6432 1.26 2.6007 0.77 以上所示之X-射線繞射圖案係使用具有波長，^〜 1541埃之鋼Ka輻射源的西門子D5000粉末繞射儀而得。〜 特佳之歐蘭雜萆巴莫酸鹽溶劑化物為巴莫酸鹽單水合 物，其具有示於表2中， 由下列面d -間距及相對強度所 代表之典型X -射線粉末繞射圖案。 表 2 歐蘭雜萆巴莫酸鹽單水合物 d -間距 10.76 98 9.20 62 8.38 85 8.18 24 7.62 20 6.67 18 6.56 18 6.51 20 6.44 20 6.11 26 5.88 22 5.64 15 5.38 100 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 577890 A7 B7 五、發明説明（5 ) 4.90 11 4.72 12 4.64 17 4.48 18 4.35 23 4.29 31 4.24 32 4.09 71 4.02 84 3.98 73 3.81 23 3.62 14 3.52 30 3.39 11 3.25 12 2.90 15 2.85 13 其他特佳之歐蘭雜革巴莫酸鹽溶劑化物為巴莫酸二甲醇 鹽，其具有示於表3中， 由下列面d -間距及相對強度所 代表之典型X -射線粉末繞射圖案。 表3 歐蘭雜革巴莫酸二甲醇鹽 d -間距 強度 11.17 73 9.37 17 8.73 40 8.29 23 7.77 14 7.22 24 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 577890 五、發明説明（6 裴 訂 莫酸鹽溶劑化物為巴莫酸 表4 雜革巴 _ THF溶劑化物’其具有示於表4 為巴莫酸 I 田下列面d -間距 相對強度所代表之典型χ_射線粉末繞射圖案。 歐蘭雜萆 T H F溶劑化物 d -間距 強度 14.59 100 7.78 16 7.24 56 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 577890 A7 B7 五、發明説明（7 ) 7.00 19 6.37 12 6.04 11 6.01 11 4.85 19 4.69 42 4.39 25 4.28 19 3.95 13 3.84 20 另其他特佳之歐蘭雜革巴莫酸鹽溶劑化物為雙（歐蘭雜 萆）巴莫酸鹽丙酮溶劑化物 ，其具有示於表5中，由下列 面d -間距及相對強度所代表之典型X -射線粉末繞射圖 案。 表5 歐蘭雜萆巴莫酸鹽丙酮溶劑化物 d -間距 強度 16.87 32 9.58 35 8.88 80 8.40 16 8.19 35 7.85 16 7.34 29 7.22 25 7.04 30 6.87 18 6.77 11 6.73 11 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 577890 A7 B7 五、發明説明（8 ) 6.65 21 6.36 12 6.26 26 5.76 31 5.58 79 5.53 100 5.45 61 5.32 42 5.19 39 5.02 55 4.91 69 4.87 51 4.85 57 4.69 44 4.61 68 4.44 23 4.34 14 4.18 17 4.07 36 3.99 28 3.93 65 3.81 23 3.78 24 3.77 20 3.65 23 3.59 28 3.45 13 3.32 19 3.25 26 另一特佳之歐蘭雜萆 巴莫酸鹽溶劑化物為雙（歐蘭雜萆） -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 577890 A7 B7 五、發明説明（9 ) 巴莫酸鹽單水合物，其具有示於表6中，由下列面d -間 距及相對強度所代表之典型X -射線粉末繞射圖案。 表6 雙（歐蘭雜萆）單水合物 d 間距 強度 15.77 26 10.44 23 9.64 24 9.31 13 8.27 23 8.17 14 8.13 14 7.84 27 7.81 30 7.41 60 7.12 40 7.00 13 6.96 13 6.55 45 6.18 53 5.87 38 5.80 19 5.59 89 5.25 26 5.00 34 4.96 31 4.88 61 4.85 73 4.71 34 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 577890 A7

4.52 4.33 19 11 4.19 4.12 4.05 3.97 3.89 3.80 3.72 3.70 3.58 3.45 3.04 100 48 39 30 31 29 20 21 33 27 13 巴莫鹽及溶劑化物之 10 n nsnnn ^ ^ -射線粉末繞射圖案，係以西 門子D5000繞射儀收集得， ^ 1于再使用波長為1.5406埃之 銅Κα輻射。儀器設定：步。· ^ ^ H。 〇 Τ 0,01 ，知描速率1.0秒/ 二: ;0.6毫米發散間隙毫米散射 之輪射間隙；0.2毫米接收間隙；5〇千伏；4〇毫安培； Kevex固感‘測器。試樣被封裝於凹陷的樣品座中，以便 分析。 本發明之調配物可包含實質上純的第二式（MM)作為 活，成分。此所使用”實質上純”意指第二式與少於約 15%<非所要的歐蘭雜萆多晶型物（在此稱為，，不要種類” 相。關聯，較佳為少於約5%的不要種類，且更佳為少於約 2,的不要種類。此外，”實質上純,，第二式會包含少於約 5 %之不要的化學雜質，或是剩餘溶劑或水。特別是，”實 -13-

577890 A7 _______ B7 五、發明説明（11 一) ' 〜-- 質上純’’第二式較佳為包含少於約〇 〇5 %含量的乙腈，更 佳為少於約0 · 0 0 5 %含量的乙月耷。 第二式是歐蘭雜萆最穩定之無水態，其在製藥之極佳調 配物的商業發展上’係已知且因此而重要的。 〇-二水合物意指結晶狀二水合物D歐蘭雜革多晶刑物 (在此稱為，，二水合物D”），其具有示於表7中，由下二面 d-間距及相對強度所代表之典型χ_射線粉末繞射圖案： 表7 歐蘭雜革 二水合物D d -間距 9.4511 10〇.〇〇 7.7098 14.23 7.4482 22.43 6.9807 5.73 6.5252 5.45 5.7076 4.24 5.5539 1.60 5.223 62.98 4.9803 22.21 4.8908 15.03 4.784 27.81 4.6947 5.15 4.4271 13.00 4.3956 16.63 4.3492 34.43 4.2834 51.38 4.1156 18.32 3.7837 5.3〇 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 577890 A7 B7 五、發明説明（12 ) 3.7118 1.56 3.5757 0.71 3.482 9.39 3.3758 24.87 3.3274 13.49 3.2413 5.97 3.1879 1.04 3.135 3.18 3.0979 1.43 3.016 1.95 2.9637 0.48 2.907 2.42 2.8256 7.46 2.7914 3.61 2.7317 1.47 2.6732 5.19 2.5863 10.62 其他特佳之二水合物為結晶狀二水合物B歐蘭雜萆多晶 型物（在此稱為’f二水合物 B’’），其具有示於表8中，由下 列面d -間距及相對強度所代表之典型X ·射線粉末繞射圖 案： 表8 歐蘭雜革二水合物B d -間距 強度 9.9045 100.00 6.9985 0.39 6.763 0.17 6.4079 0.13 6.1548 0.85 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 577890 A7 B7 五、發明説明（13 ) 6.0611 0.99 5.8933 0.35 5.6987 0.12 5.4395 1.30 5.1983 0.67 5.0843 0.24 4.9478 0.34 4.7941 6.53 4.696 1.26 4.5272 2.65 4.4351 2.18 4.3474 1.85 4.2657 0.49 4.1954 0.69 4.0555 0.42 3.9903 0.89 3.9244 1.52 3.8561 0.99 3.8137 1.44 3.7671 0.92 3.6989 1.78 3.6527 0.60 3.5665 0.34 3.4879 1.41 3.3911 0.27 3.3289 0.20 3.2316 0.31 3.1982 0.19 3.1393 0.35 3.0824 0.18 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 577890 A7 B7 五、發明説明（14 ) 2.9899 0.26 2.9484 0.38 2.9081 0.29 2.8551 0.37 2.8324 0.49 2.751 0.37 2.7323 0.64 2.6787 0.23 2.6424 0.38 2.5937 0.21 其他特佳之歐蘭雜萆二水合物為結晶狀二水合物E歐蘭 雜萆多晶型物（在此稱為’’二水合物E ”），其具有示於表9 中，由下列面d - 間距及相對強度所代表之典型X-射線粉 末繞射圖案： 表9 歐蘭雜萆二水合物E d -間距 強度 9.9178 100.00 9.6046 16.75 7.0163 2.44 6.1987 8.78 6.0971 10.62 5.9179 1.73 4.8087 50.14 4.7140 10.24 4.5335 14.20 4.4531 7.80 4.3648 3.04 4.2760 4.50 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 577890 A7

4.0486 2.76 3.8717 5.09 3.8292 13.39 3.7053 17.24 3.5827 4.82 3.4935 13.22 3.3982 2.01 3.3294 1.30 3.2026 0.98 3.1450 2.66 3.1225 1.63 3.0880 2.11 2.9614 2.49 2.9014 1.03 2.8695 2.06 2.8359 1.63 2.7647 1.95 2.7582 1.68 2.7496 1.84 2.7421 1.03 2.7347 1.36 2.6427 2.01 在此示於表7、8及9中之線粉末繞射圖案係· 波長=1.541埃之銅k而獲得。欄中以，，d，，標記之面間距係 以埃為長度。探測器為Kevex鋰化矽固態探測器。 在含水狀禮下’以製備9揭示之法，徹底攪捽工業用歐 蘭雜萆，製備歐蘭雜萆二水合物D。”含水狀態”一詞意指 一種水溶性溶劑，其係水或包含水與一有機溶劑的溶劑混 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 577890 五、發明説明（16 合物’該有機溶劑易與足量之水相混合，使該溶劑混合物 中具有所需之化學計量的水量。若使用了溶劑混合物，之 後必頊將有機溶劑移除，使水留下，及/或以水取代之。，， 徹底攪拌” 一詞應為從約4小時到約6天，然而，此技藝 足人士可了解到時間會因如溫度、壓力及溶劑等反應條件 而、交動。含水狀態以包括一含水溶劑為較佳。 反應的完成可使用I射線粉末繞射及熟於此技藝之人 士所熟悉义其他此類方法來監測。以下敘述數種此類技 術。 化合物定性方法包括，例如，χ _射線粉末圖案分析、熱 重量分析（TGA)、潤溼特性、噴霧特性、差示掃描量熱 法（D S C )、水滴定分析法、及溶劑成分之H i _核磁共振分 析。掃描式電子顯微鏡、多孔性、剩餘溶劑（高壓液相色 譜法）、注射器能力、光學顯微鏡顆粒大小、表面積、紅 外線（對溶劑化學/晶型）最大密度、易碎性皆可使用在化 合物的定性上。 在此揭示於製備9、10及n之歐蘭雜革二水合物，係 2每個藥物分子具有2個水分子之真正二水合物，其中水 分子被併於二水合物化合物的晶格中。 用以提昇歐蘭雜萆之低吸收率的載劑包括含水及不含水 之組合物。 〇 歐蘭雜萆、歐蘭雜¥巴莫酸鹽或其溶劑化物之含水顯浮 液包括，PLURONICS，例如PLUR〇Nic F68，其在體溫 下於適當之濃度會凝膠化。在歐蘭雜萆存在下，濃度範圍

