UA115796C2 - Тверда дисперсія селективного модулятора рецептора прогестерону - Google Patents

Тверда дисперсія селективного модулятора рецептора прогестерону Download PDF

Info

Publication number
UA115796C2
UA115796C2 UAA201506701A UAA201506701A UA115796C2 UA 115796 C2 UA115796 C2 UA 115796C2 UA A201506701 A UAA201506701 A UA A201506701A UA A201506701 A UAA201506701 A UA A201506701A UA 115796 C2 UA115796 C2 UA 115796C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
solid dispersion
active substance
ulipristal acetate
pharmaceutical composition
items
Prior art date
Application number
UAA201506701A
Other languages
English (en)
Inventor
Флоріан Батюн
П'єр-Ів Жувен
Жером Ек
Оде Колен
Original Assignee
Лаборатуар Хра-Фарма
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47878221&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA115796(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Лаборатуар Хра-Фарма filed Critical Лаборатуар Хра-Фарма
Publication of UA115796C2 publication Critical patent/UA115796C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Винахід стосується твердої дисперсії, яка містить: діючу речовину, вибрану з ацетату уліпристалу або метаболіту ацетату уліпристалу, фармацевтично прийнятну полімерну допоміжну речовину, вибрану з групи, що складається з поліетиленгліколів, полімерів і співполімерів N-вінілпіролідону, та поверхнево-активну речовину, вибрану з солей додецилсульфату.

Description

Область винаходу
Даний винахід відноситься до нової галенової форми селективного модулятора рецептора прогестерону, зокрема до твердої дисперсії, а також до фармацевтичних композицій, що містять цю галенову форму.
Передумови створення винаходу
Ацетат уліпристалу (скорочено ОРА) відповідає 17а-ацетокси-114ф8-(4-(М,М- диметиламінофеніл)-феніл|-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діону (за специфікацією ІЮПАК) ї має наступну хімічну формулу: Й тка ше де оте, я зв щей ї ри «В і; ве ВИ 7 в добу, я, т? не ШИ:
Його синтез розкритий, у тому числі, у патенті ЕР 0 422 100 і в заявці ЕР 1 602 662.
Ацетат уліпристалу є синтетичним селективним модулятором рецепторів прогестерону. У результаті його впливу на рецептор прогестерону ацетат уліпристалу здатний здійснювати протизаплідну дію, пригнічуючи або затримуючи овуляцію. Клінічні дослідження показали, що ацетат уліпристалу, назначений у вигляді однократної дози 30 мг, дозволяє уникнути небажаної вагітності, за умови, якщо його прийняти протягом 120 годин після незахищеного або слабо захищеного статевого акту (Сіабіеєг і ін. І апсеї. 2010, 375(9714):555-62; Ріпе і ін. ОБ5ієї СсСупесої. 2010, 115:257-63). 2010, 115:257-63). Таким чином, ацетат уліпристалу був сертифікований з метою застосування в якості екстреного протизаплідного засобу й дозволений для продажу в
Європі під торговельної маркою ЕЄПаОпеФф).
У рівні техніки були запропоновані й інші види терапевтичного застосування ацетату уліпристалу. Недавні клінічні випробування показали, що систематичне приймання ацетату уліпристалу (у кількості 5 або 10 мг на добу) дозволяє суттєво знизити симптоми, спричинені фібромою матки, і забезпечує позитивний терапевтичний ефект, більший за ефект еталонного лікування, а саме ацетатом лейпроліду (Ооппел і ін., М. Епа! У Мед. 2012; 366(5):421-32). На основі цих клінічних випробувань Європейське агентство ліків (ЕМА) дозволило використання ліків Естуафт (5 мг ацетату уліпристалу) для передопераційного лікування симптомів фібром матки.
Доступні зараз у продажі фармацевтичні композиції містять ацетат уліпристалу в мікронізованій формі.
Зо Ліки ЕхітуаФ мають форму таблеткок без оболонки, що містять 5 мг мікронізованого ацетату уліпристалу й наступні допоміжні речовини: мікрокристалічну целюлозу, маніт, натрій кроскармелозу, тальк і стеарат магнію. ЕЄПТаОпефФ має лікарську форму у вигляді таблетки без оболонки, що містить 30 мг мікронізованого ацетату уліпристалу й наступні допоміжні речовини: моногідрат лактози, повідон КЗО, натрій кроскармелозу й стеарат магнію.
Аналогічні фармацевтичні композиції описані також у міжнародній заявці УМО 2010/066 749.
Розробка нових галенових форм, придатних для введення селективних модуляторів рецептора прогестерону, таких як ацетат уліпристалу, залишається серйозною проблемою для їхнього використання в терапевтичних і контрацептивних цілях.
У зв'язку з цим, зараз існує потреба в альтернативних фармацевтичних композиціях, які містять селективний модулятор рецептора прогестерону, такий як ацетат уліпристалу, і які б мали відповідні характеристики вивільнення й біологічної ефективності.
Короткий виклад сутності винаходу
Об'єктом винаходу є тверда дисперсія, що містить: - діючу речовину, обрану з групи, яка складається із селективних модуляторів рецептора прогестерону, їхніх метаболітів і їх сумішей, - фармацевтично прийнятну полімерну допоміжну речовину, бажано обрану з групи, яка складається з поліетиленгліколів, полімерів і співполімерів М-вінілпіролідону, поліакрилової кислоти, поліметакрилової кислоти, співполімерів на основі акрилової кислоти, метакрилової кислоти або їх складних ефірів, целюлози і її похідних.
Краще, якщо діюча речовина буде обрана з групи, яка складається з 17а-ацетокси-11 8-(4-М-
метиламінофеніл|-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діону, 17а-ацетокси-11р-(4-амінофеніл|-19- норпрегна-4,9-дієн-3,20-діону ацетату уліпристалу і їх сумішей.
Відповідно до одного з варіантів втілення фармацевтично придатна полімерна допоміжна речовина вибирається із групи, яка складається з полівінілпіролідонів, співполімерів М-вініл-2- піролідону і їх сумішей.
Тверда дисперсія згідно з винаходом може бути охарактеризована однією або декількома з наступних ознак: - діючою речовиною є ацетат уліпристалу, - полімерна допоміжна речовина вибирається із групи, яка складається з полівінілпіролідонів, співполімерів М-вініл-2-піролідону й вінілацетату, і їх сумішей, - масове співвідношення «полімерна допоміжна речовина/діюча речовина» перебуває в діапазоні від 1 до 50, краще від 1 до 30, - тверда дисперсія додатково містить поверхнево-активну речовину (ПАР), при цьому масове співвідношення «діюча речовина/ПАР» може становити від 0,5 до 10, і/або ця ПАР може бути сіллю додецилсульфату, краще додецилсульфату натрію (505), - тверда дисперсія має вигляд оболонки на поверхні фармацевтично прийнятного носія.
Об'єктом даного винаходу є також спосіб одержання описаної вище твердої дисперсії, який відрізняється тим, що містить наступні етапи: а) приготування розчину, який містить полімерну допоміжну речовину й діючу речовину у розчиннику, наступне видалення цього розчинника для одержання твердої дисперсії, або б) приготування суміші полімерної допоміжної речовини в розплавленому вигляді й діючої речовини з подальшим затвердженням цієї суміші для одержання твердої дисперсії.
Додатковим об'єктом винаходу є фармацевтична композиція, яка містить описану вище тверду дисперсію й фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, бажано обрану із групи, яка складається з розріджувача, зв'язувальної речовини, агента, що забезпечує текучість, змащувальної речовини, розпушуючої речовини і їх суміші. Краще, щоб фармацевтична композиція містила 1 - 100 мг, ще краще 1 - 40 мг, діючої речовини на одиницю дози й була призначена для перорального приймання. Вона може мати вигляд порошку, гранул, таблеток з оболонкою або без неї, або желатинової капсули.
Зо Об'єктом даного винаходу є тверда дисперсія або фармацевтична композиція, які були описані вище, призначені для застосування як контрацептивного засобу, зокрема для екстреного або систематичного приймання. Також, об'єктом винаходу є тверда дисперсія або фармацевтична композиція, які були описані вище, призначені для застосування в лікуванні або профілактиці гінекологічного розладу, пов'язаного з маткою, наприклад фіброми матки.
Фігури:
Фіг. 1 - криві розчинення різних твердих дисперсій іп міго, отримані методом випарювання розчинника (див. приклад 1 нижче): ОРА/повідон 3/7 (заповнений квадрат), ОРА/коповідон 3/7 (порожній кружок), контрольний дослід: мікронізований ОРА (заповнений трикутник). Відкладене по осі ординат: відсотковий вміст ацетату уліпристалу, що вивільнився, по осі абсцис: час у хвилинах;
Фіг. 2 - криві розчинення різних твердих дисперсій іп міо (див. приклад 1 нижче):
ОРА/коповідон/додецилсульфат натрію /- 3/6/1 (заповнений квадрат), ОРА/повідон/ додецилсульфат натрію 3/6/1 (заповнений трикутник), ОРА/повідон/додецилсульфат натрію 3/5/2 (хрестик), контрольний дослід: мікронізований ОРА (порожній кружок). Відкладене по осі ординат: відсотковий вміст ацетату уліпристалу, що вивільнився, по осі абсцис: час у хвилинах;
Фіг. З - спектри дифракції при рентгенівському опроміненні на порошку: - немікронізованого ацетату уліпристалу (крива 1), - твердої дисперсії ОРА/повідону/додецилсульфату натрію до зберігання протягом місяця (крива І) і після такого зберігання (крива ЇЇ), - твердої дисперсії ОРА/повідону/додецилсульфату натрію 3/5/1 до зберігання протягом місяця (крива а) і після такого зберігання (крива б);
Фіг. 4 - криві розчинення іп оміго різних твердих дисперсій, отриманих методом розплавлювання (див. приклад 1 нижче): ОРА/поліетиленгліколь РЕС-4000 (порожній ромб),
ОРА/РЕС-1450/додецилсульфат натрію (порожній трикутник), ОРА/Зеїисігет (заповнений кружок), контрольний дослід: мікронізований РА (заповнений квадрат). Відкладене по осі ординат: відсотковий вміст ацетату уліпристалу, що вивільнився, по осі абсцис: час у хвилинах.
