CN105120899B - 选择性孕激素受体调节剂的固体分散体 - Google Patents

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Abstract

本发明的主题是固体分散体，其包含选自选择性孕激素受体调节剂、其代谢物及它们的混合物的活性成分和可药用聚合物赋形剂。本发明还涉及包含所述固体分散体的药物组合物及其治疗用途。

Description

选择性孕激素受体调节剂的固体分散体
技术领域
本发明涉及选择性孕激素受体调节剂(SPRM)的新颖盖伦制剂形式，更具体地涉及固体分散体及含有所述盖伦制剂形式的药物组合物。
背景技术
乙酸乌利司他(缩写为UPA)对应于17α-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲氨基)苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(IUPAC命名)且具有以下化学式：
其合成尤其描述在专利EP 0 422 100和专利申请EP 1602 662中。
乙酸乌利司他为合成的选择性孕激素受体调节剂(SPRM)。借助于其对孕激素受体的作用，乙酸乌利司他能够通过抑制或延迟排卵而发挥避孕的作用。临床研究已经表明以30mg的单剂量施用的乙酸乌利司他当在无防护或防护不当的性交之后的120小时内施用时使得可以防止不必要的妊娠(Glasier等，Lancet.2010,375(9714):555-62；Fine等，ObstetGynecol.2010,115:257-63)。乙酸乌利司他因此被批准作为紧急避孕药且在欧洲在商品名称下销售。
乙酸乌利司他的其它治疗应用已经在现有技术中提出。最新临床试验表明长期施用乙酸乌利司他(以每日5mg或10mg)可以显著降低与子宫纤维瘤相关的症状并提供大于参考治疗、即亮丙立德乙酸盐的治疗益处(Donnez等，N Engl J Med.2012；366(5):421-32.)。基于这些临床试验，欧洲药品管理局(EMA)在2012年2月批准了用于手术前治疗与子宫纤维瘤相关的症状的专用产品(5mg乙酸乌利司他)。
目前销售的药物组合物包含以微粉化形式的乙酸乌利司他。
专用产品以包含与以下赋形剂组合的5mg微粉化乙酸乌利司他的无包衣片剂的形式提供：微晶纤维素、甘露糖醇、交联羧甲纤维素钠、滑石粉和硬脂酸镁。
就其本身而言以包含30mg微粉化乙酸乌利司他和以下赋形剂的无包衣片剂的形式提供：乳糖单水合物、聚维酮K30、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁。
类似的药物组合物还描述在国际申请WO 2010/066749中。
适合施用例如乙酸乌利司他的选择性孕激素受体调节剂的新盖伦制剂形式的研发对于其治疗和避孕用途仍然是一项主要挑战。
在这方面，目前，需要包含例如乙酸乌利司他的选择性孕激素受体调节剂且具有合适释放性质和合适生物利用度的供选的药物制剂。
发明内容
本发明的一个主题是固体分散体，其包含：
-活性成分，其选自选择性孕激素受体调节剂、其代谢物及它们的混合物，和
-可药用聚合物赋形剂，优选选自聚乙二醇、N-乙烯基吡咯烷酮聚合物和共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、基于丙烯酸、甲基丙烯酸或其酯的共聚物、纤维素和纤维素衍生物。
所述活性成分优选选自17α-乙酰氧基-11β-[4-N-甲基氨基苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮、17α-乙酰氧基-11β-[4-氨基苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮、乙酸乌利司他及其混合物。
在另一实施方式中，所述可药用聚合物赋形剂选自聚乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚物及其混合物。
根据本发明的固体分散体可通过以下特征中的一种或多种表征：
-所述活性成分为乙酸乌利司他，
-所述聚合物赋形剂选自聚乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物及其混合物，
-“聚合物赋形剂/活性成分”重量比被包括在1～50、优选1～30范围内，
-所述固体分散体还包含表面活性剂，“活性成分/表面活性剂”重量比可能被包括在0.5～10范围内和/或所述表面活性剂可能为十二烷基硫酸盐，优选为十二烷基硫酸钠，和
-所述固体分散体以在可药用载剂的表面上的沉积物的形式存在。
本发明的主题也是制备如先前所述的固体分散体的方法，其特征在于其包括以下步骤：
a)制备包含在溶剂中的所述聚合物赋形剂和所述活性成分的溶液，随后除去所述溶剂以获得所述固体分散体；或
b)制备包含所述活性成分和熔融状态的所述聚合物赋形剂的混合物，随后使所述混合物固化以获得所述固体分散体。
本发明的另一主题是药物组合物，其包含如先前定义的固体分散体和优选选自稀释剂、粘合剂、流动剂、润滑剂、崩解剂及其混合物的可药用赋形剂。优选地，所述药物组合物包含1mg～100mg、优选1mg～40mg的活性成分/剂量单位且适合口服。其可以为粉剂、颗粒剂、包衣片剂或无包衣片剂、或者胶囊的形式。
本发明的主题也是作为避孕药、尤其作为紧急避孕药或定期避孕药使用的如先前所述的固体分散体或药物组合物。
最后，本发明的一个主题也是在治疗或预防妇科疾病、优选影响子宫的妇科疾病例如子宫纤维瘤中使用的如先前所述的固体分散体或药物组合物。
附图说明
图1显示借助于“溶剂蒸发”方法获得的各种固体分散体的体外溶解曲线(参见下文实施例1)：UPA/聚维酮3/7(实心方框)、UPA/共聚维酮3/7(空心圆形)、对照实验：微粉化UPA(实心三角形)。y轴：释放的UPA的百分数(％)，x轴：时间(分钟)。