裝 訂

線 -19-

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為40-45%的PLURONIC在體溫下會凝膠化，因此在此種 用途上為較佳之組合物。 、另外，纖維素或多醣類樹膠之含水懸浮液，包括羧甲基 纖維素鈉或藻酸鈉，可提供歐蘭雜革、歐蘭雜革巴莫酸鹽 或其落劑化物更延長的釋出。亦可使用其他的天然或合成 的生物聚合物，例如聚胺基葡糖、明膠、膠原蛋白、 haluronic酸及其相似物。此外，亦可加入多達3〇%重量 比的釋出改質劑。 不含水之組合物包含斥水性PLUR0NICS、丙二醇、聚 乙二醇及油質的調配物，但不以此為限。斥水性 PLURONICS包含了親水/親脂之平衡值為少於8者，且可 個別地與歐蘭雜革、歐蘭雜萆巴莫酸鹽或其溶劑化物結 合，或與多達約30%重量比之減緩體内吸收的其他釋出 改質劑相混合。 油質組合物包括懸浮於或被增溶於油、及以抗水合劑或 膠凝劑增稠之油中的歐蘭雜萆、歐蘭雜萆巴莫酸鹽或其溶 劑化物。這些抗水合或膠凝劑使油體具有較大之黏彈性 (因此結構穩定性較大），且因此減緩體液對油的穿透，延 長了藥物的吸收。 較佳之油為選自易以相當純之形式來取得，及生理上與 製藥上均可接受者。當然，油須經過充分的精製，使其餘 存穩定、於直立下不生成沈澱、不會有顯著的化學反废， 且當對體内投藥時不會有顯著的生理反應。較佳之油有植 物油，例如沙拉油、花生油、芝麻油、棕櫚油、杏仁油； -20 - 577890 A7

精製分餾油，例如MIGLYOL 810、MIGLYOL 812，及其 相似物，以及衍生油，例如MIGLYOL 840，及其相似 物。最佳之油為MIGLY0L 812 ,為一種經分餾之椰子 油。其他的油也可以使用，只要符合上述的特別要求。 典型的抗水合或膠凝劑包括不同的有機酸鹽，例如具有 由約8(較佳為至少10)到約22(較佳為多達約2〇)碳原子 之脂肪酸’如月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸及其相似物之鋁、 鋅、鍰或鈣鹽。這些鹽可能是單、二或三取代的，視其金 屬之價數及被酸氧化之程度而定。特別有用的是這些脂肪 酸的鋁鹽。單硬脂酸鋁及二硬脂酸鋁為較佳之抗水合劑。 其他可用的包括三硬脂酸鋁、單硬脂酸鈣及二硬脂酸舞、 單硬脂酸鎂及二硬脂酸鎂；以及相對應之棕櫊酸鹽、月桂 酸鹽及相似物。這些抗水合劑之濃度通常以油加上藥劑之 重量為準，通常在1 %至1 〇 %，最典型在2 %至5 %間之 重量比。 蠟，天然及合成的，卵磷脂、維生素E及其酯類，例如 維生素E乙酸酯或維生素E琥珀酸酯，聚氧乙晞衍生惹 麻油（如CREMOPHOR EL)、聚氧乙烯衍生氫化蓖麻油 (CREMOPHOR RH40 、CREMOPHOR RH60)、月旨肪酸酉旨 (如油酸乙酯及油酸甲酯）、脂固醇及其衍生物亦可包含於 油中’以給予黏彈性或吸收漸弱效應。壤較佳係選自於植 物、動物或合成來源者。較佳之來源包含植物或合成來 源。例如，有用的蠟包括巴西棕櫚蠟及蜂蠟。蜂蠟之取得 可有不同的純度等級，包括白蠛及黃色蜂堪。其他的合成 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 577890 五、發明説明（19 :或蝶衍生物亦可加以使用，例如cr CROTHIX、P〇lAWAX、SYNCR〇WAX、取#

Ain ( Jb 永虱乙烯山梨醛蜂蠟 叮生物（例如G· 1726®)及其相似物。 其他的釋出改質劑亦可添加到油中以知、Φ^ ^ ^ 4 w τ以加速或延緩藥物的 =出。、包括油酸、油酸酯’如油酸乙酯、苄基醇、苄基 苯甲酸酿及其相似物，但不以此為限。以印鱗脂為基礎之 組合物的釋出改質添加物包括膽固醇、乙基纖維素、維生 素Ε、聚乙埽峨嘻燒酉同，及聚乙二醇，但不以此為限。這 些添加物可以用多達約3G%重量比的Μ濃度來加入， 俾影響藥物的釋出。 在含有製藥上可接受之溶劑、或例如乙醇及聚乙二醇溶 之/合液中的生物分解物質，例如蔗糖雙乙酸酯己異丁酸 酯（SDHB)，可用來延長歐蘭雜萆的釋出。其他的^ηβ 與濃度多達約2 0 %重量比之釋出改質劑，如丙二醇、 PLURONICS、、纖維素、卵磷脂、油及其他相似物的組合 物’可用來改質或延長歐蘭雜萆的釋出。 較佳之油質調配物包含歐蘭雜革、巴莫酸鹽或其溶劑化 物、油載劑，以及凝膠劑或抗水合劑。更佳者為油質調配 物包含歐蘭雜革巴莫酸鹽單水合物、MIGLY〇L 8丨2及白 蟻。 如在此所使用，”微球體”一詞應具有熟於此技之人士所 知之通常意義。因此，此詞包括了其中活性成分會一致分 佈於載劑的微球體，或是其中活性成分係被一良好限定之 外殼所包圍的微膠囊，以及其相似物，但不以此為限。製 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 577890 五、發明説明（2〇 球體可使用之技術，例如配位凝聚作用、聚合物π 5物不相客性、界面聚合作用、 來 /甘r , 你恩永合作用、溶劑茱| /卒取、熱及離予凝膠作用、嘴霧冷凝、流^ f 圓盤、轉動懸浮分離、噴霧乾燥， 奴轉式 已知之方法。 ^乾&以及其他此技藝人士所 固醇微球體之形成可使用溶劑蒸散製程，農有 夕地截留歐闌雜革、歐蘭雜革巴莫酸鹽或其溶劑化物，且 i::體二續的歐蘭雜革釋出。截留過程由乳化膽固醇 有機MU A相）與加工„(—含水之表面活性劑溶 中的利盈活性成分。含水表面活性劑溶液允許一穩定乳狀 液的形成，以及防止附聚作用。 乳化作用可用熟於此技人士所知之通常方法來完成，A 包括磁攪拌棒攪拌、摻合器、頂部檀拌器、管道均質器了 靜態混合器，及其相似者，但不以此為限。 可作為表面活性劑之陽離子1離予及㈣子化合物之 例子包括聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纖維素、膠原蛋白、聚 乙婦峨洛燒酉同、TWEEN 80、TWEEN 20、十二燒基硫酸 鋼、，其相似物’但不以此為限。表面活性劑之濃度應足 以L定乳狀液。表面活性劑之濃度會影響膽固醇微球體最 ㈣大^。通常’液狀媒質中之表面活性劑為0.1%到約 2 0 %重:r比，其依表面活性劑、用以溶解膽固醇之溶劑， 及所使用之加工媒質等而定。 另外，加工媒質可以是不與膽固醇相混合之油。適合的 油之例包括礦油及矽化物油，但不以此為限。用於油質加 -23- 577890

工媒質之適當表面活性劑，應選擇能穩定乳狀液，且使合 成膽固醇微球體之最後大小能最適化。此外，表面活性劑 I加土分散相或膽固醇相中，俾能在乳狀液穩定性、微球 體大小及表現上有有利之影響。 膽固醇衍生物被用以影響釋出期間者包括膽固醇乙酸 酯、脂固醇半琥珀酸酯、膽固醇油酸酯、膽固醇棕櫚酸 -曰膽固醇硬月曰酸酉曰，及其相似物。與膽固醇相容之添加 物可用來進一步有效化釋出，例如油酸、油酸乙酯、油酸 甲酯、硬脂酸甘油酯，及其相似物。 乳化劑之濃度、攪拌量、攪拌速率，及所攪拌乳狀液之 溫度，均會影響溶劑之移除速率及所合成膽固醇微球體的 大小及品質。通常這些須加以控制，以完成可注射之微球 體。一般可接受的微球體大小範圍為^5000微米。用在 胃腸注射的較佳微球體大小範圍為20_500微米。最佳之 範圍為3 0至200微米。更為佳者為40至1〇〇微米。 簡了之，聚乙缔醇（P V A )之液狀表面活性劑係以去離子 水洛解P V A來製備。已知多達6 %的聚乙晞醇濃度是有 效的，但可能因加工媒質之黏度太高而受限制。在本發 明，較佳之聚乙烯醇濃度為1%(5克pvA中加至500亳 升去離子水中）。表面活性劑以磁攪拌棒攪拌，並在5〇_6〇 C下加溫數小時，直到所有的pva均溶解。溶液冷卻到 罜溫。將P V A表面活性劑倒入一方形塑膠容器中，並用 頂邵攪拌器以轉速每分鐘4 5 0轉攪拌。將歐蘭雜萆及膽 固醇落於二氯甲烷。將此分散相直接、立即地倒入攪拌中 -24- 本紙張尺度適财關家標準(CNS) A4規格(μοχ29?公爱)

