CN105073098A

CN105073098A - 包含选择性孕酮受体调节剂的共微粉化产物

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Publication number: CN105073098A
Application number: CN201380069081.4A
Authority: CN
Inventors: 弗洛里安·巴通; 皮埃尔-伊夫·朱万; 杰罗姆·埃克; 奥德·科林
Original assignee: Laboratoire HRA Pharma SAS
Current assignee: Laboratoire HRA Pharma SAS
Priority date: 2012-11-08
Filing date: 2013-11-07
Publication date: 2015-11-18
Anticipated expiration: 2033-11-07
Also published as: EP2916823A1; JP2015536969A; CY1118884T1; DK2916823T3; HRP20170686T1; ECSP15022505A; MD20150054A2; ES2625012T3; SI2916823T1; PT2916823T; MD4546C1; RS55956B1; FR2997628B1; CN105073098B; LT2916823T; PL2916823T3; MD4546B9; WO2014072647A1; UA115573C2; US20150258118A1

Abstract

本发明涉及共微粉化产物，其包含活性成分和基于N-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物赋形剂，所述活性成分选自选择性孕酮受体调节剂、其代谢物和其混合物。本发明还涉及包含所述共微粉化产物的药物组合物及其治疗用途。

Description

包含选择性孕酮受体调节剂的共微粉化产物

发明领域

本发明涉及选择性孕酮受体调节剂(SPRM)的新型盖伦(galenic)形式，更具体地涉及共微粉化产物，和含有所述盖伦形式的药物组合物。

发明背景

乙酸乌利司他(缩写为UPA)对应于17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(IUPAC命名法则)并具有以下化学式：

它的合成尤其描述在专利EP0422100中和专利申请EP1602662中。

乙酸乌利司他是合成的选择性孕酮受体调节剂(SPRM)。由于它对孕酮受体的作用，乙酸乌利司他能够通过抑制或延迟排卵发挥避孕作用。临床研究显示，以30mg单剂量施用乙酸乌利司他，使得可以在无保护或保护差的性交之后120小时内给药时防止不希望的妊娠(Glasier等，柳叶刀(Lancet)。2010，375(9714)：555-62；Fine等，产科学与妇科学(ObstetGynecol)。2010，115：257-63)。乙酸乌利司他因此已被授权为紧急避孕药并在欧洲以商品名市售。

现有技术中已经提出了乙酸乌利司他的其他治疗应用。最近的临床试验显示，乙酸乌利司他长期给药(以每天5mg或10mg)使得可以显著减少与子宫纤维瘤有关的症状并提供比参考疗法即乙酸亮丙瑞林的治疗益处更高的治疗益处(Donnez等.，新英格兰医学杂志(NEnglJMed)。2012；366(5)：421-32)。根据这些临床试验，欧洲药品管理局(EuropeanMedicinesAgency)(EMEA)在2012年2月批准了专利药(5mg乙酸乌利司他)用于与子宫纤维瘤有关的症状的术前治疗。

目前市售的所述药物组合物包含微粉化形式的乙酸乌利司他。

专利药以无膜包衣的片剂形式提供，其包含5mg的微粉化乙酸乌利司他和以下赋形剂：微晶纤维素，甘露糖醇，交联羧甲基纤维素钠，滑石粉和硬脂酸镁。

就其本身而言，以无膜包衣片剂的形式提供，其包含30mg微粉化的乙酸乌利司他和以下赋形剂：乳糖一水合物，聚维酮K30，交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。

也在国际申请WO2010/066749中描述了类似的药物组合物。

开发适合于选择性孕酮受体调节剂例如乙酸乌利司他的施用的新型盖伦形式在它们的治疗和避孕用途方面仍然是重大的挑战。

在这方面，当前对这样的新型药物制剂存在需要，所述新型药物制剂含有选择性孕酮受体调节剂例如乙酸乌利司他并具有适宜的释放性质和适宜的生物利用度。

发明内容

本发明的一个主题是共微粉化产物，所述共微粉化产物包含：

-活性成分，所述活性成分选自选择性孕酮受体调节剂、其代谢物和其混合物，和

-聚合物赋形剂，所述聚合物赋形剂选自基于N-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物及其混合物。

在优选实施方式中，所述活性成分选自17α-乙酰氧基-11β-(4-N-甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮、17α-乙酰氧基-11β-(4-氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮、乙酸乌利司他及其混合物。

在特定实施方式中，根据本发明的共微粉化产物具有一种或多种以下特性：

■“活性成分/聚合物赋形剂”重量比包括在0.1至10、优选0.5至4的范围内，

■所述活性成分是乙酸乌利司他，并且所述聚合物赋形剂选自交联聚乙烯基吡咯烷酮、非交联聚乙烯基吡咯烷酮及其混合物，

■所述共微粉化产物可还包含固体表面活性剂，优选十二烷基硫酸钠，

■d50小于20μm，优选小于15μm，和/或d90小于50μm，优选小于40μm。

本发明的主题还有制备如前面限定的共微粉化产物的方法，所述方法包含下列步骤：

a)提供如上文限定的活性成分；

b)将步骤a)的所述活性成分与如上文限定的聚合物赋形剂并任选与固体表面活性剂、优选十二烷基硫酸钠混合；和

c)将步骤b)中获得的所述混合物共微粉化。

根据本发明的另一个主题是包含所述共微粉化产物和药用可接受的赋形剂的药物组合物。所述药用可接受的赋形剂可选自稀释剂、粘合剂、流动剂、润滑剂、崩解剂及其混合物。

在特定实施方式中，根据本发明的药物组合物包含：

-0.5％至80％的共微粉化产物，

-15％至95％的稀释剂，和

-0％至5％的润滑剂。

所述百分比是相对于所述组合物的总重量按重量表示的。

根据本发明的药物组合物可以每剂量单位包含1mg～100mg、优选1mg～40mg活性成分。它可以适合于口服施用并且可以是粉末、颗粒、膜包衣或未包衣的片剂、或胶囊的形式。

