JP6062367B2 - 筋萎縮性側索硬化症の治療又は病勢進展抑制のための薬剤 - Google Patents

筋萎縮性側索硬化症の治療又は病勢進展抑制のための薬剤 Download PDF

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Description

本発明は、筋萎縮性側索硬化症（以下、ＡＬＳと記すこともある）の治療若しくは病勢進展抑制、又はＡＬＳに起因する症状の治療若しくは病勢進展抑制に用いるための薬剤に関する。
運動ニューロン疾患の一つであるＡＬＳは、手の脱力、手指の運動障害及び上肢の線維束攣縮などの初期症状から、筋萎縮・筋力低下、球麻痺や筋肉の線維束攣縮を経由し、呼吸不全に至る難病である。ＡＬＳは、発症部位により上肢型、球型、下肢型及び混合型に分けられ、いずれの型でも症状の進行とともに全身の筋群が侵される。ＡＬＳの病因はまだ十分に解明されていないが、主な病因として、（１）自己免疫説（Ｃａチャンネルに対する自己抗体の出現）、（２）興奮性アミノ酸過剰・中毒説（細胞外グルタミン酸の増加とグルタミン酸の運搬障害）、（３）酸化的ストレス障害説（Ｃｕ／Ｚｎ superoxide dismutase（ＳＯＤ）遺伝子異常とフリーラジカルによる神経細胞障害）、（４）細胞骨格障害説（運動神経細胞への neurofilament の蓄積や封入体の出現）、（５）神経栄養因子の欠損などが仮説として提唱されている。
現在、ＡＬＳの病勢進展の抑制に効果がある医薬品としては、グルタミン酸作動性神経におけるグルタミン酸伝達を抑制するリルゾール（riluzole）が承認されている。しかしながら、リルゾールについては、有効性が確認できないという報告もあり、評価が一定していない。
また、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを含むＡＬＳ治療剤が知られている(特許文献１)。特許文献１には、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンがALS治療に有用であることは、示唆ないし教示されているものの、患者に対する投与形態、投与量及び投与回数等は具体的に開示されていない。
さらに、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを有効成分とする筋萎縮性側索硬化症又は筋萎縮性側索硬化症に起因する症状の治療及び／又は進行の抑制に用いるための薬剤であって、治療及び／又は進行を抑制する期間中に１日以上の休薬期間を１回又は２回以上設ける薬剤が知られている（特許文献２）。また、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン３０ｍｇをＡＬＳの患者に１４日間点滴投与後に、月に１０日間投与を行う方法が報告されている（非特許文献１）。
国際公開ＷＯ０２／３４２６４号公報 国際公開ＷＯ２００５／０７５４３４号公報
神経治療，２００３年，Vol.20,N0.5，P.557-564
一般に医薬品の効能追加の承認には新たな臨床試験において効果（有効性）を確認する必要がある。そして、患者の状態によって医薬品の効果が異なることがあり、医薬品の効果が十分に発揮されるような患者を選別して、このように選別された患者に対して医薬品を投与することが望ましい場合がある。
本発明の課題は、治療が必要なＡＬＳ患者の中でも特に治療効果の高い患者に対して投与することができる、ＡＬＳの治療若しくは病勢進展抑制、又はＡＬＳに起因する症状の治療若しくは病勢進展抑制に用いるための新規な薬剤又は方法を提供することである。また、別の観点から本発明の課題を説明すると、本発明の課題は特定のＡＬＳの治療若しくは病勢進展抑制、又は特定のＡＬＳに起因する症状の治療若しくは病勢進展抑制のための新規な薬剤又は方法を提供することである。
本発明者は上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、2001年6月以来、脳保護剤(一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット（登録商標）」：田辺三菱製薬株式会社製造・販売)として上市されている医薬組成物が、ALS患者の中でも特定の患者群に特に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明によれば、１４日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返すか、又は１４日間の初回投薬期間後に１４日間の初回休薬期間を設けた後に１４日間中１０日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返す3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン又は生理学的に許容される塩を有効成分とする筋萎縮性側索硬化症の治療若しくは病勢進展抑制、又は筋萎縮性側索硬化症に起因する症状の治療若しくは病勢進展抑制に用いるための薬剤であって、投薬を受ける患者が、下記の何れかの患者に用いる薬剤が提供される。
［１］EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」又は「ＡＬＳ可能性高し」に合致する患者；
［２］EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」に合致する患者；
［３］ALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上である患者；
［４］％ＦＶＣが８０％以上である患者；
［５］ALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上且つ％ＦＶＣが８０％以上である患者；
［６］EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」又は「ＡＬＳ可能性高し」に合致し、ALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上且つ％ＦＶＣが８０％以上である患者；
［７］EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」に合致し、ALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上且つ％ＦＶＣが８０％以上である患者；
即ち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