图2显示各种固体分散体的体外溶解曲线(参见下文实施例1)：UPA/共聚维酮/SDS3/6/1(实心方形)、UPA/聚维酮/SDS 3/6/1(实心三角形)、UPA/聚维酮/SDS 3/5/2(十字形)、对照实验：微粉化UPA(空心圆形)。y轴：释放的UPA的百分数(％)，x轴：时间(分钟)。
图3显示以下各物的X-射线粉末衍射光谱：
-未微粉化的UPA(曲线1)，
-在储存之前的固体分散体UPA/聚维酮/SDS 3/5/2(曲线I)和在储存1个月之后的固体分散体UPA/聚维酮/SDS 3/5/2(曲线II)和
-在储存之前的固体分散体UPA/聚维酮/SDS 3/5/1(曲线a)和在储存1个月之后的固体分散体UPA/聚维酮/SDS 3/5/1(曲线b)。
图4显示借助于熔融方法获得的各种固体分散体的体外溶解曲线(参见下文实施例1)：UPA/PEG-4000(空心菱形)、UPA/PEG-1450/SDS(空心三角形)、(实心圆形)、对照实验：微粉化UPA(实心方形)。y轴：释放的UPA的百分数(％)，x轴：时间(分钟)。
具体实施方式
根据本发明的固体分散体和制备方法
本申请人显示借助于固体分散技术可以显著地改进乙酸乌利司他(在下文，UPA)的体外溶解曲线。在这方面，本申请的实施例1显示包含分散在例如聚维酮或共聚维酮型的聚合物基质中的乙酸乌利司他的固体分散体对于UPA而言具有比微粉化UPA好得多的体外溶解性质，尤其是溶解速率。通过固体分散技术提供的UPA体外溶解性质的这种改进将在体内引起UPA生物利用度明显增加。预期固体分散体可以减小为获得所需治疗或避孕效果而施用到患者的UPA的剂量，因此改进基于UPA的药物组合物的安全性，尤其是无害性。
在不希望受任何理论限制的情况下，本申请人认为，在本申请的非常具体的环境中，对于UPA获得的结果可推广到其它选择性孕激素受体调节剂。
因此，本发明的第一主题是新颖的盖伦制剂形式，更具体地固体分散体，其包含：
-聚合物赋形剂，和
-活性成分，其选自选择性孕激素受体调节剂、其代谢物及它们的混合物。
术语“固体分散体”意图是指在环境温度下以固态的体系，其包含优选均质地分散在固体基质中的活性成分的颗粒。在本申请的上下文中，固体基质包含聚合物型的赋形剂，即可药用聚合物或可药用聚合物的混合物。除了活性成分和聚合物赋形剂之外，固体分散体可包含一种或多种另外的赋形剂，所述赋形剂为基质的成分或分散在所述基质中。固体分散体可通过本领域的技术人员已知的任何方法获得。本发明描述在下文中进一步提供适合制备根据本发明的固体分散体的几种方法。
术语“聚合物赋形剂”意图是指适合用作固体分散基质且可药用的任何聚合物或聚合物混合物。
所述聚合物赋形剂可选自：
■具有低于200℃、优选低于100℃的玻璃化转变温度(Tg)的聚合物及其混合物，和
■可溶于水或有机溶剂中的聚合物，所述溶剂可为二氯甲烷、丙酮、例如甲醇、乙醇或异丙醇的醇或另外为例如乙酸乙酯的酯。
适合用作固体分散体基质的成分的聚合物赋形剂包含而不限于聚乙二醇；N-乙烯基吡咯烷酮聚合物和共聚物；聚丙烯酸；聚甲基丙烯酸；基于丙烯酸、甲基丙烯酸或其酯例其甲酯或乙酯的共聚物；纤维素和纤维素衍生物。
合适的聚乙二醇通常具有被包括在约150～35000g.mol-1、优选约300～约10000g.mol-1范围内的平均分子量，例如PEG 200、PEG 400、PEG 1450或PEG 4000。
纤维素衍生物包括而不限于纤维素酯和醚，例如乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素或羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方式中，所述聚合物赋形剂选自聚乙二醇；N-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物和共聚物；基于丙烯酸、甲基丙烯酸或其酯的共聚物和聚合物；及所述聚合物和共聚物的混合物。
在一个优选的实施方式中，所述聚合物赋形剂选自N-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物和共聚物；基于丙烯酸、甲基丙烯酸或其酯的共聚物和聚合物；及所述聚合物和共聚物的混合物。
如在实施例中所说明，基于N-乙烯基吡咯烷酮的聚合物具有高活性成分负荷容量。
因此，在一个甚至更优选的实施方式中，所述聚合物赋形剂选自N-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物和共聚物及其混合物。优选地，这些聚合物未交联。换句话说，所述聚合物优选不包括交聚维酮。
N-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物对应于N-乙烯基吡咯烷酮均聚物，在文献中也称为聚乙烯基吡咯烷酮、聚维酮或PVP。适合实施本发明的聚乙烯基吡咯烷酮可具有103～107g.mol-1、优选10 000～300 000g.mol-1且甚至更优选10 000～100 000g.mol-1的分子量。适合实施本发明的聚乙烯基吡咯烷酮例如为可溶解于水或醇中的聚乙烯基吡咯烷酮。
合适PVP的实例为由ISP公司在名称K29-32下销售的PVP，其具有约58000g.mol-1的平均分子量和29～32的K值。
