CN113406230A - 一种醋酸乌利司他固体制剂溶出曲线的测定方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物质量控制技术领域，特别涉及一种醋酸乌利司他固体制剂溶出曲线的测定方法。该方法以含有吐温80的溶剂为溶出介质，在搅拌状态下，采用桨法检测溶出介质中醋酸乌利司他固体制剂在不同溶出时间点的累积溶出度，然后绘制溶出曲线；吐温80在溶出介质中的体积百分浓度为0.1％～2％。本发明方法在溶出介质中添加表面活性剂吐温80用于醋酸乌利司他片溶出曲线的评价，科学客观的评价醋酸乌利司他片剂的质量，可用于仿制药与原研药得质量一致性(相似性)评价工作，也可以为药品批间质量的一致性提供保证。

Description

一种醋酸乌利司他固体制剂溶出曲线的测定方法
技术领域
本发明涉及药物质量控制技术领域，特别涉及一种醋酸乌利司他固体制剂溶出曲线的测定方法。
背景技术
醋酸乌利司他片(Ulipristal acetate Tablets)主要成分为醋酸乌利司他，化学名称：17Α-乙酰氧基-11Β-(4-N,N-二甲氨基苯基)19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，分子式为C30H37NO4。醋酸乌利司他属于选择性孕酮受体调节剂，主要通过抑制排卵发挥紧急避孕作用。该药不仅可在无保护性交或避孕失败后120h内服用，而且紧急避孕效力不会随用药时间延迟而下降，安全性和耐受性均很好，与最常用的紧急避孕药左炔诺孕酮相比，醋酸乌利司他具有预防更多意外妊娠的潜在益处，临床适用性更广。醋酸乌利司他片(商品名：ellaone)由法国Laboratoire HRA Pharma公司研发，规格为30mg，最早于2009年05月15日在欧洲上市，2010年08月13日在美国上市，未在日本及中国上市。
目前，各国药典均未收载醋酸乌利司他片质量标准。在醋酸乌利司他片研发过程中，为了达到与原研制剂体内、外质量和疗效一致的水平，制定科学合理的固体制剂溶出曲线，是提高体内生物等效性试验成功率的重要步骤，并为药品批间质量的一致性、工艺变更前后药品质量的一致性提供保证。为了能对体内生物等效性试验做出预判，提高生物等效性试验的成功率，建立一种区分力强的体外溶出检测方法，其中选用适宜的溶出介质则成为了工作中的重点与难点。
醋酸乌利司他BCS分类为II类，溶解度具有pH依赖性。其中在FDA网站“Dissolution Methods”中描述了本品在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出，转速为50转每分钟，但是醋酸乌利司他片在该介质中溶出速度较快，无法评价其与原研制剂间体外溶出行为的差异，为体内生物等效性试验做出预测。醋酸乌利司他片在水、pH4.5磷酸盐缓冲液和pH6.8磷酸盐缓冲液中几乎不溶。
公开号为CN104865215A的中国专利申请公开了一种醋酸乌利司他片剂及溶出度测定方法，专利描述了该产品溶出介质中选用表面活性剂十二烷基硫酸钠(SDS)。日常工作中十二烷基硫酸钠在使用过程中不同纯度、厂家以及不同批号之间差异性较大，对其纯度和厂家要求较高，不利于日常试验活动。另外溶出实验操作过程中，随着溶液温度的降低SDS会与钾盐配伍形成沉淀析出，影响供试品溶液测定。
为了能对体内生物等效性试验做出预判，提高生物等效性试验的成功率，需建立一种具有区分力的溶出介质来测定其溶出曲线。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种醋酸乌利司他固体制剂溶出曲线的测定方法。该方法在溶出介质中添加表面活性剂吐温80用于醋酸乌利司他片溶出曲线的评价，科学客观的评价醋酸乌利司他片剂的质量，可用于仿制药与原研药得质量一致性(相似性)评价工作，也可以为药品批间质量的一致性提供保证。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种醋酸乌利司他固体制剂溶出曲线的测定方法，以含有吐温80的溶剂为溶出介质，在搅拌状态下，采用桨法检测溶出介质中醋酸乌利司他固体制剂在不同溶出时间点的累积溶出度，然后绘制溶出曲线；吐温80在溶出介质中的体积百分浓度为0.1％～2％。
作为优选，吐温80在溶出介质中的体积百分浓度为0.5％～1％。
作为优选，溶出介质中的溶剂为水或pH4～pH7的磷酸盐缓冲液。
优选地，溶出介质中的溶剂为pH4.5～pH6.8的磷酸盐缓冲液。
作为优选，搅拌的转速为50～75r/min。