（１） １４日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返すか、又は１４日間の初回投薬期間後に１４日間の初回休薬期間を設けた後に１４日間中１０日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返す3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン又は生理学的に許容される塩を有効成分とする筋萎縮性側索硬化症の治療若しくは病勢進展抑制、又は筋萎縮性側索硬化症に起因する症状の治療若しくは病勢進展抑制に用いるための薬剤であって、投薬を受ける患者がEL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」又は「ＡＬＳ可能性高し」に合致する患者に用いる薬剤。
（２） １４日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返すか、又は１４日間の初回投薬期間後に１４日間の初回休薬期間を設けた後に１４日間中１０日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返す3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン又は生理学的に許容される塩を有効成分とする筋萎縮性側索硬化症の治療若しくは病勢進展抑制、又は筋萎縮性側索硬化症に起因する症状の治療若しくは病勢進展抑制に用いるための薬剤であって、投薬を受ける患者がEL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」に合致する患者に用いる薬剤。
（３） １４日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返すか、又は１４日間の初回投薬期間後に１４日間の初回休薬期間を設けた後に１４日間中１０日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返す3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン又は生理学的に許容される塩を有効成分とする筋萎縮性側索硬化症の治療若しくは病勢進展抑制、又は筋萎縮性側索硬化症に起因する症状の治療若しくは病勢進展抑制に用いるための薬剤であって、投薬を受ける患者のALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上である患者に用いる薬剤。
（４） １４日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返すか、又は１４日間の初回投薬期間後に１４日間の初回休薬期間を設けた後に１４日間中１０日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返す3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン又は生理学的に許容される塩を有効成分とする筋萎縮性側索硬化症の治療若しくは病勢進展抑制、又は筋萎縮性側索硬化症に起因する症状の治療若しくは病勢進展抑制に用いるための薬剤であって、投薬を受ける患者の％ＦＶＣが８０％以上である患者に用いる薬剤。
（５） １４日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返すか、又は１４日間の初回投薬期間後に１４日間の初回休薬期間を設けた後に１４日間中１０日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返す3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン又は生理学的に許容される塩を有効成分とする筋萎縮性側索硬化症の治療若しくは病勢進展抑制、又は筋萎縮性側索硬化症に起因する症状の治療若しくは病勢進展抑制に用いるための薬剤であって、投薬を受ける患者のALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上且つ％ＦＶＣが８０％以上である患者に用いる薬剤。
（６） １４日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返すか、又は１４日間の初回投薬期間後に１４日間の初回休薬期間を設けた後に１４日間中１０日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返す3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン又は生理学的に許容される塩を有効成分とする筋萎縮性側索硬化症の治療若しくは病勢進展抑制、又は筋萎縮性側索硬化症に起因する症状の治療若しくは病勢進展抑制に用いるための薬剤であって、投薬を受ける患者がEL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」又は「ＡＬＳ可能性高し」に合致し、投薬を受ける患者のALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上且つ％ＦＶＣが８０％以上である患者に用いる薬剤。
（７） １４日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返すか、又は１４日間の初回投薬期間後に１４日間の初回休薬期間を設けた後に１４日間中１０日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返す3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン又は生理学的に許容される塩を有効成分とする筋萎縮性側索硬化症の治療若しくは病勢進展抑制、又は筋萎縮性側索硬化症に起因する症状の治療若しくは病勢進展抑制に用いるための薬剤であって、投薬を受ける患者がEL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」に合致し、投薬を受ける患者のALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上且つ％ＦＶＣが８０％以上である患者に用いる薬剤。
好ましくは、投薬期間及び休薬期間は、１４日間の初回投薬期間後に１４日間の初回休薬期間を設けた後に１４日間中１０日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返すものである。