N-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚物对应于包含至少两种不同类型的单体的聚合物，所述单体包括N-乙烯基-2-吡咯烷酮型的单体。N-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚物例如包括N-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。N-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物在现有技术中还由术语共聚维酮表示。适合实施本发明的共聚维酮可包含3/7～7/3、优选5/5～7/3、例如约6/4的摩尔比的N-乙烯基-2-吡咯烷酮:乙酸乙烯酯。
术语“选择性孕激素受体调节剂”意图是指孕激素受体配体，其以组织特异性方式发挥激动剂活性、拮抗剂活性或混合激动剂/拮抗剂活性，优选发挥激动剂或混合激动剂/拮抗剂活性。凭借常识，本领域的技术人员将能够借助于常规试验确定化合物是否为SPRM，尤其是参考Smith和O’Malley,Endocrine Review,25(1):45-71和Chabbert-Buffet等，Human Reproduction Update,2005,11,293-307的文章。优选地，所述SPRM化合物为类固醇衍生物。类固醇SPRM的实例提供在以下出版物中：Rao等，Steroids,1998,63:523-530和Chabbert-Buffet等，Human Reproduction Update,2005,11,293-307。特定地讲，Chabbert-Buffet等提到米非司酮(mifepristone)、奥那司酮(onapristone)、阿索立尼(asoprisnil)、乙酸乌利司他、Org 33628和Org 31710作为SPRM。特异性孕激素受体调节剂优选为在11β位被芳基取代的类固醇衍生物。
因此，在一个有利的实施方式中，在所述固体分散体中存在的一种或多种SPRM选自下式(I)化合物：
其中：
- R1表示任选在邻位、对位或间位独立地被一个或多个基团取代的芳基，
- R2表示-OH、C1-C5烷氧基或-C(O)-R4，且
- R3表示-OH、C1-C5烷氧基、C2-C5炔基、C2-C5烯基或-O-C(O)-R5，
- R4和R5彼此独立选自C1-C3烷基和C1-C5烷氧基，
以及其可药用盐。
C1-C3烷基包括甲基、乙基、丙基和异丙基。
C1-C5烷氧基包括式-(CH2)nO(CH2)(y-n)CH3的基团，n为0～4的整数，y为0～4的整数，应理解(y-n)大于或等于0。
在一个优选的实施方式中，所述SPRM选自下式(Ia)的SPRM化合物：
其中：
- R6表示：
- -NR7R8，其中R7和R8彼此独立地表示-H或C1-C3烷基，R7和R8优选选自H和-CH3；
- -CH＝N-O-R9，其中R9表示-H或-C(O)-X-R10，其中R10为C1-C3烷基且X表示O、NH或S；或
- -C(O)R11，其中R11表示C1-C3烷基；
-R2和R3如先前定义。
所述化合物包含而不限于米非司酮、乙酸乌利司他、阿索立尼和特拉司酮(telapristone)。特定地讲，米非司酮对应于式(Ia)的化合物，其中R6为-N(CH3)2，R2为OH，R3为-C≡C-CH3。
在一个优选的实施方式中，所述SPRM选自式(Ia)的SPRM化合物，其中：
- R2表示-OH、-OCH3、-C(O)-CH3或-C(O)-CH2-O-CH3；
- R3表示-CH2-O-CH3或-O-C(O)-CH3；
- R6表示-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2或-CH＝N-OR9，其中R9表示H、-C(O)-S-C2H5或-C(O)-NH-C2H5。
该化合物群组尤其包括特拉司酮、阿索立尼和乙酸乌利司他及其某些代谢物。
在某些实施方式中，所述SPRM选自式(Ia)的化合物，其中R6为-CH＝N-O-R9。所述化合物包括：
-阿索立尼(R9为H，R2为OMe且R3为-CH2OMe)，
- J912(R9为H，R2为H且R3为-CH2OMe)，
- J956(也称作阿索立尼酯(Asoprisnil ecamate))(R9为-C(O)-NH-C2H5，R2为-OMe且R3为-CH2OMe)，和
- J1042(R9为-C(O)-S-C2H5，R2为-OCH3且R3为-CH2OMe)。
在其它实施方式中，所述SPRM选自式(Ia)的化合物，其中R6为-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2。
在一个优选的实施方式中，在所述固体分散体中存在的活性成分选自乙酸乌利司他、乙酸乌利司他代谢物及其混合物。
UPA代谢物尤其描述在Attardi等，Journal of Steroid Biochemistry andMolecular Biology,2004,88:277-288中并在下文中说明：
优选地，所述乙酸乌利司他代谢物选自：
- 17α-乙酰氧基-11β-[4-N-甲基氨基苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(单脱甲基化衍生物)和
- 17α-乙酰氧基-11β-[4-氨基苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(二脱甲基化衍生物)。
在一个优选的实施方式中，在所述固体分散体中存在的活性成分选自17α-乙酰氧基-11β-[4-N-甲基氨基苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮、17α-乙酰氧基-11β-[4-氨基苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮、乙酸乌利司他及其混合物。
在另一实施方式中，所述固体分散体包含：
