ES2625012T3 - Producto de comicronización que comprende un modulador selectivo del receptor de progesterona - Google Patents

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ES2625012T3 ES13801640.7T ES13801640T ES2625012T3 ES 2625012 T3 ES2625012 T3 ES 2625012T3 ES 13801640 T ES13801640 T ES 13801640T ES 2625012 T3 ES2625012 T3 ES 2625012T3
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Abstract

Producto de comicronización que comprende: - un principio activo elegido del grupo constituido por moduladores selectivos de los receptores de progesterona, sus metabolitos y sus mezclas y - un excipiente polimérico elegido del grupo constituido por polímeros a base de N-vinil-2-pirrolidona y sus mezclas.

Description

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DESCRIPCION
Producto de comicronizacion que comprende un modulador selectivo del receptor de progesterona Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a una nueva forma farmaceutica de un modulador selectivo del receptor de progesterona (SPRM), mas concretamente, un producto de comicronizacion y composiciones farmaceuticas que contienen dicha forma farmaceutica.
Antecedentes tecnologicos de la invencion
El acetato de ulipristal (abreviado AUP) corresponde a la 17a-acetoxi-11p-[4-N, N-dimetilamino-fenil)-19-norpregna- 4, 9-dieno-3,20-diona (nomenclatura IUPAC) y presenta la formula qufmica siguiente:
imagen1
Su smtesis se describe, entre otros, en la patente europea EP 0 422 100 y en la solicitud de patente europea EP 1 602 662.
El acetato de ulipristal es un modulador sintetico selectivo de los receptores de la progesterona (SPRM). Por su accion sobre el receptor de la progesterona, el acetato de ulipristal puede ejercer accion anticonceptiva inhibiendo o retardando la ovulacion. Los estudios clmicos han demostrado que el acetato de ulipristal, administrado en una sola dosis de 30 mg, permite evitar el embarazo no deseado cuando se administra en las 120 horas siguientes a una relacion sexual no protegida o mal protegida (Glasier et al., Lancet. 2010, 375 (9.714): 555-62; Fine et al., Obstet Gynecol. 2010, 115: 257-63). El acetato de ulipristal se ha autorizado, asf, como anticonceptivo de emergencia y se comercializa con el nombre comercial EllaOne® en Europa.
Otras aplicaciones terapeuticas del acetato de ulipristal se han propuesto en el estado de la tecnica. Los ensayos clmicos recientes han demostrado que la administration cronica de acetato de ulipristal (a razon de 5 mg o 10 mg al dfa) permite reducir de manera significativa los smtomas asociados a fibromas uterinos y proporciona un beneficio terapeutico superior al del tratamiento de referencia, es decir, acetato de leuprolida (Donnez et al., N Engl J Med. 2012; 366 (5): 421-32). Sobre la base de estos ensayos clmicos, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) autorizo, en febrero de 2012, la especialidad Esmya ® (5 mg de acetato de ulipristal) para el tratamiento preoperatorio de los smtomas asociados a los fibromas uterinos.
Las composiciones farmaceuticas comercializadas actualmente contienen acetato de ulipristal en forma micronizada.
La especialidad Esmya® se presenta en forma de un comprimido no recubierto que comprende 5 mg de acetato de ulipristal micronizado asociado a los siguientes excipientes: celulosa microcristalina, manitol, croscarmelosa sodica, talco y estearato de magnesio.
EllaOne® se presenta, a su vez, en forma de comprimido no recubierto que comprende 30 mg de acetato de ulipristal micronizado y los siguientes excipientes: lactosa monohidratada, povidona K30, croscarmelosa sodica y estearato de magnesio.
Se han descrito igualmente composiciones farmaceuticas analogas en la solicitud de patente internacional WO 2010/066749.
La puesta a punto de nuevas formas farmaceuticas adaptadas para la administracion de moduladores selectivos del receptor de progesterona, tales como acetato de ulipristal, sigue siendo un reto importante para sus utilizaciones terapeuticas y anticonceptivas.
A este respecto, existe en la actualidad, la necesidad de nuevas formulaciones farmaceuticas que contengan un modulador selectivo del receptor de progesterona, tal como acetato de ulipristal y que presenten propiedades de liberation y una biodisponibilidad adaptadas.
Resumen de la invencion
La presente invencion tiene por objeto un producto de comicronizacion que comprende:
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- un principio activo elegido del grupo constituido por moduladores selectivos de los receptores de progesterona, sus metabolitos y sus mezclas y
- un excipiente polimerico elegido entre polfmeros a base de N-vinil-2-pirrolidona y sus mezclas.
En un modo de realizacion preferido, el principio activo se elige del grupo constituido por: 17a-acetoxi-11p-[4-N- metilamino-fenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona, 17a-acetoxi-11 p-[4-amino-fenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20- diona, acetato de ulipristal y sus mezclas.
En ciertos modos de realizacion, el producto de comicronizacion segun la invencion presenta una o varias de las siguientes caractensticas:
■ la relacion en masa “principio activo / excipiente polimerico” esta comprendida en un intervalo que va de 0,1 a 10, preferiblemente de 0,5 a 4,
■ el principio activo es acetato de ulipristal y el excipiente polimerico se elige del grupo constituido por una polivinilpirrolidona reticulada, una polivinilpirrolidona no reticulada y sus mezclas,
■ el producto de comicronizacion puede comprender, ademas, un tensioactivo solido, preferiblemente dodecilsulfato de sodio,
■ un d50 menor que 20 pm, preferiblemente menor que 15 pm y/o un d90 menor que 50 pm, preferiblemente menor que 40 pm.
La presente invencion tiene por objeto igualmente un procedimiento de preparacion de un producto de comicronizacion tal como se definio anteriormente, que comprende las etapas que consisten en:
a) proporcionar un principio activo tal como se definio anteriormente;
b) mezclar el principio activo de la etapa a) con un excipiente polimerico tal como se definio anteriormente y, opcionalmente con un tensioactivo solido, preferiblemente dodecilsulfato de sodio y
c) comicronizar la mezcla obtenida en la etapa b).
Un objeto adicional segun la invencion es una composicion farmaceutica que comprende el producto de comicronizacion y un excipiente aceptable desde el punto de vista farmaceutico. El excipiente aceptable desde el punto de vista farmaceutico puede elegirse del grupo constituido por un diluyente, un aglomerante, un agente de flujo, un lubricante, un disgregante y sus mezclas.
En ciertos modos de realizacion, la composicion farmaceutica comprende:
- 0,5% a 80% de producto de comicronizacion,
-15% a 95% de diluyente y
- 0% a 5% de lubricante,
expresandose los porcentajes en peso con respecto al peso total de la composicion.
La composicion farmaceutica segun la invencion puede comprender de 1 mg a 100 mg, preferiblemente de 1 mg a 40 mg de principio activo por unidad de dosis. Puede adaptarse a una administracion por via oral y presentarse en forma de polvo, granulo, comprimido recubierto o no recubierto o capsula. La presente invencion tiene por objeto igualmente un producto de comicronizacion o una composicion farmaceutica tal como se definio anteriormente para utilizacion como anticonceptivo, por ejemplo, como anticonceptivo regular o como anticonceptivo de emergencia.