好ましくは、筋萎縮性側索硬化症に起因する症状は、呼吸機能の低下、音声言語障害、嚥下障害、又は手足の運動障害である。
さらに本発明によれば、以下の何れかの患者に3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン又は生理学的に許容される塩を投与することを含む、筋萎縮性側索硬化症の治療若しくは病勢進展抑制、又は筋萎縮性側索硬化症に起因する症状の治療若しくは病勢進展抑制のための方法であって、１４日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返すか、又は１４日間の初回投薬期間後に１４日間の初回休薬期間を設けた後に１４日間中１０日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返す上記方法が提供される。
［１］EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」又は「ＡＬＳ可能性高し」に合致する患者；
［２］EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」に合致する患者；
［３］ALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上である患者；
［４］％ＦＶＣが８０％以上である患者；
［５］ALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上且つ％ＦＶＣが８０％以上である患者；
［６］EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」又は「ＡＬＳ可能性高し」に合致し、ALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上且つ％ＦＶＣが８０％以上である患者；
［７］EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」に合致し、ALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上且つ％ＦＶＣが８０％以上である患者；
更に本発明によれば、筋萎縮性側索硬化症患者の中から以下の何れかの患者を選別する工程、上記で選別した患者に3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン又は生理学的に許容される塩を投与することを含む、筋萎縮性側索硬化症の治療若しくは病勢進展抑制、又は筋萎縮性側索硬化症に起因する症状の治療若しくは病勢進展抑制のための方法であって、１４日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返すか、又は１４日間の初回投薬期間後に１４日間の初回休薬期間を設けた後に１４日間中１０日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返す上記方法が提供される。
［１］EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」又は「ＡＬＳ可能性高し」に合致する患者；
［２］EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」に合致する患者；
［３］ALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上である患者；
［４］％ＦＶＣが８０％以上である患者；
［５］ALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上且つ％ＦＶＣが８０％以上である患者；
［６］EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」又は「ＡＬＳ可能性高し」に合致し、ALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上且つ％ＦＶＣが８０％以上である患者；
［７］EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」に合致し、ALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上且つ％ＦＶＣが８０％以上である患者；
さらに本発明によれば、筋萎縮性側索硬化症の治療若しくは病勢進展抑制、又は筋萎縮性側索硬化症に起因する症状の治療若しくは病勢進展抑制に用いるための薬剤であって、投薬を受ける患者が、以下の何れかの患者に用いる薬剤の製造のための、１４日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返すか、又は１４日間の初回投薬期間後に１４日間の初回休薬期間を設けた後に１４日間中１０日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返す3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン又は生理学的に許容される塩の使用が提供される。
［１］EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」又は「ＡＬＳ可能性高し」に合致する患者；
［２］EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」に合致する患者；
［３］ALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上である患者；
［４］％ＦＶＣが８０％以上である患者；
［５］ALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上且つ％ＦＶＣが８０％以上である患者；
［６］EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」又は「ＡＬＳ可能性高し」に合致し、ALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上且つ％ＦＶＣが８０％以上である患者；
［７］EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」に合致し、ALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上且つ％ＦＶＣが８０％以上である患者；
