UA115573C2 - Продукт cпівмікронізації, який включає селективний модулятор рецептора прогестерону - Google Patents
Продукт cпівмікронізації, який включає селективний модулятор рецептора прогестерону Download PDFInfo
- Publication number
- UA115573C2 UA115573C2 UAA201505667A UAA201505667A UA115573C2 UA 115573 C2 UA115573 C2 UA 115573C2 UA A201505667 A UAA201505667 A UA A201505667A UA A201505667 A UAA201505667 A UA A201505667A UA 115573 C2 UA115573 C2 UA 115573C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- active substance
- micronization
- pharmaceutical composition
- ora
- group
- Prior art date
Links
- 239000002379 progesterone receptor modulator Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 62
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 52
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 66
- OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N ulipristal acetate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(OC(C)=O)C(C)=O)[C@]2(C)C1 OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N 0.000 claims description 43
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 40
- 229960000499 ulipristal acetate Drugs 0.000 claims description 40
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 37
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 37
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 30
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 16
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 12
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims 2
- 241001516584 Andrya Species 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 11
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 abstract description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 34
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 26
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 26
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- -1 M-dimethylaminophenyl Chemical group 0.000 description 7
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 4
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 3
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 3
- BHERMCLNVOVDPU-DQFOBABISA-N (8s,11r,13s,14s,17r)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(2-methoxyacetyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@]([C@]3(C2)C)(O)C(=O)COC)=CC=C(N(C)C)C=C1 BHERMCLNVOVDPU-DQFOBABISA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229950005444 telapristone Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000005641 Adenomyosis Diseases 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000278713 Theora Species 0.000 description 1
- 208000031271 Unwanted pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003620 asoprisnil Drugs 0.000 description 1
- GJMNAFGEUJBOCE-MEQIQULJSA-N asoprisnil Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@]([C@]3(C2)C)(COC)OC)=CC=C(\C=N\O)C=C1 GJMNAFGEUJBOCE-MEQIQULJSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 201000009274 endometriosis of uterus Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229960003082 galactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- XCAUINMIESBTBL-UHFFFAOYSA-N lead(ii) sulfide Chemical group [Pb]=S XCAUINMIESBTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011860 particles by size Substances 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229940095745 sex hormone and modulator of the genital system progesterone receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003487 xylose Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
- A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Abstract
Предметом даного винаходу є продукт співмікронізації, який містить: діючу речовину, вибрану із групи, яка складається із селективних модуляторів рецептора прогестерону, їхніх метаболітів і їх сумішей, і полімерну допоміжну речовину на основі вініл-2-піролідону. Винахід також стосується фармацевтичної композиції, яка містить зазначений продукт співмікронізації, і їхнього терапевтичного застосування.
Description
Галузь техніки, до якої відноситься винахід
Даний винахід відноситься до нової галенової форми селективного модулятора прогестерона (5РЕМ), більш конкретно до продукту спів-мікронізації а також до фармацевтичних композицій, що містять зазначену галенову форму.
Рівень техніки
Ацетат уліпристалу (скорочено ОМРА) відповідає //17а-ацетокси-11 Д-(4-(М, М- диметиламінофеніл|-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діону (номенклатура ІЮПАК) і має наступну хімічну формулу: я дей шк
І В оо і с я М у ши Гефрунийоме ди чу із М ж
А щі пИщ Я пр с В и й же я Й
Ш З Їх!
І
Його синтез описаний, зокрема, у патенті ЕР 0 422 100 і в заявці ЕР 1 602 662.
Ацетат уліпристалу є синтетичним селективним модулятором рецептора прогестерона (ЗРЕМ). У силу своєї дії на рецептор прогестерона ацетат уліпристалу здатний виявляти протизаплідну дію шляхом інгібування або затримки овуляції. Клінічні дослідження показали, що ацетат уліпристалу, що вводиться у вигляді однократної дози 30 мг, дозволяє запобігти небажаній вагітності, коли його вводять протягом 120 годин після незахищеного або слабо захищеного статевого акту (Сіазієг еї аїІ., Гапсеї. 2010, 375 (9714). 555-62; Ріпе ії ін. Ореїеї
Супесо!ї 2010, 115: 257-663). Ацетат уліпристалу, із цієї причини, сертифікований у якості екстреного контрацептиву й зареєстрований для продажу під торговельної маркою ЕПаопефФ у
Європі.
Інші терапевтичні області застосування ацетату уліпристалу були запропоновані у відомому рівні техніки. Останні клінічні випробування показали, що тривалий прийом ацетату уліпристалу (5 мг або 10 мг у день) дозволяє значно полегшити симптоми, пов'язані з фібромою матки й забезпечує терапевтичний ефект, кращий, ніж в еталонного лікування, а саме ацетату лейпроліду (ЮОоппе; еї аїІ,, М Епо! У Мей 2012; 366 (5): 421-32). На основі цих клінічних випробувань, Європейське агентство з лікарських засобів (ЕМЕА) зареєструвало в лютому 2012 року патентований лікарський засіб Естуаф (5 мг ацетату уліпристалу) для передопераційного лікування симптомів, пов'язаних з фібромою матки.
Фармацевтичні композиції, зареєстровані для продажу, у цей час включають ацетат уліпристалу в мікронізованій формі.
Зо Запатентований препарат ЕбіттуаФ поставляється у вигляді таблетки без оболонки, яка включає 5 мг мікронізованого ацетату уліпристалу в комбінації з наступними допоміжними речовинами: мікрокристалічна целюлоза, маніт, кроскармелоза натрію, тальк і стеарат магнію.
ЕІПаопеф), у свою чергу, поставляється у вигляді таблетки без оболонки, яка включає 30 мг мікронізованого ацетату уліпристалу й наступні допоміжні речовини: моногідрат лактози, повідон КЗО, кроскармелоза натрію й стеарат магнію.
Додаткові фармацевтичні композиції були описані в УМО 2010/066749.
Розробка нових галенових форм, придатних для введення селективних модуляторів рецептора прогестерона, таких як ацетат уліпристалу, залишається серйозною проблемою для їхнього використання в лікувальною і контрацептивною метою.
У зв'язку із цим, на даний час існує потреба в нових фармацевтичних препаратах, які містять селективний модулятор рецептора прогестерона, такий як ацетат уліпристалу, і мають придатні характеристики вивільнення й біологічної доступності.
Короткий виклад сутності винаходу
Предметом даного винаходу є продукт спів-мікронізації, який включає: - діючу речовину, обрану із групи, яка складається із селективних модуляторів рецептора прогестерона, їхніх метаболітів і їх сумішей, і - полімерну допоміжну речовину, обрану з полімерів на основі вініл-2-піролідону і їх сумішей.
У кращому здійсненні діюча речовина обрана із групи, яка складається з 17а-ацетокси-11р- (4-М-метиламінофеніл)-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діону, 17с-ацетокси-11рф-(4-амінофеніл)-19-
норпрегна-4,9-дієн-3,20-діону, ацетату уліпристалу і їх сумішей.
У деяких здійсненнях продукт спів-мікронізації відповідно до винаходу характеризується одним або декількома наступними ознаками: - масове співвідношення діюча речовина/полімерна допоміжна речовина становить 0,1-10, переважно 0,5-4, - діюча речовина є ацетатом уліпристалу, і полімерна допоміжна речовина обрана із групи, яка складається зі зшитого полівінілпіролідону, незшитого полівінілпіролідону і їх сумішей, - продукт спів-мікронізації також може включати тверду поверхнево-активну речовину, переважно додецилсульфат натрію, - 50 менше 20 мкм, переважно менше 15 мкм, і/або 490 менше 50 мкм, переважно менше 40 мкм.
Предметом даного винаходу є також спосіб одержання продукту спів-мікронізації, як він визначений вище, який включає стадії, що складаються із: а) одержання діючої речовини, визначеної вище; р) змішування діючої речовини стадії а) з полімерною допоміжною речовиною, визначеної вище, і необов'язково із твердою поверхнево-активною речовиною, переважно додецилсульфатом натрію; і с) спів-мікронізації суміші, отриманої на стадії Б).
Додатковою метою даного винаходу є фармацевтична композиція, що включає продукт спів- мікронізації й фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. Фармацевтично прийнятну допоміжну речовину краще обрати із групи, яка складається з розріджувача, що зв'язуючого, добавки, яка перешкоджає злежуванню й грудкуванню речовини, змащувальної речовини, дезинтегранта і їх сумішей.
У деяких здійсненнях фармацевтична композиція відповідно до винаходу включає: - 0,5-80 95 продукту спів-мікронізації, - 15-95 95 розріджувача, і - 0-5 9о змащувальної речовини, масовий процентний вміст виражений щодо загальної маси композиції.
