JP2022123032A - エダラボン医薬組成物 - Google Patents

エダラボン医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2022123032A
JP2022123032A JP2022096266A JP2022096266A JP2022123032A JP 2022123032 A JP2022123032 A JP 2022123032A JP 2022096266 A JP2022096266 A JP 2022096266A JP 2022096266 A JP2022096266 A JP 2022096266A JP 2022123032 A JP2022123032 A JP 2022123032A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
edaravone
sublingual
filler
composition according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2022096266A
Other languages
English (en)
Other versions
JP7437447B2 (ja
Inventor
伊龍 王
Yilong Wang
擁軍 王
Yongjun Wang
性泉 趙
Xingquan Zhao
安元 張
Anyuan Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Baixinyu Pharmaceutical Co Ltd
Beijing Tiantan Hospital
Original Assignee
Nanjing Baixinyu Pharmaceutical Co Ltd
Beijing Tiantan Hospital
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Baixinyu Pharmaceutical Co Ltd, Beijing Tiantan Hospital filed Critical Nanjing Baixinyu Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JP2022123032A publication Critical patent/JP2022123032A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7437447B2 publication Critical patent/JP7437447B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Abstract

【課題】エダラボンの舌下投与用医薬組成物及びその用途を提供する。【解決手段】エダラボン又はその塩及びマンニトールを含むエダラボン医薬組成物、及びその舌下製剤とする用途を開示している。舌下投与用製剤は、肝初回通過効果を回避でき、サンプルが良い安定性、容易な輸送、便利な使用などの利点がある。【選択図】なし