さらに本発明によれば、１４日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返すか、又は１４日間の初回投薬期間後に１４日間の初回休薬期間を設けた後に１４日間中１０日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返す3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン又は生理学的に許容される塩を有効成分とする筋萎縮性側索硬化症患者に投与される薬剤であって、投与を受ける患者の筋萎縮側索硬化症が以下の何れかである、筋萎縮性側索硬化症の治療若しくは病勢進展抑制、又は筋萎縮性側索硬化症に起因する症状の治療若しくは病勢進展抑制に用いるための薬剤が提供される。
［１］EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」又は「ＡＬＳ可能性高し」に合致する筋萎縮性側索硬化症；
［２］EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」に合致する筋萎縮性側索硬化症；
［３］ALSFRS-Rを構成する全項目２点以上である筋萎縮性側索硬化症；
［４］％ＦＶＣ８０％以上である筋萎縮性側索硬化症；
［５］ALSFRS-Rを構成する全項目２点以上且つ％ＦＶＣ８０％以上である筋萎縮性側索硬化症；
［６］EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」又は「ＡＬＳ可能性高し」に合致し、ALSFRS-Rを構成する全項目２点以上且つ％ＦＶＣ８０％以上である筋萎縮性側索硬化症；
［７］EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」に合致し、ALSFRS-Rを構成する全項目２点以上且つ％ＦＶＣ８０％以上である筋萎縮性側索硬化症；
本発明の薬剤及び方法はALS又はＡＬＳに起因する症状の治療若しくは病勢進展抑制に有用である。本発明の薬剤及び方法によれば、投与回数や来院回数の減少が可能である。また、本発明の薬剤及び方法によれば、高い治療効果又は高い病勢進展抑制効果を発揮できるような、ALS患者の中でも特定の患者群に対して薬剤を投与することができる。さらに、本発明の薬剤及び方法によれば、ＡＬＳの中でも特定のＡＬＳに対して高い治療効果若しくは高い病勢進展抑制効果、又は特定のＡＬＳに起因する症状に対して高い治療効果若しくは高い病勢進展抑制効果を得ることができる。
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本発明の薬剤における有効成分は、3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オンである。3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オンは下記構造式で表すことができる。3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オンは、下記構造式で示す互変異性体が存在するが、本発明の薬剤の有効成分としては、これらの異性体の何れでもよい。
Figure 0006062367
本発明の有効成分である3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オンは公知の化合物であり、合目的な任意の方法により合成することができる。好ましい合成方法の例としては欧州特許公開公報第２０８８７４号公報（又は特公平５−３１５２３号公報）に記載されている製造方法が挙げられる。
本発明の薬剤の有効成分としては、3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン又は生理学的に許容される塩、あるいはそれらの水和物若しくは溶媒和物を用いてもよい。生理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素塩、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、エタノールアミン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール等のアミンとの塩が挙げられる。この他、生理的に許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはない。
本発明の薬剤の有効成分である3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン又はその塩をそのまま患者に投与してもよいが、好ましくは、有効成分と薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物を加え、当業者に周知な形態の製剤として提供することができる。
薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、貼付剤又は坐剤などを挙げることができる。
経口投与に適する製剤には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、D-マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。
注射あるいは点滴用に適する製剤には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、D-マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のpH調節剤等の製剤用添加物を用いることができる。
なお、3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オンを有効成分とする脳保護剤(注射剤)が、すでに臨床において使用されているので(一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット（登録商標）」：田辺三菱製薬株式会社製造・販売など)、本発明の薬剤及び方法に使用する3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オンとして、上記市販製剤をそのまま用いることができる。
