JP2017014198A - 脊髄小脳変性症における運動失調の治療剤の投与レジメン - Google Patents
脊髄小脳変性症における運動失調の治療剤の投与レジメン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017014198A JP2017014198A JP2016125029A JP2016125029A JP2017014198A JP 2017014198 A JP2017014198 A JP 2017014198A JP 2016125029 A JP2016125029 A JP 2016125029A JP 2016125029 A JP2016125029 A JP 2016125029A JP 2017014198 A JP2017014198 A JP 2017014198A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ataxia
- lobatirrellin
- trihydrate
- spinocerebellar degeneration
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 title claims abstract description 81
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 title claims abstract description 50
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 23
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 title abstract description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title abstract description 9
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 title abstract 4
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 title abstract 4
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 title abstract 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 13
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 claims description 67
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 claims description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 48
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 abstract description 18
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 abstract description 18
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 abstract description 16
- WTXWDXWZGJGIHV-URBCHYCLSA-N (4s,5s)-5-methyl-n-[(2s)-1-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1-oxo-3-(1,3-thiazol-4-yl)propan-2-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidine-4-carboxamide Chemical compound C[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]1[C@@H](OC(=O)N1)C)CC1=CSC=N1 WTXWDXWZGJGIHV-URBCHYCLSA-N 0.000 abstract description 3
- 229950009766 rovatirelin Drugs 0.000 abstract 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 25
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 24
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 23
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 23
- 230000008859 change Effects 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 8
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 6
- 208000025434 cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 5
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 5
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 4
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 4
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 4
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 4
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 4
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 4
