BR112014026040B1 - Comprimido de liberação sustentada que contém levodropropizina - Google Patents
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Abstract
TABLETE DE LIBERAÇÃO SUSTENTADA QUE CONTÉM LEVODROPROPIZINA E MÉTODO PARA PREPARAR O MESMO. Trata-se de um tablete de liberação sustentada de levodropropizina que compreende: uma camada de liberação imediata que contém levodropropizina; e uma camada de liberação sustentada que contém levodropropizina e um polímero de controle de liberação.
Description
[001]A presente invenção refere-se a um comprimido de liberação sustentada que contém levodropropizina que atua como um antitussivo e expectorante. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um comprimido de liberação sustentada que contém levodropropizina para retardar a liberação de fármaco por meio do controle de liberação de fármaco através de um projeto de fármaco em que a levodropropizina está em mistura com um composto de polímero.
[002]A evodropropizina inibe a transmissão de impulso através de fibras nervosas do grupo C, uma classe de nervos periféricos envolvidos no reflexo de tosse, assim, exibindo eficiência na supressão de neuropeptídeos causados por neuropeptídeos nas extremidades nervosas de fibras nervosas do grupo C, tais como reações inflamatórias, broncoespasmo, hipersensibilidade de vias aéreas, hipersecreção mucosa, permeabilidade vascular e acionamento do reflexo de tosse.
[003]Quando é administrada oralmente, sabe-se que a levodropropizina é absorvida a uma taxa de, pelo menos, 75%, sendo que um nível de pico sérico é alcançado a cerca de 0,25 a 1 hora após a administração oral. Então, aproximadamente 35% da levodropropizina administrada é excretada, com uma meia-vida de cerca de 1 hr, no corpo.
[004]Atualmente, a levodropropizina está comercialmente disponível sob uma forma de comprimido, com o por administração de um comprimido de 60 mg por administração oral, três vezes ao dia.
[005]As formulações de levodropropizina em uso atual exercem rápidos efeitos farmacêuticos devido ao fato de os mesmos serem dissolvidos e absorvidos imediatamente ao serem administrados. Entretanto, há um aumento da necessidade de uma formulação de liberação sustentada de levodropropizina que é projetada para manter um nível de soro efetivo do fármaco durante um período de tempo prolongado, portanto, esperando-se que forneça a vantagem de aliviar a flutuação de níveis de soro causada por administrações frequentes, com a redução concomitante dos efeitos colaterais que acompanham os níveis de soro flutuantes e diminuir a frequência de administração, isto é, três vezes ao dia, para aprimorar a conformidade com o fármaco.
[006]Como uma técnica relacionada, a Publicação não examinada do Pedido de Patente n°: KR 10-2011-0113413 revela uma composição farmacêutica de liberação sustentada que contém levodropropizina e um método de preparação para o mesmo.
[007]Para alcançar a liberação sustentada de levodropropizina, é importante fornecer, não apenas uma alta taxa de dissolução em estágios iniciais da administração, mas também, manter um nível de soro efetivo constante durante até 12 horas após a administração para formas de dosagem projetadas para satisfazer uma exigência a respeito do rápido esforço e manutenção dos efeitos farmacêuticos, tais como comprimidos de bicamada, comprimidos de camada dupla e comprimidos de múltiplas camadas (que compreende uma camada de liberação imediata e uma camada de liberação sustentada).
[008]Levando à presente invenção, a pesquisa minuciosa e intensiva a respeito de um comprimido de liberação sustentada que contém levodropropizina resultou na constatação de que quando uma porção de liberação sustentada de tipo de matriz que contém levodropropizina circundada por hidroxipropilmetilcelulose altamente viscosa é formulada com uma porção de liberação imediata, responsável por terapia rápida em um estágio inicial que contém uma dosagem de comprimido única de levodropropizina, a formulação resultante pode exercer rapidamente e mantes o efeito farmacêutico de levodropropizina.