Докладний опис винаходу
Тверда дисперсія згідно з винаходом і спосіб її приготування
Заявник показав, що можна значно поліпшити криву розчинення ацетату уліпристалу іп міго 60 завдяки технології твердої дисперсії У зв'язку із цим, у прикладі 1 даної заявки продемонстровано, що тверда дисперсія, яка містить, диспергований у полімерній матриці, ацетат уліпристалу, наприклад типу повідону або коповідону, має властивості розчинення ацетату уліпристалу іп міго, зокрема швидкість розчинення, значно більш привабливі, чим у випадку мікронізованого ацетату уліпристалу. Таке поліпшення розчинення ацетату уліпристалу іп мійго, яке досягнуте завдяки технології твердої дисперсії, повинне призвести до різкого підвищення біологічної ефективності ацетату уліпристалу іп мімо. Очікується, що тверда дисперсія дозволить пацієнтці знизити дозу прийнятого ацетату уліпристалу для досягнення бажаного терапевтичного або контрацептивного ефекту, що тим самим підвищує безпеку, зокрема нешкідливість, фармацевтичних композицій на основі ацетату уліпристалу.
Не бажаючи зв'язувати себе будь-якою теорією, заявник уважає, що конкретно в контексті даного винаходу отримані для ацетату уліпристалу результати можуть бути екстрапольовані на інші селективні модулятори рецептора прогестерону.
Отже, першим об'єктом даного винаходу є нова галенова форма, більш конкретно тверда дисперсія, що містить: - полімерну допоміжну речовину, - діючу речовину, обрану із групи, яка складається із селективних модуляторів рецепторів прогестерону, їхніх метаболітів і їх сумішей.
Під поняттям «тверда дисперсія» мається на увазі система у твердому стані при кімнатній температурі, що містить частки діючої речовини, переважно рівномірно дисперговані у твердій матриці. У рамках даного винаходу тверда матриця містить допоміжну речовину полімерного типу, тобто полімер або суміш із полімерів, прийнятних з фармацевтичної точки зору. Тверда дисперсія може містити разом з діючою речовиною і полімерною допоміжною речовиною також одну або кілька додаткових допоміжних речовин, що є або компонентом матриці, або речовинами, диспергованими в ній. Описана тверда дисперсія може бути отримана будь-яким відомим фахівцеві методом. Нижче в даному описі пропонується кілька способів одержання твердої дисперсії за винаходом.
Під «полімерною допоміжною речовиною» розуміється будь-який полімер або суміш полімерів, які є придатними для застосування як матриця твердої дисперсії, і є рармацевтично прийнятними.
Зо Полімерна допоміжна речовина може бути обрана з: - полімерів з температурою переходу в склоподібний стан (То) нижче 2002С, краще менше 1002, і їх сумішей, - полімерів, розчинних у воді або органічному розчиннику, яким може бути дихлорметан, ацетон, спирт, наприклад метанол, етанол або ізопропанол, або складний ефір, такий як етилацетат.
Полімерні допоміжні речовини, придатні для застосування як компонент матриці твердої дисперсії, містять (але не виключно лише це) поліетиленгліколі, полімери й співполімери М- вінілпіролідону, поліакрилову кислоту, поліметакрилову кислоту, співполімери на основі акрилової кислоти, метакрилової кислоти або їх складних ефірів, наприклад метилові або етилові складні ефіри, целюлозу і її похідні.
Придатні для використання полієтиленгліколі мають, як правило, середню молекулярну вагу від близько 150 до близько 35 000 г. моль", бажано від близько 300 до близько 10 0000 г.моль", наприклад РЕС 200, РЕС 400, РЕС 1450 або РЕС 4000.
Похідні целюлози включають (але не виключно) складні й прості ефіри целюлози, наприклад ацетат целюлози, ацетатфталат целюлози або гідроксипропілметилцелюлозу.
У деяких варіантах втілення полімерна допоміжна речовина може обиратися із групи, яка складається з полієтиленгліколів, полімерів і співполімерів М-вініл-2-піролідону, співполімерів і полімерів на основі акрилової кислоти, метакрилової кислоти і їх складних ефірів, сумішей цих полімерів і співполімерів.
Згідно із кращим варіантом втілення полімерна допоміжна речовина вибирається із групи, яка складається з полімерів і співполімерів М-вініл-2-піролідону, співполімерів і полімерів на основі акрилової кислоти, метакрилової кислоти або їх складних ефірів, а також сумішей цих полімерів і співполімерів.
Як показано в прикладах, полімери на основі М-вініл-піролідону можуть містити підвищену кількість діючої речовини.
Згідно з більш бажаним варіантом втілення полімерна допоміжна речовина вибирається із групи, яка складається з полімерів і співполімерів М-вініл-2-піролідону і їх сумішей. Краще, щоб ці полімери були не зшитими. Інакше кажучи, бажано, щоб ці полімери не містили кросповідонів.
Полімери М-вініл-2-піролідону відповідають гомополімерам М-вінілпіролідону, також званим 60 у літературі полівінілпіролідоном, повідоном або РУР. Полівінілпіролідони, які є придатними для втілення даного винаходу, можуть мати молекулярну вагу від 103 до 107 г.мол", бажано від 10 000 до 300 000 г. моль", і іще краще від 10 000 до 100 000 г. моль". Полівінілпіролідони, які є придатними для втілення винаходу, можуть бути полівінілпіролідонами розчинними , наприклад, у воді або спирті.
Придатним для застосування полівінілпіролідоном є, наприклад, полівінілпіролідон, доступний у продажі під назвою Ріахзхдопеєк29-32 від фірми І5Р, у якого середня молекулярна вага становить близько 58 000 г. моль", показник К - від 29 до 32.
Співполімери М-вініл-2-піролідону відповідають полімерам, що містять щонайменше два різні типи мономерів, у тому числі мономери типу М-вініл-2-піролідону. Співполімери М-вініл-2- піролідону містять у собі, наприклад, співполімери М-вініл-2-піролідону й вінілацетату.
Співполімери М-вініл-2-піролідону й вінілацетату позначаються в рівні техніки також терміном «коповідон». Коповідон, придатний для втілення даного винаходу, може мати молярне співвідношення М-вініл-2-піролідон/вінілацетат від 3/7 до 7/3, краще від 5/5 до 7/3, наприклад молярне співвідношення 6/4.
Під поняттям «селективний модулятор рецептора прогестерону» мається на увазі ліганд рецептора прогестерону, що має агоністичну дію, антагоністична дія або тканеспецифічну змішану дію агоніста/антагоніста, краще агоністичну або змішану агоністичну/антагоністична дія.
Завдяки загальним знанням фахівець може шляхом рутинних експериментів визначити, чи є дана сполуки селективним модулятором рецептора прогестерону, зокрема для цього можна звернутися до статей Зтійй і О'таїйІєу, Епдосгіпе Кеміем/у, 25(1):45-71, і Спареп-Витйеї і ін. Нитап
Вергодисіюп Орааїє, 2005, 11, 293-307. Краще, щоб сполука, яка використовуються, як селективний модулятор рецептора прогестерону (5РЕМ), була стероїдною похідною. Приклади стероїдних 5РЕМ наведені в наступних публікаціях: Као і ін. бієгоїде, 1998, 63:523-530 і
Спнарреп-Винеї і ін. Нитап Рергодисіюп Орааїє, 2005, 11, 293 - 307. Зокрема, Спабрегі-Винеї і ін. пропонують міфепрістон, онапрістон, азопрісніл, ацетат уліпристалу, Ого 33628 і Огу 31710 у ролі З5РКМ. Специфічними модуляторами рецептора прогестерону є переважно стероїдні похідні, заміщені в позиції 11Дф8 арильною групою.
Таким чином згідно із кращим варіантом втілення селективний модулятор (селективні модулятори) рецептора прогестерону, що містяться у твердій дисперсії, вибираються із сполук
Зо наступної формули (І): (І) що ; і | У о в якій - Ві є арильною групою, необов'язково заміщеною однією або декількома групами незалежно в орто-, пара- чи мета- положенні, - В2 є -ОН, алкокси групою з 1-5 атомами вуглецю або -С(О0)-В», і - Аз є -ОН, алкокси групою з 1-5 атомами вуглецю, алкинілом з 2 - 5 атомами вуглецю, алкенілом з 2 - 5 атомами вуглецю або -0-С(О)-НВ5, при цьому В» ї Е5 незалежно один від одного обираються із алкільної групи з 1 - З атомами вуглецю й алкокси групи з 1 - 5 атомами вуглецю, а також з їх фармацевтично придатних солей.