本发明的主题还有如前面限定的共微粉化产物或药物组合物用作避孕药，例如用作常规避孕药或紧急避孕药。

最后，本发明的主题还有如前面限定的共微粉化产物或药物组合物用于治疗或预防妇科病症，优选影响子宫的妇科病症。

附图说明

图1显示了各种共微粉化物(comicronizates)的体外溶出曲线(参见下文中实施例1)：UPA/聚维酮7/3(空心方形)，UPA/交聚维酮(实心方形)，IR7/3(叉形)，UPA/柠檬酸一水合物7/3(空心菱形)，UPA/富马酸7/3(空心圆形)。对照实验：微粉化UPA(单独-在没有赋形剂的情况下)(实心菱形)。Y-轴：释放的UPA的百分比(％)，x-轴：时间，按分钟计。

图2显示了各种活性成分基质的体外溶出曲线：共微粉化物UPA/交聚维酮/SLS5/2/3(空心三角形)，共微粉化物UPA/交聚维酮7/3(实心方形)，共微粉化物混合物UPA/交聚维酮+SLS(5/2/3)(叉形)。对照实验：微粉化UPA(单独-在没有赋形剂的情况下)(实心圆形)。Y-轴：释放的UPA的百分比(％)，x-轴：时间，按分钟计。

具体实施方式

根据本发明的共微粉化产物和制备方法

在漫长的研究结束时，本申请人展示了，借助于共微粉化技术，有可能显著改善乙酸乌利司他(在下文中UPA)的体外溶出性质。本申请人展示了，由乙酸乌利司他与聚乙烯基吡咯烷酮型聚合物赋形剂的共微粉化产生的产物具有的体外溶出性质-特别是45分钟时的溶出度显著高于在没有赋形剂情况下单独微粉化的UPA的体外溶出性质-特别是45分钟时的溶出度。UPA体外溶出性质的这种改善预计与体内生物利用度改善相关。由于其性质改善，所述共微粉化产物使得降低向患者施用的UPA剂量以获得期望的治疗或避孕效果成为可能。UPA剂量的降低尤其使得增加最终药物组合物的安全性、特别是无害性成为可能。值得注意的是，UPA的共微粉化没有系统地引起其溶出性质的改善。除N-乙烯基吡咯烷酮聚合物以外，本申请人测试的聚合物共微粉化赋形剂(参见下文中实施例1、表1)，不能够改善UPA的体外溶出性质。

此外，出人意料地，UPA与有机酸的共微粉化导致UPA的体外溶出率明显降低(参见下文中实施例1)。此外，通过UPA与PEG-PVA型聚合物赋形剂的共微粉化获得的产物显示的UPA的体外溶出率比微粉化UPA观察到的体外溶出率低得多。

因此，本发明的主题是新型盖伦形式，更具体地为共微粉化产物，所述共微粉化产物包含：

-基于N-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物赋形剂。

术语“共微粉化产物”(下文中也指作共微粉化物)意在表示通过将包含活性成分和至少一种赋形剂的混合物微粉化而获得的产物。

术语“微粉化”意在表示这样的方法，所述方法使得有可能例如通过碾磨降低粉末粒子的尺寸。

粒子尺寸的降低是通过将选自d50、d10和d90的参数减小至少10％所引起的。减小“至少10％”包括减小至少20％、至少30％和至少40％。可通过可商购的装置、例如球式或空气喷射式微粉磨机进行所述微粉化。

在本发明的上下文中，术语“微粉化产物”意在表示d90小于50μm的粉末形式的产物。

因此，优选地，根据本发明的共微粉化产物具有小于50μm的d90。

“d90小于50μm的共微粉化产物”的表述意在表示其中至少90％的粒子具有小于50μm的尺寸的粉末形式的共微粉化产物。

“基于N-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物赋形剂”或可选地“基于N-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物”的表述意在表示包含N-乙烯基-2-吡咯烷酮作为单体的聚合物。这样的聚合物包括N-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物和N-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚物。所述聚合物赋形剂可以是交联或非交联的。

术语“共聚物”意在表示包含至少两种不同类型单体的聚合物。这可以包括其中各种类型的单体随机连接在一起的“无规”共聚物，或者“嵌段”聚合物。基于N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物的实例是，例如，共聚维酮，其是N-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。