Description

相互参照
本出願は、２０１８年４月２７日に中国特許庁へ提出された、出願番号が２０１８１０３９２６７６．８、発明の名称が「エダラボン医薬組成物」である中国特許出願、及び２０１８年７月１９日に中国特許庁へ提出された、出願番号が２０１８１０７９７６２４．９、発明の名称が「エダラボン医薬組成物」である中国特許出願に基づき優先権を主張し、その全内容は、援用により本明細書に組み込まれる。
本発明は、医薬技術の分野に属し、エダラボンの舌下投与用医薬組成物及びその用途に関する。
エダラボン（化学名：３－メチル－１－フェニル－２－ピラゾリン－５－オン）は、市販されている脳保護剤（Ｙａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ． ２００４、 １２４（３）： ９９－１１１）である。研究により、エダラボンは抗酸化作用があり、脳虚血再灌流動物の神経学的欠損症状を大幅に改善し、梗塞サイズを縮小し、脳損傷の程度を低減し、脳浮腫を低減し、損傷した脳組織の脂質過酸化を抑制することが示されている。
Figure 2022123032000001
 脳血管疾患、特に虚血性脳血管疾患は、急性疾患に属し、病状が迅速に解除される必要があるため、注射投与が応急処置の好ましい方法である。しかしながら、筋肉内注射や静脈内注射は、注射部位に痛みや刺激を引き起こす可能性があり、専門の医療担当者が操作する必要があり、注射用品なども必要であり、医療応用において特に制限され、病院外で発症した患者に適することは困難である。
舌下製剤は、舌下粘膜に直接吸収される。舌下粘膜は、表面積が大きく、浸透力が強く、且つ粘膜下には、多数の毛細血管が内頸静脈に集まり、上大静脈から血液循環に直接入り、薬物は、投与後に迅速に吸収され、効果が早く発現し、定量が正確で、使用しやすく、経口投与薬の初回通過効果を回避できる。注射剤と比較しては、予期しない脳血管疾患である場合には、舌下製剤、特に、舌下錠は、投与の利便性及び患者のコンプライアンスを大幅に向上させることができる。
しかしながら、エダラボンを含む舌下用医薬組成物は、調製が容易ではない。発明者は、試験を重ねた結果、多くの一般的に使用される医薬品添加物が適格な舌下投与用製剤の調製に適しなく、或いは、調製された舌下錠の性能（安定性、放出速度など）が満足させるものではないことを見出した。
そこで、満足させる安定性及び／又は放出速度を持つ、エダラボンを含む舌下用医薬組成物が依然として切実に望まれる。
本発明は、満足させる安定性及び／又は放出速度を持つ、エダラボン又はその塩を有効成分として含む舌下用医薬組成物を提供することを目的とする。
発明者は、幾つかの一般的な充填剤、例えば、ラクトースがエダラボン舌下投与用製剤の処方に適用しないことを予期せず発見した。実験では、ラクトースを充填剤として調製されたエダラボン製剤は、安定性試験でうまくできなく、変色するという問題をもたらす。
発明者は、更なる実験により、エダラボンの医薬組成物において、変色を引き起こしやすい充填剤を除外し、例えば、マンニトールを充填剤として使用することにより、上記の問題を効果適に解決でき、満足させる安定性及び／又は放出速度を持つエダラボン医薬組成物を取得することを予期せず知見した。以上の知見に基づいて、本発明は、エダラボン又はその塩を含む医薬組成物を提供する。
薬物動態試験のデータの結果は、本発明のエダラボン医薬組成物の舌下投与はエダラボン注射液の点滴静脈内注射よりも薬物動態パラメータであるＴｍａｘ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣがほぼ一致することを示し、本発明のエダラボン医薬組成物は、臨床的に応用されるためにエダラボン注射液に完全に取って代わるとともに、舌下投与で患者のコンプライアンス及び投与の利便性を向上させ、救急時間及び医療コストを大幅に削減することを十分に証明している。
一つの側面では、本発明は、有効成分としてのエダラボン又はその塩、充填剤、結合剤及び崩壊剤を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態において、前記医薬組成物は、舌下製剤、例えば、錠剤、フィルム、シート、ガム、ドロップ剤、散剤又はゲル剤などの態様を採用でき、特に、舌下錠であってもよい。
他の実施形態において、前記医薬組成物は、２－ボルネオールを含まなく、好ましくは、エダラボン又はその塩の以外の有効成分を含まない。
一実施形態において、前記充填剤は、ラクトース、澱粉又は微結晶セルロースではなく、好ましくは、マンニトールが含まれ、より好ましくは、マンニトールである。
一実施形態において、本発明に記載の医薬組成物は、エダラボン又はその塩と充填剤との質量比が１：１０～２：１、好ましくは１：５～２：１であり、中でも、エダラボン塩として有効成分を使用する場合には、その質量はエダラボンとして計算される（以下同じ。）。
一実施形態において、充填剤は、医薬組成物に占める質量比が２５％～９０％、３０％～８０％、３５％～７５％、４０％～７０％、４０％～５０％又は５０％～６０％である。
一実施形態において、前記結合剤は、コポリビドンではなく、好ましくは、ヒプロメロースを含み、より好ましくは、ヒプロメロースである。
他の実施形態において、前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンから選ばれる少なくとも１つを含み、好ましくは、クロスポビドンを含み、より好ましくは、前記崩壊剤は、クロスポビドンである。
他の実施形態において、前記医薬組成物は、さらに、滑沢剤を含み、例えば、前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムを含み、好ましくは、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