Алкіл з 1 - З атомами вуглецю містить метильну, етильну, пропільну й ізопропільну групи.
Алкокси група з 1 -5 атомами вуглецю включає групи формули -СНагзО(СНг)у-СНз, при цьому п - ціле число від 0 до 4, у - ціле число від 0 до 4, причому мається на увазі, що ( у-п) дорівнює 0 або більше.
Не о о ник о (а)
Згідно із кращим варіантом втілення селективний модулятор рецептора прогестерону (РАМ) обирається із групи сполук РАМ наступної формули (Іа): в якій -Вв є: - МА?Вв, у якій К7 і Кв незалежно один від одного означають атом водню або алкіл з 1 - З атомами вуглецю, при цьому краще щоб К? і Кз були обрані з атома водню й -СНЗз, - -Сбн-М-О-Но, де Ке означає -Н або -С(0)-Х-В:о, де Кіо означає алкіл з 1 - 3 атомами вуглецю, Х означає 0, МН або 5, або - -С(О)Ви1, де Кі: означає алкіл з 1 - З атомами вуглецю, - 2 і Ез мають наведені вище значення.
Такі сполуки включають (але не виключно) міфепрістон, ацетат уліпристалу, азопрісніл і телапрістон. Зокрема, міфепрістон відповідає сполуці формули (Іа), у якій Вє означає -М(СНЗз)»,
Вг2 означає ОН, Вз означає - С-С-СНз.
Згідно із кращим варіантом втілення селективний модулятор рецептора прогестерону вибирається із групи селективних модуляторів рецептора прогестерону формули (Іа), у якій: - В» означає -ОН, -ОСН», -С(0)-СНз або -С(0)-СНг-О-СНЗ, - Вз означає -СН»-О-СНз або -0-С(О0)-СНЗ, - Вб означає -МН», -МН-СНз, -М(СНз)г або -«СН-М-ОН», де Но означає Н, -С(0)-5-С2Н5 або -
С(О)-МН-СзоНЬ5.
Ця група сполук включає, разом з іншим, телапрістон, азопрісніл, ацетат уліпристалу й деякі з їх метоболітів.
Відповідно до деяких інших варіантів втілення селективний модулятор рецептора прогестерону обирається зі сполук формули (Іа), у якій Кє означає - СН-М-О-Но. Такі сполуки містять: - азопрісніл (Ке означає Н, Ег2 означає ОМе й Ез означає -«СНгОМЄе), - 912 (Ве означає Н, ЕК» означає Н, Ез означає СНг2ОМЄе), - У956 (також відомий як азопріснілекамат) (Ке» означає -С(0)-МН-СеН5, В» - означає -ОМе і
Аз означає СНгОМЄ), 0) -11042 (Ре означає -С(О)-5- С2Н5, Н2 означає -ОСН», Аз означає -«СНг2ОМЄе).
Згідно з іншими варіантами втілення селективний модулятор рецептора прогестерону вибирається із сполук формули (Іа), у якій Рв означає -МН», - МНОН», або -М(СНв)».
Згідно з іншим бажаним варіантом втілення, діюча речовина, яка присутня у твердій дисперсії, обирається із групи, яка складається з ацетату уліпристалу, метаболітів ацетату уліпристалу і їх сумішей.
Метаболіти ацетату уліпристалу описані, разом з іншим, в Апйагаї і ін., Чдоигтаї! ої еїегоїа
Віоспетівігу апа МоіІесшіаг Віоіоду, 2004, 88: 277-288, і зображені нижче:
С о меня
Її пастух Моз; се г | Б; смс да й
Менодеметиловива Дидеметиловіана ШВА 17 а-гідрокся нохіляв СРА
КА похідна: нахідна ни КА рон з5 жд 2 пут
Похідна ПРА, з ароматичним кільцеві
Переважно, метаболіт ацетату уліпристалу обирається з: - 17а-ацетокси-11рф8-І(4-М-метиламінофеніл|-19-норпрегна-4,9-дієн-3, 20-діон (монодеметильована похідна), - 17а-ацетокси-11р-(4-амінофеніл|-19-норпрегна-4,9-дієн-3, 20-діон (дидеметильована похідна).
Згідно із кращим варіантом втілення діюча речовина, яка міститься у твердій дисперсії, вибирається із групи, яка складається з 17 а-ацетокси-11рф8-(4-М-метиламінофеніл|-19-норпрегна- 4,9-дієн-3,20-діону, 17с-ацетокси-11р-| 4-амінофеніл|-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діону, ацетату уліпристалу і їх сумішей.
Згідно з ще одним варіантом втілення тверда дисперсія містить: - діючу речовину, обрану із групи, яка складається 3 17 а-ацетокси-11 Д-(4-М- метиламінофеніл|-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діону, 17 а-ацетокси-11 ВД-(4-амінофеніл|-19- норпрегна-4,9-дієн-3,20-діону, ацетату уліпристалу і їх сумішей, краще ацетату уліпристалу, - полімерна допоміжна речовина, обрана із групи, яка складається з поліетиленгліколів, полімерів і співполімерів М-вінілпіролідону, поліакрилової кислоти, поліметакрилової кислоти, співполімерів на основі акрилової кислоти, метакрилової кислоти або їх складних ефірів, целюлози і її похідних, і їхніх комбінацій.
Бажано, щоб полімерна допоміжна речовина обиралась із групи, яка складається з полівінілпіролідонів, співполімерів М-вінілпіролідону, таких як коповідони, і їхніх комбінацій.
Масове співвідношення між полімерною допоміжною речовиною й діючою речовиною у твердій дисперсії за винаходом становить, як правило, від 1 до 100, бажано від 1 до 80, краще від 1 до 60 і ще краще від 1 до 50. Масове співвідношення в діапазоні від 1 до 50 охоплює масові співвідношення в діапазонах від 1 до 10, від 10 до 20, від 20 до 25, від 25 до 30, від 30 до 40, від 40 до 50. Зокрема, масове співвідношення може становити від 1 до 30.
Згідно з деякими варіантами втілення масове співвідношення «полімерна допоміжна речовина/діюча речовина» становить від 1 до 20, краще від 1,5 до 10, або навіть від 1,5 до 5.
Такі масові співвідношення можуть бути отримані, наприклад, у випадку твердої дисперсії, приготованої шляхом випарювання розчинника.
Згідно з іншими варіантами втілення масове співвідношення «полімерна допоміжна речовина/діюча речовина» становить від 20 до 50, краще від 20 до 30. Таке масове співвідношення можна одержати, наприклад, для твердої дисперсії, приготованої методом розплавлювання.
Методи приготування твердої дисперсії розплавлюванням і випарюванням розчинника викладені нижче в даному описі.
Масове співвідношення «полімерна допоміжна речовина/діюча речовина» може бути обране з урахуванням кінцевого призначення. Як приклад слід зазначити, що в тому випадку, коли тверда дисперсія вводиться в таблетку для перорального приймання масове співвідношення «полімерна допоміжна речовина/діюча речовина» вибирається з таким розрахунками, щоб кінцевий розмір таблетки дозволяв пацієнтові здійснювати її пероральне приймання.
Згідно з деякими варіантами втілення тверда дисперсія згідно з винаходом може містити додаткову допоміжну речовину. Така додаткова допоміжна речовина дозволяє посилити вплив полімерної допоміжної речовини на процес розчинення або підвищити біологічну ефективність ацетату уліпристалу. Ця додаткова допоміжна речовина може бути компонентом матриці твердої дисперсії або диспергованою в ній. Згідно з деякими варіантами втілення така (с;
допоміжна речовина вибирається з фармацевтично прийнятних поверхнево-активних речовин.
Такі ПАР містять у собі (але не виключно лише їх) симетикон, триетаноламін, похідні полісорбата, такі, як їмеепФ 20 або їмеепФ 40, полоксамери, спирти жирного ряду, такі як лауріловий або цетиловий спирти або алкілсульфати.
ПАР може бути обрана, із солей алкілсульфатів з 8 - 20 атомами вуглецю, краще з 10 - 14 атомами вуглецю, і їх сумішей. Бажано, ПАР вибирається із солей додецилсульфата, переважно солей лужних або земельно-лужних металів, таких як сіль натрію, магнію або кальцію. Найкращою ПАР є додецилсульфат натрію.
Як приклад можна навести, що тверда дисперсія згідно з винаходом може містити: - діючу речовину, обрану із групи, яка складається з 17са-ацетокси-11 В-(4-М- метиламінофеніл|-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діону, 17а-ацетокси-11р-(4-амінофеніл|-19- норпрегна-4,9-дієн-3,20-діону, ацетату уліпристалу і їх сумішей, бажано ацетат уліпристалу, - полімерна допоміжна речовина, обрана з повідонів, коповідонів і їх сумішей, - тверда ПАР, бажано додецилсульфат натрію.
Масове співвідношення між діючою речовиною і ПАР становить, як правило, від 0,5 до 10, і краще від 0,5 до 4. Масове співвідношення «діюча речовина/лАР» може бути, наприклад, близьким 3.
Згідно з іншими варіантами втілення тверда дисперсія не містить ПАР і, взагалі, будь-яких допоміжних речовин, крім полімерної допоміжної речовини. Отже, згідно з деякими варіантами втілення тверда дисперсія може складатись лише з діючої речовини й полімерної допоміжної речовини.