在特定实施方式中，所述聚合物赋形剂选自交联聚乙烯基吡咯烷酮(在下文中称为交聚维酮)、非交联聚乙烯基吡咯烷酮(在下文中称为聚维酮)、共聚维酮及其混合物。

优选地，所述聚合物赋形剂选自交联聚乙烯基吡咯烷酮、非交联聚乙烯基吡咯烷酮、共聚维酮及其混合物。

为了本发明的目的，非交联聚乙烯基吡咯烷酮由游离聚合物链组成，彼此没有通过共价键连接。

交联聚乙烯基吡咯烷酮是由彼此通过共价键连接的聚合物链组成的网络。

交联或非交联的聚乙烯基吡咯烷酮是可商购的。举例来说，可以提到是由ISP市售的交聚维酮XL-10，和由BASF市售的聚维酮K29-K32。

在特定实施方式中，所述聚合物赋形剂选自平均分子量在10³g.mol^-1至10⁷g.mol^-1的范围、优选在3×10⁴g.mol^-1至9×10⁴g.mol^-1的范围内的聚维酮。平均分子量在3×10⁴g.mol^-1至9×10⁴g.mol^-1的范围内的聚维酮包括在30000g.mol^-1至40000g.mol^-1、40000g.mol^-1至50000g.mol^-1、50000g.mol^-1至60000g.mol^-1、60000g.mol^-1至70000g.mol^-1、70000g.mol^-1至80000g.mol^-1和80000g.mol^-1至90000g.mol^-1的范围内的平均分子量。举例来说，合适的聚合物赋形剂可以是平均分子量在55000g.mol^-1至65000g.mol^-1的范围内的聚维酮。

在其他实施方式中，所述聚合物赋形剂选自交聚维酮。

术语“选择性孕酮受体调节剂”意在表示孕酮受体配体，其以组织特异性方式发挥激动剂活性、拮抗剂活性、或混合的激动剂/拮抗剂活性，优选激动剂或混合的激动剂/拮抗剂活性。本领域技术人员凭借他们的一般知识将能通过例行实验、特别是通过参考以下论文确定化合物是否是SPRM：Smith和O’Malley，内分泌学评论(EndocrineReview)，25(1)：45-71，以及Chabbert-Buffet等，人类生殖学快讯(HumanReproductionUpdate)，2005，11，293-307。

优选地，所述SPRM化合物是甾族衍生物。在下列出版物中提供甾族SPRM的实例：Rao等，甾体(Steroids)，1998，63：523-530和Chabbert-Buffet等，人类生殖学快讯，2005，11，293-307。特别是，Chabbert-Buffet等提到米非司酮、奥那司酮、阿索司尼(asoprisnil)、乙酸乌利司他、Org33628和Org31710作为SPRM。

所述特异性孕酮受体调节剂优选是在11β位用芳基取代的甾族衍生物。

因此，在有利的实施方式中，所述共微粉化物中存在的SPRM选自下式(I)的化合物及其可药用盐：

其中：

-R₁表示任选用一个或多个基团独立地在邻位、对位或间位取代的芳基。

-R₂表示-OH、C₁-C₅烷氧基或-C(O)-R₄，和

-R₃表示-OH、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅炔基、C₂-C₅烯基或-O-C(O)-R₅，

R₄和R₅彼此独立地选自C₁-C₃烷基和C₁-C₅烷氧基。

C₁-C₃烷基包括甲基、乙基、丙基和异丙基。

C₁-C₅烷氧基包括式-(CH₂)_nO(CH₂)_(y-n)CH₃的基团，n是0至4的范围内的整数，y是0至4的范围内的整数，要理解(y-n)大于或等于0。

在一种优选实施方式中，所述SPRM选自下式(Ia)的SPRM化合物：

其中：

-R₆表示：

--NR₇R₈，其中R₇和R₈彼此独立地表示-H或C₁-C₃烷基，R₇和R₈优选选自H和-CH₃；

--CH＝N-O-R₉，其中R₉表示-H或-C(O)-X-R₁₀，R₁₀是C₁-C₃烷基和X表示O、NH或S；或

--C(O)R₁₁，其中R₁₁表示C₁-C₃烷基；

-R₂和R₃如前限定。

这样的化合物包括但不限于，米非司酮、乙酸乌利司他、阿索司尼和特拉司酮。特别是，米非司酮对应于式(Ia)的化合物，其中R₆是-N(CH₃)₂，R₂是OH和R₃是-C≡C-CH₃。

在一种优选实施方式中，所述SPRM选自式(Ia)的SPRM化合物，其中：

-R₂表示-OH、-OCH₃、-C(O)-CH₃或-C(O)-CH₂-O-CH₃

-R₃表示-CH₂-O-CH₃或-O-C(O)-CH₃

-R₆表示-NH₂、-NHCH₃、-N(CH₃)₂或-CH＝N-OR₉，其中R₉表示H、-C(O)-S-C₂H₅或-C(O)-NH-C₂H₅。

这类化合物尤其包括特拉司酮、阿索司尼和乙酸乌利司他，及其一些代谢物。

在特定实施方式中，所述SPRM选自式(Ia)的化合物，其中R₆是-CH＝N-O-R₉。这样的化合物包括：

-阿索司尼(R₉是H，R₂是OMe和R₃是-CH₂OMe)，

-J912(R₉是H，R₂是H和R₃是-CH₂OMe)，

-J956(也称为阿索司尼艾克美(Asoprisnilecamate))(R₉是-C(O)-NH-C₂H₅，R₂是-OMe和R₃是-CH₂OMe)，和

-J1042(R₉是-C(O)-S-C₂H₅，R₂是-OCH₃和R₃是-CH₂OMe)。

在其他实施方式中，所述SPRM选自式(Ia)的化合物，其中R₆是-NH₂、-NHCH₃或-N(CH₃)₂。

在一个优选实施方式中，所述共微粉化物中存在的活性成分选自乙酸乌利司他、乙酸乌利司他代谢物及其混合物。

尤其在Attardi等，甾体生物化学期刊(JournalofSteroidBiochemistry)和分子生物学(MolecularBiology)，2004，88：277-288中描述了UPA代谢物，并在下文中图示：

