CN114788817A

CN114788817A - 苯海拉明药物组合物

Info

Publication number: CN114788817A
Application number: CN202110094480.2A
Authority: CN
Inventors: 王磊; 刁旭; 陈荣
Original assignee: Nanjing Ningdan New Drug Technology Co ltd
Current assignee: Nanjing Ningdan New Drug Technology Co ltd
Priority date: 2021-01-25
Filing date: 2021-01-25
Publication date: 2022-07-26

Abstract

本发明公开了一种苯海拉明药物组合物及其用作舌下制剂的用途，其中所述药物组合物包含苯海拉明或其盐以及甘露醇。舌下给药制剂，可以避免肝脏首过效应，样品具有稳定性好、便于运输、使用方便等优点。

Description

苯海拉明药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种苯海拉明的舌下用药物组合物及其用途。

背景技术

苯海拉明（化学名：N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺）是已上市的抗组胺药物。具有抗组织胺H1受体的作用，对中枢神经有较强的抑制作用，具有阿托品样作用。适用皮肤粘膜的过敏性疾病，如荨麻疹、枯草热，过敏性鼻炎等。还可用于预防晕船、晕车、晕飞机等晕动病。

苯海拉明

（分子式C₁₇H₂₁NO，分子量255.36）。

晕动症是由于不规则的颠簸，内耳前庭受到过度刺激，产生前庭功能紊乱、眩晕，引发恶心、呕吐、心慌等症状。临床常用药物为苯海拉明片剂或者茶苯海明片剂，由于片剂大多在胃肠道吸收，所以起效时间相对较晚，一般为30分钟到2小时不等。作为晕动病药物，患者不得不在乘车、乘船、乘飞机等提前1至2小时服药。如果忘记提前服药，患者将面临起效时间慢带来的痛苦。

舌下用制剂是由舌下粘膜直接吸收。舌下粘膜表面积大，渗透能力强，且粘膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉，经上腔静脉直接进入血液循环，给药后药物迅速吸收，10分钟内起效、定量准确、使用方便，可避免口服药物的首过效应。相较于口服片剂，对于非预料的晕动病，舌下用制剂特别是舌下片剂可以极大提高用药的方便性。

不过，包含苯海拉明的舌下用药物组合物并不易于制得。本发明人通过试验发现，多种常用辅料并不适合制备合格的舌下用制剂，或者所制得舌下用制剂的性能（稳定性、释放速度等）并不令人满意。

因此，仍迫切需要一种包含苯海拉明的具有满意的稳定性和/或释放速度的舌下用药物组合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种包含苯海拉明或其盐作为活性成分的舌下用药物组合物，其具有满意的稳定性和/或释放速度。

本发明人意外地发现，一些常用的填充剂，例如乳糖，并不适用于苯海拉明舌下用制剂的配方。在实验中发现用乳糖作为填充剂制得的苯海拉明制剂在稳定性试验中表现不佳，会产生杂质等问题。

经过进一步实验，本发明人出乎意料地发现：在苯海拉明的药物组合物中，排除容易产生杂质的填充剂，例如采用甘露醇作为填充剂，可以有效地解决上述问题，获得具有令人满意的稳定性和/或释放速度的苯海拉明药物组合物。基于此发现，本发明提供了一种包含苯海拉明或其盐的药物组合物。

药物代谢动力学数据结果显示，舌下给予本发明的苯海拉明药物组合物与口服给予苯海拉明混悬液的药代参数Tmax、Cmax、AUC更佳，充分证明了本发明的苯海拉明药物组合物能够完全替代苯海拉明口服给药，同时舌下给药提高了患者的依从性和用药方便性，大大降低了患者的痛苦。

在第一方面中，本发明提供了一种药物组合物，其包含作为活性成分的苯海拉明或其盐，以及填充剂、粘合剂和崩解剂。

在一个实施方案中，所述药物组合物是舌下制剂，例如可以采用片剂、薄膜、薄片、树胶、滴液剂、散剂或凝胶等形式，特别地可以是舌下片。

在另一个实施方案中，所述药物组合物不包含8-氯茶碱，优选地其不包含苯海拉明或其盐以外的活性成分。

在一个实施方案中，所述填充剂不是乳糖、淀粉或微晶纤维素，优选地所述填充剂包含甘露醇，更优选地所述填充剂是甘露醇。

在一个实施方案中，在本发明所述的药物组合物中，苯海拉明或其盐与填充剂的质量比为1:20~2:1，优选1:10~2:1，其中当使用苯海拉明盐形式的活性成分时，其量以苯海拉明计（下同）。