- 239000003045 protirelin derivative Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010008027 Cerebellar atrophy Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000002915 effect on ataxia Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 2
- -1 postatirelin Chemical compound 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- MVRLGJKFVUDFCR-KJEVXHAQSA-N (2s)-1-[(2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-2-[[(1s,2r)-2-methyl-4-oxocyclopentanecarbonyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)C[C@@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)CC1=CN=CN1 MVRLGJKFVUDFCR-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- WBGUMUGCONUXFK-DCAQKATOSA-N (2s)-1-[(2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-2-[[(2s)-4-oxoazetidine-2-carbonyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1)CC1=CN=CN1 WBGUMUGCONUXFK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OGUDACTYCTVDNZ-SDDRHHMPSA-N (4s)-3-[(2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-2-[[(2s)-6-oxopiperidine-2-carbonyl]amino]propanoyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)[C@H]1CSCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CCC1)CC1=CN=CN1 OGUDACTYCTVDNZ-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- YYPBZNVNEDBLON-MEMPEZCVSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;(2s)-1-[(2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-2-[(5-oxooxolane-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)C1OC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 YYPBZNVNEDBLON-MEMPEZCVSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022540 Consciousness disease Diseases 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 108700028730 DN 1417 Proteins 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108700003781 JTP 2942 Proteins 0.000 description 1
- 108700034593 L-pyroglutamyl-L-histidyl-3,3-dimethylprolinamide Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- RSHMQGIMHQPMEB-IXOXFDKPSA-N Montirelin Chemical compound N1C(=O)[C@@H](C)SC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)CC1=CN=CN1 RSHMQGIMHQPMEB-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 108010067106 azetirelin Proteins 0.000 description 1
- 229950010393 azetirelin Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 208000011977 language disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 108700023195 montirelin Proteins 0.000 description 1
- 229950004759 montirelin Drugs 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 108700042663 pyro(l-alpha-aminoadipyl)-L-histidyl-L-thiazolidine-4-carboxamide Proteins 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
のロバチレリン又はフリー体換算値として1.6 mg〜3.2 mgのロバチレリンの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、脊髄小脳変性症における運動失調の治療用医薬組成物に関する。
ち、進行性の小脳性運動失調を主徴とする神経変性疾患の一つである。脊髄小脳変性症は、若年から高齢に至るまで幅広い年齢層で発症する疾患であり、例えば日本において、その患者数は約3.8万人(多系統萎縮症を含む)と推定され、神経・筋疾患の指定難病とし