Згідно з деякими варіантами втілення діюча речовина знаходиться у твердій дисперсії, згідно з винаходом бажано в аморфному стані.
Під виразом «діюча речовина бажано має знаходитися в аморфному стані» мається на увазі факт, що щонайменше 8095 діючої речовини, що присутні у твердій дисперсії, має бути в аморфному стані. Інакше кажучи, тверда дисперсія може містити не більше 2095 діючої речовини в кристалічній формі, де відсоток вираховується від загальної кількості діючої речовини у твердій дисперсії.
Згідно з винаходом, краще, щоб діюча речовина була присутньою у твердій дисперсії в
Зо аморфному стані. Тобто, щоб щонайменше 9595 діючої речовини, присутньої у твердій дисперсії, було в аморфному стані. Вираз «щонайменше 9595 діючої речовини в аморфному стані» включає щонайменше 969565, щонайменше 9795, щонайменше 9895, щонайменше 99965, щонайменше 99,295, щонайменше 99,95, щонайменше 99,895, щонайменше 99,995 діючої речовини в аморфному стані.
Для того, щоб діюча речовина знаходилась в аморфному стані, краще, щоб тверда дисперсія містила щонайменше 20 мас.9ю ПАР, краще щонайменше 15 мас.9о ПАР, і найкраще не більш 10 мас.95 ПАР.
Залежно від способу приготування тверда дисперсія згідно з винаходом може мати вигляд порошку, за необхідності мікронізованого, або оболонки на фармацевтично прийнятному носії.
Таким носієм може бути розріджувач, наприклад мікрокристалічна целюлоза, або моносахариди, наприклад лактоза або маніт. Додаткові приклади розріджувачів наводяться нижче по тексту опису.
Під «мікронізованим порошком» мається на увазі порошок, розмір часток якого а9зо становить менше 50 мкм, що означає, що щонайменше 9095 часток порошку мають розмір менше 50 мкм, при цьому мається на увазі максимальний розмір частки.
Як буде показано в прикладах, тверда дисперсія згідно з винаходом має поліпшені властивості розчинення діючої речовини іп міїго. Згідно з деякими варіантами втілення тверда дисперсія згідно з винаходом відрізняється тим, що не менше 6095 діючої речовини, яка у ній міститься, вивільняється за 45 хвилин у тому випадку, коли тверду дисперсію піддають тесту на розчинення іп міїго.
Тест на розчинення іп міт може бути проведений за допомогою будь-якого наявного в продажі обладнання для розчинення з лопатками. Нижче в прикладі 1 наведені умови, що забезпечують визначення швидкості розчинення твердої дисперсії згідно з винаходом іп міїго.
Певну кількість твердої дисперсії, яка містила 30 мг діючої речовини, помістили в желатинову капсулу. Потім цю капсулу помістили в 900 мл буферного середовища із властивим шлункові показником рН, з вмістом додецилсульфата натрію 0,195 при 370,52 і перемішували при швидкості 50 оборотів у хвилину (швидкість обертання лопаток обладнання для розчинення).
Розчинення діючої речовини в середовищі може контролюватися спектрометрично, краще при довжині хвилі з максимальним коефіцієнтом поглинання. Показник рН шлунку зазвичай 60 становить від 1 до 3.
Вираз «не менше 6095 діючої речовини вивільняється за 45 хвилин» включає не менше 6595, не менше 7095, не менше 7595 діючої речовини, що вивільнився за 45 хвилин.
Краще, не менше 6595 діючої речовини вивільняється за 45 хвилин.
Тверда дисперсія відрізняється, ще й тим, що не менше 5595 діючої речовини, яка у ній міститься, вивільняється протягом 30 хвилин у тому випадку, коли її тестують на розчинення іп міго, як описано вище.
Тверду дисперсію можна одержувати кожним з методів, описаних у рівні техніки. Зокрема, тверда дисперсія може бути отримана першим методом, так званим «метод випарювання розчинника», при якому готують розчин з вмістом полімерної допоміжної речовини, діючої речовини й за необхідності додаткової фармацевтичної допоміжної речовини в розчиннику, потім цей розчинник видаляють для одержання твердої дисперсії.
Розчинник вибирають таким чином, щоб одночасно можна було розчинити полімерну допоміжну речовину, діючу речовину і за необхідності додаткову допоміжну речовину.
Видалення розчинника може здійснюватися кожним з відомих способів, наприклад, випарюванням при нагріванні, випарюванням при зниженому тиску або у вакуумі, сублімаційним сушінням або атомізацією. Атомізація полягає в розпиленні розчину у вигляді дрібних крапельок в атмосфері гарячого повітря за допомогою форсунок. Остаточний розмір часток твердої дисперсії визначається величиною крапельок, що утворилися. У деяких випадках розчин випарюють із часток фармацевтично прийнятного носія, зазвичай розріджувача, причому ці частки носія переходять у суспензію в гарячому повітрі усередині киплячого шару. Кінцева тверда дисперсія набуває форми оболонки на поверхні часток розріджувача.
Ліофілізація включає застигання розчину й подальше видалення розчину за допомогою сублімації.
В альтернативному варіанті тверда дисперсія може бути отримана другим методом, так званим методом розплавлювання, при якому суміш полімерної допоміжної речовини й діючої речовини одержують у розплавленій формі й потім затверджують для одержання твердої дисперсії. Суміш може містити, крім того, додаткову фармацевтичну допоміжну речовину.
Суміш можна готувати декількома способами. Наприклад, готують суміш, що містить полімерну допоміжну речовину, діючу речовину (і, за необхідності, додаткову допоміжну
Зо речовину), потім цю суміш нагрівають перемішуючи таким чином, щоб розплавилася полімерна допоміжна речовина. В альтернативному варіанті, можна нагрівати полімерну допоміжну речовину так, щоб вона розплавилася, на початковому етапі, потім перемішуючи додати діючу речовину і, за необхідності, додаткову допоміжну фармацевтичну речовину. Температура нагрівання, як правило, перевищує температуру переходу в склоподібний стан (Т9) полімерної допоміжної речовини. Краще, щоб діюча речовина і за необхідності додаткова допоміжна речовина були розчиненими в розплавленій полімерній допоміжній речовині.
Суміш може бути приготована у звичайному реакторі, з нагрівачем і, за необхідності, охолоджувачем. В альтернативному варіанті може бути використаний екструдер з нагрівачем.
Застосування екструдера в комбінації з ріжучим або формувальним обладнанням для виготовлення екструдата дозволяє одержувати, безпосередньо наприкінці процесу, дозовані форми, наприклад таблетки, минаючи етап формування.
Затвердівання твердої дисперсії можна проводити, дозволяючи суміші полімерної допоміжної речовини й діючої речовини повернутися до кімнатної температури, або ж шляхом її охолодження. Також, затвердівання можна здійснювати шляхом атомізації, якщо це допускається в'язкістю суміші.
В решті решт, тверду дисперсію можна одержувати методом, з використанням надкритичного текучого середовища, наприклад надкритичного СО2. Тверда дисперсія може бути отримана способом, відомим під назвою «швидке розширення надкритичного розчину» (Варій Ехрапвіоп ої Зирегсійіса! Зоішіоп - ВЕ55). При цьому способі надкритичне текуче середовище використовується як розчинник для розчинення діючої речовини й полімерної допоміжної речовини (і за необхідності додаткової допоміжної речовини). Потім такий надкритичний розчин атомізують у розширювальній камері при низькому тиску. Низький тиск у розширювальній камері забезпечує утворення часток твердої дисперсії. Така технологія концептуально схожа з методом, з використанням розчинника, тільки надкритичне текуче середовище заміняє тут рідкий розчинник.
В альтернативному варіанті надкритичне текуче середовище може бути використане, як антирозчинник. У цьому випадку розчин, що містить полімерну допоміжну речовину й діючу речовину (і за необхідності додаткову допоміжну речовину), розпорошується в камері, що містить надкритичне текуче середовище. Дифузія надкритичного текучого середовища бо усередину крапельок викликає осадження твердої дисперсії. Такий спосіб відомий переважно під назвою «Осадження стислим антирозчинником» (Ргесіркацйоп м/йп Сотргеззеа Апії-5оЇмепі -
РСА).
Згідно із кращим варіантом втілення тверду дисперсію одержують методом випарювання розчинника або методом розплавлювання, як описано вище. Отже, об'єктом даного винаходу є також метод одержання твердої дисперсії, що включає в себе наступні етапи: а) приготування розчину, що містить полімерну допоміжну речовину й діючу речовину у розчиннику, видалення розчинника для одержання твердої дисперсії, або б) одержання суміші полімерної допоміжної речовини в розплавленому вигляді і діючої речовини, затвердження цієї суміші для одержання твердої дисперсії.
Альтернатива а) відповідає методу одержання за допомогою розчинника, а альтернатива б) - методу одержання шляхом розплавлювання.
Метод, з випарюванням розчинника (альтернатива а)), застосовується, як правило, у тому випадку, коли використовується розчинник, здатний розчинити одночасно й діючу речовину, і полімерну допоміжну речовину, а також додаткову допоміжну речовину, якщо вона присутня. У цьому випадку полімерна допоміжна речовина може обиратися із групи, яка складається з полівініпіролідонів, співполімерів М-вінілпіролідону (наприклад, коповідонів) і їх комбінацій.