-活性成分，其选自17α-乙酰氧基-11β-[4-N-甲基氨基苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮、17α-乙酰氧基-11β-[4-氨基苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮、乙酸乌利司他及其混合物，优选乙酸乌利司他，和
-聚合物赋形剂，其选自聚乙二醇；N-乙烯基吡咯烷酮聚合物和共聚物；聚丙烯酸；聚甲基丙烯酸；基于丙烯酸、甲基丙烯酸或其酯的共聚物；纤维素和纤维素衍生物及其组合。
优选地，所述聚合物赋形剂选自聚乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮共聚物，例如共聚维酮，及其组合。
在根据本发明的固体分散体中聚合物赋形剂和活性成分之间的重量比通常在1～100、优选1～80、更优选1～60且甚至更优选1～50的范围内。在1～50范围内的重量比包括在1～10、10～20、20～25、25～30、30～40和40～50范围内的重量比。特定地讲，重量比可被包括在1～30范围内。
在某些实施方式中，“聚合物赋形剂/活性成分”重量比被包括在1～20、优选1.5～10或甚至1.5～5范围内。所述重量比可例如对于借助于“溶剂蒸发”方法制备的固体分散体获得。
在其他实施方式中，“聚合物赋形剂/活性成分”重量比被包括在20～50、优选20～30范围内。所述重量比可例如对于借助于“熔融”方法制备的固体分散体获得。
通过熔融和通过溶剂蒸发制备固体分散体的方法稍后描述在发明描述中。
“聚合物赋形剂/活性成分”重量比可根据其最终用途选择。例如，当将固体分散体集成到口服片剂中时，选择“聚合物赋形剂/活性成分”重量比，使得最终片剂的大小允许将其口服施用患者。
在某些实施方式中，根据本发明的固体分散体可包含另外的赋形剂。该另外的赋形剂可使得可以加强聚合物赋形剂对溶解性质的作用或改进乙酸乌利司他的生物利用度。该另外的赋形剂可为固体分散体的基质的成分或者可分散在其中。在某些实施方式中，该赋形剂选自可药用表面活性剂。所述表面活性剂包括而不限于聚二甲硅氧烷、三乙醇胺、聚山梨酸酯衍生物如20或40、泊洛沙姆(poloxamer)、脂肪醇如月桂醇或鲸蜡醇或其它烷基硫酸盐。
表面活性剂可特定地选自C8-C20烷基硫酸盐，优选C10-C14烷基硫酸盐，及其混合物。优选地，表面活性剂选自十二烷基硫酸盐，优选其碱金属或碱土金属盐，例如钠、镁或钙盐。特定优选的表面活性剂为SDS，即十二烷基硫酸钠。
例如，根据本发明的固体分散体可包含：
■活性成分，其选自乙酸乌利司他、17α-乙酰氧基-11β-[4-N-甲基氨基苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮、17α-乙酰氧基-11β-[4-氨基苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，及其混合物，优选乙酸乌利司他，
■聚合物赋形剂，选自聚维酮、共聚维酮及其混合物，和
■固体表面活性剂，优选SDS。
在活性成分和表面活性剂之间的重量比通常在0.5～10、优选0.5～4范围内。合适的“活性成分/表面活性剂”重量比例如为约3的重量比。
在其他实施方式中，所述固体分散体不含任何表面活性剂，且更一般而言不含除聚合物赋形剂之外的任何赋形剂。因此，在某些实施方式中，所述固体分散体可仅由活性成分和聚合物赋形剂组成。
在某些实施方式中，所述活性成分主要以无定形形式存在于根据本发明的固体分散体中。
表述“活性成分主要以无定形形式存在”意图是指在固体分散体中存在的至少80％的活性成分是以无定形形式。换句话说，固体分散体含有至多20％以结晶形式的活性成分，百分数参考在固体分散体中存在的活性成分的总量计。
活性成分可基本上以无定形形式存在于根据本发明的固体分散体中。换句话说，在固体分散体中存在的至少95％的活性成分可以以无定形形式。“至少95％的活性成分以无定形形式”包括至少96％、至少97％、至少98％、至少98.5％、至少99％、至少99.2％、至少99.44％、至少99.6％、至少99.8％和至少99.9％的活性成分以无定形形式。
为了使活性成分主要以无定形形式存在，优选固体分散体包含小于20重量％的表面活性剂，优选小于15重量％的表面活性剂或甚至至多10重量％的表面活性剂。
根据其制备模式，根据本发明的固体分散体可以以任选微粉化的粉末形式或以在可药用载剂上的沉积物形式。所述可药用载剂可为稀释剂，例如微晶纤维素或单糖如乳糖或甘露糖醇。稀释剂的另外实例稍后提供在发明描述中。
术语“微粉化粉末”意图是指其粒度通过小于50μm的d90表征的粉末，这是指所述粉末的至少90％的颗粒具有小于50μm的粒度，颗粒的粒度是指其最大尺寸。
如在实施例中所示，根据本发明的固体分散体具有改进活性成分的体外溶解的性质。在某些实施方式中，根据本发明的固体分散体的特征在于其所包含的至少60％的活性成分在所述固体分散体经受体外溶解试验时在45分钟内释放。
体外溶解试验可使用包括搅拌棒的任何市售溶解装置进行。下文中的实施例1提供确定根据本发明的固体分散体的体外溶解速率的实施条件。简要地讲，将代表30mg活性成分的固体分散体的量置于明胶胶囊中。随后将该凝胶胶囊置于在37±0.5℃下的900ml在胃pH下缓冲的包含0.1％SDS的介质中，并以50转数/分钟(rpm)(溶解装置的搅拌棒的转速)进行搅拌。活性成分在介质中的溶解可通过分光光度测定、优选在最大吸收波长下监测。胃pH通常为pH 1～3。
“在45分钟内释放至少60％的活性成分”包括至少65％、至少70％和至少75％的活性成分在45分钟内释放。
优选地，至少65％的活性成分在45分钟内释放。
固体分散体的特征还在于，在进行如先前所述的体外溶解试验时，其所包含的至少55％的活性成分在30分钟内释放。