Фармацевтична композиція відповідно до винаходу може включати 1-100 мг, переважно від
Зо 1-40 мг діючої речовини на одиницю дози. Вона може бути придатна для перорального введення, і може бути у формі порошку, гранул, таблеток із плівковим покриттям або без покриття або капсул.
Метою даного винаходу також є продукт спів-мікронізації або фармацевтична композиція, як вона визначена вище, для використання як протизаплідного засобу, наприклад у якості звичайного контрацептиву або в якості екстреного контрацептиву.
Нарешті, метою даного винаходу також є продукт спів-мікронізації або фармацевтична композиція, як вони визначені вище, для використання в лікуванні або профілактиці гінекологічних хвороб, що переважно вражають матку.
Короткий опис креслень
Фіг. 1 представляє криві розчинення різних спів-мікронізатів іп міго (приклад 1 нижче):
ОРА/повідон 7/3 (відкриті квадрати), ОРА/кросповідон (суцільні квадрати), ОРА/Коїйсоакте ІК. 7/3 (хрестики), ОРА/моногідрат лимонної кислоти 7/3 (відкриті ромби), ШРА/фумарова кислота 7/3 (відкриті кружечки). Контрольний експеримент: подрібнений ОРА (один, у відсутності допоміжної речовини) (суцільні ромби). Вісь ординат: відсоток вивільненого ОРА (95), вісь абсцис: час у хвилинах.
Фіг. 2 представляє криві розчинення різних матриць діючої речовини іп міїго: спів-мікронізат
ОРА/кросповідон/5іІ 5 5/2/3 (відкриті трикутники), спів-мікронізат ОРА/кросповідон 7/3 (суцільні квадрати), суміш спів-мікронізат ОРА/кросповідона ї- 515 (5/2/3) (хрестики). Контрольний експеримент: подрібнений ОРА (один - у відсутності допоміжної речовини) (суцільні кружечки)).
Вісь ординат: відсоток вивільненого РА (95), вісь абсцис: час у хвилинах.
Докладний опис винаходу
Продукт спів-мікронізації за винаходом і спосіб приготування
У результаті тривалих досліджень заявник показав, що можна значно поліпшити розчинення ацетату уліпристалу (далі ОРА) іп міїго, завдяки технології со-мікронізації. Заявник показав, що продукт, отриманий спів-мікронізацією ацетату уліпристалу з полімерною допоміжною речовиною типу полівінілпіролідону, має властивості розчинення іп міго, зокрема швидкість розчинення за 45 хвилин, значно більш високу, ніж мікронізований сам ОРА за відсутності допоміжної речовини. Це поліпшення властивостей розчинення ОРА іп міїго, як очікується, корелюють із поліпшенням біодоступності іп мімо. У силу своїх поліпшених властивостей продукт 60 спів-мікронізації дозволить знизити дози ШРА, що вводяться для одержання бажаного терапевтичного або контрацептивного ефекту. Зниження дози ОРА повинне дозволити, серед іншого, підвищити нешкідливість, зокрема відсутність токсичності готових фармацевтичних композицій. Слід зазначити, що спів-мікронізація ОРА не приводить однозначно до поліпшення його властивостей розчинності. Випробувані заявником полімерні допоміжні речовини спів- мікронізації, відмінні від полімерів на основі М-вінілпіролідону (приклад 1, таблиця 1 далі), не дозволяють поліпшити властивості розчинення ОРА іп міїго.
Крім того, зненацька спів-мікронізація ЮРА з органічною кислотою привела до чіткого зменшення швидкості розчинення ОРА іп міїго (дивися приклад 1 нижче).
Крім того, продукт, отриманий спів-мікронізацією ОРА з полімерною допоміжною речовиною типу РЕС-РМА, має швидкість розчинення РА іп міїго, яка значно нижче, ніж швидкість, яка спостерігається для подрібненого ОРА.
Таким чином, предметом даного винаходу є нова галенова форма, більш конкретно продукт спів-мікронізації, який включає: - діючу речовину, обрану із групи, яка складається із селективних модуляторів рецептора прогестерона, їхніх метаболітів і їх сумішей, і - допоміжну речовину на основі полімерного вініл-2-піролідону.
Термін "продукт спів-мікронізації" (далі також позначений спів-мікронізат) означає продукт, отриманий мікронізацією суміші, яка включає діючу речовину й щонайменше одну допоміжну речовину. "Мікронізація" означає спосіб, який дозволяє зменшити розмір часток порошку, наприклад розмелюванням.
Зменшення розміру часток підтверджується зменшенням щонайменше на 10 95 параметра, обраного з а5о, а10 і 490. Зменшення "щонайменше на 10 95" включає зменшення щонайменше на 20 95, щонайменше на 30 95, щонайменше на 40 95. Мікронізація може бути здійснена за допомогою комерційно доступного обладнання, такого як кульові або струменеві пневматичні млини.
У контексті даного винаходу термін "мікронізований продукт" означає продукт, який перебуває у вигляді порошку, що має 490 менше 50 мкм. Таким чином, продукт спів-мікронізації відповідно до винаходу переважно має 990 менше 50 мкм.
Зо Вираз "продукт спів-мікронізації що має 490 менше 50 мкм" означає продукт спів- мікронізації у вигляді порошку, у якому щонайменше 90 95 часток мають розмір менше 50 мкм.
Вираз "полімерна допоміжна речовина на основі вініл-2-піролідону" або, у якості альтернативного варіанта, "полімер на основі вініл-2-піролідону" означає полімер, який містить вініл-2-піролідон у якості мономера. Такі полімери охоплюють гомополімери вініл-2-піролідону й співполімери вініл-2-піролідону. Полімерна допоміжна речовина може бути зшитою або незшитою. "Співполімер" означає полімер, який містить щонайменше два різні типи мономерів. Цей термін може відноситися до статистичних співполімерів, у яких різні типи мономерів зв'язані довільно, або до блокових полімерів. Прикладом співполімеру на основі вініл-2-піролідону є, наприклад, коповідон, який є співполімером вініл-2-піролідону й вінілацетату.
У деяких здійсненнях полімерна допоміжна речовина обрана із групи, яка складається зі зшитого полівінілпіролідону (далі кросповідон), незшитого полівінілпіролідону (далі повідон), коповідону і їх сумішей.
Переважно, полімерна допоміжна речовина обрана із групи, яка складається зі зшитого полівінілпіролідону, незшитого полівінілпіролідону, коповідону і їх сумішей.
Для цілей даного винаходу незшитий полівінілпіролідон складається з вільних полімерних ланцюгів, не зв'язаних один з одним ковалентними зв'язками. Зшитий полівінілпіролідон є мережею, яка складається з полімерних ланцюгів, зв'язаних один з одним ковалентними зв'язками.
Зшиті або незшиті полівінілпіролідони є комерційно доступними. Як приклад можна згадати кросповідон РоїуріазаопеФ ХІ-10, що поставляється ІЗР, і повідон К29 РіазаопеФ- КЗ32, що поставляється ВА5Е.
У деяких здійсненнях полімерна допоміжна речовина обрана з повідонів, що мають середню молекулярну масу в діапазоні 109-107 г.моль", переважно 3-9х107 г.моль". Повідон, що має середню молекулярну масу в діапазоні 3-9х107 г.моль", включає середню молекулярну масу в діапазоні 30000-40000 г.моль"!, 40000-50000 г.моль"!, 50000-60000 г.моль", 60000-70000 г.моль- 1, 70000-80000 г.моль" і 80000-90000 г.моль". Як приклад придатною полімерною допоміжною речовиною може бути повідон, який має середню молекулярну масу в діапазоні 55000-65 000 г.мМОль". бо В інших здійсненнях полімерна допоміжна речовина обрана із групи, яка складається із кросповідонів.
Термін "селективний модулятор рецептора прогестерона" означає ліганд рецептора прогестерона, який володіє агоністичною, антагоністичною активністю або тканеспецифічною змішаною агоністичною/антагоністичною активністю, переважно агоністичною або змішаною агоністичною/антагоністичною активністю. У силу своїх загальних знань фахівці в даній області техніки можуть визначити за допомогою рутинних експериментів, чи є сполука 5РЕМ, зокрема, звертаючись до статей тій і О'таеу, Епдосгіпе Кеміем/, 25 (1):45-71, ії Спаррегі-Витйеї і ін.
Нитап ВНергодисіюп Ораагїе, 2005, 11, 293-307.
ЗРКМ сполука переважно є похідним стероїду. Приклади стероїдних 5РЕМ надані в наступних публікаціях: Као і ін, 5іегоїд5, 1998, 63: 523-530 і Спарреп-Вийнеї і ін, Нитап
Вергодисіп Орааїє, 2005, 11, 293-307. Зокрема, Спаррегп-Вийе і ін. указує міфепристон, онапристон, асоприсніл, ацетат уліпристалу, Огд 33628 і Огу 31710, як речовини, , що є 5РЕМ.