一般に人体に何らかの疾患が発見された場合、医師により適切な治療が行われる。薬物治療も治療の一つであるが、薬物治療においては疾患が治癒するまでの間、薬物が投与され続けることが一般的である。これに対し、本発明の薬剤及び方法は薬物治療期間中に１４日間の休薬期間を２回以上設ける、すなわち、投薬期間及び休薬期間を１単位としてこれを２回以上繰り返すことに特徴がある。ここで、投薬期間及び休薬期間を２回以上繰り返すと、その最後は必ず休薬期間となるが、最後の休薬期間を設けることは必須ではない。すなわち、例えば投薬期間及び休薬期間を２回繰り返す場合、「投薬期間、休薬期間、投薬期間、休薬期間」となるが、最後の休薬期間を設けない、「投薬期間、休薬期間、投薬期間」も本発明に包含される。また、本発明において、休薬期間とは７日間以上連続して薬物投与を行わない期間のことである。
本発明における投薬期間は、14日間、又は14日間中の10日とすることができる。14日間中の10日とは、連続する14日間のうちの任意の10日という意味であり、この投薬される10日は、連続する10日間でもよいし、1日〜４日間の投薬しない期間で分断されている連続ではない10日間でもよい。投薬期間は、患者の状態を観察しながら好ましい期間を選択することができる。
本発明における休薬期間は、１４日間である。
１４日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返す場合における繰り返しの回数は２回以上であれば特に限定されないが、好ましくは２回〜１２回、より好ましくは２回〜６回などとすることができる。
１４日間の初回投薬期間後に１４日間の初回休薬期間を設けた後に１４日間中１０日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返す場合における、１４日間中１０日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返す回数は１回以上であれば特に限定されないが、好ましくは１回〜１１回、より好ましくは１回〜５回などとすることができる。
有効成分の１日あたりの投与量は患者の年齢や状態などの条件に応じて適宜選択可能である。一般的には成人に対して、3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オンの量（有効成分が3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オンの場合には3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オンの量、有効成分が3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オンの生理的に許容される塩の場合には3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン相当の量）として約１５〜約２４０ｍｇであることが好ましく、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇであることがより好ましく、約６０ｍｇであることがさらにより好ましい。
投薬期間中の１日あたりの投与回数に制限はなく、患者の状態を観察しながら好ましい回数を選択することができる。しかし、患者の負担等を考え３回、２回及び１回が好ましく、１回がより好ましい。
有効成分を投与するにあたっては、その投与経路は特に限定されず、経口的または非経口的に投与することができる。さらに、ボーラス（bolus）投与及び持続的投与が可能であるが、持続的投与が好ましい。持続的投与とする場合、点滴による静脈内投与、経皮投与、舌下錠を用いた経口投与並びに徐放化製剤を用いた経口及び直腸内投与等が挙げられるが、点滴による静脈内投与が好ましい。注射によるボーラス（bolus）投与や点滴による静脈内投与を行う場合には、例えば、特開昭63-132833号公報及び特開2011-62529号公報に記載された注射剤などを用いることが好適である。
点滴による静脈内投与とする場合、その投与速度は3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オンの量で約０．５〜約１ｍｇ／分とすることが望ましく、時間に換算すると約１５〜約４８０分、好ましくは約３０〜約１２０分、より好ましくは約３０〜約６０分、さらにより好ましくは約６０分である。
１分あたりの3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オンの投与量を約０．５〜約１ｍｇとする点滴による静脈内投与と実質的に同等である投与形態とは、薬物動態学的に実質的に同等であれば良い。具体例を挙げると、投与された3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン又はその生理学的に許容される塩の血漿中の3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン未変化体濃度の経時変化が実質的に同等であると認められる投与形態である。この様な投与形態としては、例えば、経皮投与、舌下錠を用いた経口投与並びに徐放化製剤を用いた経口及び直腸内投与等が挙げられる。
ALSに起因する症状としては、例えば、呼吸機能の低下、音声言語障害、嚥下障害、又は手足の運動障害などの臨床症状を挙げることができ、本発明においては呼吸機能の低下を好ましい例として挙げることができる。この用語は、上記の定義に合致するかぎり最も広義に解釈されるべきであり、疾患名の異同に拘泥して解釈されるべきではない。なお、ALSに相当する疾患であるか否かは熟練した医師ならば容易に診断可能である。
また、ＡＬＳ又はＡＬＳに起因する症状の治療及び／又は進行の抑制の好適例としては筋萎縮性側索硬化症における呼吸機能の低下の抑制を挙げることができる。
本発明の薬剤又は方法は、投薬を受ける患者が、下記の何れかの患者であることを特徴とする。
［１］EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」又は「ＡＬＳ可能性高し」に合致する患者；
［２］EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」に合致する患者；
［３］ALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上である患者；
［４］％ＦＶＣが８０％以上である患者；
［５］ALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上且つ％ＦＶＣが８０％以上である患者；
［６］EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」又は「ＡＬＳ可能性高し」に合致し、ALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上且つ％ＦＶＣが８０％以上である患者；