他の実施形態において、前記医薬組成物は、さらに、流動化剤を含み、例えば、前記流動化剤は、二酸化ケイ素を含み、好ましくは、流動化剤は、二酸化ケイ素である。
他の実施形態において、本発明に記載の医薬組成物は、充填剤と結合剤と崩壊剤との質量比が、（１０～７０）：（０．５～１５）：（０．５～２０）又は（１５～５０）：（１～８）：（１～１０）である。
他の実施形態において、前記医薬組成物は、単位用量で存在し、ここで、単位用量とする前記医薬組成物は、エダラボン又はその塩を５ｍｇ～１００ｍｇ、又は１０ｍｇ～８０
ｍｇ、或いは１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、又は上記のいずれか２つの間の値含んでもよく、エダラボン塩として有効成分を使用する場合には、その用量はエダラボンとして計算される（以下同じ。）。
一実施形態において、舌下製剤は、単位用量として患者への舌下投与後０．１～２４時間以内に、エダラボンの血中濃度が１０～１０，０００ｎｇ／ｍＬになる。
他の実施形態において、有効成分、充填剤、結合剤及び崩壊剤に加えて、前記医薬組成物は、さらに、他の薬学的に許容される担体、例えば、滑沢剤、流動化剤、及び／又は矯味剤を含んでもよい。特に、上記に挙げられた具体的な成分に加えて、その添加が本発明の医薬組成物の安定性及び／又は放出速度に有意な影響を及ぼさないと、充填剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤及び／又は滑沢剤などとして機能し得る他の成分を含んでもよい。当業者は、実際のニーズに従って選択することができる。例えば、適切な結合剤又は賦形剤は、シクロデキストリン、エチルセルロース、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、グアーガム、トラガカント、アラビアゴム、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリケイ酸およびその塩、ポリ乳酸、ポリマレイン酸、ポリビニルアルコール 、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、非イオン性ブロックコポリマー、カルボマー、ポリカルボフィル、ポリソルベート、水溶性デンプンなど、又はそれらの組み合わせを含んでもよいが、これらに限定されない。適切な滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、微粉シリカゲル、ステアリン酸フマル酸ナトリウム、又はそれらの組み合わせから選択されることができる。適切な崩壊剤は、カルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又はそれらの組み合わせから選択されることができる。適切な矯味剤は、クエン酸、アセスルファムＫ、アスパルテーム、スクラロース、又はそれらの組み合わせから選択されることができる。
他の側面では、本発明は、前記医薬組成物を使用して脳血管疾患及び／又は筋萎縮性側索硬化症を治療及び／又は予防する方法、脳血管疾患及び／又は筋萎縮性側索硬化症を治療及び／又は予防するための前記医薬組成物、並びに脳血管疾患及び／又は筋萎縮性側索硬化症を治療又は予防するための薬物の調製における前記医薬組成物の用途を提供する。幾つかの実施形態において、前記脳血管疾患は、虚血性脳血管疾患、例えば、脳卒中である。
他の側面では、本発明の医薬組成物は、有効成分であるエダラボン又はその塩を適当な薬学的に許容される担体と混合することにより調製することができる。特に、舌下製剤は、エダラボン又はその塩を適切な薬学的に許容される担体と混合し、打錠する調製方法を採用することができる。
図１は、実施例１～５で調製される舌下錠の溶出曲線である。 図２は、実施例６～１０で調製される舌下錠の溶出曲線である。 図３は、実施例１１～１４で調製される舌下錠の溶出曲線である。
本発明は、エダラボンの医薬組成物、特に、舌下投与用製剤を開示しており、当業者は、本発明の内容を参照しながら、薬剤学の原理を組み合わせ、適切にプロセスパラメータまたは処方における配合比を改善して達成することができる。なお、全ての類似する代替と変更は、当業者にとって明らかであり、それらはいずれも本発明の範囲に含まれるとみなされる。本発明の適用は、好ましい実施例によって述べており、当業者にとっては、本開示の範囲、趣旨および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載された方法および適
用への改変、変更又は組み合わせにより本発明技術を実現して応用することができることは明らかである。
以下、実施例により本発明をさらに説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。
本開示の実施例で使用される試薬及び機器は、いずれも市販として得られることができ、原薬及び様々な医薬品添加物／添加剤は、いずれも医薬品用基準を満たし、例えば、エダラボン（江蘇天晟薬業股分有限公司）、ラクトース（ＦＬＯＷＬＡＣ １００）、微結晶セルロース（ＣＥＯＬＵＳ ＰＨ３０２）、マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ２００ＳＤ）、コポリビドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥ Ｓ－６３０）、ヒプロメロース（ＳＨ－Ｅ５）、クロスカルメロースナトリウム（ＡｃＤｉＳｏｌ）、クロスポビドン（ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ ＸＬ－１０）、澱粉（タピオカ澱粉）、二酸化ケイ素（湖州展望薬業股分有限公司）、ステアリン酸マグネシウム（安徽山河薬用補料股分有限公司）が挙げられた。