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線 五、 發明説明（22 ) 氯甲 = 溶液，並使其在室溫下攪拌18小時，使 心蒸散且膽固醇微球體能形成。 膽固醇微球體之收集可藉由於標準網目篩上予以 他適當的媒質加以沖洗，並在空氣中乾燥二他 集及乾燥万法與製藥上可接受之設備也可予 係熟於此技之人士所已知者。 八 本發明調配物所使用之歐蘭雜革、歐蘭雜革巴莫酸睡或 ^谷劑化物的顆粒大小可加以控，係利用熟於此技之人 已知《顆粒大小減少法來達成，例如嘴射氣流研磨法。 、錢磨之藥物的顆粒大小可有由粗到細之不同，依所使用 。周配物的類型及所需之藥物釋出性質而定。粗顆粒且有 從約20勒6〇微米的平相粒大小；中顆粒為從約5 到約2 0微米；及細顆粒為少於5微米。 如在此所使用，”哺乳動物，，_詞應意指高等脊椎動物哺 ，乳綱。"’，哺乳動物"包括人，但不以此為限。在此所使用之 心療巧，包括具名病狀的預防，&已產生之病狀的減 緩或消除。 ^蘭雜革在-廣範圍的劑量範圍下均妓，實際投用的 藥量係依所要治療的狀況而定。例如，對成人之治療，每 ^使用之劑里為由約〇·25到200亳克，較佳為由丄到3 〇 笔克最佳為1到2 5晕克。因此，可調整儲存調配物以 提：從Ϊ天到多達約1個月之期間内，每天所需之劑量。 右枚得到一多藥量碉配物，可能需要額外如防腐劑的賦 形劑，例如，可採用生育醛或掊酸丙酯之防腐劑，但不以 -25-

本紙張尺度㈣巾® S家標準(CNS) A4規格(210X297公麥I 577890 A7 _____ B7 五、發明説明（23 ) 此為限。其他的防腐劑包括酚、甲酚、苯甲酸鈉及其相似 物0 最佳地’使歐蘭雜萆調配物容納於可保護調配物免於潮 、溼及光照之包裝物質中。例如，適當的包裝物質包括琥珀 色高密度聚乙烯容器、琥珀色玻璃罐、聚乙烯注射器，及 其他容器’包括不以此為限之有香料的半球形包，其以可 抑制光通過之材料製成。最佳地，該包裝為包含一乾燥 包。容器可以用鋁箔發泡封口，以提供所需之保護及維持 產物之穩定性。 本發明所需之物質係可購得，或可利用一般熟於此技之 人士所熟知之不同方法來製得。歐蘭雜萆可用chakrabarti 於美國專利第5,229,382 (，382 )號中所揭示者來製備，在 此一併完整參照。通常歐蘭雜萆巴莫酸鹽及溶劑化物可藉 由在適當之落劑中混合歐蘭雜萆與巴莫酸，之後加以沖洗 及乾燥所合成的產物。對於（丨：丨）歐蘭雜革巴莫酸鹽，需 要等莫耳量的巴莫酸及歐蘭雜萆。雙（歐蘭雜萆）巴莫酸鹽 則為每莫耳巴莫酸需要2莫耳當量之歐蘭雜萆。 驚人地，申請人已發現歐蘭雜萆巴莫酸鹽及溶劑化物之 溶解度為些許不依賴於pH值，特別是在4至8的範圍 内。此使得這些鹽類特別適合於肌肉内注射，因為肌肉 值會因運動、壓力、代謝率，及受傷後復原，而在通 苇 至4的範圍内有所不同。此外，雙（歐蘭雜萆）鹽具 有增進每單位質量藥物活性的附加優點，使能有較高的合 成微球體裝載量，及減少每單位藥量的注射體積。 -26-

577890 A7 ----------- 五、發明説明（24 ) 較佳地，調配物之歐蘭雜革、巴莫酸鹽或溶劑化物之製 藥有效量的延長持續釋出為長於7天的期間，較佳為至少 Μ天，最佳為多達3〇天，且其突發釋出為少於活 性成分。，'突發，，一詞指熟於此技之人士可了解之活性成分 的互即釋出。另外’較佳之調配物為可用Η髓或更小 之針以2毫升或更少的注射體積加以注射者。其他所要 之特徵包括使用毒物學上或製藥上可接受之賦形劑。所需 之調配物較佳為適用於皮下或肌肉内投藥的單位劑量形 式。 在此所申請之各調配物可單獨地或與其他的一種相組合 地使用。依據所選用之載劑，此所申請之調配物特別適用 於短效性肌肉内投藥，或作為一儲存調配物。歐蘭雜革油 質載劑調配物可採取與膽固醇（多達每單位體積5〇%質量） 微球體相組合，或是不用微球體而只有其本身來加以使 用。膽固醇微球體亦可與油質載劑，及量多達並包括每單 位 >王射體積5 0 %質量的水相混合，其係依所用之賦形劑 而定。 下列實例之提供係基於例示之目的，其不應被解釋為用 以限制本發明申請專利範圍之範疇。 製備1 工業級歐蘭雜萆 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 5778% 五、發明説明（25 ) A7 ---- —_B7

中間產物1可使用此技藝人士已知之方法來製備。例士 ’3 82專利中教示了中間產物i的製備。 加入一液面下之氮噴霧線，以去除反應期間所形成之 氨。加熱反應至120°C，且反應期間内均維持於此溫度。 反應之後接著為南壓液相色譜法，直到留下約5 %之未反 應的中間產物。反應完成後，慢慢冷卻混合物到2(rc (約 2小時）。接著將反應混合物移換到一適合的三頸圓底燒 瓶中且予以水浴。邊攪拌溶液地加入1 〇體積的反應劑級 之甲醇，且使反應在2(TC下攪拌30分鐘。在3〇分鐘内 緩慢地加入3體積的水。冷浴反應淤漿至〇至5〇c，並攪 拌3 0分鐘。過濾產物，以冷甲醇沖洗溼濾餅。在45。〇真 2中使澄濾、餅乾燥隔夜。確認產物為工業級歐蘭雜萆。 產量：76.7% ; 效能：98.1% 製備2 第二式（Form II) -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

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線 577890 A7 B7 五、發明説明（26 ) 將270克工業級2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基）_1〇氫· 碟吩并[2，3 - b ][ 1，5 ]苯并二氮雜萆懸浮於無水乙酸乙酯 中（2.7升）。加熱混合物至76°C並在76。〇維持3〇分鐘。 冷卻混合物至25°C。使用真空過濾分離結果產物。以χ-射線粉末分析確認產物為第二式（Form II)。 產量：197克 以上揭示製備第二式之方法，提供了一種製藥上優良的 產物，其效能-9 7%，總相關物質<0.5 %，且分離產量 >73%。 製備3 2 -甲基-4- (4 -甲基-1-哌嗪基）-1〇氫-噻吩并[2,3-b][l，5] 苯并二氮雜萆巴莫酸鹽（歐蘭雜革巴莫酸鹽）之製備 A.將I蘭雜革（3.12克’ 〇.〇1莫耳）加熱溶解於四氫咳 喃（5 0毫升）中。將巴莫酸（3·88克，〇·〇ι莫耳）加熱溶解 於四虱咬喃（1 〇〇耄升）中。混合此二溶液，並趁其仍為溫 熱時透過矽藻土墊板來過濾。將黃色溶液移換到布齊 (Buchi)燒瓶中，且在減壓下（浴溫5〇它）予以蒸發。在約 5 0毫升溶劑去除後，導入乙醇（5 〇毫升），並繼續蒸發。 於另一 5 0亳升之溶劑被收集後，導入另一 5 〇毫升之乙 醇。繼續蒸發，直到結晶作用開始。於l2(rc高真空下利 用過滤來收集黃色結晶。熔點2〇3-2〇51。1H核磁共振、 1 1 3 C核磁共振及質譜合格。高壓液相色譜純度99.61 %。 1 Η 光蹲學值，8.4、s、2p、s、8.2、d、2p、d、7.9、s、 lp、s、7.8、d、2p、d、7.2、t、2p、t、7.1、t、2p、t、6.9、 -29- 本紙張尺度適财目®家標罕(CNS) A视格(210X297公釐) 577890 發明説明（27 m、2P、6.7、m、1P、1、6.4、s、1P、s、4.8、s、2p、s、 3.6、br、4P、br、3.3、br、4p、br 28、s、3p、s、23 s、 3p、s M 峰值 ’ 171.4、156.6、l54 6、154 5、i43 7 i38 2、 135.1、129.5、128.9、1 π ·〇、126.9、126.6、125.8、124 〇、 123.1^122.9. 121.8 M21.6M19 3 m185^1178mi5；^ 51.9、43.6、42.0、19.3、14 4 4 2-甲基j-、（4_甲基唆嗪基）_i〇氫-邊吩并[2,3_ ][1’5]苯并—氮雜革巴莫酸二甲醇鹽(歐蘭雜萆 甲醇鹽）之製備 將-甲基亞楓（10愛升，〇·636莫耳）、巴莫酸（2.料 克，6·41毫莫耳）及歐蘭雜萆（2·0克，6·40毫莫耳）加至 攪拌棒〈250笔升燒杯中。纟2()_25ι下揽摔於聚至 /合解丄在25C下’以多於1〇分鐘之過程將溶液加至一含 有甲醇（1〇〇 φ升）及機械攪拌棒之25〇毫升三頸燒瓶中。 在開^添加到甲醇不久後，溶液變混濁且結晶開始形成。 隨^繼續添加’固體亦增加。添加完成後，以多於約15 刀4里之過私，將溫度碉整至5i，並攪拌丨2 〇分鐘。過濾 淤漿。以甲醇（2 5毫升）沖洗燒瓶及溼濾餅。在50°C真空 中使產物乾燥隔夜，得到4·61克歐蘭雜萆巴莫酸二甲醇 鹽’其以又_射線粉末繞射（XRPD)、TGA (8.2%)、氣體色 層法（GC)(8.6%甲醇），及核磁共振（nmr)分析（1:1鹽）確 -30- ^張尺歧财® ®家標規格_ X 297公釐) 577890