Конкретні модулятори рецептора прогестерона переважно є стероїдними похідними, заміщеними в положенні 11ф8 арильною групою.
Таким чином, у переважному здійсненні 5РЕМ, присутні в спів-мікронізаті, обране) зі сполук наступної формули (1):
Ко ; | | | У о (І) у якій: - Ві представляє собою арильну групу, необов'язково заміщену однією або декількома групами, незалежно в орто-, пара- або метаположенні, - В2 представляє собою -ОН, алкоксигрупу С1-С5 або -С(О)В», і - Вз представляє собою -ОН, алкоксигрупу С1-С, алкиніл Сг-Св, алкеніл Сг-Св або ОС(О)-В5,
Ва і К5 незалежно обрані з алкільної групи С.1-Сз і алкоксигрупи С1-Св, а також їх фармацевтично прийнятних солей.
Алкіл С1-Сз включає метил, етил, пропіл і ізопропіл.
Алкоксигрупа С1-С5 включає групи формули -(СНг)пО(СНг)у-лСНв, п представляє собою ціле число в діапазоні 0-4, у представляє собою ціле число 0-4, враховуючи, що (у-п) дорівнює 0 або більше.
В одному кращому здійсненні 5РЕМ обране із групи 5РЕМ сполук наступної формули (Іа):
Кв
Кг с о Ж (Іа) у якій: - Вє представляє: - -МА?В»в, де ЕК» і Кз незалежно позначають -Н або алкіл С1-Сз, І; і Кз переважно обрані з Н і -
СнНз; - -СН-М-О-Не, у якому Ке позначає -Н або -С(0)-Х-Ніо, де Кіо є Сі-Сз алкілом, і Х представляє 0, МН або 5; або -С(О)ВІ, де Кіт означає С:-Сз алкіл; - ІЗ» і Ез є такими, як визначено раніше.
Такі сполуки включають, але без обмеження, міфепристон, ацетат уліпристалу, асопрінсил і телапристон. Зокрема, міфепристон відповідає сполуці формули (Іа), у якій Кє є -М(СНвз)», Ве є
ОН і Ез є -С- С-СН».
В одному кращому здійсненні 5РЕМ обране із групи РЕМ сполук формули (Іа), у якій: - В» представляє -ОН, -ОСН»з, -С(О)СНз або -С(0)-СН2г-О-СНз - Вз представляє -СН2-О-СНз, або - О-С(О)СНз - Вє представляє -МН»ег, -МНОН»з, -М(СНз)г5 або -«СН-М-ОР», де Ко представляє Н, -С(0)-5-С2Н5 або -С(0)-МН-С2Н5.
Ця група сполук включає, зокрема, телапристон, асопрінсил і ацетат уліпристалу і їх деякі метаболіти.
У деяких здійсненнях ЗРЕМ обране зі сполук формули (Іа), у якій Кв є -СН-МО-Н». Такі сполуки включають: - асопріснил (Ко є Н, Ез є ОМе і Ез є -СНг2ОМЄе), - 4912 (Во є Н, Е» є Н і Ез є -СНг2ОМЄе), - 3956 (також відомий як Азоргізпії есатаге) (К» є -С(0)-МН-СеНбв, В» є -ОМе і Ез є -СНгОМЕе), і - 71042 (В» є -С(0)-5-С2Нб5, В»2 є ОСН: і Ез є -«СНг2ОМЄе).
В інших здійсненнях ЗРЕМ обране зі сполук формули (Іа), у якій Кє є -МН», -МНСН», або -
М(СнНз)».
В одному кращому здійсненні діюча речовина, що присутня у спів-мікронізаті, обрана із групи, яка складається з ацетату уліпристалу, метаболітів ацетату уліпристалу і їх сумішей.
Метаболіти ОРА описані, зокрема, в АйНагаі еї а. дошигпаї ої 5іегоїй Віоспетівігу апа Моїесшіаг
Віоіоду, 2004, 88:. 277-288 і проілюстровані нижче: «м. І ОН з сне Е сна | й уз 7 ак по н п--о Но ПИ - ; «ОА ровняя я ен
Монодеметильрване похідне ин У ши 17а-гідрокси похідне ОРА
Та ня ве су йо но -- похідне ОРА, що включає ароматичне кільце
Переважно, метаболіт ацетату уліпристалу обраний з: - 17а-ацетокси-118-(4-М-метиламінофеніл)-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діону (монодеметильоване похідне) і - 17а-ацетокси-11ф8-(4-амінофеніл)-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діону (дидеметильоване похідне).
У кращому здійсненні спів-мікронізата відповідно до винаходу діюча речовина обрана із групи, яка складається з 17а-ацетокси-11р-(4-М-метиламінофеніл)-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20- діону, 17а-ацетокси-11 8-(4-амінофеніл)-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діону, ацетату уліпристалу і
Зо їх сумішей.
В іншому кращому здійсненні продукт спів-мікронізації за винаходом включає: - діючу речовину, обрану із групи, яка складається з ацетату уліпристалу, 174-ацетокси-11р- (4-М-метиламінофеніл)-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діону, 17с-ацетокси-11рф-(4-амінофеніл)-19- норпрегна-4,9-дієн-3,20-діону і їх сумішей, і - полімерну допоміжну речовину, обрану із групи, яка складається зі зшитих полівінілпіролідонів, незшитих полівінілпіролідонів і їх сумішей.
В одному додатковому здійсненні продукт спів-мікронізації за винаходом включає: - діючу речовину, а саме ацетат уліпристалу, і - полімерну допоміжну речовину, обрану зі зшитих полівінілпіролідонів і їх сумішей.
Як приклад, продукт спів-мікронізації за винаходом може включати ацетат уліпристалу в якості діючої речовини й кросповідон у якості полімерної допоміжної речовини.
Масове співвідношення діючої речовини до полімерної допоміжної речовини в спів- мікронізаті за винаходом може перебувати в діапазоні 0,1-140, переважно 0,5-4. Масове співвідношення "діюча речовина/полімерна допоміжна речовина" 0,5-4 включає масові співвідношення в діапазонах 0,5-1, 1-1,5, 1,5-2, 2-2,5, 3-3,5 і 3,5-4. Переважно, масове співвідношення "діюча речовина до полімерної допоміжної речовини" перебуває в діапазоні 1,5- 4. Придатне масове співвідношення "діюча речовина/полімерна допоміжна речовина" становить, наприклад, масове співвідношення близько 2,3.
У деяких здійсненнях спів-мікронізат відповідно до винаходу може включати додаткову допоміжну речовину. Ця додаткова допоміжна речовина може підсилювати дію повідону або кросповідону на розчинення ацетату уліпристалу. Ця допоміжна речовина може бути обрана з поверхнево-активних речовин, зазвичай використовуваних у галенових препаратах і яка може бути піддана спів-мікронізації, зазвичай методом розмелювання.
Термін "тверда поверхнево-активна речовина" означає поверхнево-активну речовину, яка є твердою за температури навколишнього середовища, тобто зазвичай за температури близько 2070. У деяких кращих здійсненнях поверхнево-активна речовина має високу температуру плавлення, переважно вище 50 "С і більш переважно вище 100 "С. Переважно, поверхнево- активна речовина може бути обрана з Св-Сго, переважно Стіо-Сі:4 солей алкілсульфату і їх сумішей.
В одному кращому здійсненні поверхнево-активна речовина обрана із солей додецилсульфату, переважно його солей лужних або лужноземельних металів, таких як солі натрію, магнію або кальцію. Поверхнево-активна речовина, що особливо придатна для одержання продукту спів-мікронізації відповідно до винаходу, є 505, тобто додецилсульфатом натрію.
Таким чином, у кращому здійсненні поверхнево-активна речовина є додецилсульфатом натрію.
В одному конкретному здійсненні продукт спів-мікронізації включає: - діючу речовину, обрану із групи, яка складається з ацетату уліпристалу, 174-ацетокси-11р- (4-М-метиламінофеніл)-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діону, 17с-ацетокси-11рф-(4-амінофеніл)-19- норпрегна-4,9-дієн-3,20-діону і їх сумішей, переважно ацетату уліпристалу, - полімерну допоміжну речовину, обрану зі зшитих полівінілпіролідонів, незшитих полівінілпіролідонів і їх сумішей, і - тверду поверхнево-активну речовину, переважно 505.
Масове співвідношення діючої речовини до поверхнево-активної речовини зазвичай становить 0,1-10, переважно 0,5-4. Придатним масовим співвідношенням "діюча речовина/поверхнево-активна речовина" є, наприклад, масове співвідношення близько 1,7.
Як приклад, спів-мікронізат відповідно до винаходу може включати діючу речовину, полімерну допоміжну речовину й поверхнево-активну речовину в кількостях, які відповідають наступним масовим співвідношенням: - масове співвідношення "діюча речовина/поверхнево-активна речовина" 1-2, переважно близько 1,7 і - масове співвідношення "діюча речовина/полімерна допоміжна речовина" 2-4, переважно близько 2,5.