実施例１
Figure 2022123032000002
 調製方法：エダラボン、ラクトース、ヒプロメロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを配合比率で均一に混合し、打錠した。
実施例２
Figure 2022123032000003
 調製方法：エダラボン、澱粉、ヒプロメロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを配合比率で均一に混合し、打錠した。
実施例３
Figure 2022123032000004
 調製方法：エダラボン、微結晶セルロース、ヒプロメロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを配合比率で均一に混合し、打錠した。
実施例４
Figure 2022123032000005
 調製方法：エダラボン、マンニトール、ヒプロメロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを配合比率で均一に混合し、打錠した。
実施例５
Figure 2022123032000006
 調製方法：エダラボン、ラクトース、コポリビドン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを配合比率で均一に混合し、打錠した。
実施例６
Figure 2022123032000007
 調製方法：エダラボン、微結晶セルロース、コポリビドン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを配合比率で均一に混合し、打錠した。
実施例７
Figure 2022123032000008
 調製方法：エダラボン、マンニトール、コポリビドン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを配合比率で均一に混合し、打錠した。
実施例８
Figure 2022123032000009
 調製方法：エダラボン、ラクトース、ヒプロメロース、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウムを配合比率で均一に混合し、打錠した。
実施例９
Figure 2022123032000010
 調製方法：エダラボン、微結晶セルロース、ヒプロメロース、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウムを配合比率で均一に混合し、打錠した。
実施例１０
Figure 2022123032000011
 調製方法：エダラボン、マンニトール、ヒプロメロース、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウムを配合比率で均一に混合し、打錠した。
実施例１１
Figure 2022123032000012
 調製方法：エダラボン、マンニトール、ヒプロメロース、クロスポビドン、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムを配合比率で均一に混合し、打錠した。
実施例１２
Figure 2022123032000013
 調製方法：エダラボン、マンニトール、ヒプロメロース、クロスポビドン、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムを配合比率で均一に混合し、打錠した。
実施例１３
Figure 2022123032000014
 調製方法：エダラボン、マンニトール、ヒプロメロース、クロスポビドン、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムを配合比率で均一に混合し、打錠した。
実施例１４
Figure 2022123032000015
 調製方法：エダラボン、マンニトール、ヒプロメロース、クロスポビドン、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムを配合比率で均一に混合し、打錠した。
実施例１５
安定性の試験結果は、実施例１～１４のサンプルを適量取り出し、市販の包装を模倣し
、温度４０℃及び６０℃の条件下で１０日間、３０日間置いてサンプリングし、その性状、エダラボン含有量、関連物質を測定した結果を下表に示す。
Figure 2022123032000016
Figure 2022123032000017
Figure 2022123032000018
以上の表に示すように、実施例１～１４の試験結果より、高温で３０日間置いた後、全ての実施例１～１４の有効成分であるエダラボン的含有量は、いずれも９７％以上に維持し、満足させることができるものであり、幾つかの実施例（実施例５及び６）以外は、ほとんどの実施例の有効成分であるエダラボンの含有量は、９８％以上に維持した。しかしながら、本発明者らは、実施例１～３、５～６及び８～９において、ラクトース、澱粉又は微結晶セルロースを充填剤として選択する場合には、高温で置かれると錠剤の外観がいずれも変色することを予期せず発見した。逆に、実施例４、７及び１０～１４において、マンニトールを充填剤として使用する場合には、錠剤は、高温保存中に有効成分の含有量を高く維持し、非常に少量の関連物質を生成し、しかも、性状が変わらず、いずれも白色～類白色の錠剤として保持し、優れた安定性を示した。
実施例１６