Розчинником можуть бути ацетон, спирт, наприклад метанол, етанол, ізопропанол, 2-пропанол, ізобутанол або тре-бутанол, дихлорметан, хлороформ або ж складний ефір, наприклад етилацетат, або їх суміш. Масове співвідношення між полімерною допоміжною речовиною й діючою речовиною у твердій дисперсії, отриманій методом випарювання розчинника, становить, як правило, від 1 до 20.
Метод одержання розплавлюванням (альтернатива б) застосовується переважно в тому випадку, коли полімерна допоміжна речовина має низьку температуру переходу в склоподібний стан, що становить, як правило, менше 10020. Як приклад, можна приготувати тверду дисперсію методом розплавлювання, якщо полімерна допоміжна речовина є поліетиленгліколем. Масове співвідношення «полімерна допоміжна речовина/діюча речовина» у твердій дисперсії, отриманій методом розплавлювання, може становити від 20 до 50, краще від 20 до 30. Метод одержання твердої дисперсії згідно з винаходом може містити в собі додаткові етапи, такі як дроблення, просівання або ж формування твердої дисперсії.
Зо Фармацевтична композиція за винаходом
Тверда дисперсія за винаходом призначена, по суті, для терапевтичного або контрацептивного застосування. Для цього вона може прийматись безпосередньо або вводитися у відповідне обладнання, таке як вагінальне кільце, липкий пластир, внутрішньоматковий прилад або імплантат.
Тверда дисперсія згідно з винаходом може додаватися також і у фармацевтичну композицію. Таким чином, додатковим об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, що містить тверду дисперсію, охарактеризовану вище, і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовина. Фахівець у даній області техніки може вибрати одну або кілька допоміжних речовин для введення у тверду дисперсію зважаючи на цільову форму фармацевтичної композиції, бажаний спосіб приймання й необхідну криву вивільнення діючої речовини. Для цього фахівець може звернутися до наступних довідкових посібників: Ветіпдіоп,
Тне Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Рпнаптасу (Іірріпсой УУШіатв 4 МїКіпе; ТГуепіу її5і Еайіоп, 2005) і
НапароокК ої РНаптасешііса!є Ехсірієеєпі5, Атегпсап РНаптптасешіса! Авзосіайоп (Рпаптасепшісаї
Ргезв; б? гемівей еаййоп, 2009). Фармацевтична композиція й тверда дисперсія згідно з винаходом можуть прийматися будь-яким способом, зокрема пероральним, назальним, під'язичним, вагінальним, внутрішньоматковим, ректальним, трансдермальним, парентеральним, наприклад внутрішньовенною ін'єкцією. Найкращими шляхами введення є пероральний, внутрішньоматковий і вагінальний. Фармацевтична композиція згідно з винаходом може мати будь-яку форму, наприклад форму таблетки, порошку, желатинової капсули, пігулки, супозиторії, облатки, суспензії, сиропу, гелю, мазі, емульсії, ліофілізата або плівки, яка диспергується у роті. Спосіб приймання й галенова форма фармацевтичної композиції можуть залежати від необхідного терапевтичного або контрацептивного ефекту. Згідно з деякими варіантами втілення фармацевтична композиція згідно з винаходом може вводитися в обладнання, що забезпечує пролонговане приймання діючої речовини.
Фармацевтична композиція може бути введена, зокрема, у вагінальне кільце, у клейкий пластир, наприклад трансдермальний або слизисто-липкий пластир, внутрішньоматкове обладнання або імплантат, наприклад, контрацептивний. Стосовно прикладів з вагінальними кільцями, придатними для застосування при втіленні винаходу, можна зіслатись на заявку на патент УМО 2006/1 0097. бо Згідно з іншими варіантами втілення фармацевтична композиція за винаходом має тверду форму. Згідно з винаходом, краще щоб фармацевтична композиція була твердою й призначеною для перорального приймання. Згідно з деякими варіантами втілення фармацевтична композиція за винаходом відрізняється тим, що фармацевтично прийнятна допоміжна речовина вибирається із групи, яка складається з розріджувача, зв'язуючого, агента текучості, змащуючої речовини, речовини, яка розпушує і їх сумішей.
Розріджувачем у даному винаході може бути одна або кілька сполук, здатних ущільнювати діючу речовину ( у цьому випадку тверду дисперсію) для одержання необхідної маси.
Розріджувачі містять у собі мінеральні фосфати, моносахариди й багатоатомні спирти, такі як ксиліт, сорбіт, лактоза, галактоза або маніт, дисахариди, наприклад сахарозу, олігосахариди, полісахариди, наприклад целюлозу і її похідні, крохмалі й суміші. Розріджувач може мати форму ангідриду або гідрату.
Як приклад, слід зазначити, що розріджувач може бути обраний з мікрокристалічної целюлози, маніта, лактози і їх сумішей.
Розріджувачем можуть бути одна або кілька сполук, здатних покращити злиття діючої речовини з розріджувачем. Як приклад можна навести гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, повідон (полівінілпіролідон), співполімери М-вініл-2-піролідону й вінілацетату (коповідон) і їх суміші.
Змащуючою речовиною може бути одна або кілька сполук, здатних нівелювати проблеми, пов'язані з приготуванням сухих галенових форм, такі як злипання й/або заїдання в устаткуванні під час пресування або заповнення. Найкращими змащуючими речовинами є кислоти жирного ряду або похідні цих кислот, такі як стеарат кальцію, моностеарат гліцерилу, пальмітостеарат гліцерилу, стеарат магнію, стеарат цинку або стеаринова кислота, поліалкіленгліколі, зокрема поліетиленгліколь, бензоат натрію або тальк. Найкращими змащуючими речовинами є солі стеаратів і їх суміші. Наприклад придатною змащуючою речовиною є стеарат магнію.
Агент, який використовується за необхідності і забезпечує текучість, може вибиратися із сполук, що містять кремній, наприклад тальк, безводний колоїдний або осаджений кремнезем.
Для покращення вивільнення діючої речовини, може застосовуватися розпушувач. Він може вибиратися зі структурованого полівінілпіролідону (кросповідону), структурованої або неструктурованої карбоксиметилцелюлози (наприклад, кроскармелозу натрію), крохмалів і їх
Зо сумішей. Краще, щоб розпушувач вибирався із групи, представленої кроскамелозою натрію, кросповідоном і їх сумішами.
Згідно з деякими варіантами втілення композиція за винаходом містить: - 0,5 - 9595 твердої дисперсії, такої як охарактеризована вище, - 5 - 95965 розріджувача, і - 0 - 596 змащуючої речовини, кількісні показники наведені у масових відсотках від загальної ваги композиції. Композиція згідно з винаходом може додатково відрізнятися тим, що вона утримає від 0 до 20 мас.9о зв'язувальної речовини, від 0 до 10 мас.9о речовини, що розпушує, і від 0 до 5 мас.95 агента, що забезпечує текучість.
Краще, щоб композиція згідно з винаходом містила: - 10 - 95 мас.9о твердої дисперсії, охарактеризованої вище, - 5 - 90 мас.9о розріджувача, - 0 - 5 мас.9о змащуючої речовини.
Як приклад можна навести фармацевтичну композицію, яка згідно з винаходом може містити: - 4 - 25 мас.9о твердої дисперсії, - 70 - 90 мас.до розріджувача, - 0,5 - 8 мас.9о речовини, що розпушує, - 0,1 - 5956 змащуючої речовини, дані наведені у масових відсотках від загальної ваги композиції.
Додатковим прикладом може бути фармацевтична композиція, що містить: - 35 - 60 мас.9о твердої дисперсії, - 35 - 60 мас.9о розріджувача, - 0,5 - 8 мас.9о речовини, що розпушує, - 0,1 - 5956 змащуючої речовини, - дані наведені у масових відсотках від загальної ваги композиції.
Крім того, фармацевтична композиція згідно з винаходом може містити одну або кілька додаткових допоміжних речовин, зазначених вище. Додаткова або додаткові допоміжні речовини можуть бути обрані із групи, яка складається з ПАР, наприклад додецилсульфата бо натрію, речовин, що огортають, таких як речовини на основі полівінілового спирту або гідроксипропілметилцелюлози, пігментів, наприклад оксиду алюмінію або оксиду заліза, ароматичних сполук, речовин що змочують, восків, диспергаторів, стабілізаторів і консервантів.
Фармацевтична композиція згідно з винаходом може бути приготована кожним з методів, широко застосовуваних у виробництві галенових форм. Цими методами передбачене змішування твердої дисперсії згідно з винаходом з одною або декількома допоміжними речовинами й подальше формування отриманої суміші. Як приклад слід зазначити, що в тому випадку, коли вона має форму таблеток, фармацевтична композиція згідно з винаходом може бути приготована безпосереднім пресуванням або пресуванням після гранулювання сухим або мокрим способом.
В альтернативному варіанті за винаходом, фармацевтична композиція може бути приготована способом, з етапом формування оболонки із твердої дисперсії на частках носія, зазвичай шляхом випарювання.