製備5 2_甲基- 4- (4•甲基-1-略嗪基）-i〇氫-p塞吩并[2 3 b][l，5]苯并二氮雜革巴莫酸鹽THF溶劑化物（歐蘭雜革 巴莫酸鹽T H F溶劑化物）之製備 將四氫呋喃（THF)(60毫升）、巴莫酸（2.49克，641毫 莫耳）及歐蘭雜萆（2.0克’ 6.40毫莫耳）加至含有檀摔棒之 2 5 0毫升三頸燒瓶中。在20-25 T：下攪拌淤漿至溶解（約 2 0分鐘）。以多於1 〇分鐘之過程將甲醇（3 〇亳升）添加到 T H F溶液中。一旦對混合物之添加完成，即將一半的於 漿加以過濾。然後在50°C真空中使溼濾餅（丨）乾燥隔夜， 得到2.07克。將剩餘的淤漿在室溫下攪拌2小時，並過 濾之。然後在50°C真空中使溼濾餅（2)乾燥隔夜，得到 2.1 6克。在二例子中，所分離之物質經確認為歐蘭雜革巴 莫酸鹽THF溶劑化物，其係利用xrpd、TGA <12 7_ 13.5%)，及 NMR 分析（12.2-12.9% THF，1:1 鹽）。 製備6 2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基）-1〇氫-嘍吩并[2,3- b][l，5]苯并二氮雜革巴莫酸鹽單水合物（歐蘭雜革巴莫酸 鹽單水合物）之製備 將二甲基亞砜（22毫升）、巴莫酸（2.49克，6·41毫莫耳） 及歐蘭雜革（2.0克’ 6.40當莫耳）加至含有攪摔棒之適當 的燒杯中。在20-25°C下攪摔淤漿至溶解（約2〇分鐘）。 在40 C下’以多於2 0分鐘之過程將溶液加至一含有水 (96毫升）及機械攪拌棒之三頸燒瓶中。在添加完成後， -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 577890 A7 B7 五、發明説明（29 在40 C下檀拌淤漿約2 〇分鐘、以多於2 〇分鐘之過程使 其4卻土 2 0 - 2 5 C ’以及過滤並以水（2 5毫升）沖洗之。在 50 C真空中乾燥產物，得到4.55克歐蘭雜革巴莫酸鹽單 水合物’其經過XRPD、TGA (3.0%)，及水滴定 (KF=3.2%)分析。 製備7 A·雙（2-甲基_4_(4-甲基-1-哌嗪基）-1〇氫-嘧吩并 [2,3-b][l，5]苯并二氮雜萆）巴莫酸鹽丙酮溶劑 化物（雙（歐蘭雜革）巴莫酸鹽丙酮溶劑化物）之製 備 將丙酮（10毫升）、巴莫酸（125克，3·22毫莫耳）及歐蘭 雜革（2.0克，6.4毫莫耳）加至含有攪捽器之1〇〇毫升三 頸燒瓶中。在20-25°C下攪摔淤漿約60分鐘，並過濾 之。以丙酮（5毫升）沖洗溼濾餅。在40°C真空中乾燥產 物，得到雙（歐蘭雜萆）巴莫酸鹽丙酮溶劑化物（3.24克）， 其經過 XRPD、TGA (7.0%)，及 NMR (3.7% 丙酮，2: 1 鹽） 分析。 B.雙（2-甲基-4-(4-甲基-1_哌嗪基）-10氫-嘧吩并 [2,3-b][ 1，5]苯并二氮雜萆）巴莫酸鹽丙酮溶劑 化物（雙（歐蘭雜萆）巴莫酸鹽丙酮溶劑化物）之製 備 將二甲基亞颯（10.8毫升）及巴莫酸（3.75克，9.65毫莫耳） 加至含有攪拌器之100毫升三頸燒瓶中。在20-25°C下攪 捽淤漿至溶解。在50°C下，以多於15-20分鐘之過程將溶 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐)

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577890 A7 _____B7 五、發明説明（3〇~) "" ' ---- 液加至一含有丙酮（150亳升）及歐蘭雜革（6 〇克，Μ.)亳 莫耳）與機械攪拌棒之2 5 0毫升三頸燒瓶中。在添加完= 後，在5(TC下揽拌於漿約2〇分鐘。以多於6〇分鐘之過 程使於漿冷卻i 2〇-25t，擾拌6〇分鐘並過滤之。漫〉慮 餅以丙酮（15毫升）沖洗。將一半的溼濾餅在2〇_25它之丙 酮（54毫升）中再淤漿化2小時，過濾後以丙酮（ι〇亳升） 冲洗之在35-40 C真2中乾燥產物，得到雙（歐蘭雜萆） 巴莫酸鹽丙酮溶劑化物（4.54克），其經過xrpd、tga (5·8 %)、GC (5.57% 丙酮），及 nmR 分析（2: j 鹽）。 製備8 雙（2 -甲基- 4- (4 -甲基_1·哌嗪基卜1〇氫_噻吩并[2,3_ b][l，5]苯并二氮雜萆）（雙（歐蘭雜革）巴莫酸鹽單水合物） 之製備 將二甲基亞砜（10.8毫升）及巴莫酸（3.75克，9.65毫莫 耳）加至含有攪拌器之1〇〇毫升三頸燒瓶中。在2〇-25χ： 下攪拌淤漿至溶解。在5(TC下，以多於15_2〇分鐘之過程 將溶液添加至一含有丙酮（1 50毫升）及歐蘭雜萆（6〇克， 19·2毫莫耳）與機械攪拌棒之2 5 〇毫升三頸燒瓶中。在添 加完成後，在50°C下攪拌淤漿約2 0分鐘。以多於6 〇分 鐘之過程使淤漿冷卻至2〇-25艽，攪拌6〇分鐘並過濾之。 /望滤餅以丙酮（1 5毫升）沖洗。將一半的溼濾餅在35_40°C 真芝中乾燥，得到雙（歐蘭雜革）巴莫酸鹽單水合物（5.01 克）’其經過 XRPD、TGA (3.3%)、GC、水滴定（KF=2.2 % ) ，及NMR分析（2 : 1鹽）。 -33- 本紙張尺度適財® ®家標準(CNS) A4規格(210X297公董) 577890 A7 B7

五、發明説明（31 ) 製備9 (2·甲基- 4- (4-甲基-1-喊嗪基）-1〇氫-p塞吩并[2 3 b；|[l，5]苯并二氮雜革）二水合物D之製備 將100克工業級歐蘭雜萆（參照製備1}之試樣懸浮於水 中（ 500毫升）。在約25。(：下攪摔混合物約5天。使用真 空過濾分離產物。以X -射線粉末分析確認產物為二水合 物D歐蘭雜萆。產量：1〇〇克。TGA質量損失為1〇 2%。 製備10 (2 -甲基- 4- (4 -甲基-1-喊嗪基）-1〇氫-p塞吩并[2,3_ b][l，5]苯并二氮雜萆）二水合物E之製備 將〇·5克工業級歐蘭雜萆之試樣懸浮於乙酸乙酯（1〇毫 升）與甲苯（0.6毫升）中。加熱混合物至8〇。〇，直到所有的 固體均溶解。冷卻溶液到60°C，並緩慢地加入水（1毫 升）。當溶液冷卻到室溫時，結晶淤漿即形成。使用真空 過濾分離產物，並在大氣環境下乾燥。以x_射線粉末分 析及固態13C NMR確認產物為二水合物e。τ G A質量損 失為10.5%。產量：0.3克。 製備1 1 (2 -甲基- 4- (4 -甲基-1-哌嗪基）·1〇氫-噻吩并[2,3-b][l，5]苯并二氮雜萆）二水合物Β之製備 將1 〇克工業級歐蘭雜萆之試樣懸浮於水中（8 8毫升）。 在約25 °C下攪拌混合物6小時。使用真空過濾分離產 物。以X -射線粉末分析確認產物為二水合物B歐蘭雜 萆。產量：10.86克。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 577890 A7 B7 五、發明説明（32 ) 下列之縮寫係使用於以下表列之實例中： 〇 =歐蘭雜革之顆粒大小未測定 0-F =細研磨之歐蘭雜萆；顆粒大小少於 5微米 0-C =粗研磨之歐蘭雜萆；顆粒大小為20 -60微米 OPDM-C =粗研磨之歐蘭雜萆巴莫酸鹽二甲醇 酯；顆粒大小為20-60微米 OPDM-F =細研磨之歐蘭雜萆巴莫酸鹽二甲醇 酯；顆粒大小少於5微米 ΟΡΜΗ =歐蘭雜萆巴莫酸鹽單水合物 OPMH-F =細研磨之歐蘭雜萆巴莫酸鹽單水合 物；顆粒大小少於5微米 ΒΟΡΜ 或 BOP =雙（歐蘭雜萆）巴莫酸鹽單水合物 BOPM-F 或 BOP-F =細研磨之雙（歐蘭雜萆）巴莫酸鹽單 水合物；顆粒大小少於5微米 aq =含水的 PEG200 =聚乙二醇，其平均莫耳多孔性重量 為200 EtOH =乙醇 CHITOSAN® 低分子量，高分子量=經脫酸之幾丁質， 低及高分子量 NaCMC =羧甲基纖維素鈉，鈉鹽 Wrt =關於 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 577890 A7 B7