溶出率測定試験方法は、「中華人民共和国薬局方」２０１５年版（第四部０９３１、第二法）に記載の溶出率・放出率測定法に従って、９００ｍｌの水を溶出媒体とし、回転速度５０ｒｐｍで操作し、異なる時点でそれぞれサンプリングし、０．８μｍのろ過膜によってろ過し、濾液を試料溶液とし、対照品とするエダラボンを適量取り出し、２０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム／アセトニトリル（８０：２０）を加えて溶解させ、約０．０２
ｍｇ／ｍｌに希釈し、用意した。２５４ｎｍの条件下、試液の紫外線吸光度を測定し、サンプルの溶出率を算出し、その結果は図１、２、３に示し、結合剤であるコポリビドンを含有する実施例５、６、７の溶出速度は比較的遅く、他の実施例の配合比での溶出結果は良い。
実施例１７
エダラボン舌下錠と注射液とのブリッジング／薬物動態（ＰＫ）試験
材料及び方法
実験動物：ビーグル犬、雄性、体重８～１０ｋｇ、北京瑪斯生物技術有限公司、合格証書番号：１１４００６０００１２０５４、ライセンス番号：ＳＣＸＫ （京）２０１６－０００１。
食物及び給水は、実験前１２ｈ絶食させたが、投与後４ｈから食物を提供し、実験過程全体で絶水を行わなかった。投与及びサンプリング過程で動物の異常反応を観察して記録した。
供試医薬品は、エダラボン注射液：規格１０ｍｇ／５ｍＬ（南京先声東元製薬有限公司）、実施例５の配合比率で調製された舌下錠剤（規格：３０ｍｇ／錠、総重量：８０ｍｇ）、実施例７の配合比率で調製される舌下錠剤（規格：３０ｍｇ／錠、総重量：８０ｍｇ）、実施例１３の配合比率で調製される舌下錠剤（規格：３０ｍｇ／錠、総重量：７０ｍｇ）、実施例１４の配合比率で調製される舌下錠剤（規格：３０ｍｇ／錠、総重量：２５０ｍｇ）である。
方法：実験の当日に犬の体重を秤量し、点滴および舌下投与、薬物動態パラメータの計算のために、各犬の体重を記録した。
群１：エダラボン注射液を点滴投与した（Ｎ＝２）。
投与用量：１２ｍＬ、合計２４ｍｇエダラボンを投与した。
犬に点滴静脈注射し、１２分間の点滴が終了した。点滴開始時点を０ｍｉｎとして、その後、それぞれ５ｍｉｎ、１２ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎ、及び１ｈ、１．５ｈ、２ｈ、３ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１０ｈ、２４ｈの時点の全血を採取した。
群２：実施例５の舌下錠１錠を舌下投与した（Ｎ＝３）。
犬に舌下投与し、錠剤を１錠／犬でビーグル犬の舌下に入れ、錠剤が落ちないように犬の口部を１２ｍｉｎ程度固定した。不随意の唾液分泌及び嚥下が舌下投与の効果に影響を与えるため、犬の口部を固定して１２ｍｉｎ保持する必要がある。錠剤を舌下に入れる時点を０ｍｉｎとして、その後、それぞれ５ｍｉｎ、１２ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎ、１ｈ、１．５ｈ、２ｈ、３ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１０ｈ、２４ｈの時点の全血を採取した。
群３：実施例７の舌下錠１錠を舌下投与した（Ｎ＝３）。
犬に舌下投与し、錠剤を１錠／犬でビーグル犬の舌下に入れ、固定犬嘴１２ｍｉｎ左右防止錠剤掉出。不随意の唾液分泌及び嚥下が舌下投与の効果に影響を与えるため、犬の口部を固定して１２ｍｉｎ保持する必要がある。錠剤を舌下に入れる時点を０ｍｉｎとして、その後、それぞれ５ｍｉｎ、１２ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎ、１ｈ、１．５ｈ、２ｈ、３ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１０ｈ、２４ｈの時点の全血を採取した。
群４：実施例１３の舌下錠１錠を舌下投与した（Ｎ＝３）。
犬に舌下投与し、錠剤を１錠／犬でビーグル犬の舌下に入れ、錠剤が落ちないように犬の口部を１２ｍｉｎ程度固定した。不随意の唾液分泌及び嚥下が舌下投与の効果に影響を与えるため、犬の口部を固定して１２ｍｉｎ保持する必要がある。錠剤を舌下に入れる時点を０ｍｉｎとして、その後、それぞれ５ｍｉｎ、１２ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎ、１ｈ、１．５ｈ、２ｈ、３ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１０ｈ、２４ｈの時点の全血を採取した。
群５：実施例１４の舌下錠１錠を舌下投与した（Ｎ＝３）。
犬に舌下投与し、錠剤を１錠／犬でビーグル犬の舌下に入れ、錠剤が落ちないように犬の口部を１２ｍｉｎ程度固定した。不随意の唾液分泌及び嚥下が舌下投与の効果に影響を与えるため、犬の口部を固定して１２ｍｉｎ保持する必要がある。錠剤を舌下に入れる時点を０ｍｉｎとして、その後、それぞれ５ｍｉｎ、１２ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎ、１ｈ、１．５ｈ、２ｈ、３ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１０ｈ、２４ｈの時点の全血を採取した。
実験結果は、ビーグル犬へのエダラボン注射液の点滴静脈注射及びエダラボン舌下錠の舌下投与後の血漿中のエダラボンの各薬物動態パラメータの平均値を示した。
Figure 2022123032000019
ビーグル犬への舌下錠と注射液とのブリッジング／薬物動態（ＰＫ）試験結果は、エダラボン舌下製剤である実施例１３、実施例１４では、エダラボンはほぼ完全に吸収され、舌下投与の条件を満たす。エダラボン舌下錠は、優れた薬物動態特性、高いバイオアベイラビリティ、および舌下錠の便利性などの利点を有することを示した。