Тверда суспензія, яку містить фармацевтична композиція, згідно з винаходом, може мати кожен з описаних у даній заявці ознак. Зокрема, тверда дисперсія, яку містить фармацевтична композиція, має одну або кілька (1, 2, 3, 4, 5 або 6) з наступних ознак: і діючою речовиною є ацетат уліпристалу або його метаболіти, і полімерна допоміжна речовина вибирається із групи, яка складається з полівінілпіролідонів, співполімерів М-вінілпіролідона, таких як коповідони, і їхніх комбінацій, ії масове співвідношення «полімерна допоміжна речовина/діюча речовина» становить від 1 до 50, краще від 1 до 30, або навіть від 1 до 20 або від 1,5 до 10, ім тверда дисперсія додатково містить ПАР, краще додецилсульфат натрію, і краще в кількості менше 10 мас.95 від загальної ваги твердої дисперсії, м діюча речовина присутня у твердій дисперсії бажано в аморфному стані, мі щонайменше 6095 діючої речовини, яка міститься у твердій дисперсії, вивільняється за 45 хвилин у тому випадку, коли тверду дисперсію тестували в розчині іп міго, бажано в наступних умовах: - обладнання: обладнання з лопатками для розчинення, - зразок: капсула із твердого желатину з таким вмістом твердої дисперсії, що відповідає 30 мг діючої речовини,
Зо - середовище розчинення: 900 мл буферного водного розчину зі шлунковим рН, що містить 0,195 додецилсульфата натрію, - температура: 3750,59С, - швидкість обертання лопаток: 50 об./хв.
Як згадувалося вище, композиція за винаходом може мати форму порошку, гранули, таблетки з оболонкою або без неї, желатинової капсули, і призначена переважно для перорального приймання. Згідно з деякими варіантами втілення фармацевтична композиція згідно з винаходом має форму таблетки без оболонки для перорального приймання.
Композиція згідно з винаходом може бути фармацевтичною композицією з контрольованим, негайним, пролонгованим вивільненням або вивільненням з затримкою. Бажано композиція за винаходом є композицією з негайним вивільненням.
Під виразом «композиція з негайним вивільненням» розуміється фармацевтична композиція, що відрізняється тим, що не менше 6095, краще не менше 7595, діючої речовини, що міститься у початковій одиниці дози фармацевтичної композиції, вивільняється за 45 хвилин у тому випадку, коли ця одиниця дози тестується на розчинення іп міїго, наприклад відповідно до
Європейської фармакопеї, 5 2.9.3, бажано в наступних умовах: - обладнання: обладнання з лопатками, - середовище розчинення: буферний водяний розчин зі шлунковим рН, що містить додекансульфат натрію, - температура: 3750,502С,
БО - швидкість обертання: 50 об./хв.
Об'єм середовища розчинення залежить від кількості діючої речовини в одиниці дози. При одиниці дози, що дорівнює 5 мг діючої речовини, використовується 500 мл середовища розчинення. При одиниці дози, що містить 30 мг діючої речовини, використовується 900 мл середовища розчинення.
Як правило, фармацевтична композиція містить 1 - 100 мг діючої речовини на одиницю дози, краще 1 - 40 мг або навіть 2 - 30 мг діючої речовини на одиницю дози. Доза діючої речовини визначається необхідним терапевтичним або контрацептивним ефектом і схемою приймання. Так, наприклад, у деяких областях застосування кількість діючої речовини на одиницю дози може становити від 1 до 5 мг. бо При екстреній контрацепції діюча речовина, бажано ацетат уліпристалу, може бути присутньою у кількості від 20 до 40 мг на одиницю дози. При регулярній контрацепції діюча речовина, бажано ацетат уліпристалу, може бути присутньою у кількості від 1 до 5 мг на одиницю дози.
При терапевтичному використанні, наприклад, у лікуванні фібром матки, діюча речовина, бажано ацетат уліпристалу, може бути присутньою у кількості від З до 15 мг на одиницю дози.
Доза діючої речовини й схема приймання можуть також залежати від особистих особливостей пацієнта, зокрема від його ваги, віку, статі, загального стану здоров'я, режиму харчування, патологій, якими він страждає і т.д.
Крім того, фармацевтична композиція згідно з винаходом може містити додаткову діюча речовина. Ця додаткова діюча речовина може мати дію, що відрізняється від дії селективного модулятора рецептора прогестерону, бажано ацетату уліпристалу, або його метаболітів. Вона може також підсилювати терапевтичний ефект селективного модулятора прогестерону, бажано ацетату уліпристалу або його метаболітів.
Терапевтичне й контрацептивне застосування твердої дисперсії і фармацевтичної композиції згідно із даним винаходом
Крім того об'єктом даного винаходу є тверда дисперсія або фармацевтична композиція, як описані вище, для використання як ліки. Тверда дисперсія або композиція згідно з винаходом особливо підходять для застосування, як регулярний або екстрений контрацептив. Вони можуть також застосовуватися при лікуванні або профілактиці гормональних, гінекологічних і ендокринних порушень, таких як хвороба Кушинга. Композиція або тверда дисперсія згідно з винаходом можуть застосовуватися, зокрема, при лікуванні або профілактиці гінекологічного порушення, пов'язаного з маткою, у т.ч. доброякісних гінекологічних порушень. Під гінекологічними порушеннями маються на увазі, крім іншого, фіброми матки і їх симптоми, аденоміоз, ендометріоз, болі, викликані дислокацією ендометрія, рясні маткові кровотечі.
Додатковим об'єктом винаходу є застосування твердої дисперсії згідно з винаходом, яка містить ацетат уліпристалу, як діючу речовину, для одержання контрацептивного засобу або для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики кожної з перерахованих вище патологій.
Також об'єктом винаходу є спосіб контрацепції, що передбачає призначення пацієнтці
Зо контрацептивної дози твердої дисперсії або фармацевтичної композиції, що бажано містять ацетат уліпристалу в якості діючої речовини.
Під «методом контрацепції» мається на увазі метод, що дозволяє уникнути виникнення вагітності в пацієнтки в дітородному віці. У деяких випадках мова може йти про метод екстреної контрацепції У цьому випадку пацієнтці призначається одноразова доза переважно в адекватний інтервал часу після незахищеного або слабозахищеного статевого акту, як правило протягом 120 годин. Метод контрацепції може бути також методом регулярної контрацепції, при якому композиція або тверда дисперсія застосовуються пацієнткою систематично й циклічно або постійно за допомогою обладнання, такого як імплантат або вагінальне кільце. В альтернативному варіанті метод контрацепції може бути так званим методом за необхідності, як це описано в міжнародній заявці на патент Ме0 2010/119029.
Крім того об'єктом винаходу є спосіб лікування хвороби або порушення в пацієнта, що включає призначення ефективної з терапевтичної точки зору дози твердої дисперсії або фармацевтичної композиції, краще з вмістом ацетат уліпристалу, як діючої речовини, пацієнтові, бажано жіночої статі. Терапевтичний метод згідно з винаходом застосуємо для будь- якої хвороби або будь-якого порушення з числа наведених вище. Зрозуміло, що для застосування методів в описаних вище рецептах тверда дисперсія й фармацевтична композиція згідно з винаходом можуть мати одну або кілька ознак з докладно охарактеризованих у даному описі. приклади, що наводяться нижче, служать для більш повного опису винаходу без обмеження його об'єму.
Приклади
Приклад 1: приготування й оцінка різних твердих дисперсій 1. Приготування твердих дисперсій згідно з винаходом а) Приготування твердої дисперсії методом розплавлювання
Тверду дисперсію, яка містить ацетат уліпристалу, як діючу речовину й поліетиленгліколь (РЕС-4000), як полімерну допоміжну речовини, приготували при масовому співвідношенні «полімерна допоміжна речовина/ацетат уліпристалу» 960/40 у такий спосіб: - поліетиленгліколь нагріли до його повного розплавлення, - мікронізований ацетат уліпристалу додали перемішуючи в розплавлений бо полієтиленгліколь. Суміш нагріли й підтримували, перемішуючи, до повного розчинення ацетату уліпристалу, - суміш, перемішуючи, довели до кімнатної температури, - отриману тверду дисперсію за необхідності дробили або тонко подрібнювали для одержання потрібного гранулометричного складу.
Також методом розплавлювання були приготовані інші тверді дисперсії: - ацетат уліпристалу/деїйсігеФ 50/13 (Сацего556є) при масовому співвідношенні 40/960, - ацетат уліпристалу/поліетиленгліколь РЕС-1450/додецилсульфат натрію при масовому співвідношенні 40/910/50. б) Приготування твердої дисперсії методом випарювання розчинника
Наступні тверді дисперсії були приготовані методом випарювання розчинника: - тверда дисперсія ацетату уліпристалу /коповідона при масовому співвідношенні 3/7, - тверда дисперсія ацетату уліпристалу/коповідону/лаурилсульфату натрію при масовому співвідношенні 3/7/1, - тверда дисперсія ацетату уліпристалу/повідону при масовому співвідношенні 3/7, - тверда дисперсія ацетату уліпристалу/повідону/удодецилсульфату натрію при масовому співвідношенні З/6/1, - тверда дисперсія ацетату уліпристалу/повідону/додецилсульфату натрію при масовому співвідношенні 3/5/2.
Ацетат уліпристалу був мікронізованим. Повідон відповідав комерційному продукту
РіаздопеФ К-29-32, який поставляється фірмою ІЗР. Коповідон, у свою чергу, відповідає продукту РіаздопеФеб630, що поставляється фірмою ІБР.