[009]Portanto, é um objetivo da presente invenção fornecer um comprimido de liberação sustentada que contém levodropropizina que tem uma estrutura de múltiplas camadas composta por uma camada de liberação imediata e uma camada de liberação sustentada, sendo que cada uma contém levodropropizina como um ingrediente ativo e que, assim, pode ser administrado duas vezes por dia com base em uma dose de 60 mg; ao contrário dos comprimidos convencionais administrados três vezes ao dia e que tem as vantagens de alcançar um nível de soro efetivo terapeuticamente em um estágio inicial e manter o nível de soro efetivo durante uma duração prolongada, o que leva a um efeito sinérgico de terapia, portanto, aprimorando a conveniência e conformidade com o fármaco do paciente devido ao regime simplificado.
[010]De acordo com um aspecto da mesma, a presente invenção fornece um comprimido de liberação sustentada de levodropropizina, que compreende uma camada de liberação imediata que contém levodropropizina e uma camada de liberação sustentada que contém levodropropizina e um polímero de controle de liberação.
[011]Além de exibir expectoração de antitussivo imediatamente mediante a administração oral, o comprimido de bicamada de liberação sustentada de levodropropizina que compreende uma camada de liberação imediata e uma camada de liberação sustentada pode manter um determinado nível de soro de levodropropizina durante um período de tempo sustentado e, assim, pode ser administrado a uma frequência reduzida, o que, por sua vez, leva a um aprimoramento na adaptabilidade ao fármaco e conformidade com o fármaco do pacientes.
[012]Por esse motivo, o comprimido de liberação sustentada de levodropropizina de acordo com a presente invenção supera o problema das três dosagens por dia e é vantajoso na eficiência terapêutica e de administração.
[013]A Figura 1 mostra os perfis de dissolução de levodropropizina de formulações de liberação imediata de acordo com a presente invenção.
[014]A Figura 2 mostra os perfis de dissolução de levodropropizina de formulações de liberação sustentada de acordo com a presente invenção.
[015]A Figura 3 mostra os perfis de dissolução de levodropropizina do comprimido de liberação sustentada da presente invenção.
[016]As Figuras 4 e 5 mostram os perfis de dissolução de levodropropizina do comprimido de liberação sustentada da presente invenção em comparação com os de um comprimido de controle.
[017]A Figura 6 mostra os níveis de soro de levodropropizina após a administração oral de comprimido de ‘droprizina’ e ‘UI04LDP090CT’ que têm a composição do Exemplo 3 aos cachorros beagle.
[018]Abaixo, uma descrição detalhada será fornecida a respeito da presente invenção.
[019]A presente invenção se refere a um comprimido de liberação sustentada de levodropropizina que compreende uma camada de liberação imediata que contém levodropropizina e uma camada de liberação sustentada que contém levodropropizina e um polímero de controle de liberação.
[020]Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o teor de levodropropizina está na ordem de 10 a 70 mg na camada de liberação imediata e na ordem de 20 a 80 mg na camada sustentada. Mais particularmente, levodropropizina é contida em uma quantidade de 30 a 60 mg em cada uma dentre a camada de liberação imediata e a camada de liberação sustentada.
[021]A camada de liberação sustentada no interior do comprimido de liberação sustentada de levodropropizina de acordo com a presente invenção contém um polímero de controle de liberação. Se for farmaceuticamente aceitável, qualquer polímero de controle de liberação pode ser empregado. O polímero pode ser selecionado dentre o grupo que consiste em um derivado de celulose, tal como: hidroxipropilmetil celulose, metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose e carboximetilcelulose de sódio; óxido de propileno e derivados dos mesmos; polivinilpirrolidona (Mw. 90, nome comercial Povidone K-90); polietileno glicol, álcoois polivinílicos; acetato de polivinila, ftalato de acetato de polivinila; polimetilacrilato, polímeros de polimetilacrilato (comercialmente disponíveis como Eudragit), ácido poliacrílico, derivados de polimetilacrilato (Carbômero, etc.); glicerolmonoestearato; Poloxâmero; e uma combinação dos mesmos. Preferencialmente, pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em: hidroxipropilmetilcelulose, carbômero, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona e álcool polivinílico.
[022]Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o comprimido de liberação sustentada de levodropropizina contém o polímero de controle de liberação em uma quantidade de 10 a 80 % em peso com base no peso total do mesmo. Mais preferencialmente, o teor do polímero de controle de liberação está na ordem de 10 a 60% em peso.