Гранулометричний склад (тобто розподіл часток за розміром) продукту спів-мікронізації може мати вплив на розчинність ОРА.
Переважно, щоб або продукту спів-мікронізації був менше 25 мкм, переважно менше 20 мкм, або навіть менше 15 мкм. або менше 15 мкм включає а50 менше 12 мкм, 11 мкм, 10 мкм, 9 мкм, 8 мкм, 7 мкм, б мкм, 5 мкм і 4 мкм.
Також переважно, щоб а90 продукту спів-мікронізації був менше 50 мкм, або навіть менше 40 мкм. а90 менше 40 мкм включає а90 менше 38 мкм, 37 мкм, 36 мкм, 35 мкм, 34 мкм, 33 мкм, 32 мкм, 31 мкм, 30 мкм, 29 мкм, 28 мкм, 27 мкм, 26 мкм, 25 мкм, 24 мкм, 23 мкм, 22 мкм, 21 мкм, 20 мкм, 19 мкм, 18 мкм, 17 мкм, 16 мкм, 15 мкм, 14 мкм, 13 мкм, 12 мкм, 11 мкм, і 10 мкм.
У деяких здійсненнях продукт спів-мікронізації відповідно до винаходу характеризується тим, що його гранулометричний склад включає: - 50 менше 20 мкм, переважно менше 15 мкм, і/або - 090 менше 50 мкм, переважно менше 40 мкм і більш переважно менше 30 мкм.
Як приклад, спів-мікронізат відповідно до винаходу може мати 4й50 менше 5 мкм і/або а9о менше 15 мкм. ато спів-мікронізата відповідно до винаходу звичайно становить більше 0,05 мкм.
У контексті даного винаходу "450 менше Х мкм" означає, що щонайменше 50 95 часток спів- мікронізата мають розмір менший за Х мкм. бо "90 менше У мкм" означає, що щонайменше 90 95 часток спів-мікронізата мають розмір менший за У мкм.
Аналогічно, "а10 більше 7 мкм" означає, що щонайменше 90 95 часток спів-мікронізата мають розмір часток більший 7 мкм.
Гранулометрія, тобто розподіл часток за розмірами, продукту спів-мікронізації й, зокрема, параметри а10, або ї а90, можуть бути визначені за допомогою будь-якого способу, відомого фахівцям у даній області. Переважно, буде використовуватися лазерна дифракція.
Продукт спів-мікронізації має поліпшені властивості розчинення діючої речовини іп міо. У деяких здійсненнях продукт спів-мікронізації відповідно до винаходу характеризується тим, що щонайменше 5595 присутньої діючої речовини вивільняється протягом 45 хвилин, коли зазначений продукт спів-мікронізації випробовують на розчинність іп мійго, переважно як визначено в Європейській фармакопеї 52.9.3.
Випробування на розчинність іп міго може бути здійснене з використанням будь-якого комерційно доступного обладнання. Приклад 1 далі представляє умови визначення іп міїго швидкості розчинення спів-мікронізата за винаходом. Коротко, спів-мікронізат зі вмістом діючої речовини 30 мг розміщають у капсулі з желатинового гелю. Цю желатинову капсулу потім поміщають в 900 мл буферного середовища із рН шлункового соку, що включає 0,1 95 505, за 3720,57С, і перемішують при 50 обертах на хвилину (ЕРМ) (швидкість обертання лопатей обладнання розчинення).
Розчинення діючої речовини в середовищі можна контролювати спектрофотометрично при довжині хвилі максимального поглинання. Для цілей даного винаходу рН шлункового соку звичайно становить рН 1-3. "Щонайменше 5595 діючої речовини, що вивільняється протягом 45 хвилин" включає щонайменше 55 95, щонайменше 60 95, щонайменше 65 95, щонайменше 70 95, щонайменше 75 96, щонайменше 80 95 діючої речовини вивільняється протягом 45 хвилин.
Переважно, щонайменше 60 95 діючої речовини вивільняється протягом 45 хвилин.
Продукт спів-мікронізації також може бути охарактеризований тим, що щонайменше 45 95 діючої речовини, яку він містить, вивільняється протягом 30 хвилин, коли він випробовується на розчинення іп міїго, як описано вище.
Предметом даного винаходу також є спосіб приготування вищеописаного спів-мікронізата, що включає стадії, які полягають в: а) одержанні діючої речовини, обраної із групи, яка складається з ацетату уліпристалу, метаболіту ацетату уліпристалу і їх сумішей, р) змішуванні діючої речовини стадії а) з полімерною допоміжною речовиною, і с) спів-мікронізації суміші, отриманої на стадії Б), слід розуміти, що діюча речовина й полімерна допоміжна речовина відповідають наведеним вище визначенням.
Діюча речовина, отримана на стадії а), може бути в мікронізованій або не мікронізованій формі. Крім того діюча речовина може бути аморфною або кристалічною. Переважно діюча речовина, отримана на стадії а), перебуває в кристалічній формі.
У деяких здійсненнях стадія р) може, крім того, включати змішування діючої речовини з фармацевтичною допоміжною речовиною, переважно поверхнево-активною речовиною. Це змішування може бути здійснене до, одночасно або після змішування діючої речовини з полімерною допоміжною речовиною. Додаткова фармацевтична допоміжна речовина може бути в мікронізованій або не мікронізованій формі.
Стадія мікронізації с) може бути виконана з використанням комерційно доступної системи мікронізації. Зокрема, вона може бути здійснена з використанням струменево-пневматичного або кульового млина. Фахівці в даній області на основі загальних знань і результатів рутинних експериментів зможуть визначити умови проведення стадії с) для одержання продукту спів- мікронізації що має потрібний розподіл часток за розмірами. Як приклад, коли стадію с) проводять із використанням струменево-пневматичного млина, фахівець у даній області зможе змінювати потік подачі порошку й тиск повітряних струменів для того, щоб змінити розподіл часток за розмірами кінцевого спів-мікронізату.
Фармацевтична композиція за винаходом
Продукт спів-мікронізації призначений в основному для терапевтичного використання або в якості протизаплідних засобів. З цією метою він може бути введений безпосередньо, або вставлений в обладнання доставки, таке як вагінальні кільця, пластир, внутрішньоматкова спіраль або імплантат.
Як правило, продукт спів-мікронізації відповідно до винаходу інтегрований у фармацевтичну композицію, щоб полегшити його введення. Таким чином, додатковим предметом даного бо винаходу є фармацевтична композиція, що включає продукт спів-мікронізації, як він визначений вище, і щонайменше одна фармацевтично прийнятна допоміжна речовина.
Фахівці в даній області техніки зможуть вибрати допоміжну речовину(а), поєднувану із продуктом спів-мікронізації, відповідно до остаточної форми фармацевтичної композиції, бажаного способу введення й бажаного профілю вивільнення діючої речовини. Для цього фахівець у даній області техніки буде мати можливість звернутися до наступних довідкових матеріалів: Кептіпдіоп: Те Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Рпагтасу (Пірріпсой УМіШатве 8 УМІКіп5;
Тмепіу її ЕдшШоп, 2005) і Напароок ої РпагтасешцшіїсаІ5 Ехсіріепі5, Атегісап Рпаптасецшціїсаї
Ав55осіайоп (Рпагтасеціїса! Ргез5; 6Ій гемізейд еайіоп, 2009).
Фармацевтична композиція й спів-мікронізат за винаходом можуть бути введені будь-яким шляхом, зокрема оральним, трансбукальним, назальним, сублінгвальним, вагінальним, внутрішньоматковим, ректальним, трансдермальним шляхом або парентеральним шляхом, наприклад шляхом внутрішньовенної ін'єкції. Кращими шляхами введення є трансбукальний, оральний, внутрішньоматковий і вагінальний.
Фармацевтична композиція відповідно до винаходу може бути в будь-якій формі, наприклад у формі таблетки, порошку, капсули, пігулки, супозиторія, вагінального супозиторія, облатки, суспензії, водного, спиртового або масляного розчину, сиропу, гелю, мазі, емульсії, ліофілізату або плівки для розсмоктування. Спосіб уведення й галенова форми фармацевтичної композиції можуть залежати від бажаного терапевтичного або контрацептивного ефекту.
У деяких здійсненнях фармацевтична композиція відповідно до винаходу може бути інтегрована в обладнання, що забезпечує тривале введення діючої речовини. Фармацевтична композиція може бути, зокрема, включена у вагінальне кільце, внутрішньоматкову спіраль, пластир, наприклад трансдермальний або мукоадгезивний пластир або в імплантат, наприклад імплантат контрацептивного типу. Приклади вагінальних кілець, придатних для здійснення винаходу, можна знайти в УМО 2006/10097.