五、發明説明（33 ) BRIJ®-52 =聚氧乙婦（2 )十六基醚表面活性劑 Carnauba =蠛 G-1726® = polyosythylene (20) serbitol 蜂犧衍 生物 PLURONIC =非離子性表面活性劑，其為氧化丙 烯與氧化乙晞之嵌段共聚物。氧化 丙烯嵌段係夾在二個氧化乙晞嵌段 間。聚氧丙晞鏈之二端為聚（氧乙烯） 基團。 H0(CH2CH20)a(CHCH3CH20)b(CH2CH20)cH 字母名稱解釋了產物的物理形態：’ L ’為液態物，，p ’為糊 狀物，’ P為固態。數字名稱中第一個數字（三位數字號碼 中的二個數字），乘以3 0 0，顯示了疏水物大概的分子 量）。最後一位數字，當乘以10，顯示了分子中大概的氧 化乙烯量。 NF =國家配方手冊=符合對pluronics — 般命名之polaxamers標準 LF及D =低發泡型，包括 PLURONICS F68、 MIGLY0L 810 PLURONICS F 68NF、PLURONICS L121、PLURONICS L092 =經分餾植物性脂肪酸C8及CIO (辛 酸/癸酸）之三酸甘油酯 MIGLY0L 812 =與810之差別僅在於C8/C10比率。 -36- 本紙張尺度適财® S家標準(CNS) A4規格(21QX 297公釐) 五、發明説明（34 其具有較高CIO比率，且黏度及濁 點亦較高。

MIGLYOL 840 CREMAPHOR EL CHREMAPHORE CHREMAPHORE POVIDONE USP XXIII a -生育酚同義字 NMP CROTHIX SYNCROWAX POLAWAX Tween 20 =具鏈長C及C10(癸酸/辛酸）之飽和 植物性脂肪酸的丙二醇二酯。 =蓖麻油與氧化乙晞聚乙氧基化蓖麻 油之衍生物。斥水性部分包含蓖麻 油酸酯、丙三醇及聚乙二醇醚，及 蓖麻油與親水性部分包含聚乙二醇 與乙氧基化丙三醇。 RH40 =每莫耳氫化蓖麻油4 0莫耳氧化 乙晞。 RH60 =每莫耳氫化蓖麻油6 0莫耳氧化 乙晞。 (K-30) =聚乙晞吡咯烷酮美國藥典 :k值：3 0 (特性黏度） =維生素E、α生育紛、2,5,7,8 -四 甲基- 2- (4’，8’，12’-三甲基十三烷 基）-6 -苯并二氮ρ比喃if· =1-甲基- 2-p比洛fe酉同 =PEG 1 50 pentoarythrityl 四硬脂酸酉旨 =合成蜂堪 =乳化蠟 =聚氧乙烯2 0脫水山梨醇單月桂酸 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 577890 A7 B7 五 、發明説明（35 酉旨，一種山梨醇之月桂酸酉旨。2 0代 表20莫耳氧化乙烯與1莫耳山梨醇 共聚合。

Tween 80 =聚氧乙晞8 0脫水山梨醇單油酸酯， 一種山梨醇之油酸酯。80代表80莫 耳氧化乙烯與1莫耳山梨醇共聚合。 實例1 PLURONICS® :在 111 毫升 HLCP 級水中混合 PLURONIC® F 6 8 NF (5 0克）。以刮勺間歇地才覺拌混合物，並在冷)東器中 冷卻。使用一超音波機幫助弄碎未溶解之物質。冷卻混合 物並攪拌至得到一乾淨溶液為止。以一刮勺混合歐蘭雜萆 ( 300毫克）與10毫升PLURONIC®溶液至均勻為止。將 混合物保持冰凍至使用為止。 下列實例係利用實質上與實例1相同之方法來製備。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 577890 A7 B7 五、 _發明説明（36 ) 實例編號 活性成分 載劑 載劑中活性成分濃度 2 0-F 45% PLURONIC F68NF, aq 30毫克/毫升 3 0-F 45% PLURONIC F68, aq 30毫克/克 4 0-F 45% PLURONIC F68NF, aq 90毫克/毫升 5 0-F 41% PLURONIC F68NF, aq 30毫克/毫升 6 0-F 41% PLURONIC F68NF, aq 90毫克/毫升 7 0-C 40% PLURONIC F68, aq 40毫克/毫升 8 0-F 45% PLURONIC F68, aq 31毫克/毫升 9 0-F 41% PLURONIC F68, aq. 30毫克/毫升 10 0-F 41% PLURONIC F68, aq. 90毫克/毫升 11 0-F 45% PLURONIC F68, aq. 120毫克/毫升 12 0-F 41% PLURONIC F68, aq. 120毫克/毫升 實例13 蔗糖雙乙酸酯己異丁酸酯（SDHB ) 1 0 %乙醇與90% SDHB混合在一起至 磨之歐蘭雜萆（150毫克）至燒杯中。力 升）並以刮勺攪拌至歐蘭雜革一致地混 下列實例係利用實質上與實例13相 :在燒杯中以刮勺使 均勻為止。稱量經研 口入SDHB溶液（5毫 ，合入載劑中為止。 同之方法來製備。 實例編號 活性成分 載劑 載劑中活性成分濃度 14 0-F 90% SDHB, 10% EtOH 30毫克/毫升 15 0-F 75% SDHB, 16.7% PEG 200， 8.3% EtOH 30毫克/毫升 16 0-F 75% SDHB, 10% PEG 200， 15% EtOH 30毫克/毫升 17 0-F 90% SDHB, 10% EtOH 30毫克/毫升 18 0-F PEG200 (10% w/w), 乙醇200強度標準 (15% w/w), SDHB (75%) 29毫克/克 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 577890 A7 B7 五、發明説明（37 ) 實例19