Claims (12)

  1. 有効成分としてのエダラボン又はその塩、充填剤、結合剤及び崩壊剤を含む医薬組成物。
  2. 舌下製剤、例えば、舌下錠剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. ２－ボルネオールを含まなく、好ましくは、エダラボン又はその塩の以外の有効成分を含まない、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 前記充填剤は、ラクトース、澱粉又は微結晶セルロースではなく、好ましくは、前記充填剤は、マンニトールを含み、より好ましくは、前記充填剤は、マンニトールである、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. 前記充填剤が医薬組成物に占める質量比は、２５％～９０％、３０％～８０％、３５％～７５％又は４０％～７０％である、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. 前記結合剤は、コポリビドンではなく、好ましくは、前記結合剤はヒプロメロースを含み、より好ましくは、前記結合剤はヒプロメロースである、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. 前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンから選ばれる少なくとも１つを含み、好ましくは、前記崩壊剤はクロスポビドンを含み、より好ましくは、前記崩壊剤はクロスポビドンである、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  8. さらに、滑沢剤を含み、例えば、前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムを含み、好ましくは、前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  9. さらに、流動化剤を含み、例えば、前記流動化剤は、二酸化ケイ素を含み、好ましくは、前記流動化剤は、二酸化ケイ素である、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  10. 単位用量として患者への舌下投与後０．１～２４時間以内に、エダラボンの血中濃度は、１０～１０，０００ｎｇ／ｍＬになる、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  11. 請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物の、脳血管疾患又は筋萎縮性側索硬化症を治療及び／又は予防するための薬物の調製における用途。
  12. 前記脳血管疾患は、虚血性脳血管疾患、例えば、脳卒中である、請求項１１に記載の用途。
JP2022096266A 2018-04-27 2022-06-15 エダラボン医薬組成物 Active JP7437447B2 (ja)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810392676.8 2018-04-27
CN201810392676 2018-04-27
CN201810797624.9 2018-07-19
CN201810797624.9A CN109431966B (zh) 2018-04-27 2018-07-19 依达拉奉药物组合物
JP2020560232A JP7091477B2 (ja) 2018-04-27 2018-12-27 エダラボン医薬組成物
PCT/CN2018/124247 WO2019205700A1 (zh) 2018-04-27 2018-12-27 依达拉奉药物组合物