固体分散体可借助于在现有技术中描述的方法中的任一种获得。特定地讲，固体分散体可借助于称为“溶剂蒸发方法”的第一方法获得，所述第一方法包括制备含有在溶剂中的聚合物赋形剂、活性成分和任选的另外药物赋形剂的溶液且随后除去所述溶剂以获得固体分散体。
所述溶剂以溶解聚合物赋形剂、活性成分和任选的另外赋形剂的方式选择。溶剂的除去可借助于任何已知方法，例如通过经由加热蒸发、通过在减压下或在真空下蒸发、通过冻干法或通过喷雾干燥来进行。喷雾干燥在于借助于喷嘴将溶液以微滴形式分散在热空气中。固体分散体的颗粒的最终大小取决于所形成液滴的大小。在某些情况下，溶液在可药用载剂、通常稀释剂的颗粒上蒸发，所述载剂颗粒在流化床内悬浮在热空气中。最终固体分散体则以在稀释剂颗粒的表面上的沉积物形式。
冻干法就其本身而言包括冷冻溶液且随后通过升华除去溶剂。
作为供选，固体分散体可借助于称为“熔融方法”的第二方法获得，其中制备以熔融状态的包含聚合物赋形剂和活性成分的混合物且随后使其固化以获得固体分散体。所述混合物还可包含另一药物赋形剂。
所述混合物可根据若干方法形成。例如，制备含有聚合物赋形剂和活性成分(和任选另外的赋形剂)的混合物且随后在搅拌下加热该混合物以促进聚合物赋形剂的熔融。作为供选，可首先将聚合物赋形剂加热以使其熔融，且随后在搅拌下加入活性成分和任选地另外药物赋形剂。加热温度通常高于聚合物赋形剂的玻璃化转变温度(Tg)。优选地，活性成分和任选的另外赋形剂可溶于熔融的聚合物赋形剂中。
混合物可在装备有加热设备且任选具有冷却设备的常规反应器中制备。作为供选，可使用装备有加热设备的挤出机。使用与用于切碎挤出物或使挤出物成型的设备的挤出机使得可以直接在工艺的输出端在没有随后成型步骤的情况下获得例如片剂的剂型。
固体分散体的固化可通过允许包含熔融聚合物赋形剂和活性成分的混合物回到周围温度或通过将其冷却来进行。如果混合物的粘度允许，所述固化也可通过喷雾干燥来实现。
最后，固体分散体可借助于基于使用例如超临界CO2的超临界流体的方法来制备。固体分散体可借助于称为“超临界溶液的迅速膨胀(RESS)”的方法制备。在该方法中，将超临界流体用作溶剂以溶解活性成分和聚合物赋形剂(和任选的另外赋形剂)。随后将该超临界溶液在膨胀室中在低压下喷雾干燥。在膨胀室中存在的低压引起固体分散体的颗粒的形成。该技术在概念上接近“溶剂”方法，超临界流体替换液体溶剂。
作为供选，可将超临界流体用作反溶剂。在这种情况下，将含有聚合物赋形剂和活性成分(和任选的另外赋形剂)的溶液在含有超临界流体的腔室中喷雾。超临界流体在液滴中的扩散引起固体分散体沉淀。这一方法通常被称为“用压缩的反溶剂沉淀(PCA)”。
在一个优选的实施方式中，如先前所述，固体分散体借助于溶剂蒸发方法或借助于熔融方法制备。因此，本发明的一个主题还在于制备固体分散体的方法，其包括以下步骤：
a)制备包含在溶剂中的聚合物赋形剂和活性成分的溶液，随后除去所述溶剂以获得所述固体分散体；或
b)制备包含以熔融状态的所述聚合物赋形剂和所述活性成分的混合物，随后使所述混合物固化以获得所述固体分散体。
供选的a)对应于溶剂制备方法，而供选的b)对应于熔融制备方法。
溶剂蒸发方法(供选的a)通常在存在能够溶解活性成分和聚合物赋形剂两者和(如果存在的话)另外的赋形剂的溶剂时使用。
在这种情况下聚合物赋形剂可选自：聚乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮共聚物(例如，共聚维酮)及其组合。所述溶剂可为丙酮；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、2-甲基-2-丙醇、异丁醇或叔丁醇；二氯甲烷；氯仿；或另外的酯，例如乙酸乙酯；或其混合物。在借住于溶剂蒸发方法获得的固体分散体中“聚合物赋形剂/活性成分”重量比通常为1～20。
熔融方法(供选的b)就其本身而言优选在聚合物赋形剂具有通常低于100℃的低玻璃化转变温度时使用。例如，在聚合物赋形剂为聚乙二醇时，固体分散体可借助于“熔融”方法制备。在借助于熔融方法获得的固体分散体中“聚合物赋形剂/活性成分”重量比可为20～50，优选为20～30。
制备根据本发明的固体分散体的方法可包括另外的步骤，例如研磨、筛分或另外使固体分散体成型的步骤。
根据本发明的药物组合物
根据本发明的固体分散体主要意欲用于治疗或避孕用途。为此目的，可将其直接施用或插入到例如阴道环、贴片、子宫内装置或植入物的施用装置中。
根据本发明的固体分散体也可集成到药物组合物中。因此，本发明的另一主题在于包含如先前定义的固体分散体和至少一种可药用赋形剂的药物组合物。本领域的技术人员将能够根据药物组合物的最终形式、所需施用路径和所需活性成分释放曲线选择将与固体分散体组合的一种或多种赋形剂。为此目的，本领域的技术人员将能够参考以下工具书：Remington:药剂学科学与实践(The Science and Practice of Pharmacy)(LippincottWilliams&Wilkins；第21版,2005)和药物赋形剂手册(Handbook of PharmaceuticalsExcipients),American Pharmaceutical Association(Pharmaceutical Press；第6修订版本，2009)。根据本发明的药物组合物和固体分散体可通过任何路径，特定地通过口服、颊、鼻、舌下、阴道、子宫内、直肠或经皮路径或通过肠胃外路径，例如通过静脉内注射施用。优选的施用路径为颊、口服、子宫内和阴道路径。根据本发明的药物组合物可以以任何形式，例如以片剂、粉剂、胶囊、丸剂、栓剂、子宫托、混悬剂、糖浆剂、凝胶剂、软膏剂、乳剂、冻干粉剂或口服分散膜剂的形式。施用路径和药物组合物的盖伦制剂形式可取决于所需治疗或避孕效果。