Chitosan® :稱量水（7 0克）至燒杯中。加入乳酸（1克）， 接著為2克Chitosan®，最後為3 0 0毫克歐蘭雜革。以刮 勺攪拌混合物至均勻。 下列1 f例係利用實質上與實例1 9相同之方法來製備。 實例編號 活性成分 載劑 載劑中活性成分濃度 20 0-C 96%H20, 1.4% 乳酸， 2.7%低分子量CHITOSAN 30毫克/克 21 0-C 96%H20, 1.4% 乳酸， 2.7%高分子量CHITOSAN 30毫克/克 實例22 CHITOSAN:稱量水（25克）至燒杯中。加入乳酸（0.5 克），接著為7 6 5毫克歐蘭雜萆，最後為1克CHITOSAN 。以刮勺揽拌混合物至均勻。 裝 下列1 Γ例係利用實質上與實例2 2相同之方法來製備。 實例編號 活性成分 載劑 載劑中活性成分濃度 23 0-C 96%H20, 1.4% 乳酸， 2.7%低分子量Chitosan 30毫克/克 24 0-C 96°/〇H20, 1.4% 乳酸， 2.7%高分子量Chitosan 30毫克/克 實例25 訂 t 其他載劑：稱量羧甲基纖維素鈉（2克）至燒杯中，並加 入100毫升的水。在室溫下於攪拌墊上以磁攪拌棒攪捽混 合物，直到所有固體溶解為止。稱量歐蘭雜萆（1 50毫克） 至燒杯中，並加入4.85毫升的羧甲基纖維素鈉載劑。以 刮勺攪拌混合物至均勻混合。在使用之際前以搖動或攪拌 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 577890 A7 B7 五 、發明説明（38 ) 方式，使調配物再懸浮化。 下列實例係利用實質上與實例2 5相同之方法來製備。 實例編號 活性成分 載劑 載劑中活性成分濃度 26 0-F : ί% NaCMC，含水的 30毫克/毫升 27 0 I sfa Aginate, H^O 10% 油：稱 3.88 毫-勻化。1 動或攪4 下列1 實例28 量經研磨之歐蘭雜萆（120毫克）至燒杯中，並加入 汁之MIGLYOL® 812油。以刮勺攪拌混合物至均 周配物之固體容易沈降，以致於在使用之際前以搖 羊方式，使調配物再懸浮化。 Γ例係利用實質上與實例2 8相同之方法來製備。 實例編號 活性成分 載劑 載劑中活性成分濃度 29 0-F MIGLYOL 812 30毫克/毫升 30 OPDM-C 芝麻油 30毫克/毫升 31 OPDM-F MIGLYOL 812 30毫克/毫升 32 OPDM-C MIGLYOL 812 30毫克/毫升 33 0-F 芝麻油 30毫克/毫升 34 0-F 芝麻油 30毫克/毫升 35 〇-二水合的 芝麻油 30毫克/毫升 36 0-C 芝麻油 30毫克/毫升 37 0 芝麻油，0.5g未凝膠化之 單硬脂酸鋁 30毫克/毫升 38 0 芝麻油；未凝膠化之 單硬脂酸鋁(30毫克/毫升） 30毫克/毫升 39 0-C 95% MIGLYOL® 840， 5%油酸 30毫克/毫升 40 0-C 90%芝麻油，10%油酸 30毫克/毫升 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 577890 A7 B7 五、發明説明（39 ) 實例4 1 油酸：將油酸（0.54毫升）與300毫克歐蘭雜萆一起加 溫。接著加入MIGLYOL® 840油（9·2毫升），且所有的固 體在溫和地加溫後均溶解。 下列1 f例係利用實質上與實例4 1相同之方法來製備。 實例編號 活性成分 載劑 載劑中活性成分濃度 42 0-C 油酸(2M wrt 0)， MIGLYOL 840 30毫克/毫升 43 0-C 油酸(2M wrt 0)， MIGLYOL 840 40毫克/毫升 44 0-C 油酸(2MwrtO)， MIGLYOL 840 30毫克/毫升 45 0-C 油酸(2M wrt 0)， MIGLYOL 840 31毫克/毫升 46 0-F 油酸(100毫升/毫升）； 芝麻油 30毫克/毫升 47 0-C CREMAPHOR EL 40毫克/毫升 48 0-C CREMAPHOREL 31毫克/毫升 49 0-C CREMAPHOR EL 30毫克/毫升 50 0-F CREMAPHOR EL 30毫克/毫升 51 0-C 油酸乙酯 30毫克/毫升 52 0-C 苄基醇 30毫克/毫升 53 0-C 芊基苯甲酸酯 30毫克/毫升 54 〇 PLURONIC L121 30毫克/克 55 0-F PLURONIC L092 30毫克/毫升 56 0-F PLURONIC L121 30毫克/毫升 實例57 凝膠化之油：加入2 5克單硬脂酸鋁至有4 7 5克芝麻油 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 五、發明説明（4〇 ) 的燒瓶中，使油凝膠化。當在油浴中加熱至155°C20分鐘 時，以具不銹鋼推進器之靜態攪摔器來混合油。在過程中 使氮氣流經此系統上方。接著使油冷卻至室溫。稱量經研 磨之歐蘭雜萆（120毫克）至一燒杯中，並加入3.88毫升凝 膠化之芝麻油。以刮勺攪拌混合物至均句為止。 下列1 f例係利用實質上與實例5 7相同之方法來製備。 實例編號 活性成分 載劑 載劑中活性成分濃度 58 0-F 95%未凝膠化之芝麻油， 5%單硬脂酸鋁 30毫克/毫升 59 0-C 95%未凝膠化之芝麻油， 5%單硬脂酸鋁 30毫克/毫升 60 〇-二水合的 95%未凝膠化之芝麻油， 5%單硬脂酸鋁 30毫克/毫升 實例6 1 蠟/油：稱量白蠟（400毫克）至燒杯中並加入3.6克 MIGLYOL® 812油。在80°C左右之水浴中加溫混合物至 蠟熔化為止。以刮勺攪拌至均勾為止。將經研磨之歐蘭雜 革（1克）至燒杯中，並以刮勺攪拌至混合均勻。混合時， 使混合物冷卻至室溫。 下列實例係利用實質上與實例61相同之方法來製備。 在某些例子中混合物係以手持均質器來均勻化，以減少較 大的顆粒大小及活性成分的凝集。 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 577890 A7 B7 五、發明説明（41 ) 實例編號 活性成分 載劑 載劑中活性成分濃度 62 0-F 90% MIGLYOL 812， 10%白蠟 200毫克/毫升 63 0-F 90% MIGLYOL 812， 10%G-1726 300毫克/毫升 64 0-F 90% MIGLYOL 812， 10%G-1726 400毫克/毫升 65 0-F 90% MIGLYOL 812， 10%白蠟 300毫克/毫升 66 0-F 90% MIGLYOL 812， 10%G-1726 200毫克/毫升 67 0-F 57.5% MIGLYOL 812， 2.5%油酸乙酯， 10%白鱲 300毫克/毫升 68 0-F 90% MIGLYOL 812， 10%白蠟 400毫克/毫升 69 0-F 50% MIGLYOL 812, 50% BRIJ 52 300毫克/毫升 70 0-F 80% MIGLYOL 812, 20% Polawax 300毫克/毫升 71 OPDM-F 90% MIGLYOL 812， 10%G-1726 200毫克/毫升 72 0-F 95% MIGLYOL 812, 5% G-1726 300毫克/毫升 73 0-F 95% MIGLYOL 812， 5%白蠟 300毫克/毫升 74 OPDM-F 90% MIGLYOL 812, 10% G-1726 150毫克/毫升 75 0-F 90% MIGLYOL 812, 300毫克/毫升 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 577890 A7 B7 五、發明説明（42 ) 10% syncrowax 76 0-F 65% MIGLYOL 812， 35% Crothix 300毫克/毫升 77 OPMH-F 90% MIGLYOL 812， 10%白蠟 300毫克/毫升 78 OPMH-F 90% MIGLYOL 812， 10% Polawax 300毫克/毫升 79 OPMH-F 80% MIGLYOL 812, 20%白蠟 300毫克/毫升 80 OPMH-F 90% MIGLYOL 812， 10%白蠟 400毫克/毫升 81 OPMH-F 90% MIGLYOL 812, 10% Polawax 400毫克/毫升 82 OPMH-F 95% MIGLYOL 812, 5%白蠟 400毫克/毫升 83 OPMH-F 90% MIGLYOL 812， 10% Polawax 350毫克/毫升 84 OPMH-F 95% MIGLYOL 812， 5%白蠟 350毫克/毫升 85 OPMH-F 95% MIGLYOL 812, 5%白蠟 350毫克/毫升 86 OPMH-F 85% MIGLYOL 812, 15% Polawax 300毫克/毫升 87 OPMH-F 90% MIGLYOL 812, 10%G-1726 300毫克/毫升 88 OPMH-F 90% MIGLYOL 812, 10%白蠟 300毫克/毫升 89 BOPM-F 90% MIGLYOL 812, 10%白蠟 300毫克/毫升 90 BOPM-F 丙 90% MIGLYOL 812， 300毫克/毫升 45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 577890 A7 B7 五、發明説明（43 ) 酮溶劑化物 10%白虫氯 91 BOPM-F DMSO 雜質 90% MIGLYOL 812， 10% 白 it 300毫克/毫升 92 0 90% MIGLYOL 812, 10% G-1726 300毫克/克 93 〇 90% MIGLYOL 812， 10% G-1726, 0.03%掊酸丙酯 300毫克/克 94 OPDM-F 90% MIGLYOL 812， 10% G-1726 200毫克/克 95 BOPM-F 90% MIGLYOL 812， 10%白蠟 30% 96 OPMH-F 90% MIGLYOL 812， 10%白蠟 30% 實例97 卵磷脂：以刮勺將歐蘭雜萆（500毫克）加上12.0克之卵磷 脂徹底攪拌約15分鐘，以確保均勻度。 實例98 卵磷脂+ α -生育酚：將卵磷脂（ 8.9972克）加上1.0204克 之α -生育酚徹底攪拌，並置於冰箱内隔夜。徹底攪拌混 合物，接著加入300.7毫克之歐蘭雜革並徹底攪拌。 實例99 卵磷脂/ΝΜΡ:將歐蘭雜萆（ 500毫克）溶解於3毫升之 Ν -甲基ρ比咯燒酮（Ν Μ Ρ )中。加入卵石粦脂（9毫升），並以 刮勺徹底攪拌約1 5分鐘，以得到均勻的混合物。 實例100 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 577890 A7 B7 五、發明説明（44 ) 膽固醇/POVIDONE USP (K-30)/乙基纖維素/NMP :將歐 蘭雜萆（5〇0毫克）、乙基纖維素（0.062克）及NMP(5毫升） 予以徹底攪捽，並溫和地加溫2 - 3分鐘至得到一乾淨溶液 為止。然後加入POVIDONE USP (Κ-30)(0·309克）及膽固 醇（2.475克），得到一濃稠樹膠般的調配物，持續加以乾 燥。 實例101 裝 膽固醇/POVIDONE USP (Κ-30)/乙基纖維素/ΝΜΡ :稱量 膽固醇（2.475 克）、0.3098 克之 POVIDONE USP (K-30)、 0.0622克之乙基纖維素及9.1686克NMP至一 25毫升之 燒杯中。將燒杯中所包含之物質徹底攪拌，並緩和地加溫 以溶解任何不溶解的物質。基於加溶之目的，小心地利用 最小熱接觸。冷卻乾淨溶液，加入500毫克歐蘭雜革且徹 底混合，得到乾淨的淺黃色溶液。 實例102 f 印磷脂/膽固醇/POVIDONE USP (K-30)/乙基纖維素 /NMP:稱量 0.2511 克之 POVIDONE USP (K-30)至燒杯 中。再加入300.5毫克之粗糙歐蘭雜萆、28.5毫克之乙基 纖維素及2.008克的膽固醇。徹底攪拌乾混合物。加入 0.7463克α -生育酚至乾混合物中，並徹底攪拌此混合物。 再加入3.3806克卵磷脂，並徹底攪拌。接著加入另外的 3.0825克卵磷脂並再次徹底混合。 實例103 印磷脂/膽固醇/POVIDONE USP (Κ-30)/乙基纖維素 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 577890 A7 B7 五、發明説明（45 ) /NMP:將粗糙歐蘭雜革（300.7毫克）、2.5821克之NMP及 25.4毫克之乙基纖維素予以徹底攪拌。再加入248.0毫克 之 POVIDONE USP (K-30)、2.0008 克之膽固醇及 2.6020 克 卵磷脂。徹底攪拌此調配物。分離混合物為數層，並在 3 7 °C浴中加溫5分鐘。在濃稠溶液中會凝結一軟塊狀的 形成物。加入卵磷脂（2.5074克）並徹底混合之。最後，調 配物似乎失去膠狀的凝結，且形成一歐蘭雜萆之懸浮液。 下列實例係利用實質上與上述實例97-103相同之方法來 製備。 實例 編號 活性 成分 載劑 載劑中活性 成分濃度 實驗 步驟 104 0-C 卵磷脂 41.6毫克/克 95 105 0-C 10%(α-生育驗） 90%卵磷脂 30毫克/毫升 96 106 0 25%ΝΜΡ，75% 卵磷脂 41.6毫克/毫升 97 107 〇 75% 卵磷脂，25%ΝΜΡ 30毫克/毫升 97 108 0-C 25%ΝΜΡ，75% 卵磷脂 41毫克/克 97 109 0-C 27.8% ΝΜΡ， 72.2%卵磷脂 30毫克/毫升 97 110 0 31.5%膽固醇， 3.9% POVIDONE USP (K-30), 0.8%乙基纖維素， .63.7% NMP 63.7毫克/克 98 111 〇 20.6%膽固醇， 2.6% POVIDONE USP (K-30), 0.5%乙基纖維素， 42.7% NMP, 34.6%卵磷脂 15.0毫克/克 ⑻98 (b)接著以 卵磷脂 稀釋之 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝 訂