作为优选，采用桨法检测溶出介质中醋酸乌利司他固体制剂在不同溶出时间点的溶出度具体为：在不同溶出时间点取溶液，滤过，滤液采用高效液相色谱法测定醋酸乌利司他的累积溶出度。
作为优选，不同溶出时间点为0～120min内间隔5～30min的6～10个溶出时间点。
在本发明提供的具体实施例中，不同溶出时间点为5、10、15、20、30、45、60、90min。
作为优选，高效液相的色谱条件为：缓冲液-有机相为流动相，缓冲液为pH值3.0～8.0、0.3％～0.6％的磷酸盐缓冲液，有机相为质量比(30～50)：(10～20)的乙腈-四氢呋喃，缓冲液与有机相的体积比为(35～55):(65～45)；流速为0.8～1.0mL/min；检测波长为305nm；柱温为20～30℃；色谱柱为Waters Symmetry ShieldTM RP18(4.6×150mm，5μm)色谱柱，进样体积为20μL。
在本发明提供的具体实施例中，高效液相的色谱条件为：缓冲液-有机相为流动相，缓冲液为pH值7.0、0.47％的磷酸盐缓冲液，有机相为质量比40：15的乙腈-四氢呋喃，缓冲液与有机相的体积比为45:55；流速为1.0mL/min；检测波长为305nm；柱温为26℃。
在本发明提供的具体实施例中，醋酸乌利司他固体制剂为醋酸乌利司他片。
本发明还提供了一种醋酸乌利司他固体制剂质量的评价方法，以含有吐温80的溶剂为溶出介质，在搅拌状态下，采用桨法检测溶出介质中参比固体制剂和待测固体制剂在不同溶出时间点的累积溶出度，然后绘制溶出曲线；吐温80在溶出介质中的体积百分浓度为0.1％～2％；
对比参比固体制剂的溶出曲线和待测固体制剂的溶出曲线之间的差异，评价待测固体制剂的质量。
本发明提供了一种醋酸乌利司他固体制剂溶出曲线的测定方法。该方法以含有吐温80的溶剂为溶出介质，在搅拌状态下，采用桨法检测溶出介质中醋酸乌利司他固体制剂在不同溶出时间点的累积溶出度，然后绘制溶出曲线；吐温80在溶出介质中的体积百分浓度为0.1％～2％。本发明具有的技术效果为：
本发明方法在溶出介质中添加表面活性剂吐温80用于醋酸乌利司他片溶出曲线的评价，科学客观的评价醋酸乌利司他片剂的质量，可用于仿制药与原研药得质量一致性(相似性)评价工作，也可以为药品批间质量的一致性提供保证。
附图说明
图1为不同介质中醋酸乌利司他的溶出曲线；
图2为不同吐温浓度、不同转速条件下水介质中醋酸乌利司他的溶出曲线；
图3为不同吐温浓度、不同转速条件下pH4.5醋酸盐缓冲液中醋酸乌利司他的溶出曲线；
图4为不同吐温浓度、不同转速条件下pH6.8磷酸盐缓冲液中醋酸乌利司他的溶出曲线；
图5为参比制剂在不同介质、不同转速条件下的溶出曲线；
图6为0.1mol/L盐酸溶液中醋酸乌利司他的线性图谱；
图7为pH4.5磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80中醋酸乌利司他的线性图谱；
图8为pH6.8磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80中醋酸乌利司他的线性图谱；
图9为水+1.0％吐温80中醋酸乌利司他的线性图谱；
图10为不同处方在pH6.8磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80介质的溶出曲线；
图11为不同处方在水+0.3％十二烷基硫酸钠介质的溶出曲线。
具体实施方式
本发明公开了一种醋酸乌利司他固体制剂溶出曲线的测定方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明中所用试剂或仪器均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
本发明实施例的醋酸乌利司他片溶出曲线的测定方法包括如下步骤：
1、桨法
取参比制剂或待测制剂，分别在水、pH4.5磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液900mL中，采用桨法，50转/分钟，分别于5、10、15、20、30、45、60、90min时取样10mL，滤过，并即时补充相同温度、相同体积的溶出介质。测定样品的累积溶出度。
2、溶出度检测色谱条件
参考醋酸乌利司他片含量测定项下色谱条件：以缓冲液(取磷酸二氢钾4.7g，加水1000mL溶解，用三乙胺调节pH值至7.0)-有机相(乙腈-四氢呋喃＝40：15)(45:55)为流动相；流速为每分钟1.0mL；检测波长为305nm；柱温为26℃；选用Waters Symmetry ShieldTMRP18(4.6×150mm，5μm)色谱柱，作为本品溶出度检测方法。同时考虑溶出供试品浓度较小，样品进样体积选择20μL。