优选地，所述乙酸乌利司他代谢物选自：

-17α-乙酰氧基-11β-(4-N-甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(单去甲基化的衍生物)和

-17α-乙酰氧基-11β-(4-氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(二去甲基化的衍生物)。

在根据本发明的共微粉化物的优选实施方式中，所述活性成分选自17α-乙酰氧基-11β-(4-N-甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮、17α-乙酰氧基-11β-(4-氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮、乙酸乌利司他及其混合物。

在另一种优选实施方式中，根据本发明的共微粉化产物包含：

■活性成分，所述活性成分选自乙酸乌利司他、17α-乙酰氧基-11β-(4-N-甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮、17α-乙酰氧基-11β-(4-氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮及其混合物，和

■聚合物赋形剂，所述聚合物赋形剂选自交联聚乙烯基吡咯烷酮、非交联聚乙烯基吡咯烷酮及其混合物。

在一种另外的实施方式中，根据本发明的共微粉化产物包含：

■活性成分，即乙酸乌利司他，和

■聚合物赋形剂，其选自交联聚乙烯基吡咯烷酮及其混合物。

举例来说，根据本发明的共微粉化产物可以包含乙酸乌利司他作为活性成分和交聚维酮作为聚合物赋形剂。

根据本发明的共微粉化物中所述活性成分和所述聚合物赋形剂之间的重量比可以包括在0.1至10、优选0.5至4的范围中。0.5至4的“活性成分/聚合物赋形剂”重量比包括从0.5至1、从1至1.5、从1.5至2、从2至2.5、从3至3.5和从3.5至4的重量比。优选地，所述“活性成分与聚合物赋形剂”重量比包括在1.5至4的范围。合适的“活性成分/聚合物赋形剂”重量比是，例如，约2.3的重量比。

在特定实施方式中，根据本发明的共微粉化物可以包含另外的赋形剂。这种另外的赋形剂可以使得有可能增强所述聚维酮或交聚维酮对乙酸乌利司他的溶出性质的作用。这种赋形剂可以选自普遍用于盖伦物并可通常通过碾磨经受共微粉化的表面活性剂。

术语“固体表面活性剂”意在表示在环境温度、即通常约20℃下是固体的表面活性剂。在特定的有利实施方式中，所述表面活性剂具有高熔点，优选超过50℃并且甚至更优选超过100℃。所述表面活性剂可以选自C₈-C₂₀、优选C₁₀-C₁₄烷基硫酸盐，及其混合物。

在一种有利的实施方式中，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸盐，优选其碱金属或碱土金属盐，例如钠、镁或钙盐。特别适合于获得根据本发明的共微粉化产物的表面活性剂是SDS，即十二烷基硫酸钠。因此，在优选实施方式中，所述表面活性剂是十二烷基硫酸钠。

在一种特定实施方式中，所述共微粉化产物包含：

■活性成分，其选自乙酸乌利司他、17α-乙酰氧基-11β-(4-N-甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮、17α-乙酰氧基-11β-(4-氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮、及其混合物，优选为乙酸乌利司他，

■聚合物赋形剂，其选自交联聚乙烯基吡咯烷酮、非交联聚乙烯基吡咯烷酮及其混合物，和

■固体表面活性剂，优选为SDS。

所述活性成分和所述表面活性剂之间的重量比通常包括在0.1至10、优选0.5至4的范围中。合适的“活性成分/表面活性剂”重量比是，例如，约1.7的重量比。

举例来说，根据本发明的共微粉化物可以以对应于以下重量比的量包含活性成分、聚合物赋形剂和表面活性剂：

■“活性成分/表面活性剂”重量比为1至2，优选为约1.7，和

■“活性成分/聚合物赋形剂”重量比为2至4，优选为约2.5。

所述共微粉化产物的粒度测定(即粒度分布)可对UPA溶解度性质有影响。

优选所述共微粉化产物的d50小于25μm，优选小于20μm，或甚至小于15μm。

小于15μm的d50包括小于12μm、小于11μm、小于10μm、小于9μm、小于8μm、小于7μm、小于6μm、小于5μm和小于4μm的d50。

还优选所述共微粉化产物的d90小于50μm，或甚至小于40μm。

小于40μm的d90包括小于38μm、小于37μm、小于36μm、小于35μm、小于34μm、小于33μm、小于32μm、小于31μm、小于30μm、小于29μm、小于28μm、小于27μm、小于26μm、小于25μm、小于24μm、小于23μm、小于22μm、小于21μm、小于20μm、小于19μm、小于18μm、小于17μm、小于16μm、小于15μm、小于14μm、小于13μm、小于12μm、小于11μm和小于10μm的d90。