[023]Em uma outra modalidade preferencial da presente invenção, o polímero de controle de liberação tem uma viscosidade de 60 a 140 Pa.s (60.000 a 140.000 cP).
[024]Para a hidroxipropilmetilcelulose são conhecidos produtos comercialmente disponíveis com várias viscosidades. A taxa de dissolução do comprimido sustentado de levodropropizina pode ser ajustado por meio do ajuste da viscosidade da hidroxipropilmetilcelulose.
[025]Para o uso no comprimido sustentado da levodropropizina de acordo com a presente invenção, a hidroxipropilmetilcelulose pode ser de alta viscosidade. Preferencialmente, a mesma tem uma viscosidade de 60 a 140 Pa.s (60.000 cP a 140.000 cP). Por exemplo, uma viscosidade menor que 60 Pa.s (60.000 cP) exige uma grande quantidade de hidroxipropilmetilcelulose, o que leva a um aumento no tamanho do comprimido. Por outro lado, a hidroxipropilmetilcelulose com uma viscosidade superior a 140 Pa.s (140.000 cP) é difícil de misturar homogeneamente com o fármaco.
[026]Cada uma dentre a camada de liberação imediata e a camada de liberação sustentada no comprimido de liberação sustentada de levodropropizina de acordo com a presente invenção pode compreender adicionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável além da levodropropizina ou uma combinação de levodropropizina e o polímero de controle de liberação. Por exemplo, cada camada pode compreender adicionalmente, pelo menos, um excipiente selecionado dentre o grupo que consiste em um desintegrador, um lubrificante, um aditivo solúvel em água, um excipiente de atuação rápida, um filtro e um aglutinador.
[027]Um desintegrador atua para absorver a água para fazer com que a formulação se decomponha rapidamente em fragmentos menores, de modo a facilitar a dissolução. Os exemplos do desintegrador úteis para o comprimido da presente invenção incluem: croscamelose sódica; glicolato de amido sódico; amido pré-gelatinizado [Amido 1500 ou Prejel]; celulose microcristalina; Crospovidona (povidona reticulada); polivinilpirrolidona (PVP, Povidona); hidroxipropilcelulose, de baixa substituição; ácido algínico; carboximetilcelulose, sais cálcicos e sais sódicos; sílica, sílica de fumo, sílica coloidal; goma de guar; silicato de alumínio e magnésio; metilcelulose, celulose em pó; amido; alginato sódico; e uma combinação dos mesmos.
[028]Preferencialmente, o desintegrador pode ser croscamelose sódica, glicolato de amido sódico, amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, Crospovidona e/ou polivinilpirrolidona. Mais preferencialmente, Crospovidona, glicolato de amido sódico ou celulose microcristalina podem ser usados como o desintegrador. Uma combinação de dois ou mais dentre os desintegradores é mais preferencial. O desintegrador pode ser adicionado a uma formulação sólida oral de uma forma farmaceuticamente aceitável. Um desintegrador secundário pode ser empregado para facilitar adicionalmente a liberação rápida.
[029]O desintegrador pode estar contido em uma quantidade de 10 a 60% em peso, com base no peso total da camada de liberação imediata ou a camada de liberação sustentada.
[030]Além disso, a presente invenção pode empregar um lubrificante para aprimorar a formabilidade do comprimido de liberação sustentada de levodropropizina de acordo com a presente invenção. Os exemplos de lubrificante incluem, mas não se limitam a estearato de magnésio, sílica (SiO2), sílica coloidal (Cabo-SIL) e talco. O desintegrador pode estar contido em uma quantidade de 0,25 a 2% em peso com base no peso total da camada de liberação imediata ou a camada de liberação sustentada.
[031]O comprimido de liberação sustentada de levodropropizina de acordo com a presente invenção pode compreender adicionalmente um aditivo solúvel em água farmaceuticamente aceitável, conforme exemplificado por lactose, açúcar, manitol, lactose, sorbitol, etc.
[032]O aditivo solúvel em água pode estar contido em uma quantidade de 10 a 60% em peso com base no peso total da camada de liberação imediata ou a camada de liberação sustentada.