试验例1溶出曲线不同条件的效果对比
①醋酸乌利司他片溶出曲线测定
取参比制剂，分别在水、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、0.1mol/L盐酸溶液900mL中，采用桨法，50转/分钟，分别于5、10、15、20、30、45、60、90、120min时取样10mL，滤过，并即时补充相同温度、相同体积的溶出介质。测定样品的累积溶出度，结果见表1和图1。
表1
Figure BDA0003119221030000051
参比制剂在0.1mol/L盐酸溶液中15min溶出度大于85％；在水、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液中120min溶出度分别为8.45％、31.27％、7.37％。
在水、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液中未达到漏槽条件，需在溶出介质中添加表面活性剂，拟选择表面活性剂，设定目标溶出曲线在45min～120min内累积溶出度＞85％，筛选表面活性剂的用量。
②十二烷基硫酸钠(SDS)作为表面活性剂溶出曲线测定。
参考公开号为CN104865215A的中国专利申请公开了“一种醋酸乌利司他片剂及溶出度测定方法”，该专利通过选用水介质中添加表面活性剂十二烷基硫酸钠(SDS)作为溶出介质，故优选溶出介质中添加表面活性剂为SDS，并对本品醋酸乌利司他片在不同溶出介质中的溶出行为进行测定。
取自制片，分别在水、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液900mL中，采用桨法，50转/分钟，分别于5、10、15、20、30、45、60min时取样10mL，滤过，并即时补充相同温度、相同体积的溶出介质。测定样品的累积溶出度：
表2
Figure BDA0003119221030000061
在不同介质添加十二烷基硫酸钠后，本品溶出均较快，溶出曲线在15min内累积溶出度已经大于85％，无法更好的区分和评价醋酸乌利司他片的质量。
同时十二烷基硫酸钠(SDS)在使用过程中不同纯度、厂家以及不同批号之间差异性较大，对其纯度和厂家要求较高，不利于日常试验活动。另外溶出实验操作过程中，在pH6.8磷酸盐缓冲液中随着溶液温度的降低SDS会与钾盐配伍形成沉淀析出，影响供试品溶液测定。
综上所述，后续采用吐温80作为溶出介质中表面活性剂，并对其用量进行筛选。
③吐温80用量的选择
取自制片，采用桨法，分别在900mL水、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液中加入不同量的吐温80，采用不同的转速进行考察，选用上述色谱条件，测定溶出曲线，结果见表3-5和图2-4：
表3水介质不同吐温量与转速的选择
Figure BDA0003119221030000071
由结果可知，在水介质中加入1.0％吐温80时，自制样品的累积溶出度达到预期设定目标(设定目标为45min～120min内累积溶出度＞85％)，每分钟50转与75转条件下，达到预期设定目标时间点分别为90min与60min，累积溶出度分别为87.84％与87.30％。
表4 pH4.5醋酸盐缓冲液不同吐温80量与转速的选择
Figure BDA0003119221030000081
由结果可知，在pH4.5醋酸盐缓冲液中加入1.0％吐温80时，自制样品的累积溶出度达到预期设定目标(设定目标为45min～120min内累积溶出度＞85％)，每分钟50转与75转条件下，达到预期设定目标时间点均为45min，累积溶出度分别为86.80％和86.30％。
表5 pH6.8磷酸盐缓冲液不同吐温80量与转速的选择
Figure BDA0003119221030000082
Figure BDA0003119221030000091
由结果可知，每分钟50转或75转条件下，在pH6.8磷酸盐缓冲液中加入1.0％吐温80时，自制样品的累积溶出度达到预期设定目标(设定目标为45min～120min内累积溶出度＞85％)，时间点分别为90min和45min，累积溶出度分别为87.78％和86.27％。
综上说明，在每分钟50转和75转条件下，pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、水介质中加入1.0％吐温80，本品累积溶出度均可达到预期设定目标。
④转速的选择