て定められている。脊髄小脳変性症には様々な病型が存在し、孤発性と遺伝性に大別される。孤発性の脊髄小脳変性症には、多系統萎縮症(MSA)が含まれる。臨床症状及び病理
学的には、孤発性と遺伝性のいずれにおいても、小脳のみが萎縮することに起因し小脳性運動失調の症状を呈する病型(純粋小脳型脊髄小脳変性症)、並びに脳幹及び脊髄の萎縮も伴い、小脳性運動失調の症状に加え、錐体外路症状、末梢神経症状等も伴う病型(非純粋小脳型脊髄小脳変性症)が存在する。
ーロン興奮等の中枢作用に加え、下垂体からの甲状腺刺激ホルモン(TSH)及びプロラク
チン(PRL)の分泌を促進するホルモン作用も知られている。そのため、TRH製剤の使用の際は、TRHのホルモン作用に起因する副作用にも注意が必要である。
和物も知られている。タルチレリン水和物は、経口投与可能な薬剤であり、TRH製剤に比
べ作用時間も長いことが知られている(非特許文献1)。また、タルチレリン水和物の連続経口投与時の安全性及び薬物動態についての報告がある(非特許文献2)。当該文献において、2.5 mgのタルチレリン水和物の1日2回投与時、及び5 mgのタルチレリン水和物の1日1回投与時のホルモン値(TSH値、T3値、及びT4値)等に対する影響が報告されてい
る。第III相二重盲検比較試験においてタルチレリン水和物は、脊髄小脳変性症における
運動失調に対して、28週後の医師の主観評価である全般改善度においてプラセボとの有意差が認められたが、症状別改善度(運動失調症候)では有意な改善を示した項目が無かった(非特許文献3)。
変性症における運動失調の改善効果を発揮する新たな薬剤が求められている。
治療等を適応症として臨床試験が行われていた。しかしながら、これらの臨床開発はいずれも中止されている。このようにTRHアナログは、それらの様々なTRH様作用が着目され、様々な適応に臨床開発が行われていたが、ほとんどのTRHアナログの臨床開発が困難を極
めた。そのため、TRHアナログの有効性及び安全性を満たす用法・用量を見出すことには
困難が伴うと推察されていた。
また、ロバチレリンは、脊髄小脳変性症の治療剤として知られている(特許文献2)。特許文献2には、モデル動物においてロバチレリンがタルチレリンに比べて30倍以上の優れた運動失調改善効果を示したこと、及びロバチレリンが高いバイオアベイラビリティー(BA)を有することも記載されている。しかしながら、一般に薬効及びBAが増大すれば、TRHアナログの有するホルモン作用も同様に増大することが予測される。そのため、甲状腺
ホルモンの上昇による副作用のリスクを低減し、かつ優れた脊髄小脳変性症における運動失調の改善効果を発揮するためのロバチレリンの用法・用量を見出すことは容易ではない。
して知られているタルチレリン水和物の用法・用量は、非特許文献2記載の安全性試験、用量反応探索試験等の結果、5 mgの1日2回経口投与と定められている。非特許文献2においても、1日1回投与より1日2回投与の方が、TSH、T3及びT4への影響が少ない傾向が示さ
れている。したがって、甲状腺ホルモンの上昇による副作用発現のリスクを考慮した場合、1日用量を複数回にわけてTRHアナログを投与する方が望ましいと示唆されていた。しかしながら、本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、意外にもロバチレリンを脊髄小脳変性症における運動失調の治療に用いる場合、1日複数回投与に比
べ1日1回投与される場合の方が、甲状腺ホルモンの上昇への影響が低減することを見出した。
〔1〕1日1回投与されることを特徴とする、1日用量として1.6 mg〜3.2 mgのロバチレ
リン又はフリー体換算値として1.6 mg〜3.2 mgのロバチレリンの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、脊髄小脳変性症における運動失調の治療用医薬組成物。
〔2〕フリー体換算値として1.6 mg〜3.2 mgのロバチレリン三水和物を有効成分として含有する、前記〔1〕に記載の医薬組成物。
〔3〕1日用量として2.4 mgのロバチレリン又はフリー体換算値として2.4 mgのロバチレ
リンの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、前記〔1〕に記載の医薬組成物。
〔4〕フリー体換算値として2.4 mgのロバチレリン三水和物を有効成分として含有する、前記〔3〕に記載の医薬組成物。
〔5〕脊髄小脳変性症における運動失調が、脊髄小脳変性症における小脳性運動失調である、前記〔1〕〜〔4〕の何れかに記載の医薬組成物。
〔6〕ロバチレリン又はその薬理学的に許容される塩、及び少なくとも1つの医薬品添加
物を含有する経口剤である、前記〔1〕〜〔5〕の何れかに記載の医薬組成物。
〔7〕1日1回用量として1.6 mg、2.4 mg若しくは3.2 mgのロバチレリン又はフリー体換算値として1.6 mg、2.4 mg若しくは3.2 mgのロバチレリンの薬理学的に許容される塩を有効成分として単一製剤中に含有する、前記〔1〕に記載の医薬組成物。
ばれる。純粋小脳型脊髄小脳変性症には、遺伝性の脊髄小脳変性症であるSCA6、SCA31等
が含まれ、孤発性の皮質性小脳萎縮症(CCA)等も含まれる。
た改善効果を示す。
外運動、踵−すね試験)からなるSARA (Scale for the assessment and rating of ataxia)(例えば、Neurology 2006、66(11)、p.1717-1720参照)を用いて評価することもでき
る。また、SARAの評価項目の一つである「歩行」及び「立位」における改善効果を個別に解析することで、脊髄小脳変性症の治療において重要な歩行障害及び立位障害に対する改善効果を評価することもできる。
作用の発現状況等により適宜決定される。成人に対する1日用量は、経口投与の場合、1.6
mg〜3.2 mg(フリー体換算値)の範囲で定めることができる。例えば、成人に対し、ロ
バチレリン三水和物の2.4 mg(フリー体換算値)を初回投与量とし、治療期には、ロバチレリン三水和物の2.4 mg(フリー体換算値)を経口投与し、医師の判断でロバチレリン三水和物1.6 mg〜3.2 mg(フリー体換算値)の範囲で適宜増減して使用することもできる。
が初回投与量の場合は、症状及び副作用の発現状況等により、2.4 mg又は3.2 mg(フリー体換算値)へ適宜増量して使用することもでき、1.6 mg〜3.2 mg(フリー体換算値)の範囲で定めることもできる。