[033]Conforme for necessário, o comprimido de liberação sustentada de levodropropizina de acordo com a presente invenção pode compreender adicionalmente um preservativo e/ou um estabilizador.
[034]O comprimido de liberação sustentada de levodropropizina de acordo com a presente invenção é preparado por meio da combinação de uma camada de liberação imediata e uma camada de liberação sustentada em um comprimido de tipo de pílula ou um comprimido de múltiplas camadas.
[035]De acordo com um outro aspecto da mesma, a presente invenção se refere a um método para preparar um comprimido de liberação sustentada de levodropropizina, que compreende: a) mesclar a levodropropizina, um polímero de controle de liberação e um aditivo em grânulos de liberação sustentada de uma maneira de granulação molada ou seca; e b) realizar a pós-mescla dos grânulos de liberação sustentada e uma mistura de levodropropizina com um lubrificante e realizar a tabletagem dos mesmos.
[036]Na etapa de granulação molhada a), um solvente é adicionado a uma mescla em pó de levodropropizina um polímero de controle de liberação e um aditivo. O solvente pode ser selecionado dentre o grupo que consiste em: água, etanol, álcool isopropílico, glicerina, propileno glicol, polietileno glicol e uma combinação dos mesmos, sendo que a água é preferencial.
[037]Na etapa de tabletagem b) uma máquina de prensa de comprimido complexo, uma máquina de prensa de comprimido de múltiplas camadas ou uma máquina de prensa de comprimido de dupla camada podem ser usadas.
[038]Como um exemplo representativo da presente invenção, um comprimido de bicamada de levodropropizina que consiste em uma camada de liberação imediata e uma camada de liberação sustentada pode ser preparada pressionando-se os grânulos para que formem uma camada de liberação sustentada, seguido da aplicação de uma camada de liberação imediata à camada de liberação sustentada e prensa da camada de liberação imediata e da camada de liberação sustentada para que formem um comprimido. Deve-se entender que a camada de liberação imediata não precisa ser pressionada após a camada de liberação sustentada é pressionada. É possível pressionar a camada de liberação imediata antes da formação da camada de liberação sustentada. Além disso, os grânulos da camada de liberação imediata e da camada de liberação sustentada podem ser preenchidos na ordem mencionada neste documento ou em uma ordem inversa, seguido de um ciclo único de prensa.
[039]Em uma modalidade, o comprimido de liberação sustentada de levodropropizina de acordo com a presente invenção pode estar sob a forma de um comprimido de bicamada que consiste em uma camada de liberação imediata e uma camada de liberação sustentada, um comprimido de camada única que compreende uma mistura de uma composição de liberação imediata e uma composição de liberação sustentada, ou um comprimido de múltiplas camadas que compreende um núcleo de liberação sustentada circundado por uma camada de liberação imediata.
[040]Um melhor entendimento da presente invenção pode ser obtido através dos exemplos a seguir que são estabelecidos para ilustrar, mas não devem ser interpretados como limitadores da presente invenção. Modo para a Invenção EXEMPLOS 1. Teste para a Determinação de Quantidades de Examinação 1) Examinação a respeito da interação e compatibilidade da levodropropizina com o excipiente <Método de teste>
[041]Após ser misturado com 90 mg de levodropropizina, os excipientes mostrados na Tabela 1 foram analisados de quantitativamente para teor inicial e, então, examinados para a interação e compatibilidade com a levodropropizina por meio de um teste de aceleração (temp. 45 °C, umidade de 75%, duração de 1 mês). <Critérios> 95 a 105% TABELA 1
*PVP: polivinilpirrolidona *HPMC: hidroxipropilmetilcelulose 2)Estabelecimento de formulação de liberação imediata <Método de teste>
[042]Os comprimidos fabricados pressionando-se os grânulos em que a levodropropizina foi mesclada com os excipientes conforme mostrado na Tabela 2 foram submetidos a teste de fluidez, rigidez, friabilidade, desintegração e dissolução. Com base nos resultados dos testes, as composições adequadas para a camada de liberação imediata foram estabelecidas. <Critérios> Friabilidade: 40 comprimidos, 100 rotações, 1% ou menos Fluidez: ângulo de resposta, 40°C ou menos Rigidez: 4 a 5 kg/cm2 Desintegração: examinada a olho nu (desintegração ao longo de 5 min.), seis espécimes de teste para cada Dissolução: 30 min.-80% ou superior TABELA 2
*MCC: celulose microcristalina
[043]Os perfis de dissolução de formulações 13a(F-13(imediata)), 14a(F-14(imediata)) e 19a(F-19(imediata)) são representados na Figura 1.