在特定实施方式中，根据本发明的共微粉化产物的特征在于它的粒度分布具有：

-小于20μm、优选小于15μm的d50，和/或

-小于50μm、优选小于40μm和甚至更优选小于30μm的d90。

例如，根据本发明的共微粉化物可以具有小于5μm的d50和/或小于15μm的d90。

根据本发明的共微粉化物的d10通常大于0.05μm。

在本发明的上下文中，“小于Xμm的d50”表示所述共微粉化物粒子的至少50％具有小于Xμm的尺寸。

“小于Yμm的d90”表示所述共微粉化物粒子的至少90％具有小于Yμm的尺寸。

同样，“大于Zμm的d10”表示所述共微粉化物粒子的至少90％具有大于Zμm的尺寸。

所述共微粉化产物的粒度测定-即粒度分布，并特别是d90、d50和d10参数，可通过本领域技术人员已知的任何方法测定。优选将使用激光衍射。

所述共微粉化产物具有改善的活性成分体外溶出性质。在特定实施方式中，根据本发明的共微粉化产物的特征在于当所述共微粉化产物优选根据欧洲药典(EuropeanPharmacopoeia)§2.9.3经受体外溶出试验时，在45分钟内释放它含有的活性成分的至少55％。

可利用任何可商购的装置进行所述体外溶出试验。下文中的实施例1给出了测定根据本发明的共微粉化物的体外溶出率的实施条件。简单地说，在明胶胶囊中放入代表30mg活性成分的共微粉化物量。然后将该胶囊放入900ml的以胃pH缓冲、包含0.1％SDS、在37±0.5℃下的介质中，并以每分钟50转(rpm)(所述溶出装置叶片的转速)经受搅拌。可通过分光光度测定法例如在最大吸收波长下监测所述介质中活性成分的溶出。为了本发明的目的，胃pH通常是1至3的pH。

“在45分钟内释放活性成分的至少55％”的表述包括在45分钟内释放所述活性成分的至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％和至少80％。

优选地，在45分钟内释放所述活性成分的至少60％。

所述共微粉化物产物的特征也可以在于当它经受如前面描述的体外溶出试验时，在30分钟内释放它含有的活性成分的至少45％。

本发明的主题还有制备上述共微粉化产物的方法，所述方法包含下列步骤：

a)提供选自乙酸乌利司他、乙酸乌利司他代谢物及其混合物的活性成分，

b)将步骤a)的活性成分与聚合物赋形剂混合，和

c)将在步骤b)中获得的混合物微粉化，

要理解所述活性成分和所述聚合物赋形剂如前面所限定。

在步骤a)中提供的活性成分可以是微粉化或非微粉化形式。此外，所述活性成分可以是无定形的或结晶的。优选地，步骤a)中提供的活性成分是结晶形式。

在特定实施方式中，步骤b)还可以包含将所述活性成分与另外的药物赋形剂、优选表面活性剂混合。可以在所述活性成分与所述聚合物赋形剂混合之前、同时或之后进行这种混合。可以微粉化或非微粉化形式提供所述另外的药物赋形剂。

可以利用可商购的微粉化系统进行微粉化步骤c)。其特别可以是空气喷射式微粉磨机或或球式微粉磨机。本领域技术人员借助于他们的一般知识和进行例行试验，将能确定进行步骤c)的条件以便获得具有期望粒度分布的共微粉化产物。举例来说，当利用空气喷射式微粉磨机进行步骤c)时，本领域技术人员将能改变粉末进料流量和空气喷射压力以便调节最终共微粉化物的粒度分布。

根据本发明的药物组合物

所述共微粉化产物意在主要用于治疗或避孕用途。为了这个目的，可以将其直接施用或插入施用装置例如阴道环、贴片、子宫内装置或植入物中。

通常，将根据本发明的所述共微粉化产物整合到药物组合物中，从而便于其施用。因此，本发明的另一个主题是这样的药物组合物，所述药用组合物包含如前面限定的共微粉化产物和至少一种药用可接受赋形剂。

本领域技术人员将能根据所述药物组合物的最终形态、期望的施用途径和期望的活性成分释放性质来选择要与所述共微粉化产物结合的赋形剂。为此，本领域技术人员将能参考以下参考工作：雷明顿制药科学与实践(Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy)(LippincottWilliams&Wilkins；二十一版，2005)，和药用赋形剂手册(HandbookofPharmaceuticalsExcipients)，美国药物协会(AmericanPharmaceuticalAssociation)(PharmaceuticalPress；第6修订版，2009)。

可以通过任何途径，特别是口、颊、鼻、舌下、阴道、子宫内、直肠或透皮途径或者通过胃肠外途径如通过静脉注射来施用根据本发明的药物组合物和共微粉化物。优选的施用途径是颊、口、子宫内和阴道途径。

根据本发明的药物组合物可以是任何形式，例如是如下形式：片剂、粉末、胶囊、丸剂、栓剂、阴道栓剂、悬液剂、水剂、酒精或油溶液、糖浆、凝胶、油膏、乳液、冻干剂或口分散剂。药物组合物的施用途径和盖伦形式可以取决于期望的治疗或避孕效果。

在特定实施方式中，可以将根据本发明的药物组合物整合到能够延长活性成分施用的装置中。尤其可以将所述药物组合物整合到阴道环中、子宫内装置中、贴片如透皮或粘膜粘着剂贴片中、或植入物如避孕型植入物中。对于适合于实施本发明的阴道环的实例，可以参考申请WO2006/10097。

在另外的实施方式中，根据本发明的药物组合物是固态形式。优选地，根据本发明的药物组合物是固体并意在用于口服施用。

在特定实施方式中，根据本发明的药物组合物的特征在于所述药用可接受赋形剂选自稀释剂、粘合剂、流动剂、润滑剂、崩解剂及其混合物。

为了本发明的目的，稀释剂可以是能够将所述活性成分致密化以便获得期望质量的一种或多种化合物。所述稀释剂包括无机磷酸盐，单糖和多元醇如木糖醇、山梨糖醇、乳糖、半乳糖、木糖或甘露糖醇，二糖如蔗糖，低聚糖，多糖如纤维素和它的衍生物，淀粉，及其混合物。