Por ultimo, la invencion tiene igualmente por objeto un producto de comicronizacion o una composicion farmaceutica, tal como se definio anteriormente, para utilizacion en el tratamiento o la prevencion de un trastorno ginecologico, preferiblemente afectando al utero.
Figuras
La Figura 1 muestra las curvas de disolucion in vitro para diferentes comicronizados (vease el Ejemplo 1 a continuacion): AUP/povidona 7/3 (cuadrado vado), AUP/crospovidona (cuadrado relleno), AUP/kollicoat® IR 7/3 (cruz), AUP/acido dtrico monohidratado 7/3 (rombo vado), AUP/acido fumarico 7/3 (drculo vado). Experimento de control: AUP micronizado (solo - en ausencia de excipiente) rombo relleno). Ordenadas: porcentaje de AUP liberado (%), abscisa: tiempo en minutos.
La Figura 2 muestra las curvas de disolucion in vitro para diferentes matrices de principio activo: comicronizado de AUP/crospovidona/SLS 5/2/3 (triangulo vado), comicronizado de AUP/crospovidona 7/3 (cuadrado relleno), mezcla comicronizado de AUP/crospovidona + SLS (5/2/3) (cruz). Experimento de control: AUP micronizado (solo - en
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ausencia de excipiente - (drculo relleno)). Ordenadas: porcentaje de AUP liberado (%), abscisa: tiempo en minutos. Descripcion detallada de la invencion
Producto de comicronizacion segun la invencion y procedimiento de preparacion.
Al final de largas investigaciones, el solicitante ha demostrado que es posible mejorar de manera significativa el perfil de disolucion in vitro del acetato de ulipristal (en adelante AUP) gracias a una tecnologfa de comicronizacion. El solicitante ha demostrado que el producto resultante de la comicronizacion del acetato de ulipristal con un excipiente polimerico de tipo polivinilpirrolidona presentaba propiedades de disolucion in vitro - en particular una tasa de disolucion de 45 minutos - significativamente superiores a la del AUP micronizado solo, en ausencia de excipiente. Se considera que esta mejora de las propiedades de disolucion in vitro del AUP se correlaciona con una mejora de la biodisponibilidad in vivo. Por sus propiedades mejoradas, el producto de comicronizacion podna permitir disminuir las dosis de AUP que se tienen que administrar al paciente para obtener el efecto terapeutico o anticonceptivo buscado. La disminucion de la dosis de AUP debena permitir, entre otros, aumentar la seguridad, en particular la inocuidad, de las composiciones farmaceuticas finales. De manera excepcional, la comicronizacion del AUP no conduce sistematicamente a una mejora de sus propiedades de disolucion. Los excipientes polimericos de comicronizacion ensayados por el solicitante, distintos de los polfmeros a base de N-vinilpirrolidona, (vease el ejemplo 1, tabla 1 a continuacion), no han permitido mejorar las propiedades de disolucion in vitro del AUP.
Por otra parte, inesperadamente, la comicronizacion de AUP con un acido organico ha conducido a una disminucion clara de la velocidad de disolucion in vitro de AUP (vease el Ejemplo 1, a continuacion). Por otra parte, el producto obtenido por comicronizacion de AUP con un excipiente polimerico de tipo PEG-PVA presenta una velocidad de disolucion in vitro para AUP muy inferior a la observada para AUP micronizado.
Asf, la presente invencion tiene por objeto una nueva forma farmaceutica, mas concretamente, un producto de comicronizacion que comprende:
- un principio activo elegido del grupo constituido por moduladores selectivos de los receptores de progesterona, sus metabolitos y sus mezclas y
- un excipiente polimerico a base de N-vinil-2-pirrolidona.
Por “producto de comicronizacion" (denominado igualmente a continuacion comicronizado), se entiende el producto obtenido por micronizacion de una mezcla que comprende un principio activo y al menos un excipiente.
Se entiende por "micronizacion" un procedimiento que permite reducir el tamano de las partfculas de polvo, por ejemplo, por trituracion.
La reduccion del tamano de las partfculas se materializa por una disminucion de la menos 10% de un parametro elegido entre d50, d10 y d90. Una reduccion "de al menos 10%" incluye una reduccion de al menos 20%, al menos 30%, al menos 40%. La micronizacion puede efectuarse mediante dispositivos disponibles en el mercado, tales como micronizadores de bolas o chorro de aire.
En el contexto de la presente invencion, se entiende por "un producto micronizado” un producto que se presenta en forma de polvo con un d90 menor que 50 pm. Asf, de manera preferida, el producto de comicronizacion segun la invencion presenta un d90 menor que 50 pm.
Se entiende por un producto de comicronizacion con un d90 menor que 50 pm, un producto de comicronizacion, en forma de polvo, en el que al menos el 90% de las partfculas presenta un tamano menor que 50 pm.
Se entiende por un excipiente polimerico a base de N-vinil-2-pirrolidona o incluso un polfmero a base de N-vinil-2- pirrolidona, un polfmero que comprende la N-vinil-2-pirrolidona como monomero. Dicho polfmero incluye homopolfmeros de N-vinil-2-pirrolidona y copolfmeros de N-vinil-2-pirrolidona. El excipiente polimerico puede ser reticulado o no reticulado.
Se entiende por "copolfmero” un polfmero que comprende al menos dos tipos de monomeros distintos. Se puede tratar de copolfmeros denominados aleatorios donde los diferentes tipos de monomeros se encadenan de manera aleatoria o incluso polfmeros denominados de "bloques". Un ejemplo de copolfmero a base de 1 -vinil-2-pirrolidona es, por ejemplo, la copovidona que es un copolfmero de N-vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo. En ciertos modos de realizacion, el excipiente polimerico se elige del grupo constituido por una polivinilpirrolidona reticulada (denominada en adelante crospovidona), una polivinilpirrolidona no reticulada (denominada en adelante povidona), una copovidona y sus mezclas.
Preferiblemente, el excipiente polimerico se elige del grupo constituido por una polivinilpirrolidona reticulada, una polivinilpirrolidona no reticulada, una copovidona y sus mezclas.
Segun la invencion, una polivinilpirrolidona no reticulada esta constituida por cadenas polimericas libres, no ligadas entre sf por enlaces covalentes. Una polivinilpirrolidona reticulada es una red constituida por cadenas polimericas
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ligadas entre sf por enlaces covalentes.
Las polivinilpirrolidonas reticuladas o no reticuladas estan disponibles en el mercado. Se puede citar como ejemplo la crospovidona Polyplasdone® XL-10 comercializada por ISP y la povidona Plasdone® K29-K32 comercializada por BASF.
En ciertos modos de realizacion, el excipiente polimerico se elige entre las povidonas con un peso molecular medio que oscila de 103 a 107 g.mol-1, preferiblemente que oscila de 3.104 a 9.104 g.mol-1. Una povidona con un peso molecular medio que oscila de 3.104 a 9.104 g.mol-1 incluye un peso molecular medio que oscila de 30.000 a 40.000 g.mol-1, de 40.000 a 50.000 g.mol-1, de 50.000 a 60.000 g.mol-1, de 60.000 a 70.000 g.mol-1, de 70.000 a 80.000 g.mol-1 y de 80.000 a 90.000 g.mol-1. Como ejemplo, un excipiente polimerico adaptado puede ser una povidona con un peso molecular medio que oscile de 55.000 a 65.000 g.mol-1.