[044]Para aprimorar a eficiência farmacêutica, é importante controlar o comportamento de dissolução da porção de liberação imediata. Uma alta taxa de dissolução da porção de liberação imediata faz com que seja difícil que o fármaco exerça uma atividade farmacêutica suficiente devido ao fato de que o ingrediente ativo tem uma meia-vida de apenas 1 hora. Por esse motivo, a Formulação 14a com uma taxa de dissolução relativamente baixa entre 5 min. e 15 min. após a administração foi determinada com a formulação de liberação imediata mais adequada, com base nos dados do teste.
[045]No preparo da camada de liberação imediata do comprimido de liberação sustentada de levodropropizina de acordo com a presente invenção, foi determinado, portanto, o emprego, em combinação de: Flowlac, um produto de Meggle, para aprimorar a fluidez; celulose microcristalina PH102 como um preenchimento; estearato de magnésio para evitar a pegajosidade; e o glicolato de amido sódico para aumentar uma taxa de dissolução inicial, em combinação. 3)Estabelecimento de formulação de liberação sustentada <Método de teste>
[046]Juntamente com a camada de liberação imediata da Formulação 14a, as camadas de liberação sustentada preparadas a partir de grânulos molhados das formulações fornecidas na Tabela 3 foram pressionadas para que formem comprimidos de bicamadas. Tais comprimidos foram submetidos a testes de fluidez, rigidez e dissolução para estabelecer as formulações adequadas para a porção de liberação sustentada. <Critérios> Fluidez: ângulo de resposta, 40°C ou menos Rigidez: 4 a 5 kg/cm2 Dissolução: 30 min.- 40 a 60%, 180 min.- 60 a 80%, 720 min. - 85% ou superior TABELA 3
*MCC: celulose microcristalina
[047]Os perfis de dissolução das Formulações 17b (F-14(imediata)/F-17(sustentada)), 18b(F-14(imediata)/F-18(sustentada)), 19b (F-14(imediata)/F-19(sustentada)) e 20b(F- 14(imediata)/F-20(sustentada)) são representados na Figura 2
[048]Considerando-se o fato de ser importante dissolver o ingrediente de fármaco efetivo a uma alta taxa nos estágios iniciais de administração e manter um nível de soro efetivo constante do fármaco para 12 horas após a administração, a Formulação 19b foi determinada como a formulação mais ideal devido a ter exibido a taxa de dissolução inicial mais alta e ter mantido um nível de soro estável do fármaco. 4)Estabelecimento de formulação final <Método de teste>
[049]A partir dos dados dos testes acima, as Formulações 14a e 19b foram determinadas adequadas para a camada de liberação imediata e a camada de liberação sustentada, respectivamente. Devido ao fato de que as taxas dissolução da Formulação 19b, entretanto, se aproximarem dos limites superior e inferior dos critérios, as formulações finais foram modificadas para que tivessem os teores de excipiente mostrados na Tabela 4 abaixo. TABELA 4
*MCC: celulose microcristalina * HPMC: hidroxipropilmetilcelulose * PVP K-90: polivinilpirrolidona K-90 * s-Mg: estearato de magnésio
[050]Conforme pode ser percebido na Figura 3, constatou-se que a formulação do Exemplo 3 fornecida na Tabela 4 é a mais adequada para os critérios de dissolução.
[051]O ‘UI04LDP090CT’ da Korea United Pharm. Inc, que tem a mesma composição da formulação do Exemplo 3 foi usado como uma formulação de teste enquanto um comprimido de ‘Dropizina’, comercialmente disponível junto à Kolon Pharmaceuticals, Inc., foi usado como um controle. Durante 24 horas, três comprimidos de controle e dois comprimidos de teste foram administrados oralmente a intervalos regulares de 8 horas e 12 horas, respectivamente, a cachorros beagle. Durante o teste, os níveis de soro de levodropropizina foram monitorados e estão representados na Figura 6.