［７］EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」に合致し、ALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上且つ％ＦＶＣが８０％以上である患者；
また、本発明の薬剤又は方法が適応される患者の筋萎縮性側索硬化症は、下記の何れかの筋萎縮側索硬化症であることを特徴とする。
［１］EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」又は「ＡＬＳ可能性高し」に合致する筋萎縮側索硬化症；
［２］EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」に合致する筋萎縮側索硬化症；
［３］ALSFRS-Rを構成する全項目２点以上である筋萎縮側索硬化症；
［４］％ＦＶＣ８０％以上である筋萎縮側索硬化症；
［５］ALSFRS-Rを構成する全項目２点以上且つ％ＦＶＣ８０％以上である筋萎縮側索硬化症；
［６］EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」又は「ＡＬＳ可能性高し」に合致し、ALSFRS-Rを構成する全項目２点以上且つ％ＦＶＣ８０％以上である筋萎縮側索硬化症；
［７］EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」に合致し、ALSFRS-Rを構成する全項目２点以上且つ％ＦＶＣ８０％以上である筋萎縮側索硬化症；
EL Escorial改訂Airlie House 診断基準は、世界的に広く認められている診断基準であり、日本神経学会治療ガイドライン ＡＬＳ治療ガイドライン２００２、III．診断・鑑別診断の３．診断確実性のグレード化、に以下の通り詳述されている。
１）El Escorial改訂Airlie House診断基準
1990年スペインALS協会(ADELA)では以下のような臨床所見に加え、筋電図、神経伝導速度と画像所見からの情報を加えて、臨床的診断確実性を四段階に区分した。これはさらに1994年改定され、世界神経学会(WFN)のEL Escorialの診断基準として広く認められてきたものである。その後、1998年世界神経学会運動ニューロン疾患研究委員会はEl Escorialの診断感度を上げる必要があるとして、Airlie House会議(米国)においてBR Brooksのもとに意見を集約し、以下の基準を提唱するに至った。この基準を理解することは診断の確実性がどの程度であるかを判断したり、薬剤効果判定などの臨床研究上重要である。この新しい基準の相違点は、EL Escorialの基準にある臨床的に身体の1部位の上位・下位運動ニューロン変性所見に加えて、臨床的に障害が明らかではない少なくとも 神経根と末梢神経支配の異なる2筋で急性除神経所見を認めるグループをALS可能性大(probable ALS)に加えたことである。つまり特定部位の筋力低下・筋萎縮という臨床的所見を筋電図学的所見で代用することを認め、筋力低下と萎縮を筋電図学的な下位運動ニューロン変性と同等においた。この方法で筋電図学的に規定した下位運動ニューロン変性には急性脱神経所見(細線維性攣縮、陽性鋭波)と慢性脱神経所見(高振幅・長持続性運動単位)があり、かつrecruitment（運動単位の増員状況）の低下所見があることである。本診断基準は早期症例を治療的研究に組み入れる必要性からEl Escorialの基準よりも診断感度を上げることを意図して作成されたが、別な基準を利用した治療研究や批判もある。Traynorら(2000)のアイルランドALSでの検討では決して診断感度は上がらなかったことが指摘され、基準をもっと緩やかにすることを提唱している。
２）Airlie House診断基準のポイントは以下のようである。
１．上位運動ニューロン障害の所見があること
２．下位運動ニューロン障害の所見があること
３．発症から少なくとも6-12ヶ月を越えて悪化していること
以下のような所見があるとき、そしてこれらがALS以外の疾患、高齢などによって説明できない場合は、筋萎縮性側索硬化症の診断とは相容れない。
１．感覚障害
２．括約筋障害
３．自律神経障害
４．前方視路異常
５．パーキンソン病に見られる運動障害
６．アルツハイマー病に見られる認知障害
ALS診断基準に先立ち、まず以下のAが存在する。
Ａ：１ 下位運動ニューロン変性の証拠が臨床的、電気生理学的、または神経病理学的検査によって明らかである。
Ａ：２ 臨床的所見から上位運動ニューロン変性が明らかである。そして、
Ａ：３ 障害身体部位内(たとえば右上肢)で、あるいは他の部位への症状や症候の進行性拡大を病歴あるいは神経検査によってみとめる。
それと共に以下のBが欠如することが必要である。
Ｂ：１ 上位あるいは下位運動ニューロン変性の所見が他の疾患や病態によるという電気生理学的、病理学的証拠がある。
Ｂ：２ 観察された臨床・電気生理学的所見が、神経画像検査によって他の病態によるという証拠が示される。
診断基準(以下の図を参照)
Figure 0006062367
１．臨床的に確実な筋萎縮性側索硬化症(clinically definite ALS、「ＡＬＳ確実」)とは、身体3部位において上位運動ニューロンと下位運動ニューロン障害の臨床所見があること。
２．臨床的に可能性大な筋萎縮性側索硬化症(clinically probable ALS、「ＡＬＳ可能性高し」)とは、少なくとも身体2部位において上位・下位運動ニューロン障害所見があり、さらにここの下位運動ニューロン障害のレベルよりも頭側において上位運動ニューロン障害所見があること。
３．臨床的に可能性大であり検査所見で裏づけられる筋萎縮性側索硬化症(clinically probable-laboratory-supported ALS、「ＡＬＳ可能性高し検査陽性」)とは、臨床的に上位・下位運動ニューロン障害所見が身体1部位にのみ認めるか、身体1部位に上位運動ニューロン障害所見がある場合で、かつ2肢以上に針筋電図で下位運動ニューロン障害所見を認め 、神経画像検査やその他の検査によって他疾患を除外できるもの。
４．臨床的に筋萎縮性側索硬化症の可能性あり(clinically possible ALS、「ＡＬＳ可能性あり」)とは、身体1部位のみに下位と上位運動ニューロン障害所見を認めるか、もしくは下位運動ニューロン障害のみを身体2部位以上に認めるものである。または上位運動ニューロン障害よりも頭側で下位運動ニューロン障害所見があるもの。第3の臨床的に可能性大であり検査所見で裏づけられる筋萎縮性側索硬化症(clinically probable-laboratory-supported ALS)がここでは満たされないものであるが、他疾患は除外できているものと規定する。