У додаткових здійсненнях фармацевтична композиція відповідно до винаходу перебуває у твердій формі. Переважно, фармацевтична композиція відповідно до винаходу є твердою й призначена для перорального введення.
У деяких здійсненнях фармацевтична композиція відповідно до винаходу характеризується тим, що фармацевтично прийнятна допоміжна речовина обрана із групи, яка складається з
Зо розріджувача, зв'язуючого, добавки, що перешкоджає злежуванню й грудкуванню, змащувальної речовини, дезинтегранта та їх сумішей.
Для цілей даного винаходу розріджувач може бути представлений однією або кількома сполуками, здатними ущільнювати діючу речовину таким чином, щоб одержати потрібну масу.
Розріджувачі включають неорганічні фосфати, моносахариди й поліоли, такі як ксиліт, сорбіт, лактоза, галактоза, ксилоза або маніт, дисахариди, такі як сахароза, олігосахариди, полісахариди, такі як целюлоза і її похідні, крохмалі і їх суміші.
Розріджувач може мати безводну або гідратовану форму.
Як приклад, придатний розріджувач може бути обраний з мікрокристалічної целюлози, маніту, лактози і їх сумішей.
Зв'язуюче може бути одним або декількома сполуками, здатними поліпшити зчеплення діючої речовини 3 розріджувачем. Як приклад зв'язуючих можна згадати гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, повідон (полівінілпіролідон), співполімери вініл-2-піролідону й вінілацетату (коповідон) і їх суміші.
Змащувальна речовина може бути однією або декількома сполуками, здатними запобігати проблемам, пов'язаним з виготовленням сухих галенових форм, такі як прилипання й/або проблеми захоплення, які виникають у машинах при пресуванні або заповненні. Кращими змащувальними речовинами є жирні кислоти або похідні жирних кислот, такі як стеарат кальцію, гліцерилмоностеарат, гліцерилпальмітостеарат, стеарат магнію, стеарат цинку або стеаринова кислота, поліалкіленгліколі, зокрема полієтиленгліколь, бензоат натрію або тальк. Змащувальні речовини, які відповідно до винаходу, є кращими є солями стеарату і їх сумішами. Підходящою змащувальною речовиною є, наприклад, стеарат магнію.
Добавка, що перешкоджає злежуванню й грудкуванню, необов'язково використовувана відповідно до винаходу, може бути обрана зі сполук, що містять кремній, наприклад, тальк, безводний колоїдний диоксид кремнію або осаджений диоксид кремнію.
Дезинтегрант може використовуватися для поліпшення вивільнення діючої речовини. Він може бути обраний, наприклад, зі зшитого полівінілпіролідону (кросповідон), зшитої карбоксиметилцелюлози (наприклад, кроскармелоза натрію) або незшитих карбоксиметилцелюлози, крохмалів і їх суміші. Дезинтегрант переважно обраний із групи, яка складається із кроскармеллози натрію, кросповідона та їх сумішей. 60 У деяких здійсненнях композиція за даним винаходом включає:
- 0,5-80 95 продукту спів-мікронізації, як він визначений вище, - 15-95 95 розріджувача, переважно обраного з маніту, лактози, мікрокристалічної целюлози і їх сумішей, і - 0-5 9о змащувальної речовини, переважно стеарату, такого як стеарат магнію, масовий процентний вміст виражений відносно загальної маси композиції.
Композиція за даним винаходом може бути додатково охарактеризована тим, що вона включає 0-20 95 мас. зв'язуючого, 0-10 95 розпушувача й 0-5 95 мас. добавки, що перешкоджає злежуванню й грудкуванню.
Слід зазначити, що масовий процентний вміст дезінтегратора фармацевтичної композиції відповідно до винаходу не враховує кросповідон, що необов'язково міститься в спів-мікронізаті.
Аналогічно, масовий процентний вміст зв'язуючого у фармацевтичній композиції відповідно до винаходу не включає повідон, що необов'язково міститься в спів-мікронізаті.
В інших здійсненнях фармацевтична композиція відповідно до винаходу включає: - 1-60 95 мас. продукту спів-мікронізації, як він описаний вище, - 30-95 95 мас. розріджувача, - 0-10 95 мас. дезінтегратора, - 0-10 95 мас. зв'язуючого, - 0-5 95 мас. добавки, що перешкоджає злежуванню й грудкуванню, і - 0,1-2 95 змащувальної речовини, масовий процентний вміст виражений відносно загальної маси композиції.
Фармацевтична композиція відповідно до винаходу також може включати одну або декілька допоміжних речовин на додаток до вищевказаних допоміжних речовин. Додаткова допоміжна речовина(и) може бути обрана із групи, яка складається з поверхнево-активних речовин, таких як 505, покриваючих речовин, таких як покриваючі речовини на основі полівінілового спирту або гідроксипропілметилцелюлози, пігментів, таких як оксид алюмінію або оксид заліза, ароматизаторів, зволожувачів, восків, диспергаторів, стабілізаторів і консервантів.
Фармацевтична композиція відповідно до винаходу може бути приготовлена будь-яким зі способів, зазвичай використовуваних для галенових препаратів. Ці способи звичайно включають змішування продукту спів-мікронізації відповідно до винаходу з одним або
Зо декількома допоміжними речовинами, потім формування отриманої суміші. Як приклад, коли вона має форму таблетки, фармацевтична композиція відповідно до винаходу може бути виготовлена прямим пресуванням або пресуванням після сухої або вологої грануляції.
Продукт спів-мікронізації, присутній у фармацевтичній композиції відповідно до винаходу, може мати будь-яку з ознак, описаних у даній заявці. Зокрема, продукт спів-мікронізації фармацевтичної композиції має одну або декілька (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8) з наступних ознак: і. діючою речовиною є ОРА, і. полімерна допоміжна речовина обрана із групи, яка складається з повідонів, кросповідонів і їх сумішей, ії. "масове співвідношення діюча речовина/полімерна допоміжна речовина" перебуває в діапазоні 0,5-4, ім. додатково включає поверхнево-активну речовину, переважно 505, м. коли присутня поверхнево-активна речовина, "масове співвідношення діюча речовина/поверхнево-активна речовина" становить 0,5-4, мі. а5О продукту спів-мікронізації становить менше 20 мкм, переважно менше 15 мкм, мі а0 продукту спів-мікронізації становить менше 50 мкм, переважно менше 40 мкм, і мії. щонайменше 5595 діючої речовини, що міститься в продукті спів-мікронізації, вивільняється протягом 45 хвилин, коли зазначений продукт спів-мікронізації випробовують на розчинення іп міїго, переважно за наступних умов: - обладнання: лопатеве обладнання розчинення, - зразок: желатинові капсули, що містять спів-мікронізат у кількості, що відповідає 30 мг діючої речовини, - середовище розчинення: 900 мл буферного водного розчину при рН шлункового соку, що включає 0,1 55 505, - температура: 370,5 "С, їі - швидкість обертання лопатей: 50 обертів на хвилину (об/хв.).
Як зазначено вище, композиція за винаходом може перебувати у вигляді порошку, гранул, таблеток із плівковим покриттям або без плівкового покриття або гелевих капсул і переважно призначених для перорального введення. У деяких здійсненнях фармацевтична композиція відповідно до винаходу перебуває у вигляді таблеток без плівкового покриття, призначених для 60 перорального введення.
Композиція відповідно до винаходу може бути фармацевтичною композицією з контрольованим, негайним, пролонгованим або вповільненим вивільненням. Переважно, композиція відповідно до винаходу є композицією з негайним вивільненням.
Термін "композиція з негайним вивільненням" означає фармацевтичну композицію, що характеризується тим, що щонайменше 75 95 діючої речовини, що спочатку міститься в одиниці дози фармацевтичної композиції, вивільняється протягом 45 хвилин, коли зазначена одиниця дози зазнає випробування іп міго на розчинність, наприклад, як визначено в Європейській
Фармакопеї 52.9.3, і переважно за наступних умов: - лопатеве обладнання розчинення, - середовище розчинення: буферний водний розчин при рН шлункового соку, що містить 0 96 БОБ, - температура: 370,5 "С, їі - швидкість обертання: 50 об/хв.
Обсяг середовища розчинення залежить від кількості діючої речовини, що міститься в одиниці дози. Для одиниці дози, що включає 5 мг діючої речовини, використовують 500 мл середовища розчинення. Для одиниці дози, що містить 30 мг діючої речовини, використовують 900 мл середовища розчинення.
Звичайно фармацевтична композиція містить 1-100 мг діючої речовини на одиницю дози, переважно 1-40 мг або навіть 2-30 мг діючої речовини на одиницю дози. Доза діючої речовини залежить від терапевтичного або контрацептивного ефекту й від бажаної схеми введення.
Наприклад, для деяких здійснень кількість ЮРА на одиницю дози може становити 1-5 мг.