[052]Observou-se que o comprimido de dropizina de controle e a formulação de teste UI04LDP090CT têm um AUCt de 5.318,39 e 5.722,13 h*ng/ml a Cmax de 1.205,72 e 1.295.53 ng/ml, um Tmax de 1,08 e 0,83 horas, um t1/2 de 2,43 e 1,89 horas, respectivamente, em média.
[053]A partir dos valores, as porcentagens do grupo administrado com material de teste para o grupo administrado com controle foram calculadas como 92,9% para AUCt e93,1% para Cmax. Ou seja, o comprimido de teste não foi significativamente diferente em AUCt e Cmax com relação ao comprimido de controle embora a frequência de administração tenha sido reduzida devido a uma diferença de teor entre os mesmos. No grupo de controle foi detectado um nível de soro inicial do fármaco com base na formulação do mesmo superior ao do grupo de teste até 1,5 horas após a administração. Após tal ponto, entretanto, o grupo de teste manteve um nível de soro superior ao grupo de controle. Portanto, constatou-se que a formulação de teste exibe um efeito de liberação sustentada in vivo.
[054]O comprimido que tem a composição do Exemplo 3 na Tabela 4 e a levodropropizina de 60 mg em comprimido atualmente disponível no mercado foram submetidas ao exame para o comportamento de dissolução de levodropropizina. Conforme pode ser percebido nas Figuras 4 e 5, constatou-se que a levodropropizina 60 mg atualmente disponível no mercado libera 60 mg de levodropropizina ao longo de 30 min. após a administração, enquanto a formulação do Exemplo 3 dissolve 60 mg de levodropropizina ao longo de 1 hora e aumenta gradualmente a dissolução para um total de 90 mg até a marcação de 12 horas, com a manutenção de uma taxa de liberação constante de levodropropizina.
[055]Tendo a vantagem de alcançar um nível de soro efetivo terapeuticamente em um estágio inicial e manter o nível de soro efetivo durante uma duração prolongada, a formulação do Exemplo 3 pode ser administrada duas vezes por dia com base em uma dose de 60 mg, ao contrário do comprimido convencional administrado três vezes ao dia, o que leva ao aprimoramento da conveniência e conformidade com o fármaco do paciente.
[056]A partir de dados a respeito de quantidade de dissolução inicial no teste in-vitro, foi antecipada uma diferença no efeito entre o comprimido de teste e a levodropropizina de 60 mg atualmente disponível no mercado, porém, conforme medido pelo teste in-vivo com cachorros beagle, o comprimido de teste mostrou uma diferença em Tmax de 15 min. ou menos em relação à levodropropizina 60 mg e um Cmax que corresponde a 90% do Cmax da levodropropizina da 60 mg.
[057]Isso se deve ao fato de que a meia-vida da levodropropizina, em si, é curta, o que torna os valores de Tmax similares. Por esse motivo, embora seu tempo de reação inicial seja retardado em 60 min. em comparação com a levodropropizina de 60mg atualmente disponível no mercado in vitro, o comprimido de liberação sustentada de levodropropizina de acordo com a presente invenção exibe Cmax e Tmax similares aos da levodropropizina de 60mg atualmente disponível no mercado, in vivo. Ao ser administrado aos humanos, espera-se que o comprimido da presente invenção tenha o mesmo efeito e eficácia que a levodropropizina de 60mg atualmente disponível no mercado.
Claims (1)
1.Comprimido de liberação sustentada de levodropropizina CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: uma camada de liberação imediata que contém levodropropizina; e uma camada de liberação sustentada que contém levodropropizina e um polímero de controle de liberação, em que a camada de liberação sustentada contém 45,0 mg de levodropropizina, 6,8 mg de celulose microcristalina (MCC), 50,0 mg de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), 2,7 mg de polivinilpirrolidona (PVP) e 1,7 mg de estearato de magnésio, e em que a camada de liberação imediata contém 45,0 mg de levodropropizina, 67,0 mg de lactose, 67,0 mg de celulose microcristalina (MCC), 7,5 mg de glicolato de amido sódico, e 1,9 mg de estearato de magnésio.
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