５．臨床的に筋萎縮性側索硬化症疑い(clinically suspected ALS)とは、純粋な下位運動ニューロン障害を呈するものであり、筋萎縮性側索硬化症の臨床研究を目的とするグループとして適さない。よって世界神経学会EL Escorial改訂ALS診断基準からは除外する。
ALSFRS-Rとは、以下に示す評価尺度である。ALSFRS-Rは、四肢の運動機能障害、球機能障害、呼吸機能障害についての評価項目、合計12項目から構成されている。ただし、摂食動作については、胃瘻設置の有無によって項目を選択して評価する（脳神経・５３（４）：３４６−３５５、２００１年4月）。
Figure 0006062367
％ＦＶＣとは、％予想努力性肺活量（percent-predicted forced vital capacity, %FVC）を意味し、努力性肺活量（ＦＶＣ）の測定値／予測肺活量×１００により算出される。予測肺活量は性別・年齢・身長から計算され、その計算式は男性の場合は（２７．６３−０．１１２×年齢）×身長（ｃｍ）、女性の場合は（２１．７８−０．１０１×年齢）×身長（ｃｍ）である。ＡＬＳでは５０％以下が呼吸補助の基準として挙げられている（日本神経学会治療ガイドライン ＡＬＳ治療ガイドライン２００２、VIII. 呼吸管理・栄養管理）。また、一般的に％ＦＶＣの正常値は８０％以上であると認識されていることから、本明細書において、％ＦＶＣが８０％以上と呼吸機能が「正常」または「ほぼ正常」とは同義である。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
（試験方法）
以下の選択基準に合致する筋萎縮性側索硬化症患者１９９名を実薬投与群１００名、プラセボ投与群９９名に群分けした。
１）EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」「ＡＬＳ可能性高し」「ＡＬＳ可能性高し検査陽性」又は「ＡＬＳ可能性あり」のいずれかに適合
２）食事、排泄、移動ができ、日常の生活において介助が不要
３）ＡＬＳを発症して３年以内
４）年齢が満２０歳以上７５歳以下
５）投与開始前１２週間のALSFRS-Rスコアの変化量が−１〜−４点
６）呼吸機能の低下による呼吸困難がない
７）パーキンソン病、統合失調症、認知症などの薬効評価に影響を及ぼすと考えられる合併症がない
実薬投与群には「ラジカット（登録商標）注３０ｍｇ」（３０ｍｇの3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オンを含有、製造販売：田辺三菱製薬株式会社）２アンプルを１日１回適当量の生理食塩水で用時希釈して、６０分かけて点滴により静脈内に投与した。プラセボ投与群には生理食塩水のみを実薬投与群と同様に投与した。
薬物の投与は第１〜６クールに分け、第１クールは連続して１４日間の投薬期間を設け、その後１４日間投薬を行わない休薬期間とした。第２〜６クールは、１４日間のうち計１０日間投薬する投薬期間及びその後１４日間の休薬期間を１セットとして、これを５セット繰り返した。薬物の投与を図に示すと以下の通りである。
Figure 0006062367
（試験結果）
１９９名の患者の第１クール投与開始前、並びに第１、２、３、４、５及び６クールの休薬期間終了時のALSFRS-Rを測定した。１９９名の中には第４クール投与開始後、第６クールの休薬期間終了前までに試験から脱落した患者もいたが、この脱落した患者については、脱落時点の直前に測定したALSFRS-Rスコアを第６クールの休薬期間終了時のスコアとみなして解析を実施した。
第１クール投与開始前と第６クールの休薬期間終了時のALSFRS-Rスコアの差を以下に示す。
Figure 0006062367
次に、１９９名の患者を、
（１）EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」又は「ＡＬＳ可能性高し」に合致する患者、
（２）EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」に合致する患者、
（３）ALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上である患者、
（４）％ＦＶＣが８０％以上である患者、
（５）ALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上且つ％ＦＶＣが８０％以上である患者、
（６）EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」又は「ＡＬＳ可能性高し」に合致し、投薬を受ける患者のALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上且つ％ＦＶＣが８０％以上である患者、
（７）EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」に合致し、投薬を受ける患者のALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上且つ％ＦＶＣが８０％以上である患者、
に特定した場合における第１クール投与開始前と第６クールの休薬期間終了時のALSFRS-Rスコアの差を以下に示す。
Figure 0006062367
筋萎縮性側索硬化症の患者を特定しない場合であっても、プラセボ投与群ではALSFRS-Rスコアが６．０減少するのに対し、実薬投与群では５．３しか減少していないため、3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オンは筋萎縮性側索硬化症の治療若しくは病勢進展抑制剤、又は筋萎縮性側索硬化症に起因する症状の治療若しくは病勢進展抑制に効果を示している。