在一个实施方案中，填充剂在药物组合物中的质量占比为25%~90%、30%~90%、40%~90%或50%~90%。

在一个实施方案中，所述粘合剂粘合剂包含羟丙甲纤维素，更优选地所述粘合剂是羟丙甲纤维素。

在另一个实施方案中，所述崩解剂包含选自交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的至少一种，优选地所述崩解剂包含交联聚维酮，更优选地所述崩解剂是交联聚维酮。

在另一个实施方案中，所述药物组合物还包含润滑剂，例如所述润滑剂包含硬脂酸镁，优选地所述润滑剂是硬脂酸镁。

在另一个实施方案中，所述药物组合物还包含助流剂，例如所述助流剂包含二氧化硅，优选地所述助流剂是二氧化硅。

在另一个实施方案中，在本发明所述的药物组合物中，填充剂：粘合剂：崩解剂的质量百分比为（50~90）:（1~10）:（1~10）或（70~90）:（2~5）:（5~10）。

在另一个实施方案中，所述药物组合物以单位剂量形式存在，其中每单位剂量形式的所述药物组合物可以含有苯海拉明或其盐1 mg~50 mg、或1 mg-40 mg、或1 mg、2 mg、3mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、50 mg，或者以上任意二者之间的值，当使用苯海拉明盐形式的活性成分时，其量以苯海拉明计（下同）。

在一个实施方案中，对于舌下制剂而言，以单位剂量形式舌下给予患者后0.1到24小时内，苯海拉明血药浓度达到5~8,000 ng/mL。

在另一个实施方案中，除了活性成分、填充剂、粘合剂和崩解剂以外，所述药物组合物还可以任选地包含其他可药用载体，例如润滑剂、助流剂、和/或矫味剂。特别地，除了上文中列出的具体成分以外，还可以包含可能起到填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂和/或润滑剂等作用的其他成分，条件是其添加不显著影响本发明药物组合物的稳定性和/或释放速度。本领域技术人员可以根据实际需要进行选择。例如，适合的粘合剂或赋形剂还可以包括但不限于环糊精、乙基纤维素、微晶纤维素、磷酸二钙、碳酸钙、二氧化硅、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、瓜尔胶、黄蓍胶、阿拉伯树胶、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚硅酸及其盐、聚乳酸、聚马来酸、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、非离子型嵌段共聚物、卡波姆、聚卡波非、聚山梨醇酯、水溶性淀粉等或其组合。合适的润滑剂可以选自硬脂酸、硬脂酸镁、微粉硅胶、富马酸硬脂酸钠或其组合。合适的崩解剂可以选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素或其组合。合适的矫味剂可选自枸橼酸、安赛蜜、阿司帕坦、三氯蔗糖等或其组合。

在另一方面，本发明提供了使用所述药物组合物治疗和/或预防皮肤粘膜过敏和/或晕动病的方法，用于治疗和/或预防皮肤粘膜过敏和/或晕动病的所述药物组合物，以及所述药物组合物在制备用于治疗或预防皮肤粘膜过敏和/或晕动病的药物中的用途。

在另一个方面，本发明的药物组合物可以通过将活性成分苯海拉明或其盐与合适的可药用载体混合而制得。特别地，对于舌下制剂而言，可以采用如下制备方法：将依苯海拉明其盐与合适的可药用载体混合，以及压片。

附图说明

图1是根据实施例1至7制得的舌下片的溶出曲线。

图2是根据实施例8至13制得的舌下片的溶出曲线。

具体实施方式

本发明公开了苯海拉明的药物组合物特别是舌下用制剂，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，结合药剂学原理，适当改进工艺参数或配方配比来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的范围内。本发明的应用己经较好地通过实施例进行了描述，相关人员可以在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行适当的改动、变更或组合，来实现和应用本发明。

以下通过实施例来进一步阐述本发明，但实施例不意味着对本发明的保护范围做任何限定。

本公开内容的实施例中所使用的试剂和仪器均是可商业获得的，原料药及各种辅料/添加剂均是符合药用标准的，例如苯海拉明（上海阿拉丁生化科技股份有限公司）、乳糖（FLOWLAC 100）、微晶纤维素（CEOLUS PH302）、甘露醇（Pearlitol 200SD）、羟丙甲纤维素（SH-E5）、交联羧甲基纤维素钠（AcDiSol）、交联聚维酮（POLYPLASDONE XL-10）、淀粉（木薯淀粉）、二氧化硅（湖州展望药业股份有限公司）、硬脂酸镁（安徽山河药用辅料股份有限公司）。

实施例1

物料名称	用量/片（mg）	作用
			苯海拉明	5	活性成分
乳糖	66.2	填充剂
			羟丙甲纤维素	4	粘合剂
交联羧甲基纤维素钠	4	崩解剂
			硬脂酸镁	0.8	润滑剂