線 577890 A7 B7 五、發明説明（46 ) 112 0-C 2.6% POVIDONE USP (K-30), 20.6%膽固醇， 0.5%乙基纖維素， 76.3% NMP 41.6毫克/克 99 113 0-C 19.7%膽固醇， 2.46% POVIDONE USP(K-30)? 0.54%乙基纖維素， 39.8% NMP, 33.5%卵磷脂 39.8毫克/克 99 114 0-C 7.9% α-生育酚， 0.3%乙基纖維素 2.63% POVIDONE USP(K-30)? 21%膽固醇， 68.1%卵磷脂 31.55毫克/克 (a) 100 (b)以卵磷脂 稀釋之 115 0-C 0.25%乙基纖維素 2.5% PVP，20% 膽固醇， 7.7% α-生育酚， 69.5%卵磷脂 29毫克/克 103 116 0 66.8%卵磷脂， 0.25%乙基纖維素 2.5% POVIDONE USP (K-30), 20%膽固醇， 20% α-生育酉分 30毫克/毫升 100 117 0-C 25.9% ΝΜΡ, 0.26%乙基纖維素， 2.49% POVIDONE USP(K-30), 20.1%膽固醇， 51.3%卵磷脂 30毫克/毫升 101 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 577890 A7 B7 五、發明説明（47 實例1 1 8 歐蘭雜萆一膽固醇微球體 將5克（1%)聚乙烯醇（PVA)加至500毫升之去離子水 中。以磁攪拌棒攪拌溶液，並加溫數小時至所有的PVA 溶解。使混合物冷卻至室溫。將溶液倒入號一方形塑膠容 器中，並以轉速每分鐘450轉之頂部攪拌攪拌隔夜。將 1·2克之歐蘭雜萆及8.8克之膽固醇溶解於1〇〇毫升之二氯 甲烷中。加入Ρ V A，並攪拌混合物1 8小時。 微球體之收集： 方法1 :分別傾倒Ρ V A /歐蘭雜萆溶液經過1 〇 〇及2 3 0 網目篩（美國標準）。拋棄大的及細的部分。從2 3 〇篩上 以水將顆粒沖洗至含有華特曼4號（Whatman #4)濾紙的瓷 漏斗中，並真空過滤之。將顆粒移至一稱重盤上使其風 乾。所收集顆粒之大小為：> 6 3微米< 1 5 〇微米。 方法2 :以瓷;漏斗真2過濾' Ρ V A /歐蘭雜萆溶液，經過華 特曼4號（Whatman #4)濾紙，並以水沖洗之。將顆粒移至 一稱重盤上使其風乾。乾燥篩選顆粒使其經過一 3 0網目 篩（美國標準），以去除任何較大之顆粒。 方法3:傾倒PVA/歐蘭雜萆溶液經過230網目篩（美國 標準）。以水將顆粒從篩上沖洗至含有華特曼4號 (Whatman #4)濾紙的瓷漏斗中，並真空過滅之。將顆粒移 至一稱重盤上使其風乾。所收集顆粒之大小為：> 63微 米。 方法4 :傾倒Ρ V A /歐蘭雜萆溶液經過2 3 〇網目篩（美國 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 577890

標準）。以水將顆粒從篩上 上卞/先至含有華特曼4號 (Whatman #4)濾紙的瓷漏斗中， ^ ^ 並真空過濾之。將顆粒移 至一稱重盤上使其風乾。以〗n n ☆ & 1 0 0網目篩（美國標準）篩選

乾燥顆粒。所收集顆粒之大小A 、 人』為·>63微米-<150微米。 方法5 ·傾倒P VA/ I蘭雜革溶液經過^ 〇網目筛（美國 標準）。以水將顆粒從筛上沖洗至含有華特曼4號 (Whatman #4) ,1 ^ ^ ^ ,1 4 t ^ it * ^ ^ ^ ^ ^ ^ 至一稱重盤上使其風乾。所收集顆粒之大小為：>1 5〇微 米。將篩過的PVA/歐蘭雜萆溶液加以離心及傾析。以瓷 漏斗真空過濾沉澱丸，經過華特曼4號（whatman #4)濾 紙，並將其移至一稱重盤上使其風乾。所收集顆粒之大小 為：< 1 5 0微米。 方法6:以瓷漏斗真空過濾PVA/歐蘭雜萆溶液，經過華 特曼4號（Whatman #4)濾紙，並以水沖洗之。將顆粒移至 一稱重盤上使其風乾。 產物以高壓液相色譜法檢定其效能。 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 577890 A7 B7 五、發明説明（49 )

C3 δ U) r〇 ΰ ro S 〇 *T] 〇 9 •73 ο 七 9 七 ο ή 〇 * ο ό 〇 Ο ο •fl Ο -*Ti i? 2. 9 9 •Ti $: 雜斯 (Choles.) II ΪΛ IS ΪΛ 1， l-s ΙΛ 時 £Λ Ο 時; p I WJ |S G ； y> S*每 in S—/ S*铒 Ο cn IS 二.1 IS ·(/) IS1 ° ! 〇 § O ^ CO !I m Ϊ :窆 - 1 pg： ι· /^s Ξ彥 wo s丨 S|. c* 啟 N —公* Sr 彡洱 w 〇 器 1? 黯 1 1 1 ΰ VO § *§ s cn 5： v〇 5； C3 k> 沴 Ν> Λ 一— *^g ^ V *ΰ II 民么 上g ^ v to w II G；么 II v〇 oo •5 e VO VO 沴 || 1 料： ： ! :¾ n Sf 9% ?泛 og X ° -〇你 -2半 S| ——r ο ^ χ 8 Q痄 -丰 gs P* s泛 β% S Ξ P$ O p； 5 8 II j 250乇升 1% PVA ·— to 给g >~r 5 •Ό < > < > >8 δ δ < > δ < > ο Ln 给 < > υ *〇 >fr. 个 5 13 «»0 5 *〇 K3 <^ Ϊ 5 >Ja. I<1 5： g; z ri,沴 νΙ^υ ν-r» 1^1 §；- —L/i eg 1 400 rpm o | δ 召 3 La *3 3 专6 Βϊ 〇〇 •3 Ln) •a Xk -3 Κ ο •3 3 K o -a ¢: O g f O a 3 L/i 〇 •3 •3 S： ;ΐΤ t >!? > On 8 5； Ϊ: 二 In i L/ι .i ►—· 00 .f S3 •o h 广； ΟΝ XS *^tr 5； 4. C\ t'i •V. Ud Ln i U> i 4' 〇〇 41 S! S 蚪: 译丨 朵: 蚪丨 泽i 尜, 乐· 〇\ 蚧丨 尜; N> II 發·· 1 择. >r I -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 577890 A7 B7

五、發明説明（5Q 〇〇 ί; UJ \〇 LO 〇〇 Uj Ui Ϊί 〇 9 *71 9 七 Ο 七 9 〇 o T3 9 •in 9 9 9 *v 9 *v s 〇 •Ti s $ % 箨S丨 S- ·§» i 1 昂JS or ^ ο ^ 菸s o S' 郢吞 IK γ> cn . n^, (T^ ΧΛ s*| Xfl ! II XA Ο II J/3 Ώ妗 IS •CO Sf U) ψ ΪΛ fS 1-¾ CP ΧΛ I' s 1 1 95 © 洚承 ο % i| g： 疼给 〇 j S J 穿r° 7> L/I φκ « 1 1 1 If i：· »— ST o 择设 δ赶: 箩： 〇 产 U) Lri ro ο § ΙΟ OC 〇 s l〇 »〇 Κ L〇 沴 be ΰ Ln UJ L〇 s UJ U) Ln 於 |£ έη Η o ^ P 25 §ί 9¾ Pi 5¾ r*izi β% Pg： 2¾ ΡΪ 0¾ X ° ΡΪ 〇 ^ ,?8 0^. M 半 is ^g； Si PJ Ss p§: -T· be -r-nr， gK pI: 3; .较& <8 5 s._ 泛 土， g; δ ·— On 沴〇 〇好 一 UJ 给g 3办 —N5 >了 一 to —K5 Jb i〇 ^s —ro ^8 — <s 一 *〇 <e > -r —-o M ·— ·〇 <ir > ~r —to 3杯 ·— to 黄. Ln -U 〇 *3 彐 § .*3 彐 〇\ ^3 B UJ Ln •3 5 u> g O | o •3 a 〇 f 〇 | 〇 K 0 1 UJ g •3 3 o Λ 3 O | :翁 Μ σ\ k U) tp 5； k On i • 〇\ i 5； o On 4 ? CS ►«· 〇\ 二 4 ►-* 〇\ 二- i ►-» Os i 5； 4 i ) 1： a * 令 泽. 〇\ r〇 蚧 ΪΤ to Os i. 尜: .各 4^ A >? •tx 1 P* 样. -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 577890 A7 B7 五、發明説明（51 CN g Ln \o 5 $ Ln LA V^i LA OJ δ 5 5 9 9 9 o *fn 〇 ο »71 〇 9 •in o 9 ,七 Ο *Ti 9 o •T3 ?. 室JB W· SB or 荔舞 t SB cr ^ 落S 蟲· ' / 离S 令S 务s O' «$5!· ocv j ID*器 1^： .+録 prB 热. ρ ο Έ Έ a -¼¾ Ρ; IS^ *tcv 1 ^ |f 1 ar * l 务J3 v^ ε> 2> ^sv i! 窆 一- 1 §r Γ g 〇 〇〇 Lj ο 容 § 〇〇 〇 to L〇 VC v〇 沴 心）〇〇 Λ V §Sig ：A ON W ^ ttl SoSo v〇 \ο ν〇 沴 1 v〇 L〇 沴 oo bo 科, li^ 1 0¾ Μ Q 〇 j—t- 2¾ ρ 〇4· ,r- QS 1½ 2¾ 〇s gg ρφ gs Pf J--r 〇 u» p半 :赶丨 <=一 π to c ^ <u 5 ?1 a u to vU δ ^ v-o —〇\ >s 〇 > *Ί〇 K5 >1, 1 ! ro _: Ln 2，P w守 i ill 1: i LHR; ㈣;5 i • /. 111 _ I 丨K l?l! sgp V，^ ^ f>^r g〇^ $§. i CO o | O | CO Κ^\ ο 召 3 g *3 o *3 S O •a Si o .1 S! O •3' g O *3 B ¢: o •3 3 -tx 〇 s O 3 卞 L/ϊ i u> In 4 w I i LO 1 u> Lr\ i Γλ 4 ^-» v-n . 二 4; C： 1 i s! TT f 《1， $ 1 蚪丨 $ l〇 h〇 •乐 〇\ K) ,· ί1 Ui cn 奸’ 冢苓 * > yr h K> 分 ίτ KJ I 异. >rt -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 577890 A7 B7 五、發明説明（52 £ S S $ * ^V>r A ιηξ f以1 9 9 9 s. DP iS ZC. Β S 3S S i! 查 岛. | III Sill Ip? E fet 二. 1 ! Λ* 8 若 ZD 8 ^ s. Cj v〇 g^· m ¥\ 2έ ：〇5 〇 ^ P丰 η ^ P§ 妓1 cis Η- m -ϋ κ> C ν,Λ >馬 s >g 5 ο 彐 Ui 〇 •3 •w1 s 卡 η \ U) C； 二. 4 i* 卡 ΙΟ L/i .¾ Ρ -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ^/7890 A7 二— _________B7 五、發明説明) 一~— 1 6 5 噴霧乾燥： 5 〇將^蘭雜萃（〇 · 5 1經研磨）及4 · 5克之膽固醇溶解於 二氯甲烷中。將溶液以試驗規模之具有60公分 2乾燥f柱的Yamat〇噴霧乾燥器予以噴霧乾燥。乾燥器 I=二又疋如下：入口溫度=5 0 °c、出口溫度=3 3 °c、氣流 5 5 乂方公尺、噴霧霧化體積= 0.55 Kgf/立方公分。 ，，處以小玻璃瓶收集微球體，並篩選63-150微米 果、粒大小，然後以高壓液相色譜法檢定其效能。 下列實例係利用實質上與實例164相同之方法來製備。 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ297公釐) 577890