При екстреній контрацепції діюча речовина може бути присутня у кількості 20-40 мг на одиницю дози.
При звичайній контрацепції діюча речовина може бути присутня у кількості 2-5 мг на одиницю дози.
Для терапевтичних цілей, таких як лікування фіброми матки, діюча речовина може бути присутня у кількості 3-15 мг на одиницю дози.
Доза діючої речовини й схема введення також може залежати від особистих параметрів пацієнта, зокрема ваги, віку, статі, загального стану здоров'я й раціону, захворювання, на яке страждає пацієнт і т.д.
Нарешті, фармацевтична композиція відповідно до винаходу може включати додаткову діючу речовину. Ця додаткова діюча речовина може виявляти дію, відмінну від ОРА або його метаболітів. Вона також може підсилювати терапевтичний ефект ОРА або його метаболітів.
Терапевтичне або контрацептивне використання спів-мікронізата й фармацевтичної композиції за даним винаходом
У додатковому аспекті об'єктом даного винаходу також є продукт спів-мікронізації або фармацевтична композиція, як вони описані вище, для застосування їх як лікарського засобу.
Продукт спів-мікронізації або композиція відповідно до винаходу є особливо придатними для використання в якості систематичної або екстренної контрацепції. Вони також можуть бути використані для лікування або профілактики гормональних, гінекологічних або ендокринних розладів, таких як хвороба Кушинга. Композиція або продукт спів-мікронізації відповідно до винаходу можуть бути використані, зокрема, при лікуванні або профілактиці гінекологічних розладів, що переважно вражають матку, включаючи доброякісні гінекологічні порушення.
Гінекологічні порушення включають (але не обмежуються цим) фіброму матки і її симптоми, аденоміоз, ендометріоз, болі, пов'язані з дислокацією ендометрію й надмірна маткова кровотеча.
Додатковим об'єктом даного винаходу є застосування продукту спів-мікронізації відповідно до винаходу для приготування протизаплідного засобу або приготування лікарського засобу, призначеного для лікування або профілактики кожного з перерахованих вище захворювань.
Предметом винаходу також є спосіб контрацепції, що включає введення пацієнтові протизаплідної дози продукту спів-мікронізації або фармацевтичної композиції відповідно до винаходу.
Термін "спосіб контрацепції" означає спосіб, який дозволяє запобігти виникненню вагітності в пацієнта дітородного віку. У розглянутому випадку це може бути спосіб екстреної контрацепції.
У цьому випадку одну дозу переважно вводять пацієнтові протягом відповідного періоду часу після незахищеного або недостатньо захищеного статевого акту, як правило в межах 120 год. після незахищеного або недостатньо захищеного статевого акту. Спосіб контрацепції може бути також способом звичайної контрацепції, у якому композицію або продукт спів-мікронізації вводять пацієнтові постійно й циклічно або безупинно за допомогою обладнання, такого як бо імплантат або вагінальне кільце. В альтернативному варіанті спосіб контрацепції може бути способом контрацепції "за необхідності» як описано в УМО 2010/119029. Нарешті, об'єктом даного винаходу є також спосіб лікування захворювання або розладу в пацієнта, який включає введення терапевтично ефективної дози продукту спів-мікронізації або фармацевтичної композиції відповідно до винаходу пацієнтові переважно пацієнтові жіночої статі.
Терапевтичний спосіб відповідно до винаходу переважно відноситься до кожного з вищевказаних захворювань або розладів.
Зрозуміло, що для реалізації вищеописаних способів і застосувань продукт спів-мікронізації й фармацевтична композиція за даним винаходом можуть мати одну або кілька ознак, докладно описаних у даному описі.
Метою нижченаведених прикладів є більш повна ілюстрація винаходу, однак без обмеження його обсягу.
Приклади
Приклад 1. Приготування спів-мікронізатів і скринінг допоміжних речовин 1. Матеріали й способи - Приготування спів-мікронізатів
Продукти спів-мікронізації ацетату уліпристалу (далі "спів-мікронізати") готують у такий спосіб: ацетат уліпристалу й тестовану допоміжну речовину спів-мікронізації змішують у потрібному масовому співвідношенні в ступці й розтирають до одержання однорідної суміші.
Отриману суміш потім мікронізують у кульовому млині-гомогенізаторі для одержання бажаного гранулометричного складу. - Розчинення спів-мікронізатів ОРА іп міїго
Для кожного отриманого спів-мікронізата готують тверді желатинові капсули, що містять кількість спів-мікронізата, що відповідає 30 мг на капсулу ОРА. Дослідження розчинення іп міїго спів-мікронізата ЮРА проводять із використанням цих капсул відповідно до Європейської
Фармакопеї 52.9.3, використовуючи лопатеве обладнання розчинення.
Для кожного спів-мікронізата желатинову капсулу, що містить зазначений спів-мікронізат, поміщають у ємність обладнання для розчинення, що містить 900 мл середовища розчинення.
Середовище розчинення є водним буферним розчином із рН шлункового соку, яке містить 0,1 95 мас. 505. Умови проведення розчинення іп міїго наступні:
Зо - швидкість обертання лопатей: 50 обертів на хвилину (об/хв.) - температура: 37 "Сь0,5"7с
Розчинення ОРА контролюють спектрофотометрично.
У якості контрольного експерименту використовують желатинові капсули, що містять 30 мг тільки мікронізованого ацетату уліпристалу (тобто ОРА мікронізований за відсутності будь-якої допоміжної речовини спів-мікронізації). Для кожного спів-мікронізата експеримент з розчинення відтворюють З рази. 2. Результати - Серія експериментів 1: Скринінг допоміжної речовини спів-мікронізації
У таблиці 1 нижче й на Фіг 1 представлені результати з розчинення, отримані для кожного приготовленого спів-мікронізата. Відсоток розчинення виражений щодо вихідної кількості ОРА, що міститься в кожній желатиновій капсулі.
Таблиця 1
Результати випробувань на розчинення іп міго приготовлених спів-мікронізатів ОРА/допоміжна речовина. Масове співвідношення ОРА/допоміжна речовина 7/3. Контрольний експеримент: один мікронізований ОРА о ііі війні нс ній капсулі (Середнє значення З експериментів)
Час |Мікронізований Повідон Кросповідон й Моногідрат Фумарова (хв3) РА (РіаздопеФ | (РоїуріаздопефФ | КоПісоакю ІК | лимонної кислота к29-32 Хі 10 кислоти о щю000 | 000 | 000 | 000 | 000 | 000 1,1 000 | 040 | 000 | бо | оло | ло 751 1500 | 170 | 260 | 070 | 060 | 180 ло, 2230 | 4ло | 680 | 090 | 080 | гло
Час |Мікронізований Повідон Кросповідон . Моногідрат Фумарова (хв3) РА (РіаздопеФ | (РоїуріазаопефФ | КоїПісоакю ІК | лимонної кислота
І к29-32 Хі 10 кислоти бо | 53,80 | 6омло | 9260 | 880 | 710 | 1640
КопПісоаї ІКФ є привитим співполімером полієтиленгліколь/полівініловий спирт.
Ці результати показують, що спів-мікронізація ацетату уліпристалу із кросповідоном або повідоном дозволяє значно поліпшити кінцеву кількість (при 1-60 хв.) вивільненого РА і, отже, загальну швидкість розчинення. Слід зазначити, що відсоток вивільненого ацетату уліпристалу в середовищі при 1-30 хв. становить близько 52 956 для гелевої капсули, яка містить спів- мікронізат ОРА/повідон, і близько 6995 для гелевої капсули, яка містить спів-мікронізат
ОРА/кросповідон, у той час як тільки близько 39 95 для капсули, яка містить мікронізований ацетат уліпристалу.
Спів-мікронізат ОРА і Коїїсоаї ІНФ має швидкість вивільнення РА, яка набагато нижче, ніж спостерігається для мікронізованого ОРА, тому що після 60 хв., вивільняється менше 10 95 ОРА, що початково міститься в спів-мікронізатах. Оскільки розчинність ацетату уліпристалу залежить від рН (див таблицю 2 нижче), очікувалося, що спів-мікронізація ацетату уліпристалу з кислою допоміжною речовиною, такою як лимонна кислота або фумарова кислота, дозволить поліпшити розчинення ацетату уліпристалу за рахунок зниження рН у найближчому оточенні лікарської форми й, отже, локального збільшення його розчинності.
Таблиця 2
Розчинність ОРА залежно від рн 68 | ющ((//0005..ДщД 2
Несподівано виявилося, що спів-мікронізація ОРА з органічною кислотою приводить до явного зниження швидкості розчинення ОРА і кінцевої швидкості розчинення (при 1-60 хв.) ОРА.