制备方法：按配方比例将苯海拉明、乳糖、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例2

物料名称	用量/片（mg）	作用
			苯海拉明	5	活性成分
淀粉	66.2	填充剂
			羟丙甲纤维素	4	粘合剂
交联羧甲基纤维素钠	4	崩解剂
			硬脂酸镁	0.8	润滑剂

制备方法：按配方比例将苯海拉明、淀粉、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例3

物料名称	用量/片（mg）	作用
			苯海拉明	5	活性成分
微晶纤维素	66.2	填充剂
			羟丙甲纤维素	4	粘合剂
交联羧甲基纤维素钠	4	崩解剂
			硬脂酸镁	0.8	润滑剂

制备方法：按配方比例将苯海拉明、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例4

物料名称	用量/片（mg）	作用
			苯海拉明	5	活性成分
甘露醇	66.2	填充剂
			羟丙甲纤维素	4	粘合剂
交联羧甲基纤维素钠	4	崩解剂
			硬脂酸镁	0.8	润滑剂

制备方法：按配方比例将苯海拉明、甘露醇、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例5

物料名称	用量/片（mg）	作用
			苯海拉明	10	活性成分
乳糖	61.2	填充剂
			羟丙甲纤维素	4	粘合剂
交联羧甲基纤维素钠	4	崩解剂
			硬脂酸镁	0.8	润滑剂

实施例6

物料名称	用量/片（mg）	作用
			苯海拉明	10	活性成分
微晶纤维素	61.2	填充剂
			羟丙甲纤维素	4	粘合剂
交联羧甲基纤维素钠	4	崩解剂
			硬脂酸镁	0.8	润滑剂

实施例7

物料名称	用量/片（mg）	作用
			苯海拉明	10	活性成分
甘露醇	61.2	填充剂
			羟丙甲纤维素	4	粘合剂
交联羧甲基纤维素钠	4	崩解剂
			硬脂酸镁	0.8	润滑剂

实施例8

物料名称	用量/片（mg）	作用
			苯海拉明	5	活性成分
乳糖	66.2	填充剂
			羟丙甲纤维素	4	粘合剂
交联聚维酮	4	崩解剂
			硬脂酸镁	0.8	润滑剂

制备方法：按配方比例将苯海拉明、乳糖、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例9

物料名称	用量/片（mg）	作用
			苯海拉明	5	活性成分
微晶纤维素	66.2	填充剂
			羟丙甲纤维素	4	粘合剂
交联聚维酮	4	崩解剂
			硬脂酸镁	0.8	润滑剂

制备方法：按配方比例将苯海拉明、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例10

物料名称	用量/片（mg）	作用
			苯海拉明	5	活性成分
甘露醇	66.2	填充剂
			羟丙甲纤维素	4	粘合剂
交联聚维酮	4	崩解剂
			硬脂酸镁	0.8	润滑剂

制备方法：按配方比例将苯海拉明、甘露醇、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例11

物料名称	用量/片（mg）	作用
			苯海拉明	5	活性成分
甘露醇	40	填充剂
			羟丙甲纤维素	2	粘合剂
交联聚维酮	5	崩解剂
			二氧化硅	0.5	助流剂
硬脂酸镁	0.5	润滑剂

制备方法：按配方比例将苯海拉明、甘露醇、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例12

物料名称	用量/片（mg）	作用
			苯海拉明	5	活性成分
甘露醇	55.2	填充剂
			羟丙甲纤维素	1.4	粘合剂
交联聚维酮	7	崩解剂
			二氧化硅	0.7	助流剂
硬脂酸镁	0.7	润滑剂

实施例13

物料名称	用量/片（mg）	作用
			苯海拉明	5	活性成分
甘露醇	211	填充剂
			羟丙甲纤维素	10	粘合剂
交联聚维酮	20	崩解剂
			二氧化硅	2	助流剂
硬脂酸镁	2	润滑剂

实施例14

稳定性试验结果：取实施例1-13样品适量，模拟上市包装，在温度40 ℃和60 ℃条件下放置10天、30天取样，对其性状、苯海拉明含量、有关物质进行了测定，结果见下表：

根据上表，实施例1-13的试验结果表明，高温放置30天后，全部实施例1-13中活性物质苯海拉明的含量均保持在96%以上，令人满意。然而，发明人意外地发现，在实施例1、5和8中，当选择乳糖作为填充剂时，片剂外观在高温放置时均发生了颜色改变。相反，其他实施例中，片剂在高温放置过程中保持了高的活性活性成分含量和产生了极少量的有关物质，而且性状不变，均保持为白色至类白色片，稳定性表现尤为出色。