在某些实施方式中，根据本发明的药物组合物可集成到能够延时施用活性成分的装置中。所述药物组合物可特定地集成到阴道环、贴片如经皮或黏膜粘附贴片、子宫内装置或植入物如避孕型植入物中。对于适合实施本发明的阴道环的实例，可参考申请WO 2006/10097。
在另外的实施方式中，根据本发明的药物组合物以固体形式。优选地，根据本发明的药物组合物为固体且意欲用于口服。
在某些实施方式中，根据本发明的药物组合物的特征在于，所述可药用赋形剂选自稀释剂、粘合剂、流动剂、润滑剂、崩解剂及其混合物。
对于本发明的目的，稀释剂可为能够使活性成分(在这种情况下，固体分散体)致密化以获得所需质量的一种或多种化合物。所述稀释剂包括无机磷酸盐；单糖和多元醇，例如木糖醇、山梨糖醇、乳糖、半乳糖、木糖或甘露糖醇；二糖，例如蔗糖、寡聚糖；多糖，例如纤维素和其衍生物；淀粉；及其混合物。稀释剂可以无水或水合形式。例如，稀释剂可选自微晶纤维素、甘露糖醇、乳糖及其混合物。
所述粘合剂可为能够改进活性成分与稀释剂的聚集的一种或多种化合物。例如，可提到羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮(聚乙烯基吡咯烷酮)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(共聚维酮)及其混合物。
所述润滑剂可为能够防止与干燥盖伦制剂形式的制备相关的问题，例如在压缩或填充期间在机器中发生的粘着和/或粘紧问题的一种或多种化合物。优选的润滑剂为脂肪酸或脂肪酸衍生物，例如硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈基硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸锌或硬脂酸；聚亚烷基二醇，尤其是聚乙二醇；苯甲酸钠或滑石粉。根据本发明优选的润滑剂为硬脂酸酯盐及其混合物。合适的润滑剂例如为硬脂酸镁。
任选使用的流动剂可选自含有硅的化合物，例如滑石粉、无水胶体氧化硅或沉淀氧化硅。
崩解剂可用于改进活性成分的释放。其可选自交联的聚乙烯基吡咯烷酮(交聚维酮)、交联的羧甲基纤维素(例如，交联羧甲纤维素钠)或未交联的羧甲基纤维素、淀粉及其混合物。崩解剂优选选自交联羧甲纤维素钠、交聚维酮及其混合物。
在某些实施方式中，根据本发明的组合物包含：
- 0.5％～95％的如先前定义的固体分散体，
- 5％～95％的稀释剂，和
- 0％～5％的润滑剂，
百分数以相对于组合物的总重量而言的重量来表述。
另外，根据本发明的组合物的特征可在于，其包含0重量％～20重量％的粘合剂、0重量％～10重量％的崩解剂和0重量％～5重量％的流动剂。
优选地，根据本发明的组合物包含：
- 10重量％～95重量％的如先前定义的固体分散体，
- 5重量％～90重量％的稀释剂，和
- 0重量％～5重量％的润滑剂。
例如，根据本发明的药物组合物可包含：
- 4重量％～25重量％的固体分散体，
- 70重量％～90重量％的稀释剂，
- 0.5重量％～8重量％的崩解剂，和
- 0.1％～5％的润滑剂，
百分数以相对于组合物的总重量而言的重量来表述。
另一实例为药物组合物，其包含：
- 35重量％～60重量％的固体分散体，
- 35重量％～60重量％的稀释剂，
- 0.5重量％～8重量％的崩解剂，和
- 0.1％～5％的润滑剂，
百分数以相对于组合物的总重量而言的重量来表述。
除了上述赋形剂之外，根据本发明的药物组合物还可包含一种或多种赋形剂。所述一种或多种另外的赋形剂可选自表面活性剂，例如SDS；包衣剂，例如基于聚乙烯醇或羟丙基甲基纤维素的包衣剂；颜料，例如氧化铝或氧化铁；调味剂；湿润剂；蜡；分散剂；稳定剂；和防腐剂。
根据本发明的药物组合物可根据在盖伦制剂中通常使用的方法中的任一种制备。这些方法通常包括混合根据本发明的固体分散体与一种或多种赋形剂，随后使所获得的混合物成型。例如，当其以片剂形式时，根据本发明的药物组合物可通过直接压缩或通过在干式或湿式造粒之后压缩来制备。
作为供选，所述药物组合物可根据包括通常通过蒸发在稀释剂颗粒上形成根据本发明的固体分散体的沉积物的步骤的方法来制备。
在根据本发明的药物组合物中存在的固体分散体可具有在本发明描述中描述的特征中的任一种。特定地讲，在所述药物组合物中存在的固体分散体具有以下特征中的一种或多种(1、2、3、4、5或6种)：
i.活性成分为乙酸乌利司他或其代谢物，
ii.聚合物赋形剂选自聚乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮共聚物，例如共聚维酮，及其组合，
iii.“聚合物赋形剂/活性成分”重量比被包括在1～50、优选1～30、或甚至1～20且甚至1.5～10范围内，
iv.固体分散体还包含优选以相对于固体分散体的总重量而言小于10重量％的含量的表面活性剂，优选SDS，
v.活性成分基本上以无定形存在于固体分散体中，
vi.在固体分散体中包含的至少60％的活性成分在所述固体分散体进行体外溶解试验时优选在以下条件下在45分钟内释放：
-装置：搅拌棒溶解装置，
-样品：含有对应于30mg活性成分的量的固体分散体的硬明胶胶囊，
-溶解介质：900ml包含0.1％SDS的在胃pH下缓冲的水溶液，
-温度：37±0.5℃，和
-搅拌棒旋转速度：50转数/分钟(rpm)。
如先前所提，根据本发明的组合物可以以粉剂、颗粒剂、包衣片剂或无包衣片剂、或者胶囊的形式，且优选意欲用于口服。在某些实施方式中，根据本发明的药物组合物以意欲用于口服的无包衣片剂的形式。
根据本发明的组合物可为受控、即时、持续或延迟释放的药物组合物。优选地，根据本发明的组合物为即时释放组合物。
术语“即时释放组合物”意图是指以如下为特征的药物组合物：最初包含在药物组合物的剂量单位中的至少60％、优选至少75％的活性成分在所述剂量单位进行体外溶解试验时，例如根据欧洲药典§2.9.3、优选在以下条件下在45分钟内释放：