En otros modos de realizacion, el excipiente polimerico se elige del grupo constituido por crospovidonas.
Se entiende por “modulador selectivo de receptor de la progesterona“ un ligando del receptor de la progesterona que ejerce una actividad agonista, una actividad antagonista o una actividad mixta agonista/antagonista de modo espedfico del tejido, preferiblemente una actividad agonista o agonista/antagonista mixta. Por sus conocimientos generales, el experto en la materia podra determinar por experimentos de rutina si un compuesto es un SPRM, en particular refiriendose a los articulos de Smith y O'Malley, Endocrine Review, 25 (1): 45-71 y de Chabbert-Buffet et al., Human Reproduction Update, 2005, 11, 293-307.
De manera preferida, el compuesto SPRM es un derivado esteroideo. Los ejemplos de los SPRM esteroideos se proporcionan en las siguientes publicaciones: Rao et al., Steroids, 1998, 63: 523-530 y Chabbert-Buffet et al., Human Reproduction Update, 2005, 11, 293-307. En particular, Chabbert-Buffet et al., citan la mifepristona, onapristona, asoprisnilo, acetato de ulipristal, Org 33628 y Org 31710 como que son SPRM. Los moduladores espedficos del receptor de la progesterona son preferiblemente derivados esteroideos sustituidos en la posicion 11p por un grupo arilo. Asf, en un modo de realizacion ventajoso, el o los SPRM presentes en el comicronizado se eligen de los compuestos de formula (I) siguientes:
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- R1 representa un grupo arilo eventualmente sustituido por uno o varios grupos independientemente en posicion orto, para o meta,
- R2 representa -OH, un grupo alcoxi en C1-C5 o -C(O)-R4, y
- R3 representa -OH, un grupo alcoxi en C1-C5, un alquinilo en C2-C5, un alquenilo en C2-C5 u -O-C(O)-R5, eligiendose R4 y R5, independientemente entre sf, de un grupo alquilo C1-C3 y un grupo alcoxi C1-C5,
asf como las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Un alquilo C1-C3 incluye los grupos metilo, etilo, propilo e isopropilo.
Un grupo alcoxi C1-C5 incluye los grupos de formula -(CH2)nO(CH2)(y-n)CH3, siendo n un numero entero que oscila de 0 a 4, siendo y un numero entero de 0 a 4, entendiendose que (y-n) es mayor o igual a 0.
En un modo de realizacion preferido, SPRM se elige del grupo de compuestos SPRM de formula (la) siguiente:
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En la que:
- R6 representa:
- -NR7R8 en el que R7 y R8 representan, independientemente entre s^ -H o un alquilo Ci-C3, eligiendose R7 y R8 preferiblemente entre H y -CH3;
- -CH=N-O-R9 en el que R9 representa -H o -C(O)-X-R-io, siendo R10 un alquilo C1-C3y X representando O, NH o So
- - C(O)R11 en el que R11 representa un alquilo C1-C3
- siendo R2 y R3 tales como se definio anteriormente.
Dichos compuestos comprenden, sin limitarse, mifepristona, acetato de ulipristal, asoprisnilo y telapristona. En particular, la mifepristona corresponde al compuesto de formula (la) en la que R6 es -N(CH3)2, R2 es OH y R3 es - C=C-CH3.
En un modo de realizacion preferido, SPRM se elige del grupo de compuestos SPRM de formula (la) en la que:
- R2 representa -OH, -OCH3, -C(O)-CH3 o -C(O)-CH2-O-CH3
- R3 representa -CH2-O-CH3 u -O-C(O)-CH3
- R6 representa -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2 o -CH=N-OR9 en el que R9 representa H, -C(O)-S-C2H5 o -C(O)-NH-C2H5.
Este grupo de compuestos incluye, entre otros, telapristona, asoprisnilo, acetato de ulipristal y algunos de sus metabolitos.
En ciertos modos de realizacion, el SPRM se elige entre los compuestos de formula (la) en la que R6 es -CH=N-O- R9). Dichos compuestos incluyen:
- Asoprisnilo (R9 es H, R2 es OMe y R3 es -CH2OMe),
- J912 (R9 es H, R2 es H y R3 es -CH2OMe),
- J956 (denominado igualmente ecamato de asoprisnilo) (R9 es -C(O)-NH-C2H5, R2 es -OMe y R3 es -CH2OMe) y
- J1042 (R9 es -C(O)-S-C2H5, R2 es -OCH3 y R3 es -CH2OMe).
En otros modos de realizacion, el SPRM se elige entre los compuestos de formula (la) en la que R6 es -NH2, -NHCH3 o -N(CH3)2.
En un modo de realizacion preferido, el principio activo presente en el comicronizado se elige del grupo constituido por acetato de ulipristal, metabolitos del acetato de ulipristal y sus mezclas.
Se describen metabolitos de AUP, entre otros, en Attardi et al., Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 2004, 88: 277-288 y se ilustran a continuation:
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Preferiblemente, el metabolite de acetato de ulipristal se elige de:
-17 a-acetoxi-11p- [4-N-metilamino-fenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona (derivado monodesmetilado) y
- (17 a-acetoxi-11p-[4-amino-fenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona) (derivado didesmetilado).
En un modo de realizacion preferido del comicronizado segun la invencion, el principio activo se selecciona del grupo constituido por: 17a-acetoxi-11p-[4-N-metilamino-fenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona, 17a-acetoxi-11p-[4- amino-fenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona, acetato de ulipristal y sus mezclas.
En otro modo preferido de realizacion, el producto de comicronizacion segun la invencion comprende:
■ un principio activo elegido del grupo constituido por: acetato de ulipristal, 17a-acetoxM1p-[4-N-metilamino-fenil)- 19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona, 17a-acetoxi-11 p-[4-amino-fenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona y sus mezclas y
■ un excipiente polimerico elegido del grupo constituido por polivinilpirrolidonas reticuladas, polivinilpirrolidonas no reticuladas y sus mezclas.
En un modo de realizacion adicional, el producto de comicronizacion segun la invencion comprende:
■ un principio activo, a saber, acetato de ulipristal y
■ un excipiente polimerico elegido de polivinilpirrolidonas reticuladas y sus mezclas.
Como ejemplo, el producto de comicronizacion segun la invencion puede comprender acetato de ulipristal como principio activo y una crospovidona como excipiente polimerico.
La relacion en masa entre principio activo y excipiente polimerico en el micronizado segun la invencion, puede estar comprendida en un intervalo que oscila de 0,1 a 10, preferiblemente de 0,5 a 4. Una relacion en masa “principio activo/excipiente polimerico" de 0,5 a 4 incluye una relacion en masa de 0,5 a 1, de 1 a 1,5, de 1,5 a 2, de 2 a 2,5, de 3 a 3,5 y de 3,5 a 4. Preferiblemente, la relacion en masa "principio activo sobre excipiente polimerico" esta comprendida en un intervalo que oscila de 1,5 a 4. Una relacion en masa "principio activo/excipiente polimerico" adaptada es, por ejemplo, una relacion en masa de aproximadamente 2,3.