Ці тверді дисперсії були приготовані в такий спосіб: - полімерну допоміжну речовину розчинили в етанолі при кімнатній температурі, - ацетат уліпристалу (і, за необхідності, додецилсульфат натрію, якщо він був присутній) додали, перемішуючи, в цей розчин. Розчин витримали, перемішуючи, при кімнатній температурі до повного розчинення ацетату уліпристалу, - потім повільно випарювали розчинник (етанолу при зниженому тиску за допомогою обертального випарника до одержання твердої дисперсії. 2. Криві розчинення приготованих твердих дисперсій іп міго
Зо а) Апаратні засоби й метод
Для кожної твердої дисперсії, отриманої методом випарювання розчинника (див. вище 5 1.6), приготували капсули із твердого желатину, що містили певну кількість твердої дисперсії з мг ацетату уліпристалу в капсулі.
Криві розчинення були отримані в такий спосіб: кожну желатинову капсулу із твердою дисперсією помістили в чашку обладнання з лопатками для розчинення, з 900 мл середовища розчинення. Середовище розчинення представляло собою буферний водний розчин зі шлунковим рН, який містив 0,1 мабс.9Уо додецилсульфата натрію. Умовами проведення розчинення іп міїго були наступні: - швидкість обертання лопаток: 50 об./хв., - температура: 3750,526.
Розчинення ацетату уліпристалу контролювали спектрофотометрично.
Як контрольний дослід використовували капсулу із твердого желатину, що містить 30 мг мікронізованого ацетату уліпристалу. З кожною оцінюваною твердою дисперсією дослід на розчинення проводили тричі. б) Результати
Тверді дисперсії, приготовані розплавлюванням
У наведеній нижче таблиці 1 і на фіг. 4 показані результати розчинення, отримані для даних твердих дисперсій. Відсоткові показники розчинення наведені від початкової кількості ацетату уліпристалу, яка втримувався була в желатиновій капсулі.
Таблиця 1
Результати дослідів на розчинення твердих дисперсій іп міїго, приготованих розплавлюванням. Контрольний дослід: мікронізований ацетат уліпристалу желатиновій капсулі (значення, усереднені за трьома дослідами)
ХВ. 1450/5005 0.1.0 юю. | 0000 | 000 | 000 177771111111023777771 1777111 070 | 771000 | 020 60 | 7777115562 | 10530 | 8/0 1. 5
Несподівано було виявлено, що тверді дисперсії ацетату уліпристалу й полімерної допоміжної речовини мали швидкість вивільнення ацетату уліпристалу, вищу, ніж у випадку желатинових капсул з мікронізованим ацетатом уліпристалу. Однак використання іншого типу допоміжної речовини із твердої дисперсії (деійсієє) спричинило дуже негативний вплив на швидкість розчинення. Це ілюструє специфічний ефект, який досягається із застосуванням полімерної допоміжної речовини.
Тверда дисперсія, приготована методом випарювання розчинника
В таблиці 2, що наводиться нижче, і на фіг. 1 показані результати розчинення, отримані для твердих дисперсій, що не містять додецилсульфата натрію. Відсоткові дані розчинення наведені від початкової кількості ацетату уліпристалу в кожній желатиновій капсулі.
Таблиця 2
Результати дослідів на розчинення приготованих твердих дисперсій іп міо. Контрольний дослід: мікронізований ацетат уліпристалу ацетату уліпристалу в желатиновій капсулі (значення, усереднені за трьома дослідами) 2 01117Г1110111111111111111110007777 17717171 000 71 1 111ве3111111111111омо1111111111111000с1щ ни пи ЗХ :У В ПО АТ: Я ПОТ ПО
Ці результати показують, що тверді дисперсії ацетату уліпристалу й повідону або коповідону мають швидкість вивільнення ацетату уліпристалу, значно більшу, ніж у випадку мікронізованого ацетату уліпристалу. Неочікувано, відсотковий вміст ацетату уліпристалу, який вивільнився, в середовищі протягом часу ї - 20 хв. склав близько 6695 для желатинової капсули, яка містить тверду дисперсію ацетату уліпристалу/повідона, і близько 6195 для желатинової капсули із твердою дисперсією ацетату уліпристалу/коповідона, у той час як для желатинової капсули, яка містить мікронізований ацетат уліпристалу він становив близько 4295.
Був оцінений вплив додаткової допоміжної речовини, а саме додецилсульфата натрію, на швидкість розчинення іп міго. У наведеній нижче таблиці З і на фіг. 2 показані результати розчинення, отримані для твердих дисперсій, що містять додецилсульфат натрію. Відсоткові дані розчинення виражені від початкової кількості ацетату уліпристалу, яка міститься в кожній желатиновій капсулі.
Таблиця З
Результати дослідів на розчинення приготованих твердих дисперсій іп міго. Контрольний дослід: мікронізований ацетат уліпристалу ацетату уліпристалу в желатиновій капсулі (значення, усереднені за трьома дослідами)
ХВ. З/5/2 0.177110 17111111111111000 Її 0 с ши и Ех Я ПО С: т ПО ПО 60777771 5562. | 7777/7080
Тверді дисперсії ацетату уліпристалу/повідону/ додецилсульфату натрію мали вищу швидкість розчинення ацетату уліпристалу іп міго, ніж у випадку мікронізованого ацетату уліпристалу, зокрема в тому випадку, коли додецилсульфат натрію був присутній у кількості 20 мас...
Однак трохи дивно, що тверда дисперсія ацетату уліпристалу/повідону/додецилсульфату натрію 3/6/1 виявилася менш ефективною, ніж тверда дисперсія ацетату уліпристалу/повідону 3/7. 3. Крива кристалічності ацетату уліпристалу, який міститься у твердих дисперсіях
Отримані тверді дисперсії досліджували структурним аналізом на порошку рентгенівськими променями з використанням обладнання РПйїр5 РУМ-1050.
Спектр дифракції твердої дисперсії ацетату уліпристалу/повідону/удодецилсульфату натрію 3/6/1 (див. фіг. ЗА) мав піки дифракції слабкої інтенсивності, що вказує на те, що ацетат уліпристалу був присутній у твердій дисперсії переважно в аморфному виді. Помітно, що тверда дисперсія виявилася стійкою, тому що після 1 місяця зберігання при кімнатній температурі не було значної конверсії аморфного ацетату уліпристалу в кристалічну форму (див. фіг. ЗВ).
З іншого боку, підвищення вмісту додецилсульфата натрію у твердій дисперсії веде до появи ацетату уліпристалу в кристалічному вигляді, як про це свідчить спектр дифракції твердої дисперсії ацетату уліпристалу/повідону/ додецилсульфату натрію 3/5/2 (див. фіг. ЗВ).
Приклад 2: Фармацевтичні композиції, що містять тверду дисперсію за винаходом
У нижченаведених таблицях З і 4 наведені приклади фармацевтичної композиції за винаходом. Ці фармацевтичні композиції можуть бути отримані шляхом змішання твердої дисперсії за винаходом з різними допоміжними речовинами, після чого суміш поміщають у
Зо форму і піддають безпосередньому пресуванню для одержання таблеток.
Таблиця З
Приклад на композицію згідно з винаходом зі вмістом 5 мг ацетату уліпристалу
Тверда дисперсія Матриця діючої 1114 16,7 (тобто 5 мг
ОРА/повідон 3/7 речовини ' ОРА)
Мікрокристалічна .
Розріджувач . Змащуюча
Ця композиція може застосовуватися, наприклад, для лікування фібром матки.
Таблиця 4
Приклад на композицію згідно з винаходом, яка містить 30 мг ацетату уліпристалу
Тверда дисперсія Матриця діючої 480 100
ОРА/повідон 3/7 речовини й
Розріджувач . Змащуюча 208,25
Ця композиція може застосовуватися, наприклад, для екстреної контрацепції.

Claims (13)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Тверда дисперсія, яка містить: діючу речовину, вибрану з ацетату уліпристалу або метаболіту ацетату уліпристалу, вибраного Кк сн нм А Ї 3 Ф У Ф і - Одс о о о о
Її: Її" сн сн небо І шк нет С цк 3 что 3 сто Ф -он Ф - Одс ДО - що - фармацевтично прийнятну полімерну допоміжну речовину, вибрану з групи, що складається з поліетиленгліколів, полімерів і співполімерів М-вінілпіролідону, та поверхнево-активну речовину, вибрану з солей додецилсульфату.
2. Тверда дисперсія за п. 1, яка відрізняється тим, що діюча речовина вибрана з групи, яка складається з 17о-ацетокси-11 8-(4-М-метиламінофеніл|-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діону, 17о- ацетоксі-11 Д-(4-амінофеніл|-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діону та ацетату уліпристалу.
3. Тверда дисперсія за будь-яким із пунктів 1-2, яка відрізняється тим, що: полімерну допоміжну речовину вибрано з групи, яка складається з полівінілпіролідонів, співполімерів М-вініл-2-піролідону і їх сумішей.
4. Тверда дисперсія за будь-яким із пунктів 1-3, яка відрізняється тим, що масове співвідношення "полімерна допоміжна речовина/діюча речовина" знаходиться в діапазоні від 1 до 50, краще від 1 до З0.
5. Тверда дисперсія за будь-яким із пунктів 1-4, яка відрізняється тим, що масове співвідношення "діюча речовина/поверхнево-активна речовина" знаходиться в діапазоні від 0,5 до 10.
6. Тверда дисперсія за будь-яким із пп. 1-5, яка відрізняється тим, що поверхнево-активна речовина є додецилсульфатом натрію.