取参比制剂，采用桨法，在转速为每分钟50转或75转，分别以900mL水+1.0％吐温80、pH4.5醋酸盐缓冲液+1.0％吐温80、pH6.8磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80为溶出介质进行考察，选用上述色谱条件，测定溶出曲线，结果见下表和图5。
表6参比制剂在不同转速条件下的溶出曲线结果
Figure BDA0003119221030000092
Figure BDA0003119221030000101
由结果可知，在pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、水介质中加入1.0％吐温80，参比制剂的累积溶出度达到预期设定目标(设定目标为45min～120min内累积溶出度＞85％)，对比每分钟50转和75转条件下各时间点的累积溶出度，其结果无明显差异，选择转速为每分钟50转。
⑤吐温80不同厂家的筛选
分别取自制片，以900mL的pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、水加入1.0％不同厂家(天津市风船化学试剂有限公司；国药集团化学试剂有限公司；四川金山制药有限公司)吐温80作为溶出介质，转速为每分钟50转，进行溶出试验，经90分钟时取样，滤过，取续滤液，作为供试品溶液(风船；国药；金山)。分别于不同时间点注入液相色谱仪，结果见下表。
表7
Figure BDA0003119221030000102
由结果可知，在pH6.8磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80溶液中供试品溶液主峰面积的RSD值为4.93％，大于2.0％，表明在室温条件下，用天津市风船化学试剂有限公司的吐温80配制的供试品溶液放置48小时不稳定。
综上可知，四川金山制药有限公司的吐温80优于天津市风船化学试剂有限公司和国药集团化学试剂有限公司的吐温80，选择四川金山制药有限公司的吐温80作为本品的表面活性剂。
⑥pH4.5介质的选择
取自制片，以900mL的pH4.5醋酸盐缓冲液、pH4.5磷酸盐缓冲液加入1.0％(四川金山制药有限公司)吐温80作为溶出介质，转速为每分钟50转，进行溶出试验，经90分钟时取样，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。分别于不同时间点注入液相色谱仪，结果见下表。
表8
时间(h) pH4.5醋酸盐缓冲液峰面积 pH4.5磷酸盐缓冲液峰面积
0 31.9748 31.9433
4 31.7071 31.8752
8 31.6013 31.9302
12 31.4016 31.8958
16 31.2383 31.8542
20 31.1133 31.9027
24 31.0091 32.0319
RSD(％) 1.10 0.18
试验结果可知，pH4.5醋酸盐缓冲液+1.0％吐温80、pH4.5磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80配制的对照品溶液主峰面积RSD值均小于2.0％，表明在室温条件下，放置24小时内稳定性均良好。其中供试品在磷酸盐缓冲液中稳定性优于醋酸盐缓冲液，拟定pH4.5磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80作为本品的pH4.5溶出介质。
综合上述试验结果，选用pH4.5磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80、pH6.8磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80、水+1.0％吐温80作为本品醋酸乌利司他片溶出介质。
⑦溶出曲线取样时间点的选择
取参比制剂，以900mL的pH4.5磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80、pH6.8磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80、水+1.0％吐温80为溶出介质，桨法，转速为每分钟50转，分别于不同时间点取样10mL(并即时补充相同温度、相同体积的溶出介质)，滤过，取续滤液，照“2、溶出度检测色谱条件”项下色谱条件，测定溶出曲线，结果见下表。
表9参比制剂溶出曲线试验结果
Figure BDA0003119221030000121