En ciertos modos de realizacion, el comicronizado segun la invencion puede comprender un excipiente adicional. Este excipiente adicional puede permitir potenciar la accion de la povidona o de la crospovidona sobre las propiedades de disolucion del acetato de ulipristal. Este excipiente puede elegirse entre los tensioactivos utilizados comunmente en galenica y que pueden experimentar comicronizacion, tipicamente por trituracion. Se entiende por "tensioactivo solido" un tensioactivo que es solido a temperatura ambiente, es decir tipicamente, aproximadamente 20°C. En ciertos modos de realizacion ventajosos, el tensioactivo presenta una temperatura de fusion elevada, preferiblemente mayor que 50°C y de manera incluso mas preferida mayor que 100°C. El tensioactivo puede elegirse entre las sales de alquilsulfatos C8-C20, preferiblemente C10-C14 y sus mezclas.
En un modo de realizacion ventajoso, el tensioactivo se elige entre sales de dodecilsulfato, preferiblemente, sales alcalinas o alcalino-terreas de este tales como una sal de sodio, de magnesio o de calcio. Un tensioactivo adaptado en particular para la obtencion de un producto de comicronizacion segun la invencion es DSS, es decir, dodecilsulfato de sodio.
Asf, en un modo de realizacion preferido, el tensioactivo es dodecilsulfato de sodio.
En un modo de realizacion particular, el producto de comicronizacion comprende:
■ un principio activo elegido del grupo constituido por: acetato de ulipristal, 17a-acetoxi-11p-[4-N-metilamino-fenil)- 19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona, 17a-acetoxi-11 p-[4-amino-fenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona y sus mezclas, preferiblemente acetato de ulipristal,
■ un excipiente polimerico elegido de polivinilpirrolidonas reticuladas, polivinilpirrolidonas no reticuladas y sus mezclas y
■ un tensioactivo solido, preferiblemente DSS.
La relacion en masa entre principio activo y tensioactivo esta comprendida, en general, en un intervalo que oscila de 0,1 a 10, preferiblemente de 0,5 a 4. Una relacion en masa "principio activo/tensioactivo" adaptada es, por ejemplo, una relacion en masa de aproximadamente 1,7. Como ejemplo, un comicronizado segun la invencion puede comprender un principio activo, un excipiente polimerico y un tensioactivo en cantidades que verifiquen las relaciones masicas siguientes:
■ una relacion en masa "principio activo/tensioactivo” de 1 a 2, preferiblemente aproximadamente 1,7 et
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■ una relacion en masa "principio activo/excipiente polimerico" de 2 a 4, preferiblemente aproximadamente 2,5.
La granulometna (es decir, la distribucion del tamano de partfcula) del producto de comicronizacion puede tener una incidencia sobre las propiedades de solubilidad de AUP. Es preferible que el d50 del producto de comicronizacion sea menor que 25 pm, preferiblemente menor que 20 pm, incluso menor que 15 pm.
Un d50 menor que 15 pm incluye un d50 menor que 12 pm, 11 pm, 10 pm, 9 pm, 8 pm, 7 pm, 6 pm, 5 pm, 4 pm.
Es preferible igualmente que el d90 del producto de comicronizacion sea menor que 50 pm, incluso menor que 40 pm.
Un d90 menor que 40 pm incluye un d90 menor que 38 pm, 37 pm, 36 pm, 35 pm, 34 pm, 33 pm, 32 pm, 31 pm, 30 pm, 29 pm, 28 pm, 27 pm, 26 pm, 25 pm, 24 pm, 23 pm, 22 pm, 21 pm, 20 pm, 19 pm, 18 pm, 17 pm, 16 pm, 15 pm, 14 pm, 13 pm, 12 pm, 11 pm, 10 pm.
En ciertos modos de realizacion, el producto de comicronizacion segun la invencion se caracteriza por que su granulometna presenta:
- un d50 menor que 20 pm, preferiblemente menor que 15 pm y/o
- un d90 menor que 50 pm, preferiblemente menor que 40 pm y de manera incluso mas preferida menor que 30 pm.
Como ejemplo, el comicronizado segun la invencion puede presentar un d50 menor que 5 pm y/o un d90 menor que 15 pm.
El d10 del comicronizado segun la invencion es generalmente mayor que 0,05 pm.
En el contexto de la presente invencion, "un d50 menor que X pm" significa que al menos el 50% de las partfculas del comicronizado tiene un tamano menor que X pm. "un d90 menor que Y pm" significa que al menos el 90% de las partfculas del comicronizado tiene un tamano menor que Y pm.
Del mismo modo, "un d10 mayor que Z pm" significa que al menos el 90% de las partfculas del comicronizado tiene un tamano de partfcula mayor que Z pm.
La granulometna, es decir, la distribucion del tamano de partfcula del producto de comicronizacion - y, en particular, los parametros d90, d50 y d10 - pueden determinarse por cualquier metodo conocido por el experto en la materia. De manera preferida, se utilizara difraccion laser.
El producto de comicronizacion presenta propiedades mejoradas de disolucion in vitro del principio activo. En ciertos modos de realizacion, el producto de comicronizacion segun la invencion se caracteriza por que al menos 55% del principio activo que contiene se libera en 45 minutos cuando dicho producto de comicronizacion se somete a un ensayo de disolucion in vitro, preferiblemente segun la Farmacopea europea §2.9.3.
El ensayo de disolucion in vitro puede realizarse con ayuda de cualquier dispositivo disponible en el mercado. El ejemplo 1 a continuacion presenta las condiciones de puesta en practica para la determinacion de la velocidad de disolucion in vitro de un comicronizado segun la invencion. Brevemente, se dispone una cantidad de comicronizado que representa 30 mg de principio activo en una capsula de gelatina. Esta capsula se coloca a continuacion en 900 ml de un medio tamponado a pH gastrico, que comprende 0,1% de DSS, a 37±0,5°C y se somete a una agitacion de 50 vueltas por minuto (rpm) (velocidad de rotacion de las palas del dispositivo de disolucion). La disolucion de principio activo en el medio puede seguirse por espectrofotometna, por ejemplo, a la longitud de onda de absorbancia maxima. Segun la invencion, un pH gastrico es tipicamente un pH de 1 a 3.
"Al menos 55% del principio activo liberado en 45 minutos" incluye al menos 55%, al menos al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80% del principio activo es liberado en 45 minutos.
Preferiblemente, al menos 60% de principio activo es liberado en 45 minutos.
El producto de comicronizado puede estar caracterizado, ademas, por que al menos el 45% del principio activo que contiene se libera en 30 minutos cuando se somete a un ensayo de disolucion in vitro como se describio anteriormente.
La presente invencion tiene por objeto igualmente un procedimiento de preparacion del comicronizado descrito anteriormente, que comprende las etapas que consisten en:
a) proporcionar un principio activo elegido del grupo constituido por acetato de ulipristal, un metabolito de acetato de ulipristal y sus mezclas,
b) mezclar el principio activo de la etapa a) con un excipiente polimerico y
c) micronizar la mezcla obtenida en la etapa b),
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entendiendose que el principio activo y el excipiente polimerico son tal como se definio anteriormente.