Висновок
Спів-мікронізація в присутності полімеру на основі М-вінілпіролідону, такого як повідон або кросповідон, дозволила поліпшити профіль розчинення ОРА іп міго у порівнянні з ОРА у мікронізованій формі. З іншого боку, всупереч тому, що можна було б очікувати, інші випробувані в цьому прикладі допоміжні речовини спів-мікронізації, явно негативно впливають на вивільнення ОРА. - Серія експериментів 2: вплив додавання поверхнево-активної речовини
Готують наступні спів-мікронізати: - спів-мікронізат ОРА/кросповідон 7/3 і
Зо - спів-мікронізат ОРА/кросповідон/505 5/2/3.
Також готують матрицю шляхом змішування спів-мікронізата ОРА/кросповідон 5/2 з 5О5 для одержання суміші ШРА/кросповідон/5О5 5/2/3. Ця матриця далі називається
ОРА/Жросповідон/зовнішній 505.
У якості контрольного експерименту використовують порошок мікронізованого ОРА.
Ці різні матриці діючої речовини випробовують іп міго на розчинення, як описано вище в розділі "Матеріали й способи".
Отримане розчинення іп міїго показане на фіг. 2, і презентовано в таблиці З нижче.
Таблиця З
У пробірці результатів розчинення
Відсоток ОРА, що вивільнився, виражений відносно вихідної кількості ОРА, що міститься в капсулі (Середнє значення З експериментів)) й й ОРА/ кросповідон/
Мікронізований ОРА ОРА/ кросповідон | ОРА/ кросповідон/ додатковий 505
Час (хв.) й 7/ІЗ ОБ (5/2/3) (порівняння) (винахід) (винахід) (5/2/3) д д (винахід і порівняння) 0 южйео ЇЇ 000 | 000 | 000 177 1777б00 1 000 | юЮЦрР 040 | 77777000 г 15,00 18,00 10,30 22,30 28,00 25,80 30,00 17,10 58,30 40,70 34,30 34,80 67,60 48,10 39,50 69,90 80,70 58,70 47,50 88,90 85,40 66,10 60 | 53,80 92,60 86,80 70,40
Поліпшення розчинення іп мйго спостерігається для всіх випробуваних спів-мікронізатів.
Поліпшення менш помітне для матриці ОРАЖросповідон/додатковий 505, що ілюструє специфічний ефект спів-мікронізації (у порівнянні з фізичною сумішшю).
Приклад 2. Фармацевтичні композиції, що включають спів-мікронізат відповідно до винаходу
Таблиці 4 і 5 далі представляють приклади фармацевтичної композиції відповідно до винаходу. Ці фармацевтичні композиції можуть бути отримані шляхом прямого пресування суміші, що містить спів-мікронізат і різні допоміжні речовини.
Таблиця 4
Приклад композиції відповідно до винаходу, що містить 5 мг ОРА
Спів-мікронізат ОРА/кросповідон 7/3 Матриця діючої речовини 7,1 (т.6.5 мг ОРА)
Мікрокристалічна целюлоза (Стеаратмагнію /////// |Ковзнаречовина.7/-/ | 05 Й Д флКл 08
Ця композиція може бути використана, наприклад, для лікування фіброми матки.
Таблиця 5
Приклад композиції відповідно до винаходу, що містить 30 мг ОРА
Спів-мікронізат ОРА/кросповідон 7/3 | Матриця діючої речовини 42,6 (тобто 30 мг ОРА)
Мікрокристалічна целюлоза (Стеаратмагнію / (змащувальнаречовина |05 | 08
Ця композиція може бути використана, наприклад, для екстреної контрацепції.
Claims (16)
1. Продукт співмікронізації, який містить: діючу речовину, вибрану із групи, яка складається із селективних модуляторів рецептора прогестерону формули (Іа) Кк о но І ОеК а о (а) в якій: Вг являє собою -ОН, алкоксигрупу С1і-С5 або -С(О) Ва, і Аз являє собою -ОН, алкоксигрупу Сі-Св, алкініл С2-Св, алкеніл Со-С5 або ОС(О)-НВ5, Ва і К5 незалежно вибрані з алкільної групи С1-Сз і алкоксигрупи С1-Св, Вє являє собою МЕ7Вв, де Е» і Ез незалежно означають -Н або алкіл С1і-Сз; СнН-М-О-Н», в якому К» означає -Н або - С(О)-Х-В:о, де Ко являє собою С:1-Сзалкілом, і Х являє собою О, МН або 5; або С(О)Ви, де Кі: означає Сі-Сзалкіл; і полімерну допоміжну речовину, вибрану із групи, яка складається з полімерів на основі М-вініл- 2-піролідону і їх сумішей.
2. Продукт співмікронізації за п. 1, який відрізняється тим, що діюча речовина вибрана із групи, яка складається з 17о-ацетокси-11р-(4-М-метиламінофеніл)-19-норпрегна-4,9-дієн-3, 20-діону, 17с-ацетоксі-11 Д-(4-амінофеніл)-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діону, ацетату уліпристалу і їх сумішей.
3. Продукт співмікронізації за пп. 1-2, який відрізняється тим, що масове співвідношення "діюча речовина/полімерна допоміжна речовина" знаходиться у діапазоні 0,1-10, переважно 0,5-4.
4. Продукт співмікронізації за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що: діюча речовина є ацетатом уліпристалу й полімерна допоміжна речовина вибрана із групи, яка складається 3 незшитого полівінілпіролідону, зшитого полівінілпіролідону і їх сумішей.
5. Продукт співмікронізації за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що він додатково включає тверду поверхнево-активну речовину, переважно додецилсульфат натрію.
6. Продукт співмікронізації за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що має: а5о менше 20 мкм, переважно менше 15 мкм і/або а90 менше 50 мкм, переважно менше 40 мкм.
7. Спосіб одержання продукту співмікронізації за будь-яким з пп. 1-6, який включає стадії, на яких: а) забезпечують діючу речовину за п. 1; р) змішують діючу речовину стадії а) з полімерною допоміжною речовиною зап. 1, і с) співмікронізують суміш, отриману на стадії Б).
8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що на стадії 5) діючу речовину і полімерну допоміжну речовину змішують з твердою поверхнево-активною речовиною.
9. Фармацевтична композиція, яка містить продукт співмікронізації за будь-яким з пп. 1-6 і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
10. Фармацевтична композиція за п. 9, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятна допоміжна речовина вибрана із групи, яка складається з розріджувача, зв'язуючого, добавки, що перешкоджає злежуванню й грудкуванню, змащувальної речовини, дезінтегранта і їх сумішей.
11. Фармацевтична композиція за п. 9 або 10, яка відрізняється тим, що містить: 0,5-80 9о продукту співмікронізації, 15-95 95 розріджувача, і 0-5 96 змащувальної речовини, де відсотки є масовими відносно загальної маси композиції.
12. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 9-11, яка відрізняється тим, що вона включає 1-100, переважно 1-40 мг діючої речовини на одиницю дози.
13. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 9-12, яка відрізняється тим, що вона придатна для перорального введення.
14. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 9-13, яка відрізняється тим, що вона має форму порошку, гранули, таблетки із плівковим покриттям або без покриття або капсули.
15. Продукт співмікронізації за будь-яким з пп. 1-6 або фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 9-14 для застосування їх як протизаплідного засобу.