实施例15

溶出度测定试验方法：取供试品，照溶出度与释放度测定法（《中国药典》2015版第四部0931，第二法），以900 ml水为溶出介质，转速50 rpm，依法操作，于不同的时间点分别取样，经0.8 µm滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液；取二苯酮5 mg，置100 ml量瓶中，加乙腈5 ml使溶解，用水稀释至刻度，摇匀；另取盐酸苯海拉明5 mg，置10 ml量瓶中，加上述二苯酮溶液1 ml，用水稀释至刻度，摇匀，取20 µl注入液相色谱仪，记录色谱图。于258 nm条件下测定供试液紫外吸光度，计算样品溶出度，结果见附图1、2，含有填充剂淀粉或微晶纤维素的实施例2、3、6、9溶出速率较慢；其它实施例配方溶出结果较好。

实施例16

比格犬灌胃和舌下给予苯海拉明后PK比较研究

材料与方法

实验动物：Beagle犬，雄性，体重8-10 kg；北京玛斯生物技术有限公司；合格证编号：11400600013269；许可证号：SCXK (京) 2016-0001。

食物、给水：试验前禁食12 h，给药后4 h后提供食物，给药后1 h自由饮水。给药及样品采集过程中观察并记录动物异常反应。

受试药品：盐酸苯海拉明，CAS 147-24-0，固体粉末，上海阿拉丁生化科技股份有限公司。

方法：实验当天对犬进行称重，并记录下每只犬的体重，用于灌胃和舌下给药和计算相关药动学参数。

组1：灌胃给予苯海拉明混悬液（N=3）

给药剂量：给药5 mL，共5 mg苯海拉明。

用注射器准确抽取相应量给药制剂用胃管经口灌胃给药，给药后立即给予20 mL水。以药液全灌入胃时间为0 min时间点，之后分别采集5 min，15 min，30 min，45 min和1，2，3，4，6，8，10，24 h点的全血。

组2：舌下给予苯海拉明实施例4（N=3）。

犬舌下给药，将药片塞入Beagle犬舌下，1片/犬，给药后固定犬嘴部约15 min左右防止片剂掉出或被吞服（由于犬不自主的唾液分泌与吞咽影响舌下给药的效能，需要固定住犬的口部，保持约15 min）。以片子放到舌下的时间为0 min时间点，之后分别采集5 min，15 min，30 min，45 min和1，2，3，4，6，8，10，24 h点的全血。

组3：舌下给予苯海拉明实施例10（N=3）。

组4：舌下给予苯海拉明实施例11（N=3）。

组5：舌下给予苯海拉明实施例12（N=3）。

实验结果：Beagle犬灌胃给予苯海拉明混悬液和舌下给予苯海拉明舌下片后血浆中苯海拉明各项平均药代参数。

平均药代参数	灌胃混悬液	实施例4	实施例10	实施例11	实施例12
						T1/2(h)	1.85	1.65	1.50	1.48	1.39
Tmax (h)	0.75	0.19	0.14	0.083	0.25
						Cmax (ng/mL)	7.65	142	167	131	153
AUC0-24h (h*ng/mL)	12.6	174	207	158	188
						MRTlast (h)	1.62	1.45	1.79	1.83	1.43

比格犬灌胃和舌下给予苯海拉明后药代结果显示：舌下给予实施例10后达峰迅速，峰浓度C_max约为灌胃混悬液的22倍；暴露量AUC约为灌胃混悬液的16倍。舌下给予实施例4、10、11、12制剂可迅速吸收且大大提高苯海拉明的吸收，吸收快且吸收好，具有较好的药动学性质，还具有舌下使用方便等优点，同时有可能降低药物使用剂量，减轻药物相关不良反应的发生。

Claims

1.一种舌下给药制剂，其包含作为活性成分的苯海拉明或其盐、以及填充剂、粘合剂和崩解剂。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其不包含8-氯茶碱。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其不包含苯海拉明或其盐以外的活性成分。

4.根据权利要求1至3任一项所述的药物组合物，其中所述填充剂不是乳糖、淀粉或微晶纤维素，所述填充剂包含甘露醇。

5.根据权利要求1至4任一项所述的药物组合物，其中所述填充剂在药物组合物中的质量占比为25%~90%。

6.根据权利要求1至5任一项所述的药物组合物，其中所述粘合剂包含羟丙甲纤维素。

7.根据权利要求1至6任一项所述的药物组合物，其中所述崩解剂包含选自交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的至少一种。

8.根据权利要求1至7任一项所述的药物组合物，其还包含润滑剂，例如所述润滑剂包含硬脂酸镁。

9.根据权利要求1至8任一项所述的药物组合物，其还包含助流剂，例如所述助流剂包含二氧化硅。

10. 根据权利要求1至9任一项所述的药物组合物，其在以单位剂量形式舌下给予患者后的0.1到24小时内，苯海拉明血药浓度达到5~8,000 ng/mL。

11.权利要求1至10任一项所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防皮肤粘膜过敏和/或晕动病。