El principio activo proporcionado en la etapa a) puede estar en forma micronizada o no micronizada. Por otra parte, el principio activo puede ser amorfo o cristalino. De manera preferida, el principio activo proporcionado en la etapa a) esta en forma cristalina.
En ciertos modos de realizacion, la etapa b) puede comprender, ademas, la mezcla de principio activo con un excipiente farmaceutico adicional, preferiblemente un tensioactivo. Esta mezcla puede intervenir antes, simultaneamente o despues de la mezcla del principio activo con el excipiente polimerico. El excipiente farmaceutico adicional puede proporcionarse en forma micronizada o no micronizada.
La etapa c) de micronizacion puede realizarse con ayuda de un sistema de micronizacion disponible en el mercado. Puede tratarse, en particular, de un micronizador de chorro de aire o un micronizador de bolas. El experto en la materia, gracias a sus conocimientos generales y a la puesta en practica de experimentos de rutina, sabra determinar las condiciones de puesta en practica de la etapa c) para obtener un producto de comicronizacion que presente la granulometna deseada. Como ejemplo, cuando se pone en practica la etapa c) con ayuda de un micronizador de chorro de aire, el experto en la materia podra hacer variar el caudal de alimentacion en polvo y la presion de los chorros de aire para modular la granulometna del comicronizado final.
Composicion farmaceutica segun la invencion
El producto de comicronizacion se destina principalmente a una utilizacion terapeutica o anticonceptiva. Con este fin, puede administrarse directamente o insertarse en un dispositivo de administracion tal como anillo vaginal, parche, dispositivo intrauterino o implante.
En general, el producto de comicronizacion segun la invencion esta integrado en una composicion farmaceutica para facilitar su administracion. Asf, un objeto adicional de la presente invencion es una composicion farmaceutica que comprende un producto de comicronizacion tal como se definio anteriormente y al menos un excipiente aceptable desde el punto de vista farmaceutico.
El experto en la materia sabra elegir el excipiente o los excipientes para asociar al producto de comicronizacion en funcion de la forma final de la composicion farmaceutica, la via de administracion deseada y el perfil de liberacion del principio activo buscado. Con este fin, el experto en la materia podra referirse a las siguientes obras de referencia: Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkins; Edicion veintiuna, 2005) y, Handbook of Pharmaceuticals Excipients, American Pharmaceutical Association (Pharmaceutical Press; 6a edicion revisada, 2009).
La composicion farmaceutica y el comicronizado segun la invencion pueden administrarse por cualquier via, en particular por via oral, bucal, nasal, sublingual, vaginal, intrauterina, rectal, transdermica o por via parenteral, por ejemplo, por inyeccion intravenosa. Las vfas de administracion preferidas son las vfas bucal, oral, intrauterina y vaginal.
La composicion farmaceutica segun la invencion puede presentarse en cualquier forma, por ejemplo, en la forma de comprimido, polvo, capsula, pfldora, supositorio, ovulo, suspension, disolucion acuosa, alcoholica u oleosa, jarabe, gel, pomada, emulsion, liofilizado o pelfcula bucodispersable. La via de administracion y la forma farmaceutica de la composicion farmaceutica podran depender del efecto terapeutico o anticonceptivo buscado.
En ciertos modos de realizacion, la composicion farmaceutica segun la invencion puede estar integrada en un dispositivo que permita la administracion prolongada del principio activo. La composicion farmaceutica podra estar integrada, en particular, en un anillo vaginal, en un dispositivo intrauterino, en un parche, por ejemplo, un parche transdermico o mucoadhesivo o en un implante, por ejemplo, un implante de tipo anticonceptivo. Para ejemplos de anillos vaginales adaptados a la puesta en practica de la invencion, se podra hacer referencia a la solicitud de patente internacional WO2006/10097.
En modos de realizacion adicionales, la composicion farmaceutica segun la invencion se presenta en forma solida. Preferiblemente, la composicion farmaceutica segun la invencion es solida y esta destinada a administracion oral.
En ciertos modos de realizacion, la composicion farmaceutica segun la invencion se caracteriza por que el excipiente aceptable desde el punto de vista farmaceutico se elige del grupo constituido por: un diluyente, un aglomerante, un agente de flujo, un lubricante, un disgregante y sus mezclas.
Un diluyente segun la presente invencion puede ser uno o varios compuestos capaces de densificar el principio activo para obtener la masa deseada. Los diluyentes incluyen fosfatos minerales, monosacaridos y polioles tales como xilitol, sorbitol, lactosa, galactosa, xilosa o manitol, disacaridos tales como sacarosa, oligosacaridos, polisacaridos tales como celulosa y sus derivados, almidones y mezclas de los mismos.
El diluyente puede estar en forma anhidra o hidratada.
Como ejemplo, un diluyente adaptado segun la invencion puede elegirse entre celulosa microcristalina, manitol,
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lactosa y sus mezclas.
El aglomerante puede ser uno o varios compuestos capaces de mejorar la agregacion del principio activo con el diluyente. Se pueden citar, como ejemplo, aglomerantes, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona (polivinilpirrolidona), copolfmeros de N-vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo (copovidona) y sus mezclas.
El lubricante puede ser uno o varios compuestos capaces de impedir los problemas asociados a la preparacion de formas farmaceuticas secas, como los problemas de encolado y/o gripado que surgen en el ambito de las maquinas durante la compresion o llenado. Los lubricantes preferidos son acidos grasos o derivados de acidos grasos como estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, estearato de magnesio, estearato de cinc o acido estearico, polialquilenglicoles, especialmente polietilenglicol, benzoato de sodio o talco. Los lubricantes preferidos segun la invencion son las sales de estearatos y sus mezclas. Un lubricante adaptado es, por ejemplo, estearato de magnesio.
El agente de flujo empleado eventualmente segun la invencion puede elegirse entre los compuestos que contienen silicio, por ejemplo, talco, sflice coloidal anhidra o sflice precipitada.
El disgregante puede utilizarse para mejorar la liberacion de principio activo. Puede elegirse, por ejemplo, entre polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona), carboximetilcelulosa reticulada (tal como croscarmelosa de sodio) o no reticulada, almidones y sus mezclas. El disgregante se elige preferiblemente del grupo constituido por croscarmelosa sodica, crospovidona y sus mezclas.
En ciertos modos de realizacion, la composicion segun la invencion comprende:
- 0,5% a 80% de producto de comicronizacion tal como se definio anteriormente,
-15% a 95% de diluyente, elegido preferiblemente entre manitol, lactosa, celulosa microcristalina y sus mezclas y
- 0% a 5% de lubricante, preferiblemente un estearato tal como estearato de magnesio, expresandose los porcentajes en peso con respecto al peso total de la composicion.
La composicion segun la invencion puede estar, ademas, caracterizada por que comprende de 0% a 20% en peso de un aglomerante, 0% a 10% de agente disgregante y de 0% a 5% en peso de un agente de flujo.
Cabe senalar que el porcentaje masico de agente disgregante de la composicion farmaceutica segun la invencion no tiene en cuenta la crospovidona contenida eventualmente en el comicronizado. Del mismo modo, el porcentaje masico de agente aglomerante de la composicion farmaceutica segun la invencion no comprende la povidona contenida eventualmente en el comicronizado.