所述稀释剂可以是无水或水合形式。

举例来说，根据本发明的合适的稀释剂可以选自微晶纤维素、甘露糖醇、乳糖及其混合物。

所述粘合剂可以是能够改善所述活性成分与所述稀释剂聚集的一种或多种化合物。对粘合剂的进行举例，可以提到的有羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮(聚乙烯基吡咯烷酮)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物(共聚维酮)、及其混合物。

所述润滑剂可以是能够防止与干的盖伦形式的制备有关的问题如在压缩或填充期间在机器中发生的粘住(sticking)和/或抓住(gripping)的问题的一种或多种化合物。优选的润滑剂是脂肪酸或脂肪酸衍生物，例如硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸锌、或硬脂酸，聚亚烷基二醇、尤其是聚乙二醇，苯甲酸钠或滑石粉。根据本发明优选的润滑剂是硬脂酸盐及其混合物。合适的润滑剂是，例如，硬脂酸镁。

根据本发明任选使用的流动剂可以选自含硅的化合物，例如滑石粉，无水胶态二氧化硅或沉淀二氧化硅。

所述崩解剂可用于改善所述活性成分的释放。它可以选自，例如，交联聚乙烯基吡咯烷酮(交聚维酮)、交联羧甲基纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)或非交联羧甲基纤维素、淀粉及其混合物。所述崩解剂优选选自交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮及其混合物。

在特定实施方式中，根据本发明的组合物包含：

-0.5％至80％的如前限定的共微粉化产物，

-15％至95％的稀释剂，其优选选自甘露糖醇、乳糖、微晶纤维素及其混合物，和

-0％至5％的润滑剂，其优选硬脂酸盐，例如硬脂酸镁，

所述百分比是相对于所述组合物的总重量按重量表示的。

根据本发明的组合物的特征还可在于它包含0重量％至20重量％的粘合剂、0重量％至10重量％的崩解剂和0重量％至5重量％的流动剂。

应该注意，根据本发明的药物组合物的崩解剂的重量百分比没有考虑任选包含在所述共微粉化物中的交聚维酮。同样地，根据本发明药物组合物的粘合剂的重量百分比不包括所述共微粉化物中任选包含的聚维酮。

在其他实施方式中，根据本发明的药物组合物包含：

-1重量％至60重量％的如前所述的共微粉化产物，

-30重量％至95重量％的稀释剂，

-0重量％至10重量％的崩解剂，

-0重量％至10重量％的粘合剂，

-0重量％至5重量％的流动剂，和

-0.1％至2％的润滑剂，

所述百分比是相对于所述组合物的总重量按重量表示的。

除上述赋形剂之外，根据本发明的药物组合物还可以包含一种或多种赋形剂。所述另外的赋形剂可以选自表面活性剂例如SDS，包衣剂如基于聚乙烯醇或基于羟丙基甲基纤维素的包衣剂，颜料例如氧化铝或氧化铁，矫味剂，润湿剂，蜡，分散剂，稳定剂和防腐剂。

可以根据普遍用于盖伦物的任何一种方法制备根据本发明的药物组合物。这些方法通常包括将根据本发明的共微粉化产物与一种或多种赋形剂混合，然后将获得的混合物成型。举例来说，当本发明的药物组合物是片剂的形式时，其可以通过直接压缩或通过在干或湿式造粒之后压缩来制备。

根据本发明的药物组合物中存在的共微粉化产物可以具有本说明书中描述的任何一种特征。特别地，所述药物组合物的共微粉化产物具有一种或多种(1、2、3、4、5、6、7或8种)以下特征：

i.所述活性成分是UPA，

ii.所述聚合物赋形剂选自聚维酮、交聚维酮及其混合物，

iii.所述“活性成分/聚合物赋形剂”重量比包括在0.5至4的范围内，

iv.它也包含表面活性剂，优选SDS，

v.当存在所述表面活性剂时，所述“活性成分/表面活性剂重量比”是0.5至4，

vi.所述共微粉化产物的d50小于20μm，优选小于15μm，

vii.所述共微粉化产物的d90小于50μm，优选小于40μm，和

viii.当所述共微粉化产物优选在以下条件下经受体外溶出试验时，在45分钟内释放所述共微粉化产物含有的活性成分的至少55％：

-装置：叶片式溶出装置，

-样品：含有相当于30mg活性成分的共微粉化物量的硬明胶胶囊，

-溶出介质：在胃pH下缓冲的、包含0.1％SDS的900ml水溶液，

-温度：37±0.5℃，和

-叶片转速：每分钟50转(rpm)。

如前面所述，根据本发明的组合物可以是粉末、颗粒、膜包衣或未包衣的片剂、或胶囊的形式，并优选意在用于口服施用。在特定实施方式中，根据本发明的药物组合物是意在用于口服施用的未包衣片剂。

根据本发明的组合物可以是控释、速释、持续释放、或延迟释放的药物组合物。优选地，根据本发明的组合物是速释组合物。

术语“速释组合物”意在表示这样的药物组合物，其特征在于当所述药物组合物的剂量单位例如根据欧洲药典§2.9.3，并优选在下列条件下经受体外溶出试验时，在45分钟内释放所述剂量单位中最初包含的活性成分的至少75％：