-搅拌棒溶解装置，
-溶解介质：含有0.1％SDS的在胃pH下缓冲的水溶液，
-温度：37±0.5℃，和
-旋转速度：50rpm。
溶解介质的体积取决于在剂量单位中所包含的活性成分的量。对于包含5mg活性成分的剂量单位，使用500ml溶解介质。对于包含30mg活性成分的剂量单位，使用900ml溶解介质。
通常，药物组合物包含1mg～100mg活性成分/剂量单位，优选1mg～40mg、或甚至2mg～30mg活性成分/剂量单位。活性成分的剂量取决于治疗或避孕作用和所需要的实施方式。例如，对于某些应用，每剂量单位中活性成分的量可被包括在1mg～5mg范围内。
在紧急避孕中，优选UPA的活性成分可以以20mg～40mg/剂量单位的量存在。在定期避孕中，优选UPA的活性成分可以以1mg～5mg/剂量单位的量存在。
对于治疗用途，例如治疗子宫纤维瘤，优选UPA的活性成分可以以3mg～15mg/剂量单位的量存在。活性成分的剂量和施用方案还可取决于患者的个体参数，特定地讲，体重、年龄、性别、一般身体状况和饮食、患者所遭受的病理学病状等。
最后，根据本发明的药物组合物可包含另外的活性成分。该另外活性剂可发挥不同于选择性孕激素受体调节剂、优选乙酸乌利司他或其代谢物的作用。其还可增强选择性孕激素受体调节剂、优选乙酸乌利司他或其代谢物的治疗作用。
根据本发明的固体分散体和药物组合物的治疗或避孕用途
在另一方面，本发明的主题还在于用作药物的如先前所述的固体分散体或药物组合物。根据本发明的固体分散体或组合物特定地适合用作定期避孕药或紧急避孕药。它们也可用于治疗或预防激素、妇科或内分泌病症，例如库兴氏病(Cushing's disease)。根据本发明的组合物或固体分散体尤其可用于治疗或预防妇科疾病，优选影响子宫的妇科疾病，包括良性妇科疾病。妇科疾病包括而不限于子宫纤维瘤和其症状、子宫腺肌病、子宫内膜异位症、与子宫内膜移位相关的疼痛和过度子宫出血。
本发明的另一主题在于优选含有乙酸乌利司他作为活性成分的根据本发明的固体分散体用于制备避孕药或用于制备预期用于治疗或预防上述病理学病状中的任一种的药物的用途。
本发明的一个主题还在于避孕方法，其包括对患者施用避孕药量的优选含有乙酸乌利司他作为活性成分的固体分散体或药物组合物。
术语“避孕方法”意图是指使得可以预防在育龄患者中发生妊娠的方法。在恰当的情况下，其可为紧急避孕方法。在这种情况下，优选在无防护或防护不当的性交之后的适当时间内，通常在无防护或防护不充分的性交之后的120小时内对患者施用单一剂量。所述避孕方法还可为定期避孕方法，其中组合物或固体分散体长期且周期地施用到患者或使用例如植入物或阴道环的装置连续地施用到患者。作为供选，所述避孕方法可为如在国际申请WO 2010/119029中所述的“即期”避孕方法。最后，本发明的一个主题还在于治疗患者的疾病或病症的方法，其包括向所述患者施用治疗上有效剂量的优选含有乙酸乌利司他作为活性成分的固体分散体或药物组合物，所述患者优选为女性。根据本发明的治疗方法优选涉及上述疾病或病症中的任一种。
不用说，为了实施如上所述的方法和用途，根据本发明的固体分散体和药物组合物可包含在本发明描述中详细说明的特征中的一种或多种。
在下文中的实施例的目的将是更全面地说明本发明，然而，并不限制本发明的范围。
实施例
实施例1：各种固体分散体的制备和评价
1.根据本发明的固体分散体的制备
a)借助于熔融方法制备固体分散体
包含乙酸乌利司他作为活性成分和聚乙二醇(PEG-4000)作为聚合物赋形剂的固体分散体以如下方式制备，其中“聚合物赋形剂/UPA”重量比为960/40：
-将聚乙二醇加热，直至其完全熔融，
-在搅拌下将微粉化UPA加到熔融的PEG中。将混合物加热并保持搅拌，直至UPA完全溶解，
-在搅拌下使混合物回到周围温度，
-任选将所获得的固体分散体研磨并微粉化以获得所需粒度分布。
其它固体分散体也借助于熔融方法制备：
-具有重量比40/960的UPA/50/13(Gattefossé)，
-具有重量比40/910/50的UPA/PEG-1450/SDS。
b)借助于“溶剂蒸发”方法制备固体分散体
以下固体分散体借助于“溶剂”方法制备：
-具有重量比3/7的固体分散体UPA/共聚维酮，
-具有重量比3/7/1的固体分散体UPA/共聚维酮/SDS，
-根据重量比3/7的固体分散体UPA/聚维酮，
-具有重量比3/6/1的固体分散体UPA/聚维酮/SDS，
-具有重量比3/5/2的固体分散体UPA/聚维酮/SDS。
UPA为微粉化乙酸乌利司他。聚维酮对应于由ISP公司出售的商业产品K-29-32。共聚维酮就其本身而言对应于由ISP出售的产品S630。
这些固体分散体以如下方式制备：
-在周围温度下将聚合物赋形剂溶解于乙醇中；
-在搅拌下将UPA(和如果存在的话，任选SDS)加到该溶液中。将溶液保持搅拌并在周围温度下，直至UPA完全溶解；
-随后将溶剂(乙醇)在减压下使用旋转蒸发器缓慢蒸发，直至获得固体分散体。
2.所制备的固体分散体的体外溶解曲线
a)材料和方法
对于借助于“溶剂蒸发”方法(§1.b)上文)获得的各种固体分散体，制备含有对应于30mg UPA/胶囊的量的固体分散体的硬明胶胶囊。
溶解曲线如下获得：
将含有固体分散体的各个胶囊置于含有900ml溶解介质的搅拌棒溶解装置的碗中。该溶解介质为在胃pH下缓冲且包含0.1重量％SDS的水溶液。进行体外溶解的条件如下：
-搅拌棒旋转速度：50转数/分钟(rpm)；
-温度：37℃±0.5℃。
UPA的溶解通过分光光度测定监测。
作为对照实验，使用含有30mg微粉化乙酸乌利司他的明胶胶囊。对于所评价的各种固体分散体，将溶解实验重复3次。
b)结果
通过熔融制备的固体分散体