En otros modos de realizacion, la composicion farmaceutica segun la invencion comprende:
-1% a 60% en peso de producto de comicronizacion tal como se describio anteriormente,
- 30% a 95% en peso de diluyente,
- 0% a 10% en peso de agente disgregante,
- 0% a 10% en peso de un agente aglomerante,
- 0% a 5% en peso de un agente de flujo y
- 0,1 % a 2% de un lubricante,
expresandose los porcentajes en peso con respecto al peso total de la composicion.
La composicion farmaceutica segun la invencion puede comprender, ademas, uno o varios excipientes adicionales a los excipientes citados anteriormente. El excipiente o los excipientes adicionales pueden elegirse del grupo constituido por tensioactivos tales como DSS, agentes de revestimiento tales como agentes de revestimiento a base de alcohol polivimlico o hidroxipropilmetilcelulosa, pigmentos tales como oxido de aluminio u oxido de hierro, aromas, agentes humectantes, ceras, dispersantes, estabilizantes y conservantes.
La composicion farmaceutica segun la invencion podra prepararse segun uno cualquiera de los metodos utilizados comunmente en farmacia. Estos metodos comprenden tfpicamente la mezcla del producto de comicronizacion segun la invencion con uno o varios excipientes, despues la presentacion de la mezcla obtenida. Como ejemplo, cuando se presenta en forma de comprimido, la composicion farmaceutica segun la invencion puede prepararse, por compresion directa o por compresion despues de granulacion por via seca o humeda.
El producto de comicronizacion presente en la composicion farmaceutica segun la invencion puede presentar una cualquiera de las caractensticas descritas en la presente descripcion. En particular, el producto de comicronizacion
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de la composicion farmaceutica presenta una o varias (1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8) de las siguientes caractensticas:
i. el principio activo es AUP
ii. el excipiente polimerico se elige del grupo constituido por povidonas, crospovidonas y sus mezclas
iii. la “relacion en masa principio activo / excipiente polimerico" esta comprendida en un intervalo que oscila de 0,5 a 4,
iv. comprende ademas un tensioactivo, preferiblemente DSS
v. cuando esta presente el tensioactivo, la “relacion en masa de principio activo/tensioactivo” es de 0,5 a 4,
vi. el d50 del producto de comicronizacion es menor que 20 pm, preferiblemente menor que 15 pm,
vii. el d90 del producto de comicronizacion es menor que 50 pm, preferiblemente menor que 40 pm y
viii. al menos 55% del principio activo que contiene el producto de comicronizacion se libera en 45 minutos cuando se somete dicho producto de comicronizacion a un ensayo de disolucion in vitro, preferiblemente en las siguientes condiciones:
- dispositivo: dispositivo de disolucion de palas,
- muestra: capsula de gelatina dura que contiene una cantidad de comicronizado que corresponde a 30 mg de principio activo,
- medio de disolucion: 900 ml de una disolucion acuosa tamponada a pH gastrico que comprende 0,1% de DSS,
- temperatura: 37 ± 0,5°C y
- velocidad de rotacion de las palas: 50 vueltas por minuto (rpm)
Como se menciono anteriormente, la composicion segun la invencion puede presentarse en forma de polvo, granulo, comprimido recubierto o no recubierto o capsula y se destina preferiblemente a administracion oral. En ciertos modos de realizacion, la composicion farmaceutica segun la invencion se presenta en forma de comprimido no recubierto destinado a administracion oral.
La composicion segun la invencion puede ser una composicion farmaceutica de liberacion controlada, inmediata, prolongada o retardada. Preferiblemente, la composicion segun la invencion es una composicion de liberacion inmediata.
Se entiende por una “composicion de liberacion inmediata", una composicion farmaceutica caracterizada por que al menos el 75% del principio activo contenido inicialmente en una unidad de dosis de la composicion farmaceutica se libera en 45 minutos cuando dicha unidad de dosis se somete a un ensayo de disolucion in vitro, por ejemplo, segun la Farmacopea europea §2.9.3 y preferiblemente, en las siguientes condiciones:
- dispositivo de disolucion de palas,
- medio de disolucion: disolucion acuosa tamponada a pH gastrico que contiene 0,1% de DSS
- temperatura: 37 ± 0,5°C y
- velocidad de rotacion: 50 rpm.
El volumen del medio de disolucion depende de la cantidad de principio activo contenida en la unidad de dosis. Para una unidad de dosis que comprende 5 mg de principio activo, se utilizan 500 ml de medio de disolucion. Para una unidad de dosis que comprende 30 mg de principio activo, se utilizan 900 ml de medio de disolucion.
De manera general, la composicion farmaceutica comprende de 1 mg a 100 mg de principio activo por unidad de dosis, preferiblemente de 1 mg a 40 mg, incluso de 2 mg a 30 mg, de principio activo por unidad de dosis. La dosis de principio activo es funcion del efecto terapeutico o anticonceptivo y del esquema de administracion buscados. Por ejemplo, para ciertas aplicaciones, la cantidad de AUP por unidad de dosis puede estar comprendida en un intervalo que oscila de 1 mg a 5 mg.
En anticoncepcion de emergencia, el principio activo puede estar presente en la amplitud de 20 mg a 40 mg por unidad de dosis.
En anticoncepcion regular, el principio activo puede estar presente en la amplitud de 2 mg a 5 mg por unidad de dosis.
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Para utilizaciones terapeuticas tales como el tratamiento de fibromas uterinos, el principio activo puede estar presente en la amplitud de 3 mg a 15 mg por unidad de dosis. La dosis en principio activo y el esquema de administracion podra depender igualmente de parametros personales del paciente, en particular de su peso, edad, sexo, estado de salud general, regimen alimentario, patologfas que padezca,...
Finalmente, la composicion farmaceutica segun la invencion puede comprender un principio activo adicional. Este principio activo adicional puede ejercer una accion distinta de la de AUP o sus metabolitos. Puede reforzar igualmente el efecto terapeutico de AUP o sus metabolitos.
Utilizaciones terapeuticas o anticonceptivas del comicronizado y de la composicion farmaceutica segun la presente invencion.
En un aspecto adicional, la presente invencion tiene por objeto igualmente un producto de comicronizacion o una composicion farmaceutica tal como se describio anteriormente para utilizacion como medicamento. El producto de comicronizacion o la composicion segun la invencion se adaptan, en particular, para utilizacion como anticonceptivo regular o anticonceptivo de emergencia. Pueden utilizarse igualmente para el tratamiento o la prevencion de trastornos hormonales, ginecologicos o endocrinos tales como la enfermedad de Cushing. La composicion o el producto de comicronizacion segun la invencion pueden utilizarse, en particular, en el tratamiento o la prevencion de un trastorno ginecologico, preferiblemente que afecten al utero, incluidos trastornos ginecologicos benignos. Los trastornos ginecologicos incluyen, pero no se limitan a, fibromas uterinos y sus smtomas, adenomiosis, endometriosis, dolores asociados a trastornos del endometrio, sangrados uterinos excesivos.
Un objeto adicional de la invencion es la utilizacion del producto de comicronizacion segun la invencion para la preparacion de un anticonceptivo o para la preparacion de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevencion de una cualquiera de las patologfas citadas anteriormente.