7 7 A B 五、發明説明（54 ) 170

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奮蠢- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 577890 A7 __ B7 五、發明説明（55 ) 方法摘要 混合調配物並裝到5毫升之注射器中。將一拋棄式塑膠 吸量管之頂端切除並安裝至注射器上。將透析管切成5-6 公分長’並在一裝水燒杯中保持溼潤。管的一端以管夾夾 住。在秤上秤量管重，並從注射器分出1毫升之調配物至 管子中。將開放端夾住且記錄量後的重量。將經填充之透 析管置放於填充了 250毫升杜爾貝克氏（Dulbecc〇，s)磷酸 鹽緩衝之鹽水的900毫升溶解容器中，其pH值在37°C為 7.4。容器被置放於漿板以轉速每分鐘5()轉旋轉之凡克爾 (Vankel)溶解裝置中。藉著停止漿板及用吸量管移出2毫 升等分試樣，手動操作抽出試樣。在2、4、8、12、24、 48小時，及從4 8小時至4週之期間内連續的2 4小時間 隔，抽出試樣。在2、4、8及1 2小時試樣，以2毫升新 鮮緩衝液取代媒質。在每個24小時時間點，以預溫至37 C足新鮮媒質取代全部的媒質體積。將試樣直接置於高壓 液相色譜玻璃管内，並以高壓液相色譜檢定其效能。 使用以上所述之釋出檢定測試調配物，發現在從4 8小 時至4週部分，具有可接受的延長持續之活性成分釋出速 率。 1隻檢定 選用紐西蘭白兔作為儲存調配物的評估，因其腿部肌肉 大小適合作藥量投藥及注射部位的評估。 對於每種調配物使用三隻同性別的兔隻，其係依可用程 度來選擇。兔隻至少為5個月大且重量介於2 5至5公 -58-

577890 A7 _ B7 五、發明説明（56 ) 斤。以2 0 -或2 1 -號針對兔隻作股二頭肌内的單次注射。 藥量體積隨著調配物濃度而不同，但每次注射不超過2亳 升。兔隻係給予1 〇毫克的歐蘭雜革/公斤體重。 在藥量投用前及藥量投用後4小時，及在1、2、7、1〇 及1 4天後的每天重複地，自中耳動脈或頸靜脈收集2亳 升的血液試樣一次至經肝燐脂化收集管中。收集血漿並以 高壓色譜法測定血漿歐蘭雜萆濃度。 本發明之調配物在兔隻檢定中測試，發現其展現了多達 1 4天之有效的歐蘭雜萆濃度。 犬隻檢定 選用小獵犬，因關於犬隻的歐蘭雜萆藥物動力學大多係 已知。由於性別間的歐蘭雜萆藥物動力學並無差別，犬隻 的選擇即不以性別為準。對於每種調配物使用三隻犬隻 (雄或雌）。犬隻為成犬（>6個月）且重量介於8至21公 斤。以2 0或21號針對犬隻作臀或股二頭肌肌肉内的單 次注射。藥量體積隨著調配物濃度而不同，但每次注射不 超過2毫升。犬隻係給予1 〇毫克的歐蘭雜萆/公斤體重。 在每個時間點，自頸靜脈收集2毫升的血液試樣至經肝 燐脂化收集管中。在藥量投用前及2 8天期間内藥量投用 後的不同時間點’收集血液試樣一次。典型的時間點為藥 里才又用後0.5、1、2、4、8及24小時，及在2、4、7、 14、21及2 8天後的每天一次。收集血漿並以高壓色譜法 測定血漿歐蘭雜萆濃度。 本發明之調配物在犬隻檢定中測試，發現其展現了多達 -59- 本紙張尺度適财國0家標準(CN& A4_21Gx 297公爱)------- 577890 A7 B7 五 發明説明（57 ) 2 8天之有效的歐蘭雜革濃度。 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

Claims (1)

1. 577890 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3.29 16 3.13 16 ° 3.根據申請專利範圍第 1項之化合物，其中巴莫酸鹽為 歐蘭雜萆巴莫酸鹽單水合物，其具有下列面間距所代 表之典型X -射線粉末繞射圖案： d -間距 強度 10.76 98 9.20 62 8.38 85 8.18 24 7.62 20 6.67 18 6.56 18 6.51 20 6.44 20 6.11 26 5.88 22 5.64 15 5.38 100 4.90 11 4.72 12 4.64 17 4.48 18 4.35 23 4.29 31 4.24 32 4.09 71 4.02 84 3.98 73 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 577890 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3.81 23 3.62 14 3.52 30 3.39 11 3.25 12 2.90 15 2.85 13 〇 4.根據申請專利範圍第 1項之化合物，其中巴莫酸鹽為 雙（歐蘭雜萆）巴莫酸鹽丙酮溶劑化物，其具有下列面 間距所代表之典型X - 射線粉末繞射圖案： d -間距 強度 16.87 32 9.58 35 8.88 80 8.40 16 8.19 35 7.85 16 7.34 29 7.22 25 7.04 30 6.87 18 6.77 11 6.73 11 6.65 21 6.36 12 6.26 26 5.76 31 5.58 79 5.53 100 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 577890 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5.45 61 5.32 42 5.19 39 5.02 55 4.91 69 4.87 51 4.85 57 4.69 44 4.61 68 4.44 23 4.34 14 4.18 17 4.07 36 3.99 28 3.93 65 3.81 23 3.78 24 3.77 20 3.65 23 3.59 28 3.45 13 3.32 19 3.25 26 ° 5.根據申請專利範圍第1 項之化合物，其中巴莫酸鹽為 雙（歐蘭雜萆）巴莫酸鹽單水合物溶劑化物，其具有下 列面間距所代表之典型 X -射線粉末繞射圖案： d -間距 強度 15.77 26 10.44 23 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 577890 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 9.64 24 9.31 13 8.27 23 8.17 14 8.13 14 7.84 27 7.81 30 7.41 60 7.12 40 7.00 13 6.96 13 6.5 5 45 6.18 53 5.87 38 5.80 19 5.59 89 5.25 26 5.00 34 4.96 31 4.88 61 4.85 73 4.71 34 4.52 19 4.33 11 4.19 100 4.12 48 4.05 39 3.97 30 3.89 31 3.80 29 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 577890 A8

   3.72 20 3.70 21 3.58 33 3.45 27 3.04 13 2 · 84 16 6 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中巴莫酸鹽為 歐蘭雜萆巴莫酸鹽T H F溶劑化物，其具有下列面間距 所代表之典型X -射線粉末繞射圖案·· dz.MiL 強度 14.59 100 7.78 16 7.24 56 7.00 19 6.37 12 6.04 11 6.01 11 4.85 19 4.69 42 4.39 25 4.28 19 3.95 13 3.84 20 一種用於治療包括已罹患或易罹患精神病、急性躁狂 或溫和焦慮狀態人類的動物之醫藥組合物’其包含醫 藥上有效量的根據申請專利範圍第j、2、3、4、5或 6項之化合物，及醫藥上可接受之載劑。 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公茇) 申請曰期 Pf. V 八 案 號 088105028 類 別 以上各攔由本局填註） C4 發明 ^專利説明書 中 文2-甲基-噻吩并-苯并二氮雜萆調配物 中文說明書替換本(93年 577890

   、雲！名稱 英 文 姓 名 m 國 籍 1.2·均美國 3·4·均英國 人 住、居所 裝 1 · #國印第安那州綠田市東大道181〇號 2. ^國印第安那州拉法特市湯瑪斯路3丨14號 3·^國沙瑞郡吉爾弗德市瓦森大道71號 4·英國沙瑞郡葛瑞雪特市土度路“虎 訂 姓 名 (名稱） 國 籍 美國禮來大藥廠 美國 線 三、申請人f事美國印第安那州印第安那普利市禮來公司中心 代表人彼得· G.史君格 姓 名 本紙張尺度適财®目^i(CNS) Α4^格(21Q χ 297公菱)-------- 577890 A8 B8 C8 D8 r修正'n J 詞'辱I Ά鴆j 補充 、申請專利範圍 — ----------- 1公告衣 1. 夸勘一7^為歐蘭雜萆巴莫酸鹽或其溶劑化物 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中巴莫酸鹽為 歐蘭雜萆巴莫酸二甲醇鹽，其具有下列面間距所代表 之典型X -射線粉末繞射圖案： d -間距 強度 11.17 73 9.37 17 8.73 40 8.29 23 7.77 14 7.22 24 6.84 31 6.66 54 6.42 11 6.40 11 6.17 26 5.87 12 5.56 100 4.84 11 4.66 17 4.57 26 4.48 22 4.35 19 4.28 19 4.12 94 4.03 91 3.89 52 3.62 44 3.54 11 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)