由结果可知，在pH4.5磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80、pH6.8磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80、水+1.0％吐温80介质中，参比制剂在90min内累积溶出度均大于85％，故三种介质溶出曲线测定取样时间点定为5、10、15、20、30、45、60、90min。
试验例2所选溶出介质测定方法的验证
a.专属性试验
供试品溶液：取醋酸乌利司他片1片，分别置900mL溶出介质(0.1mol/L盐酸溶液、pH4.5磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80、pH6.8磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80、水+1.0％吐温80)中，50转每分钟，搅拌30min(0.1mol/L盐酸溶液)或90min(其余3种介质)后，取溶液，滤过，取续滤液。
对照品溶液：取醋酸乌利司他对照品约16.7mg，精密称定，置50mL量瓶中，加溶出介质(0.1mol/L盐酸溶液)或甲醇(其余3种介质)溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液；精密量取5mL，置50mL量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀。
精密量取上述各介质项下溶液20μL，照“2、溶出度检测色谱条件”项下色谱条件注入液相色谱仪，结果见下表：
表10
Figure BDA0003119221030000131
由结果可知，空白溶剂及空白辅料均不干扰醋酸乌利司他的测定，本法测定四种介质的溶出度专属性较好。
b.滤膜吸附试验
供试品溶液与对照品溶液配制同上述“a.专属性试验”项下溶液。
离心溶液：取对照品溶液及供试品溶液进行离心处理(3000rpm离心20min)后取上清液。
滤膜过滤溶液(对照品与供试品)：取溶液用0.45μm有机滤膜滤过，弃去2、4、6、8mL滤液后，取相应的续滤液。
精密量取上述各介质项下溶液20μL，照“2、溶出度检测色谱条件”项下色谱条件注入液相色谱仪，结果见下表：
表11对照品滤膜吸附试验结果
Figure BDA0003119221030000132
Figure BDA0003119221030000141
表12供试品滤膜吸附试验结果
Figure BDA0003119221030000142
由结果可知，在0.1mol/L盐酸溶液、pH4.5磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80、pH6.8磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80、水+1.0％吐温80介质中，对照品溶液及供试品溶液滤膜过滤与离心结果比较，吸附率均小于2.0％，说明对照品溶液及供试品溶液可以用滤膜过滤，滤膜不干扰溶出度的测定。
c.精密度
精密量取上述“a.专属性试验”项下四个溶出介质配制的对照品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，分别连续测定6次，结果见下表。
表13精密度试验结果
Figure BDA0003119221030000143
Figure BDA0003119221030000151
结论：在0.1mol/L盐酸溶液、pH4.5磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80、pH6.8磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80、水+1.0％吐温80介质中，对照品溶液连续测定6次保留时间和峰面积的RSD值均小于2.0％。表明仪器进样精密度符合要求。
d.线性关系与范围
取醋酸乌利司他对照品约16.7mg，精密称定，置50mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为线性贮备液；精密量取线性贮备液适量，用溶出介质定量稀释制成不同浓度的线性溶液。
精密量取上述各介质项下溶液20μL，照“2、溶出度检测色谱条件”项下色谱条件注入液相色谱仪，结果见下表：
表14 0.1mol/L盐酸溶液—线性与范围结果
Figure BDA0003119221030000152
表15 pH4.5磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80—线性试验结果