La invencion tiene igualmente por objeto un metodo anticonceptivo que comprende la administracion a una paciente de una dosis anticonceptiva de producto de comicronizacion o de la composicion farmaceutica segun la invencion.
Se entiende por “metodo anticonceptivo" un metodo que permite evitar la ocurrencia de embarazo en una paciente en edad de procrear.
En el caso que nos ocupa, puede tratarse de un metodo anticonceptivo de emergencia. En este caso, se administra preferiblemente una dosis unica a la paciente en un intervalo de tiempo adecuado despues de la relacion no protegida o mal protegida, en general, en las 120 h siguientes a la relacion no protegida o mal protegida. El metodo anticonceptivo puede ser igualmente un metodo anticonceptivo regular, en el que la composicion o el producto de comicronizacion son administrados de manera cronica y dclica a la paciente o de manera continua con ayuda de un dispositivo tal como un implante o un anillo vaginal. A tftulo alternativo, el metodo anticonceptivo puede ser un metodo anticonceptivo denominado "bajo peticion" tal como se describe en la solicitud de patente internacional WO2010/119029. Finalmente, la invencion tiene igualmente por objeto un metodo de tratamiento de una enfermedad o trastorno en un paciente que comprende la administracion de una dosis terapeuticamente eficaz del producto de comicronizacion o de la composicion farmaceutica segun la invencion al paciente, preferiblemente de sexo femenino. El metodo terapeutico segun la invencion se refiere a, preferiblemente, una cualquiera de las enfermedades o trastornos citados anteriormente. Es evidente que, para la puesta en practica de los metodos y utilizaciones descritos anteriormente, el producto de comicronizacion y la composicion farmaceutica segun la invencion pueden comprender una o varias de las caractensticas detalladas en la presente descripcion.
Los ejemplos a continuacion tienen por objeto ilustrar la invencion mas completamente sin por ello limitar el alcance. Ejemplos
Ejemplo 1: Preparacion de comicronizados y cribado de excipientes 1. Material y metodo
■ Preparacion de comicronizados
Los productos de comicronizacion (en adelante "comicronizados") de acetato de ulipristal se han preparado segun el metodo siguiente: El acetato de ulipristal y el excipiente de comicronizacion que se tienen que ensayar se han mezclado segun la relacion en masa deseada en un mortero y se han triturado hasta la obtencion de una mezcla homogenea. La mezcla obtenida se ha micronizado con ayuda de un triturador-homogeneizador de bolas para obtener la granulometna deseada.
■ Disolucion in vitro de comicronizados de AUP
Para cada comicronizado obtenido, se han preparado capsulas de gelatina dura que contienen una cantidad de comicronizado que corresponde a 30 mg de AUP por capsula. Los estudios de disolucion in vitro de AUP en comicronizado se han realizado a partir de estas capsulas segun el metodo descrito en la Farmacopea europea en §2.9.3 utilizando un dispositivo de disolucion de palas.
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Para cada comicronizado, se ha puesto una capsula que contiene dicho comicronizado en un cuenco del dispositivo de disolucion conteniendo 900 ml de un medio de disolucion. El medio de disolucion es una disolucion acuosa tamponada a pH gastrico y que contiene 0,1% en peso de DSS. Las condiciones de aplicacion de las disoluciones in vitro son las siguientes:
Velocidad de rotacion de las palas: 50 vueltas por minuto (rpm)
- Temperatura: 37°C ± 0,5°C
La disolucion de AUP se ha seguido por espectrofotometna.
Como Experimento de control: se ha utilizado una capsula de gelatina que contiene 30 mg de acetato de ulipristal micronizado solo (es decir, AUP micronizado en ausencia de excipiente de comicronizacion). Por cada comicronizado, se ha repetido el experimento de disolucion 3 veces.
2. Resultados
■ Serie de experimentos 1: Cribado de excipiente de comicronizacion.
La tabla 1 siguiente y la Figura 1 muestran los resultados de disolucion obtenidos para cada comicronizado preparado. Los porcentajes de disolucion se expresan con respecto a la cantidad inicial de AUP contenida en cada capsula.
Tabla 1: Los resultados de las pruebas de disolucion in vitro para los comicronizados de AUP/excipiente preparados. Relacion en masa AUP/excipiente 7/3. Experimento de control: AUP micronizado solo.
Porcentajes de AUP liberados expresados con respecto a la cantidad inicial de AUP contenida por capsula. (Valores medios sobre 3 experimentos).
Tiempo (min)
AUP micronizado Povidona (Plasdone® K29-32) Crospovidona (Polyplasdone® XL10) Kollicoat® IR Acido cftrico monohidratado Acido fumarico
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53,80 69,10 92,60 8,80 7,10 16,40
Se requiere que Kollicoat IR® sea un copoftmero injertado de polietilenglicol y alcohol polivimlico.
Estos resultados demuestran que la comicronizacion de acetato de ulipristal con una crospovidona o una povidona permite mejorar de manera muy significativa la cantidad final (a t = 60 min) de AUP liberado y, asf, la velocidad global de disolucion. De manera excepcional, el porcentaje de acetato de ulipristal liberado en el medio a t = 30 min es aproximadamente 52% para una capsula que comprende el comicronizado de AUP/povidona y aproximadamente 69% para una capsula que comprende el comicronizado de AUP/crospovidona mientras no sea mas de aproximadamente 39% para una capsula que contenga acetato de ulipristal micronizado.
El comicronizado de AUP y Kollicoat IR® presenta una velocidad de liberacion de AUP muy inferior a la observada para AUP micronizado ya que, al cabo de 60 min, se libera menos de 10% del AUP contenido inicialmente en los comicronizados. Siendo la solubilidad del acetato de ulipristal dependiente del pH (vease la tabla 2 siguiente), se esperaba que la comicronizacion del acetato de ulipristal con un excipiente acido, tal como acido cftrico o acido
fumarico, permitiera mejorar la disolucion del acetato de ulipristal disminuyendo el pH en el medio proximo a la forma de dosificacion y aumentando pues localmente su solubilidad.
Tabla 2: solubilidad de AUP en funcion del pH
pH
Solubilidad AUP (g/l)
1,2
22,7
4,5
0,039
6,8
0,005
5 De manera sorprendente, la comicronizacion de AUP con un acido organico conlleva una disminucion neta de la velocidad y de la tasa final (a t = 60 min) de disolucion de AUP.
Conclusion
La comicronizacion en presencia de un polfmero a base de N-vinilpirrolidona tal como povidona o una crospovidona ha permitido mejorar el perfil de disolucion de AUP in vitro con respecto a AUP en forma micronizada. En cambio, 10 contrariamente a lo que se podna esperar, los otros excipientes de comicronizacion ensayados en este ejemplo han tenido un impacto significativamente negativo sobre la liberacion de AUP.
■ Serie de experimento 2: efecto de la adicion de un tensioactivo
Se han preparado los comicronizados siguientes:
- Comicronizado AUP/crospovidona 7/3 y
15 - Comicronizado AUP/crospovidona/DSS 5/2/3
Se ha preparado igualmente una matriz de principio activo mezclando un comicronizado AUP/crospovidona 5/2 con DSS para obtener una mezcla de AUP/crospovidona/DSS 5/2/3. Esta matriz se denomina en adelante AUP/crospovidona/DSS externo.