-叶片式溶出装置，

-溶出介质：在胃pH下缓冲的含有0.1％SDS的水溶液，

-温度：37±0.5℃，和

-旋转速度：50rpm。

溶出介质的体积取决于所述剂量单位中所含的活性成分的量。对于包含5mg活性成分的剂量单位，使用500ml溶出介质。对于包含30mg活性成分的剂量单位，使用900ml溶出介质。

通常，所述药物组合物每剂量单位包含1mg至100mg的活性成分，优选每剂量单位1mg至40mg、或甚至2mg至30mg的活性成分。活性成分的剂量取决于治疗或避孕效果并取决于期望的施用方案。例如，对于特定应用而言，每剂量单位的UPA量可以包括在1mg至5mg的范围内。

在紧急避孕中，所述活性成分可以以每剂量单位为20mg至40mg的量存在。

在常规避孕中，所述活性成分可以以每剂量单位为2mg至5mg的量存在。

对于治疗用途如子宫纤维瘤的治疗，所述活性成分可以以每剂量单位3mg至15mg的量存在。

所述活性成分的剂量和施用方案也可以取决于患者的个人参数，特别是体重、年龄、性别、一般健康状况和饮食，患者所遭受的病理状况，等等。

最后，根据本发明的药物组合物可以包含另外的活性成分。这种另外的活性剂可以发挥不同于UPA或它的代谢物的作用。它也可以增强UPA或其代谢物的治疗效果。

根据本发明的共微粉化物和药物组合物的治疗或避孕用途

在另一个方面，本发明的主题还有如前所述的共微粉化产物或药物组合物用作药物。根据本发明的共微粉化产物或组合物特别适合用作常规避孕药或紧急避孕药。它还可以用于治疗或预防激素、妇科或内分泌病症，例如库欣病(Cushing’sdisease)。根据本发明的组合物或共微粉化产物尤其可以用于治疗或预防包括良性妇科病症的妇科病症，优选影响子宫的妇科病症。所述妇科病症包括但不限于，子宫纤维瘤及其症状、子宫内膜异位症、子宫内膜异位症、与子宫内膜错位有关的疼痛、和子宫过度出血。

本发明的另一个主题是根据本发明的共微粉化产物用于制备避孕药或用于制备意在用于治疗或预防任何一种上述病理状况的药物的用途。

本发明的主题还有避孕方法，所述方法包括向患者施用避孕剂量的根据本发明的共微粉化产物或药物组合物。

术语“避孕方法”意在表示使得可以防止育龄患者发生妊娠的方法。

在相关情况下，它可以是紧急避孕方法。在这种情况下，优选在无保护或保护差的性交之后适当的时间段之内、通常在无保护或保护差的性交之后120小时内向患者施用单剂量。所述避孕方法也可以是常规避孕法，其中长期和周期性地或利用装置如植入物或阴道环连续地向患者施用所述组合物或共微粉化产物。对可选方案进行举例，所述避孕方法可以是如在国际申请WO2010/119029中所述的“按需”避孕方法。最后，本发明的主题还有治疗患者的疾病或病症的方法，所述方法包括向优选是女性的患者施用治疗有效剂量的根据本发明的共微粉化产物或药物组合物。根据本发明的治疗方法优选涉及上述疾病或病症的任何一种。对于实施上面描述的方法和应用而言，不言而喻的是，根据本发明的共微粉化产物和所述药物组合物可以包含本说明书中详细说明的一种或多种特征。

下文中实施例的目的在于更完全地说明本发明，然而，不限制其范围。

实施例

实施例1：共微粉化物的制备和赋形剂的筛选

1.材料和方法

■共微粉化物的制备

根据以下方法制备乙酸乌利司他共微粉化产物(下文中称为“共微粉化物”)：将乙酸乌利司他与待测的共微粉化赋形剂以预定重量比在研钵中混合并磨碎直到获得均匀混合物。使用球磨匀化器将获得的混合物微粉化，以便获得期望的粒度分布。

■UPA共微粉化物的体外溶出

对于获得的每种共微粉化物，制备含有相当于30mgUPA/胶囊的共微粉化物量的明胶胶囊。根据欧洲药典§2.9.3中描述的方法，使用叶片式溶出装置，使用这些胶囊进行作为共微粉化物的UPA的体外溶出研究。

对于每种共微粉化物，将含有所述共微粉化物的胶囊放入所述溶出装置的含有900ml溶出介质的碗中。所述溶出介质是在胃pH下缓冲并包含0.1％SDS的水溶液。进行体外溶出的条件如下：

-叶片转速：每分钟50转(rpm)

-温度：37℃±0.5℃

通过分光光度测定法监测UPA的溶出。

作为对照实验，使用含有单独微粉化的30mg乙酸乌利司他的明胶胶囊(即在没有任何共微粉化赋形剂的存在下微粉化的UPA)。对于每种共微粉化物，将所述溶出试验重复3次。

2.结果

■实验系列1：共微粉化赋形剂筛选

下表1和图1显示了制备的每种共微粉化物所获得的溶出结果。相对于各个胶囊中包含的UPA的初始量表示溶出百分比。

表1：制备的UPA/赋形剂共微粉化物体外溶出试验的结果。UPA/赋形剂重量比为7/3。对照实验：单独微粉化的UPA。

Kollicoat特定地是聚乙二醇/聚乙烯醇接枝共聚物。

这些结果显示，乙酸乌利司他与交聚维酮或聚维酮的共微粉化使得可以非常显著地改善UPA的最终释放量(在t＝60分钟时)和因此改善总体溶出率。值得注意的是，在t＝30分钟时释放到介质中的乙酸乌利司他的百分比对于包含UPA/聚维酮共微粉化物的凝胶胶囊为约52％，并且对于包含UPA/交聚维酮共微粉化物的凝胶胶囊为约69％，而对于含有微粉化乙酸乌利司他的胶囊仅为约39％。