Figure BDA0003119221030000153
表16 pH6.8磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80—线性试验结果
Figure BDA0003119221030000161
表17水+1.0％吐温80—线性试验结果
Figure BDA0003119221030000162
由结果可知，0.1mol/L盐酸溶液中醋酸乌利司他在6.67μg/mL～40.01μg/mL浓度范围内，线性方程为y＝0.9363x+0.2614，相关系数r＝0.9997，线性关系良好；
pH4.5磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80介质中醋酸乌利司他在3.33μg/mL～39.95μg/mL浓度范围内，线性方程为y＝0.9622x+0.1990，相关系数r＝0.9998，线性关系良好；
pH6.8磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80介质中醋酸乌利司他在3.32μg/mL～39.78μg/mL浓度范围内，线性方程为y＝0.9389x+0.1031，相关系数r＝0.9999，线性关系良好；
水+1.0％吐温80介质中醋酸乌利司他在3.33μg/mL～39.98μg/mL浓度范围内，线性方程为y＝0.9491x+0.0049，相关系数r＝1.0000，线性关系良好。
e.溶液稳定性
精密量取“a.专属性试验”项下对照品溶液与供试品溶液各20μL，分别于不同时间注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见下表。
表18溶液稳定性试验结果
Figure BDA0003119221030000171
结论：试验结果表明，在常温条件下，对照品溶液与供试品溶液在0.1mol/L盐酸溶液、pH4.5磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80、pH6.8磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80、水+1.0％吐温80介质中48h内稳定。
f.准确度
精密称取醋酸乌利司他对照品及相应处方量辅料适量制成20％、80％、120％浓度的供试品溶液，每个平行3份进行试验。
精密量取上述各介质项下溶液20μL，照“2、溶出度检测色谱条件”项下色谱条件注入液相色谱仪，结果见下表：
表19 0.1mol/L盐酸溶液—回收率试验结果
Figure BDA0003119221030000172
Figure BDA0003119221030000181
表20 pH4.5磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80—回收率试验结果
Figure BDA0003119221030000182
表21 pH6.8磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80—回收率试验结果
Figure BDA0003119221030000183
表22水+1.0％吐温80—回收率试验结果
Figure BDA0003119221030000191
结论：在0.1mol/L盐酸溶液介质中，本品回收率为99.58％～100.88％，9份回收率溶液的RSD值为0.39％；在pH4.5磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80介质中，本品回收率为98.46％～99.85％，9份回收率溶液的RSD值为0.40％；在pH6.8磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80介质中，本品回收率为99.66％～100.69％，9份回收率溶液的RSD值为0.37％；在水+1.0％吐温80介质中，本品回收率为100.03％～100.61％，9份回收率溶液的RSD值为0.19％。均符合要求，说明该方法准确度良好。
综合上试验结果可知，本方法专属性良好，滤膜无吸附，稳定性良好，能准确测定醋酸乌利司他片在各介质中各取样时间点的溶出度，有效的对药品质量进行对比研究。
试验例4与现有专利方法的效果对比
为验证选用溶出条件是否能分辨不同工艺批次样品的质量差异，试验中使用原研制剂和不同处方样品(处方见下表)，
表23