7. Тверда дисперсія за будь-яким із пунктів 1-6, яка відрізняється тим, що вона має форму оболонки на поверхні фармацевтично прийнятного носія.
8. Спосіб одержання твердої дисперсії за будь-яким із пунктів 1-7, який відрізняється тим, що включає етапи, на яких: а) готують розчин, що містить полімерну допоміжну речовину, поверхнево-активну речовину й діючу речовину у розчиннику, і потім розчинник видаляють для одержання твердої дисперсії, або б) готують суміш, що містить полімерну допоміжну речовину в розплавленому вигляді, поверхнево-активну речовину й діючу речовину, і цю суміш затверджують для одержання твердої дисперсії.
9. Фармацевтична композиція, яка містить тверду дисперсію за будь-яким із пунктів 1-7 і Зо фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, бажано вибрану з групи, яка складається з розріджувача, зв'язуючої речовини, агента, що забезпечує текучість, змащуючої речовини, розпушувача і їх сумішей.
10. Фармацевтична композиція за п. 9, яка відрізняється тим, що вона містить від 1 до 100 мг, переважно від 1 до 40 мг діючої речовини на одиницю дози.
11. Фармацевтична композиція за п. 9 або 10, яка відрізняється тим, що вона призначена для перорального приймання й переважно має форму порошку, гранули, таблетки з оболонкою або без неї, або желатинової капсули.
12. Тверда дисперсія за будь-яким із пунктів 1-7 або фармацевтична композиція за будь-яким із пунктів 9-11, призначені для використання як контрацептивний засіб.
13. Тверда дисперсія за будь-яким із пунктів 1-7 або фармацевтична композиція за будь-яким із пунктів 9-11, призначена для використання в лікуванні або профілактиці гінекологічного порушення, пов'язаного з маткою.
доз : ЕЙ ве і ств бю. п ни що і ран Я ва ран як В 4 ри й дн
С р. дк во: її нанні ЕЕ ; ро
3. й й г ши Я сб: ! Н 2 о зо за о 5 о то Час в хвилинах (хв) ! «ж-мікронізований РА я еАЙТЛОВІДОМНОМУ 0 ПРАХ ОПОВІДОВ З Фіг Же ин роз - - 0 / 8: В : и денти км Мікронізюваний УРА кн У в / т дно 7 лю уодповідоніює хви Ж яв. / рани са жоАПОВІДОМВОМВ ЗНУ? шо: х й гу : / БІ я ол во з 1 20 з 4 ка Ен то Час в хвилинах (хв) Фіг 2 ззшо в. плоту шк фо у птн у ут няття - захо ічних зн І. я кн пт ши ЛО й Тщя я АЛЛА пане вики ! МК тт нн ! БЖ ення ну імен форт рн ТВ : ик й У лено птнкткт ко нн нин ніх нон НАВАН Ще » т » 5 й - 2 Тета
«чн.
' Гощі тю БТ -в-уйкронізований УВА ії 5 я пт тт -ееватвЕчюю в : . Шк ання нини «я бдоохе шк ко сен дроту ОБО: й 4
В. / / ще / шли / ння ше / і; шт
ОВ. дет В Ок м : В.
в. ій ра во: чо й поши со с сосссь зов о и и ин і « її 75 в то 5 т : Час в хвилинах (хв)
Фіг. 4
UAA201506701A 2012-12-06 2013-05-12 Тверда дисперсія селективного модулятора рецептора прогестерону UA115796C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1261721A FR2999081B1 (fr) 2012-12-06 2012-12-06 Dispersion solide d'un modulateur selectif du recepteur a la progesterone
PCT/FR2013/052952 WO2014087106A1 (fr) 2012-12-06 2013-12-05 Dispersion solide d'un modulateur selectif du recepteur a la progesterone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA115796C2 true UA115796C2 (uk) 2017-12-26

Family

ID=47878221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201506701A UA115796C2 (uk) 2012-12-06 2013-05-12 Тверда дисперсія селективного модулятора рецептора прогестерону

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20160213684A1 (uk)
EP (1) EP2928499B1 (uk)
JP (1) JP2016506390A (uk)
CN (1) CN105120899B (uk)
BR (1) BR112015013110B1 (uk)
CL (1) CL2015001559A1 (uk)
CR (1) CR20150299A (uk)
DO (1) DOP2015000137A (uk)
EA (1) EA029701B1 (uk)
EC (1) ECSP15022501A (uk)
ES (1) ES2666618T3 (uk)
FR (1) FR2999081B1 (uk)
GE (1) GEP201706740B (uk)
MD (1) MD4591C1 (uk)
MX (1) MX362151B (uk)
NI (1) NI201500076A (uk)
PE (1) PE20151783A1 (uk)
UA (1) UA115796C2 (uk)
WO (1) WO2014087106A1 (uk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3060389B1 (fr) 2016-12-20 2019-05-31 Laboratoire Hra-Pharma Comprime enrobe comprenant de l'ulipristal acetate ou un de ses metabolites
EP3492070A1 (en) * 2017-11-30 2019-06-05 BIT Pharma GmbH Process and device for preparing a solid dispersion
CN108186586B (zh) * 2018-03-01 2020-12-29 常州市第四制药厂有限公司 一种烯丙雌醇片剂及其制备方法
EP3895691A1 (en) * 2020-04-15 2021-10-20 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Ulipristal acetate otf
CN111714444B (zh) * 2020-06-23 2022-12-20 南京海纳医药科技股份有限公司 一种醋酸乌利司他口服固体制剂及其制备方法
CN113406230A (zh) * 2021-06-17 2021-09-17 河南泰丰生物科技有限公司 一种醋酸乌利司他固体制剂溶出曲线的测定方法
US11878025B2 (en) 2021-09-06 2024-01-23 Slayback Pharma Llc Pharmaceutical compositions of mifepristone

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4954490A (en) 1988-06-23 1990-09-04 Research Triangle Institute 11 β-substituted progesterone analogs
AU3082995A (en) * 1994-07-26 1997-02-26 Laboratoires Effik Method for preparing dry pharmaceutical forms, and resulting pharmaceutical compositions
AU730216B2 (en) * 1996-09-01 2001-03-01 Pharmos Corporation Solid coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances
AR033711A1 (es) * 2001-05-09 2004-01-07 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas
WO2003055524A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Pantarhei Bioscience B.V. Method of controlled ovarian hyperstimulation and pharmaceutical kit for use in such method
ES2212912B1 (es) 2003-01-22 2005-10-01 Crystal Pharma, S.A. Procedimiento para la obtencion de 17alfa-acetoxi-11beta-(4-n,n-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona.
JP5017109B2 (ja) 2004-07-09 2012-09-05 ザ・ポピュレイション・カウンシル，インコーポレイテッド プロゲステロン受容体モジュレーターを含有する徐放性組成物
WO2008083192A2 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Repros Therapeutics Inc. Methods and formulations for improved bioavailability of antiprogestins
US8512745B2 (en) * 2008-12-08 2013-08-20 Laboratoire Hra Pharma Ulipristal acetate tablets
BRPI1014035A2 (pt) 2009-04-14 2016-04-12 Hra Pharma Lab método para contracepção.
CN102107007B (zh) * 2011-01-28 2012-11-07 广州朗圣药业有限公司 甾体类抗孕激素组合物及其制备方法
CN102600001A (zh) * 2011-01-19 2012-07-25 国家人口计生委科学技术研究所 缓释米非司酮阴道环制剂及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
EA029701B1 (ru) 2018-05-31
JP2016506390A (ja) 2016-03-03
PE20151783A1 (es) 2015-12-20
CN105120899B (zh) 2018-07-24
FR2999081B1 (fr) 2015-02-27
BR112015013110A2 (pt) 2017-07-11
EA201500609A1 (ru) 2015-09-30
DOP2015000137A (es) 2015-08-31
CR20150299A (es) 2015-08-14
GEP201706740B (en) 2017-09-25
MD4591C1 (ro) 2019-04-30
EP2928499B1 (fr) 2018-01-31
ES2666618T3 (es) 2018-05-07
WO2014087106A1 (fr) 2014-06-12
MX2015007127A (es) 2016-04-11
MX362151B (es) 2018-12-24
EP2928499A1 (fr) 2015-10-14
MD4591B1 (ro) 2018-09-30
CL2015001559A1 (es) 2016-01-04
BR112015013110B1 (pt) 2020-07-14
NI201500076A (es) 2015-11-13
ECSP15022501A (es) 2016-01-29
CN105120899A (zh) 2015-12-02
US20160213684A1 (en) 2016-07-28
FR2999081A1 (fr) 2014-06-13
MD20150060A2 (ro) 2015-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA115796C2 (uk) Тверда дисперсія селективного модулятора рецептора прогестерону
US9987287B2 (en) Orally disintegrating solid dosage unit containing an estetrol component
JP6453482B2 (ja) 固体分散体
AU2013343320B2 (en) Co-micronisation product comprising ulipristal acetate
EA035687B1 (ru) Диспергируемая в полости рта единица дозирования, содержащая эстетрольный компонент
UA115573C2 (uk) Продукт cпівмікронізації, який включає селективний модулятор рецептора прогестерону
CN109153701B (zh) 15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型
JP6200493B2 (ja) 無定形ウリプリスタール酢酸エステル
EA045941B1 (ru) Диспергируемая в полости рта единица дозирования, содержащая эстетрольный компонент