下表1和图5显示了对于这些固体分散体获得的溶解结果。溶解百分数相对于在各个胶囊中所包含的初始量的UPA来表述。
表1：对于通过熔融制备的固体分散体的体外溶解测定的结果。对照实验：微粉化UPA
值得注意地，与对于包含微粉化UPA的胶囊所观察到的相比，具有聚合物赋形剂的UPA的固体分散体具有高得多的UPA释放速率。另一方面，另一类型的固体分散体赋形剂(gelucire)的使用对于溶解速率具有非常负面的影响。这说明由聚合物赋形剂的使用产生的特殊作用。
通过溶剂蒸发方法制备的固体分散体
下表2和图1显示了对于不包含SDS的固体分散体获得的溶解结果。溶解百分数相对于在各个胶囊中所包含的初始量的UPA来表述。
表2：对于所制备的固体分散体的体外溶解测定的结果。对照实验：微粉化UPA
这些结果显示，与对于微粉化UPA所观察到的相比，具有聚维酮或共聚维酮的UPA的固体分散体具有高得多的UPA释放速率。值得注意地，在t＝20分钟时释放到介质中的乙酸乌利司他的百分数对于包含固体分散体UPA/聚维酮的胶囊为约66％，且对于包含固体分散体UPA/共聚维酮的胶囊为约61％，而对于含有微粉化乙酸乌利司他的胶囊，其仅为约42％。
评价了另外赋形剂(即，SDS)对UPA体外溶解速率的作用。下表3和图2显示了对于包含SDS的固体分散体获得的溶解结果。溶解百分数相对于在各个胶囊中所包含的初始量的UPA来表述。
表3：对于所制备的固体分散体的体外溶解测定的结果。对照实验：微粉化UPA
与微粉化UPA相比较，固体分散体UPA/聚维酮/SDS表现出改进的UPA体外溶解速率，尤其是在SDS以20重量％的量存在时。
然而，略微令人惊奇的是，固体分散体UPA/聚维酮/SDS 3/6/1不如固体分散体UPA/聚维酮3/7有效。
3.在固体分散体中存在的UPA的结晶度曲线
所得固体分散体通过X射线粉末衍射术使用Phillips PW-1050 X Ray衍射计装置分析。
固体分散体UPA/聚维酮/SDS 3/6/1的衍射光谱(参见图3A)表现出低强度衍射峰，这意味着UPA在固体分散体以主要无定形形式存在。值得注意地，该固体分散体是稳定的，因为在周围温度下储存1个月之后，没有观察到无定形UPA向结晶形式的显著转化(参见图3B)。
另一方面，在固体分散体中SDS含量的增加产生UPA以结晶形式的外观，如通过固体分散体UPA/聚维酮/SDS 3/5/2的衍射光谱所证实(参见图3B)。
实施例2：集成根据本发明的固体分散体的药物组合物
下表3和4提供根据本发明的药物组合物的实例。这些药物组合物可通过混合根据本发明的固体分散体与各种赋形剂且随后通过直接压缩使所述混合物成型以获得片剂来获得。
表3：包含5mg UPA的根据本发明的组合物的实例
该组合物可例如用于治疗子宫纤维瘤。
表4：包含30mg UPA的根据本发明的组合物的实例
该组合物可用于例如紧急避孕。

Claims (15)

1.固体分散体，其由以下组成：
-活性成分，其为乙酸乌利司他，
-可药用聚合物赋形剂，其选自聚维酮、共聚维酮及其组合，和
-表面活性剂，其选自十二烷基硫酸盐。
2.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于“聚合物赋形剂/活性成分”重量比被包括在1～50范围内。
3.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于“聚合物赋形剂/活性成分”重量比被包括在1.5～10范围内。
4.根据权利要求1所述的固体分散体，其中所述表面活性剂选自十二烷基硫酸的碱金属盐和碱土金属盐。
5.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于“活性成分/表面活性剂”重量比被包括在0.5～10范围内。
6.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
7.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于所述固体分散体为在可药用载剂的表面上的沉积物的形式。
8.制备根据权利要求1～7中任一项所述的固体分散体的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
a)制备包含在溶剂中的所述聚合物赋形剂、所述活性成分和所述表面活性剂的溶液，随后除去所述溶剂以获得所述固体分散体；或
b)制备包含所述活性成分、所述表面活性剂和熔融状态的所述聚合物赋形剂的混合物，随后使所述混合物固化以获得所述固体分散体。
9.药物组合物，其包含根据权利要求1～7中任一项所述的固体分散体和可药用赋形剂，所述可药用赋形剂选自稀释剂、粘合剂、流动剂、润滑剂、崩解剂及其混合物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含1mg～100mg的活性成分/剂量单位。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含1mg～40mg的活性成分/剂量单位。
12.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物适合口服且为粉剂、颗粒剂、包衣片剂或无包衣片剂、或者胶囊的形式。
13.根据权利要求1～7中任一项所述的固体分散体或根据权利要求9～12中任一项所述的药物组合物，其用作避孕药。
14.根据权利要求1～7中任一项所述的固体分散体或根据权利要求9～12中任一项所述的药物组合物，其用于治疗或预防妇科疾病。
15.根据权利要求1～7中任一项所述的固体分散体或根据权利要求9～12中任一项所述的药物组合物，其用于治疗或预防影响子宫的妇科疾病。
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