Figure BDA0003119221030000192
Figure BDA0003119221030000201
分别选用代表性自拟pH6.8磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80介质和公开号为CN104865215A的中国公开专利“一种醋酸乌利司他片剂及溶出度测定方法”水+0.3％十二烷基硫酸钠(SDS)溶出介质，检测其溶出曲线，对比结果。
a.自拟条件(代表介质pH6.8磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80)
取不同处方样品和原研制剂各6片，900mL的pH6.8磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80为溶出介质，桨法，转速为每分钟50转，分别于不同时间点取样10mL(并即时补充相同温度、相同体积的溶出介质)，滤过，取续滤液，测定溶出曲线。结果见下表和图10。
表24 pH6.8磷酸盐缓冲液+1.0％吐温80介质溶出曲线
Figure BDA0003119221030000202
由结果可知，在此溶出条件下，不同处方的3批自制样品及原研样品进行溶出曲线测定，不同溶出行为的差异明显，说明本方法具有较强的区分力，适用于该制剂用于分辨不同工艺批次样品的质量差异。
b.专利条件(水+0.3％十二烷基硫酸钠溶出介质)
取不同处方样品和原研制剂各6片，900mL的水+0.3％十二烷基硫酸钠为溶出介质，桨法，转速为每分钟50转，分别于不同时间点取样10mL(并即时补充相同温度、相同体积的溶出介质)，滤过，取续滤液，测定溶出曲线。结果见下表和图11。
表25水+0.3％十二烷基硫酸钠介质溶出曲线
Figure BDA0003119221030000211
由结果可知，添加十二烷基硫酸钠后，本品溶出均较快，溶出曲线在15min内累积溶出度已经大于85％，无法更好的运用f2值进行区分和评价醋酸乌利司他片的质量。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种醋酸乌利司他固体制剂溶出曲线的测定方法，其特征在于，以含有吐温80的溶剂为溶出介质，在搅拌状态下，采用桨法检测溶出介质中醋酸乌利司他固体制剂在不同溶出时间点的累积溶出度，然后绘制溶出曲线；所述吐温80在溶出介质中的体积百分浓度为0.1％～2％。
2.根据权利要求1所述的测定方法，其特征在于，所述溶出介质中的溶剂为水或pH4～pH7的磷酸盐缓冲液。
3.根据权利要求1所述的测定方法，其特征在于，所述溶出介质中的溶剂为pH4.5～pH6.8的磷酸盐缓冲液。
4.根据权利要求1所述的测定方法，其特征在于，所述搅拌的转速为50～75r/min。
5.根据权利要求1所述的测定方法，其特征在于，采用桨法检测溶出介质中醋酸乌利司他固体制剂在不同溶出时间点的溶出度具体为：在不同溶出时间点取溶液，滤过，滤液采用高效液相色谱法测定醋酸乌利司他的累积溶出度。
6.根据权利要求1所述的测定方法，其特征在于，所述不同溶出时间点为0～120min内间隔5～30min的6～10个溶出时间点。
7.根据权利要求1所述的测定方法，其特征在于，所述不同溶出时间点为5、10、15、20、30、45、60、90min。
8.根据权利要求5所述的测定方法，其特征在于，所述高效液相的色谱条件为：缓冲液-有机相为流动相，所述缓冲液为pH值3.0～8.0、0.3％～0.6％的磷酸盐缓冲液，所述有机相为质量比(30～50)：(10～20)的乙腈-四氢呋喃，缓冲液与有机相的体积比为(35～55):(65～45)；流速为0.8～1.0mL/min；检测波长为305nm；柱温为20～30℃；色谱柱为WatersSymmetry ShieldTM RP18(4.6×150mm，5μm)色谱柱，进样体积为20μL。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的测定方法，其特征在于，所述醋酸乌利司他固体制剂为醋酸乌利司他片。
10.一种醋酸乌利司他固体制剂质量的评价方法，其特征在于，以含有吐温80的溶剂为溶出介质，在搅拌状态下，采用桨法检测溶出介质中参比固体制剂和待测固体制剂在不同溶出时间点的累积溶出度，然后绘制溶出曲线；所述吐温80在溶出介质中的体积百分浓度为0.1％～2％；
对比参比固体制剂的溶出曲线和待测固体制剂的溶出曲线之间的差异，评价待测固体制剂的质量。
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