しかしながら、筋萎縮性側索硬化症の患者の中でも、（１）EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」又は「ＡＬＳ可能性高し」に合致する患者、（２）EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」に合致する患者、（３）ALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上である患者、（４）％ＦＶＣが８０％以上である患者、（５）ALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上且つ％ＦＶＣが８０％以上である患者、（６）EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」又は「ＡＬＳ可能性高し」に合致し、投薬を受ける患者のALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上且つ％ＦＶＣが８０％以上である患者、（７）EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」に合致し、投薬を受ける患者のALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上且つ％ＦＶＣが８０％以上である患者に対しては、3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オンの効果がより顕著に現れることが明らかとなった。すなわち、筋萎縮性側索硬化症の患者を特定しない場合、第１クール投与開始前と第６クールの休薬期間終了時のALSFRS-Rスコアの差は、実薬投与群が−５．３に対して、プラセボ投与群が−６．０なので、群間差は０．７である。これに対し、（１）EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」又は「ＡＬＳ可能性高し」に合致する患者の場合には群間差が１．２、（２）EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」に合致する患者の場合には群間差が２．０、（３）ALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上である患者の場合には群間差が１．６、（４）％ＦＶＣが８０％以上である患者の場合には群間差が１．３、（５）ALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上且つ％ＦＶＣが８０％以上である患者の場合には群間差が２．５、（６）EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」又は「ＡＬＳ可能性高し」に合致し、投薬を受ける患者のALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上且つ％ＦＶＣが８０％以上である患者の場合には群間差が３．７、（７）EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」に合致し、投薬を受ける患者のALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上且つ％ＦＶＣが８０％以上である患者の場合には群間差が６．４であり、いずれも０．７より大きな値になっている。上記（１）〜（７）の中で最も群間差が小さい（１）でも１．２であり、筋萎縮性側索硬化症の患者を特定しない場合の０．７と比べると０．５の差がある。ALSFRS-Rの１点の差は筋萎縮性側索硬化症患者の死亡又は気管切開のリスクを７％増加させるとの報告(Neurology 2005;64:38-43）があることより、本願発明の特定の患者の場合には死亡又は気管切開のリスクを３．５％以上減少することができ、筋萎縮性側索硬化症患者にとってメリットは非常に大きい。さらに、上記（５）〜（７）の患者群では群間差がそれぞれ２．５、３．７、６．４であり、患者群を特定しない場合の群間差である０．７と比べて３倍以上優れた結果であった。そしてこれら（５）〜（７）の患者群ではプラセボ投与群と比較して有意な差も認められた。

Claims (8)

  1. １４日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返すか、又は１４日間の初回投薬期間後に１４日間の初回休薬期間を設けた後に１４日間中１０日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返す3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン又は生理学的に許容される塩を有効成分とする筋萎縮性側索硬化症の治療若しくは病勢進展抑制、又は筋萎縮性側索硬化症に起因する症状の治療若しくは病勢進展抑制に用いるための薬剤であって、投薬を受ける患者が、ALSFRS-Rを構成する全項目が２点以上且つ％ＦＶＣが８０％以上である患者に用いる薬剤。
  2. 投薬を受ける患者が、EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ可能性高し」に合致する患者である、請求項１に記載の薬剤。
  3. 投薬を受ける患者が、EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」に合致する患者である、請求項１に記載の薬剤。
  4. １４日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返すか、又は１４日間の初回投薬期間後に１４日間の初回休薬期間を設けた後に１４日間中１０日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返す3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン又は生理学的に許容される塩を有効成分とする筋萎縮性側索硬化症患者に投与される薬剤であって、投与を受ける患者の筋萎縮側索硬化症がALSFRS-Rを構成する全項目２点以上且つ％ＦＶＣ８０％以上である筋萎縮性側索硬化症である、筋萎縮性側索硬化症の治療若しくは病勢進展抑制、又は筋萎縮性側索硬化症に起因する症状の治療若しくは病勢進展抑制に用いるための薬剤。
  5. 投与を受ける患者の筋萎縮側索硬化症が、EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ可能性高し」に合致する筋萎縮性側索硬化症である、請求項４に記載の薬剤。
  6. 投与を受ける患者の筋萎縮側索硬化症が、EL Escorial改訂Airlie House 診断基準で「ＡＬＳ確実」に合致する筋萎縮性側索硬化症である、請求項４に記載の薬剤。
  7. 投薬期間及び休薬期間が、１４日間の初回投薬期間後に１４日間の初回休薬期間を設けた後に１４日間中１０日間の投薬期間及び１４日間の休薬期間を繰り返すものである請求項１〜６の何れか一項に記載の薬剤。
  8. 筋萎縮性側索硬化症に起因する症状が、呼吸機能の低下、音声言語障害、嚥下障害、又は手足の運動障害である請求項１〜７の何れか一項に記載の薬剤。
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