Se utiliza como experimento de control polvo de AUP micronizado. Estas diferentes matrices de principio activo se 20 han sometido a un ensayo de disolucion in vitro tal como se describio anteriormente en la parte “Material y metodos".
Las disoluciones in vitro obtenidas se ilustran en la Figura 2 y se presentan en la tabla 3 a continuacion.
Tabla 3: Resultados de disolucion in vitro.
Porcentajes de AUP liberados expresados con respecto a la cantidad inicial de AUP contenida por capsula. (Valores medios sobre 3 experimentos).
Tiempo (min)
AUP micronizado (comparativo) AUP/crospovidona 7/3 (invencion) AUP/crospovidona/DSS (5/2/3) (invencion) UPA/crospovidona/DSS externa (5/2/3) (invencion y comparativo)
0
0,00 0,00 0,00 0,00
1
0,00 0,00 0,40 0,00
5
5,50 0,50 7,10 2,80
7,5
15,00 2,60 18,00 10,30
10
22,30 6,80 28,00 25,80
15
30,00 17,10 58,30 40,70
20
34,30 34,80 67,60 48,10
30
39,50 69,90 80,70 58,70
Porcentajes de AUP liberados expresados con respecto a la cantidad inicial de AUP contenida por capsula. (Valores medios sobre 3 experimentos).
Tiempo (min)
AUP micronizado (comparativo) AUP/crospovidona 7/3 (invencion) AUP/crospovidona/DSS (5/2/3) (invencion) UPA/crospovidona/DSS externa (5/2/3) (invencion y comparativo)
45
47,50 88,90 85,40 66,10
60
53,80 92,60 86,80 70,40
Se observa una mejora de la disolucion in vitro para todos los comicronizados ensayados. La mejora es menos acusada para la matriz de AUP/Crospovidona/DSS externa, lo que ilustra el efecto espedfico de la comicronizacion (con respecto a una mezcla ffsica).
5 Ejemplo 2: Composiciones farmaceuticas que integran el comicronizado segun la invencion.
Las tablas 4 y 5 a continuacion presentan ejemplos de composicion farmaceutica segun la invencion. Estas composiciones farmaceuticas pueden prepararse por compresion directa de una mezcla que comprende comicronizado y diferentes excipientes.
Tabla 4: Ejemplo de una composicion segun la invencion para 5 mg de AUP.
Ingredientes
Funcion % en peso mg/comprimido
Comicronizado AUP/crospovidona 7/3
Matriz de principio activo 4,7 7,1 (o sea, 5 mg de AUP)
Celulosa microcristalina
Diluyente 60,8 91,2
Manitol
Diluyente 29,0 43,5
Crospovidona
Disgregante 4,9 7,4
Estearato de magnesio
Lubricante 0,5 0,8
Total
150
10
Esta composicion puede utilizarse, por ejemplo, para tratamiento de fibromas uterinos. Tabla 5: Ejemplo de una composicion segun la invencion para 30 mg de AUP.
Ingredientes
Funcion % en peso mg/comprimido
Comicronizado AUP/crospovidona 7/3
Matriz de principio activo 28,4 42,6 (o sea, 30 mg de AUP)
Celulosa microcristalina
Diluyente 37,1 55,7
Manitol
Diluyente 29,0 43,5
Crospovidona
Disgregante 4,9 7,4
Estearato de magnesio
Lubricante 0,5 0,8
Total
150
Esta composicion puede utilizarse, por ejemplo, en anticonceptivo de emergencia.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Producto de comicronizacion que comprende:
    - un principio activo elegido del grupo constituido por moduladores selectivos de los receptores de progesterona, sus metabolitos y sus mezclas y
    - un excipiente polimerico elegido del grupo constituido por polfmeros a base de N-vinil-2-pirrolidona y sus mezclas.
  2. 2. Producto de comicronizacion segun la reivindicacion 1, caracterizado por que el principio activo se elige del grupo constituido por: 17a-acetoxi-11p-[4-N-metilamino-fenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona, 17a-acetoxi-11p-[4- amino-fenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona, acetato de ulipristal y sus mezclas.
  3. 3. Producto de comicronizacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado por que la relacion en masa “principio activo/excipiente polimerico" esta comprendida en un intervalo que oscila de 0,1 a 10, preferiblemente de 0,5 a 4.
  4. 4. Producto de comicronizacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que:
    ■ el principio activo es acetato de ulipristal y
    ■ el excipiente polimerico se elige del grupo constituido por una polivinilpirrolidona no reticulada, una polivinilpirrolidona reticulada y sus mezclas.
  5. 5. Producto de comicronizacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que comprende, ademas, un tensioactivo solido, preferiblemente dodecilsulfato de sodio.
  6. 6. Producto de comicronizacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que presenta:
    - un d50 menor que 20 pm, preferiblemente menor que 15 pm y/o
    - un d90 menor que 50 pm, preferiblemente menor que 40 pm.
  7. 7. Procedimiento de preparacion de un producto de comicronizacion tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende las etapas que consisten en:
    a) proporcionar un principio activo tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2;
    b) mezclar el principio activo de la etapa a) con un excipiente polimerico tal como se definio en la reivindicacion 1 y, opcionalmente, con un tensioactivo solido, preferiblemente dodecilsulfato de sodio y
    c) comicronizar la mezcla obtenida en la etapa b).
  8. 8. Composicion farmaceutica que comprende un producto de comicronizacion tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 6 y un excipiente aceptable desde el punto de vista farmaceutico.
  9. 9. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 8, caracterizada por que el excipiente aceptable desde el punto de vista farmaceutico se elige del grupo constituido por: un diluyente, un aglomerante, un agente de flujo, un lubricante, un disgregante y sus mezclas.
  10. 10. Composicion farmaceutica segun una de las reivindicaciones 8 y 9, que comprende:
    - 0,5% a 80% de producto de comicronizacion,
    -15% a 95% de diluyente y
    - 0% a 5% de lubricante,
    estando los porcentajes expresados en peso con respecto al peso total de la composicion.
  11. 11. Composicion farmaceutica segun una de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada por que comprende de 1 mg a 100 mg, preferiblemente de 1 mg a 40 mg de principio activo por unidad de dosis.
  12. 12. Composicion farmaceutica segun una de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizada por que esta adaptada para una administracion por via oral.
  13. 13. Composicion farmaceutica segun una de las reivindicaciones 8 a 12, caracterizada por que esta en forma de polvo, granulo, comprimido recubierto o no recubierto o capsula.
  14. 14. Producto de comicronizacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o composicion farmaceutica segun una de las reivindicaciones 8 a 13 para utilizacion como anticonceptivo.
  15. 15. Producto de comicronizacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o composicion farmaceutica segun una de las reivindicaciones 8 a 13, para utilizacion en el tratamiento o la prevencion de un trastorno ginecologico, preferiblemente que afecte al utero.
    Porcentaje de AUP liberado (%)
    imagen1
    Tiempo en minutos (min)
    FIGURA 1
    AUP micronizado AUP/Povidona (7/3) AUP/Kollicoat® IR (7/3)
    AUP/acido dtrico monohidratado
    (7/3) _
    AUP/Acido fumarico (7/3) AUP/crospidona (7/3)
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