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020560232A Division JP7091477B2 (ja) 2018-04-27 2018-12-27 エダラボン医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022123032A true JP2022123032A (ja) 2022-08-23
JP7437447B2 JP7437447B2 (ja) 2024-02-22

Family

ID=65530804

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020560232A Active JP7091477B2 (ja) 2018-04-27 2018-12-27 エダラボン医薬組成物
JP2022096266A Active JP7437447B2 (ja) 2018-04-27 2022-06-15 エダラボン医薬組成物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020560232A Active JP7091477B2 (ja) 2018-04-27 2018-12-27 エダラボン医薬組成物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20210244657A1 (ja)
EP (2) EP3785698B1 (ja)
JP (2) JP7091477B2 (ja)
CN (2) CN109431966B (ja)
AU (1) AU2018420535B2 (ja)
CA (1) CA3097053C (ja)
WO (1) WO2019205700A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114099499A (zh) * 2020-08-26 2022-03-01 上海博志研新药物技术有限公司 依达拉奉口服持续释放组合物、制备方法及应用
CN114099500B (zh) * 2020-08-26 2023-09-22 上海云晟研新生物科技有限公司 依达拉奉缓释药物组合物、制备方法及应用
CN114788817A (zh) * 2021-01-25 2022-07-26 南京宁丹新药技术有限公司 苯海拉明药物组合物
WO2022229982A1 (en) * 2021-04-29 2022-11-03 Bdr Pharmaceuticals International Private Limited Oral formulations of edaravone and method of manufacturing thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002020290A (ja) * 2000-06-27 2002-01-23 Pharmaquest Ltd ｌ−トレオ・メチルフェニデートを用いたうつ病を処置する方法
US20070286900A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Catherine Herry Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process
JP5509090B2 (ja) * 2007-11-21 2014-06-04 テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド ピラゾロン誘導体のエマルジョン製剤
CA2734284C (en) * 2008-11-20 2014-01-21 Techno Guard Co., Ltd. Pyrazolone derivative formulations
CN101953832B (zh) * 2010-08-10 2012-02-15 南京师范大学 β-环糊精包合依达拉奉的口服药物组合物及其制备方法
JP6062367B2 (ja) * 2011-09-05 2017-01-18 田辺三菱製薬株式会社 筋萎縮性側索硬化症の治療又は病勢進展抑制のための薬剤
CN105616405B (zh) * 2014-11-05 2021-05-07 中国人民解放军第三军医大学第三附属医院 依达拉奉在制备用于预防和治疗脑淀粉样血管病的药物中的应用
CN107773545A (zh) * 2016-08-29 2018-03-09 烟台益诺依生物医药科技有限公司 依达拉奉与(+)‑2‑莰醇的舌下用药物组合物
CN110693882A (zh) * 2018-07-10 2020-01-17 南京拉姆达医药有限公司 一种舌下用药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
JP7437447B2 (ja) 2024-02-22
CN109431966B (zh) 2020-09-22
JP2021520400A (ja) 2021-08-19
WO2019205700A1 (zh) 2019-10-31
KR20200143475A (ko) 2020-12-23
EP3785698A4 (en) 2022-01-19
EP4289478A2 (en) 2023-12-13
CN112089683A (zh) 2020-12-18
US20210244657A1 (en) 2021-08-12
EP3785698A1 (en) 2021-03-03
AU2018420535B2 (en) 2021-10-21
JP7091477B2 (ja) 2022-06-27
CA3097053A1 (en) 2019-10-31
AU2018420535A1 (en) 2020-12-10
CA3097053C (en) 2023-09-19
CN109431966A (zh) 2019-03-08
EP4289478A3 (en) 2024-01-24
EP3785698B1 (en) 2024-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7437447B2 (ja) エダラボン医薬組成物
JP4016074B2 (ja) 制御放出オキシコドン組成物
JP5610165B2 (ja) ナテグリニド含有製剤
JP2022084651A (ja) 新規組成物および方法
KR102216381B1 (ko) 에다라본 및 (+)-2-보르네올의 설하 약학 조성물
JP6043281B2 (ja) ４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１ｈ−キノリン−２−オンラクテート一水和物を含む医薬組成物
WO2009034541A2 (en) Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine
KR20100129776A (ko) 왁스를 포함하는 서방형 제형
EP3027174B1 (en) Pharmaceutical compositions of fingolimod
KR102479497B1 (ko) 바레니클린 서방성 제제 및 이의 제조 방법
KR101093781B1 (ko) ｐＨ조절제를 함유하는 목시플록사신 고형 조성물
KR102663478B1 (ko) 에다라본 약제학적 조성물
BR112014026040B1 (pt) Comprimido de liberação sustentada que contém levodropropizina
CN114788817A (zh) 苯海拉明药物组合物
JP2016098230A (ja) 末梢血管疾患を有する患者における間欠跛行の症状を軽減するために用いられるキノリノン誘導体シロスタゾールの新規製剤
KR20160141044A (ko) 실데나필 제어방출성 경구제제
JP2016098230A5 (ja)
KR20160141045A (ko) 보센탄을 함유한 약학적 조성물
CN114681390A (zh) 盐酸美克洛嗪药物组合物
JP2022027636A (ja) 安定化方法
CN112449601A (zh) 含纳呋拉啡口腔崩解片

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220714

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220715

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230801

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20231031

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20240116

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20240209

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7437447

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150