16. Продукт співмікронізації за будь-яким із пп. 1-6 або фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 9-14 для застосування в лікуванні або профілактиці гінекологічних розладів, що переважно уражають матку. тоб - мікронізований ЮРА, бек 909 дет В тт ее МРА/ПОВІДОН (7/3) « 8050 в - ЗА КОЦІСОВЕ ІВ (7/3) тотов Е дна в 5б8 ра одини жи -е- ПМРАЙЗОВОГідрат лимонної кислоти: (7/3) с ш / ре дян он ЦрАуФумарова кислота (7/3) Фо / р дження - т, дж тя ЦРД кросптовідон (773) «ЕЕ Сн ст о збо с й Б тоо р.а ра Га Кий дення - юг / ре дюн во но й 0 за 20 Зо 40 50 50 то Час в хвилинах (хв)
Фіг. 1 то 90 пня - с-- не 5, 83 рин 5 ра ра -е- мікронізований РА Е 70 Х Вик ененннй х р Ж / одн не ПРАДФОСПОВІДОНІ В (УЗ) да бе й р-н Що «кВА; кросповідон 73. де Н ай 5 й, і ва - «-Црдукросповідон/додатковий 525 с. 50 і а однин В / ра / / дн (213) е і ря к 1 ІК А ден ге о й ИЙ 5 ! на Р Є НІ о. ке ; я» й в Я 10 а 7 -4 дна
І. те 20 За ча 50 5о Час в хвилинах (хв) Фіг 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1260605A FR2997628B1 (fr) | 2012-11-08 | 2012-11-08 | Produit de co-micronisation comprenant un modulateur selectif des recepteurs a la progesterone |
| PCT/FR2013/052671 WO2014072647A1 (fr) | 2012-11-08 | 2013-11-07 | Produit de co-micronisation comprenant un modulateur selectif du recepteur a la progesterone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA115573C2 true UA115573C2 (uk) | 2017-11-27 |
Family
ID=47714259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201505667A UA115573C2 (uk) | 2012-11-08 | 2013-07-11 | Продукт cпівмікронізації, який включає селективний модулятор рецептора прогестерону |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20150258118A1 (uk) |
| EP (1) | EP2916823B1 (uk) |
| JP (1) | JP2015536969A (uk) |
| CN (1) | CN105073098B (uk) |
| CR (1) | CR20150298A (uk) |
| CY (1) | CY1118884T1 (uk) |
| DK (1) | DK2916823T3 (uk) |
| EA (1) | EA029643B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP15022505A (uk) |
| ES (1) | ES2625012T3 (uk) |
| FR (1) | FR2997628B1 (uk) |
| GE (1) | GEP201706648B (uk) |
| HR (1) | HRP20170686T1 (uk) |
| LT (1) | LT2916823T (uk) |
| MD (1) | MD4546C1 (uk) |
| PL (1) | PL2916823T3 (uk) |
| PT (1) | PT2916823T (uk) |
| RS (1) | RS55956B1 (uk) |
| SI (1) | SI2916823T1 (uk) |
| UA (1) | UA115573C2 (uk) |
| WO (1) | WO2014072647A1 (uk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106265533A (zh) * | 2016-10-10 | 2017-01-04 | 朱隆娅 | 一种阿德呋啉颗粒剂及其制备方法 |
| FR3060389B1 (fr) * | 2016-12-20 | 2019-05-31 | Laboratoire Hra-Pharma | Comprime enrobe comprenant de l'ulipristal acetate ou un de ses metabolites |
| EP3895691A1 (en) | 2020-04-15 | 2021-10-20 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Ulipristal acetate otf |
| WO2023033900A1 (en) | 2021-09-06 | 2023-03-09 | Slayback Pharma Llc | Pharmaceutical compositions of mifepristone |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4954490A (en) * | 1988-06-23 | 1990-09-04 | Research Triangle Institute | 11 β-substituted progesterone analogs |
| US5759577A (en) * | 1995-01-17 | 1998-06-02 | American Home Products Corporation | Controlled release of steroids from sugar coatings |
| JP2004099442A (ja) * | 2002-09-04 | 2004-04-02 | Nisshin Pharma Inc | 難溶性薬物含有製剤およびその製造方法 |
| ES2212912B1 (es) | 2003-01-22 | 2005-10-01 | Crystal Pharma, S.A. | Procedimiento para la obtencion de 17alfa-acetoxi-11beta-(4-n,n-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona. |
| CN101080205B (zh) | 2004-07-09 | 2011-10-12 | 人口委员会股份有限公司 | 含孕酮受体调节剂的缓释组合物 |
| MX343130B (es) * | 2006-10-24 | 2016-10-26 | Repros Therapeutics Inc | Composiciones y métodos para suprimir la proliferación endometrial. |
| AU2007339820A1 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and formulations for improved bioavailability of antiprogestins |
| JP2008169135A (ja) * | 2007-01-11 | 2008-07-24 | Takada Seiyaku Kk | グリメピリド組成物の製造方法 |
| US8299050B2 (en) * | 2008-01-29 | 2012-10-30 | Laboratoire Hra-Pharma | Method for treating uterine fibroids |
| TWI539953B (zh) * | 2008-04-28 | 2016-07-01 | 瑞波若斯治療學公司 | 用於治療乳癌之組成物和方法 |
| US8512745B2 (en) * | 2008-12-08 | 2013-08-20 | Laboratoire Hra Pharma | Ulipristal acetate tablets |
| NZ595790A (en) | 2009-04-14 | 2013-11-29 | Hra Pharma Lab | Method for on-demand contraception |
| WO2011059074A1 (ja) * | 2009-11-13 | 2011-05-19 | 森六ケミカルズ株式会社 | 微粉末の製造方法および同方法で製造された微粉末 |
| FR2988610B1 (fr) * | 2012-03-30 | 2014-10-31 | Effik | Progestatif co-micronise avec un polymere portant le groupe pyrrolidone, composition et utilisations |
| CN102871977A (zh) * | 2012-10-19 | 2013-01-16 | 北京紫竹药业有限公司 | 醋酸优力司特分散片及其制备方法 |
-
2012
- 2012-11-08 FR FR1260605A patent/FR2997628B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-07-11 UA UAA201505667A patent/UA115573C2/uk unknown
- 2013-11-07 EA EA201500514A patent/EA029643B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-11-07 DK DK13801640.7T patent/DK2916823T3/en active
- 2013-11-07 PT PT138016407T patent/PT2916823T/pt unknown
- 2013-11-07 WO PCT/FR2013/052671 patent/WO2014072647A1/fr active Application Filing
- 2013-11-07 GE GEAP201313848A patent/GEP201706648B/en unknown
- 2013-11-07 US US14/441,054 patent/US20150258118A1/en not_active Abandoned
- 2013-11-07 PL PL13801640T patent/PL2916823T3/pl unknown
- 2013-11-07 LT LTEP13801640.7T patent/LT2916823T/lt unknown
- 2013-11-07 JP JP2015541215A patent/JP2015536969A/ja active Pending
- 2013-11-07 CN CN201380069081.4A patent/CN105073098B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-11-07 MD MDA20150054A patent/MD4546C1/ro not_active IP Right Cessation
- 2013-11-07 EP EP13801640.7A patent/EP2916823B1/fr active Active
- 2013-11-07 ES ES13801640.7T patent/ES2625012T3/es active Active
- 2013-11-07 RS RS20170457A patent/RS55956B1/sr unknown
- 2013-11-07 SI SI201330642T patent/SI2916823T1/sl unknown
-
2015
- 2015-06-05 CR CR20150298A patent/CR20150298A/es unknown
- 2015-06-05 EC ECIEPI201522505A patent/ECSP15022505A/es unknown
-
2017
- 2017-05-08 HR HRP20170686TT patent/HRP20170686T1/hr unknown
- 2017-05-10 CY CY20171100500T patent/CY1118884T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CR20150298A (es) | 2015-08-14 |
| CN105073098A (zh) | 2015-11-18 |
| FR2997628B1 (fr) | 2015-01-16 |
| MD4546B1 (ro) | 2018-01-31 |
| WO2014072647A1 (fr) | 2014-05-15 |
| CY1118884T1 (el) | 2018-01-10 |
| EP2916823A1 (fr) | 2015-09-16 |
| SI2916823T1 (sl) | 2017-08-31 |
| PL2916823T3 (pl) | 2017-08-31 |
| JP2015536969A (ja) | 2015-12-24 |
| FR2997628A1 (fr) | 2014-05-09 |
| RS55956B1 (sr) | 2017-09-29 |
| EA201500514A1 (ru) | 2015-09-30 |
| HRP20170686T1 (hr) | 2017-09-08 |
| MD4546C1 (ro) | 2019-03-31 |
| US20150258118A1 (en) | 2015-09-17 |
| EA029643B1 (ru) | 2018-04-30 |
| ES2625012T3 (es) | 2017-07-18 |
| PT2916823T (pt) | 2017-05-22 |
| EP2916823B1 (fr) | 2017-02-15 |
| MD20150054A2 (ro) | 2015-10-31 |
| LT2916823T (lt) | 2017-07-25 |
| CN105073098B (zh) | 2019-02-19 |
| GEP201706648B (en) | 2017-03-27 |
| DK2916823T3 (en) | 2017-05-15 |
| MD4546B9 (ro) | 2018-08-31 |
| ECSP15022505A (es) | 2016-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210002267A1 (en) | Novel formulation of meloxicam | |
| US9180095B2 (en) | Formulation of diclofenac | |
| AU2013343320B2 (en) | Co-micronisation product comprising ulipristal acetate | |
| CA2976811C (en) | Solid dispersions of ospemifene | |
| TW200812593A (en) | Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid | |
| ES2666618T3 (es) | Dispersión sólida de un modulador selectivo del receptor de la progesterona | |
| UA115573C2 (uk) | Продукт cпівмікронізації, який включає селективний модулятор рецептора прогестерону | |
| CA3137202A1 (en) | Solid pharmaceutical composition comprising tlr7 agonist | |
| WO2001085135A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING ITRACONAZOLE WITH GASTRIC pH-INDEPENDENTLY IMPROVED SOLUBILITY AND PREPARATION METHOD THEREOF | |
| WO2015199115A1 (ja) | 経口投与用医薬組成物 | |
| AU2016213775B2 (en) | A Novel Formulation of Meloxicam | |
| AU2014208310C1 (en) | A Novel Formulation of Diclofenac |