UPA和Kollicoat的共微粉化物具有的UPA释放率比微粉化UPA观察到的UPA释放率低得多，因为在60分钟之后，所述共微粉化物中最初包含的UPA的释放小于10％。因为乙酸乌利司他的溶解度是pH依赖性的(参见下表2)，预期乙酸乌利司他与酸性赋形剂如柠檬酸或富马酸的共微粉化将使得可以通过降低所述剂型紧密周围的pH并因此通过局部增加其溶解度来改善乙酸乌利司他的溶出度。

表2：随pH而变的UPA溶解度

pH	UPA溶解度(g/l)
		1.2	22.7
4.5	0.039
		6.8	0.005

意外地，UPA与有机酸的共微粉化导致UPA的溶出率和最终的溶出程度(在t＝60分钟时)明显减小。

结论

与微粉化形式的UPA相比，在基于N-乙烯基吡硌烷酮的聚合物如聚维酮或交聚维酮存在下的共微粉化使得可以改善体外UPA溶出性质。另一方面，与可能预期的相反，在本实施例中测试的其他共微粉化赋形剂对UPA释放具有明确的负面影响。

■试验系列2：添加表面活性剂的效果

制备以下共微粉化物：

-UPA/交聚维酮的7/3的共微粉化物和

-UPA/交聚维酮/SDS的5/2/3的共微粉化物。

还通过将UPA/交聚维酮的5/2的共微粉化物与SDS混合制备活性成分基质，以便获得5/2/3的UPA/交聚维酮/SDS混合物。在下文中将这种基质称为UPA/交聚维酮/外来SDS。

将微粉化的UPA粉末用作对照实验。

如上面在“材料和方法”部分中所描述的，将这些各种活性成分基质进行体外溶出试验。

在下文中，将得到的体外溶出度示出在图2中并呈现在表3中。

表3：体外溶出结果

所有测试的共微粉化物都观察到了体外溶出度的改善。所述改善对于UPA/交聚维酮/外来SDS基质较为不明显，从而表明共微粉化(与物理混合相比)的特异性效果。

实施例2：整合了根据本发明的共微粉化物的药物组合物

下文中，表4和5呈现了根据本发明的药物组合物的实例。这些可以通过将包含所述共微粉化物和所述各种赋形剂的混合物直接压缩而制备药物组合物。

表4：包含5mgUPA的根据本发明的组合物的实例

这种组合物可以用于，例如，治疗子宫纤维瘤。

表4：包含30mgUPA的根据本发明的组合物的实例

这种组合物可以用于，例如，紧急避孕。

Claims

1.共微粉化产物，其包含：

2.根据权利要求1所述的共微粉化产物，其特征在于所述活性成分选自17α-乙酰氧基-11β-(4-N-甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮、17α-乙酰氧基-11β-(4-氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮、乙酸乌利司他及其混合物。

3.根据权利要求1和2所述的共微粉化产物，其特征在于“活性成分/聚合物赋形剂”重量比在0.1至10、优选0.5至4的范围内。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的共微粉化产物，其特征在于：

■所述活性成分是乙酸乌利司他，并且

■所述聚合物赋形剂选自非交联聚乙烯基吡咯烷酮、交联聚乙烯基吡咯烷酮及其混合物。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的共微粉化产物，其特征在于所述共微粉化产物还包含固体表面活性剂，优选十二烷基硫酸钠。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的共微粉化产物，其具有：

-小于20μm、优选小于15μm的d50，和/或

-小于50μm、优选小于40μm的d90。

7.制备如权利要求1至6任一项中限定的共微粉化产物的方法，所述方法包含下列步骤：

a)提供如权利要求1或2中限定的活性成分；

b)将步骤a)的活性成分与如权利要求1中限定的聚合物赋形剂并任选与固体表面活性剂、优选十二烷基硫酸钠混合；和

c)将步骤b)中获得的混合物共微粉化。

8.药物组合物，其包含如权利要求1至6任一项中限定的共微粉化产物和药用可接受的赋形剂。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述药用可接受的赋形剂选自稀释剂、粘合剂、流动剂、润滑剂、崩解剂及其混合物。

10.根据权利要求8和9中任一项所述的药物组合物，其包含：

-0.5％至80％的共微粉化产物，

-15％至95％的稀释剂，和

-0％至5％的润滑剂，

所述百分比是相对于所述组合物的总重量按重量表示的。

11.根据权利要求8至10中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的每剂量单位包含1mg至100mg、优选1mg至40mg的活性成分。

12.根据权利要求8至11中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物适合于口服施用。

13.根据权利要求8至12中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物是粉末、颗粒、膜包衣片剂或未包衣的片剂、或胶囊的形式。

14.根据权利要求1至6中任一项所述的共微粉化产物或根据权利要求8至13中任一项所述的药物组合物，其用作避孕药。

15.根据权利要求1至6中任一项所述的共微粉化产物或根据权利要求8至13中任一项所述的药物组合物，其用于治疗或预防妇科病症、优选影响子宫的妇科病症。