ことができる。一般的に、FT3の基準値は2.3〜4.3 pg/mLであり、FT4の基準値は0.9〜1.7 ng/dLである。甲状腺ホルモンの上昇による副作用のリスクを低減するには、FT3及び/又はFT4がこれらの基準値を継続して超えない状態が好ましい。
健康成人男性を対象とした反復投与試験
1.試験方法
健康成人男性50例(各群8例及びプラセボ10例)を対象として、ロバチレリン三水和物0.25、0.5若しくは1.0 mg又はプラセボを1日1回、又はロバチレリン三水和物0.25、若しくは0.5 mg又はプラセボを1日2回、それぞれ朝食後又は夕食後に9日間反復経口投与した。
2.評価項目
FT3、FT4、TSH、及びプロラクチン(PRL)の血清中濃度(平均値)、並びに有害事象等を評価した。
3.結果
各投与群の1日目、5日目及び9日目のFT3及びFT4の血清中濃度(平均値)の推移を図1及び図2にそれぞれ示す。
FT3値については、0.25 mgの1日2回投与群(0.25 mg/bid)の値の推移と0.5 mgの1日1回投与群(0.5 mg/qd)の値の推移を比べると、0.5 mg/qd群のFT3値の方が全体的に低く推移した。また、0.5 mgの1日2回投与群(0.5 mg/bid)の値の推移と1 mgの1日1回投与群(1 mg/qd)の値の推移を比べると、1 mg/qd群のFT3値の方が全体的に低く推移した。
FT4値については、0.25 mgの1日2回投与群(0.25 mg/bid)の値の推移と0.5 mgの1日1回投与群(0.5 mg/qd)の値の推移を比べると、同等若しくは0.5 mg/qd群のFT4値の方がやや低く推移した。また、0.5 mgの1日2回投与群(0.5 mg/bid)の値の推移と1 mgの1日1回投与群(1 mg/qd)の値の推移を比べると、1 mg/qd群のFT4値の方が全体的に低く推移し、0.5 mgの1日2回投与群においては、5日目と9日目にFT4値の基準値を上回る継続的な上昇が認められた。
ロバチレリン三水和物の反復投与に伴う甲状腺ホルモンの上昇による副作用発現のリスクを低減できることが示された。
ヒトにおける薬物動態試験
健康成人男性48例(各群6例及びプラセボ12例)を対象として、ロバチレリン三水和物 0.1、0.3、1、2.5、5若しくは10 mg又はプラセボを空腹時に単回投与した。このときの未変化体のロバチレリンの薬物動態を解析した結果、0.1〜10 mgまでの用量範囲において、ロバチレリンのCmax(最高血漿中濃度)、AUC0-∞(0〜無限大時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積)及びAe0-48(0〜48時間までの尿中累積排泄量)は線形性を示した。
反復投与による甲状腺ホルモンの上昇による副作用のリスクを低減できることが推察された。
脊髄小脳変性症患者を対象とした臨床試験(第II相試験)
1.試験方法
脊髄小脳変性症患者225例を対象として、ロバチレリン三水和物 0.4、0.8、1.6若しく
は3.2 mg又はプラセボを1日1回、朝食後に24週間経口投与した(二重盲検法)。
2.有効性評価項目及び安全性評価項目
有効性評価項目は、SARA合計スコア変化量(検証期最終評価時のSARA合計スコア(検証期における最終観測値)−前観察期終了時のSARA合計スコア)等とし、安全性評価項目は、有害事象及び副作用の発現状況、生理学的検査(血圧、脈拍等)、内分泌学的検査(FT3、FT4等)等とした。
なお、SARA個別スコア((歩行(0〜8点)、立位(0〜6点)、坐位(0〜4点)、言語障害(0〜6点)、指追い試験(0〜4点)、鼻指試験(0〜4点)、手の回内・回外運動(0〜4点)、及び踵すね試験(0〜4点)(なお、いずれも0が正常である))の合計をSARA合計
スコアとした。
3.解析結果
(1)有効性
極度の外れ値を示した1例を除いた純粋小脳型脊髄小脳変性症患者(各群23〜28例、合
計126例)のSARA合計スコア変化量(平均値)において、用量依存的な改善が認められ(
表1)、ロバチレリン三水和物 1.6 mg以上の用量において、プラセボに比して優れた運
動失調の改善効果が示唆された。
Fisherの直接確率計算法により実薬群とプラセボ群の比較を行った結果、ロバチレリン三水和物 3.2 mg投与群において、副作用発現率に有意差が認められた(P=0.002)。FT3
及びFT4の値は、ロバチレリン三水和物 3.2 mg投与群では、基準値上限をわずかに超える上昇が継続して認められた。中止率は、プラセボが15.6%であり、1.6 mg投与群が17.8%であり、3.2 mg投与群が28.9%であった。
純粋小脳型脊髄小脳変性症患者を対象とした臨床試験(第III相試験)
1.試験方法
運動失調を有する脊髄小脳変性症患者であって、純粋小脳型(SCA6、SCA31又は皮質性
小脳萎縮症(CCA))の患者を対象として、ロバチレリン三水和物 1.6若しくは2.4 mg、
又はプラセボを1日1回、朝食後に28週間経口投与した(二重盲検法、1.6 mg投与群:124
例、2.4 mg投与群:122例、プラセボ:123例)。
本試験においては運動失調に対するロバチレリン三水和物の有効性を適切に評価するため、純粋小脳型の脊髄小脳変性症患者のうち、SARA歩行スコアが2点以上6点以下であり、SARA合計スコアが6点以上の患者を対象とした。
2.有効性評価項目及び安全性評価項目
実施例3と同様の項目を有効性及び安全性の評価項目とした。脊髄小脳変性症は自然悪化していく疾患であるため、悪化を遅延させることも治療において重要である。そのため、0週時と比較してSARAスコアが悪化した例を悪化例とし、SARA合計スコア又はSARA個別
スコアにおける悪化率(悪化例/全例数)を算出した。
3.結果
(1)有効性
2.4 mg投与群において、薬物投与前に比べSARA合計スコアの改善が認められた(SARA合計スコア変化量=-1.22)。それに加え、2.4 mg投与群において、SARA個別スコアの解析
から、ロバチレリンは特に歩行障害及び立位障害(ふらつき)に対して改善効果を示すことが認められた(図3)。これらの改善効果は、筋力が低下しプラセボ効果が生じにくい65歳以上の高齢者においてより鮮明であった(SARA合計スコア変化量=-1.39、SARA歩行
スコア変化量=-0.19、SARA立位スコア変化量=-0.54)。また、SARA合計スコアにおける、プラセボの悪化率は30.9%であるのに対し、2.4 mg投与群の悪化率は23.8%であった。
一方、1.6 mg投与群において、薬物投与前に比べSARA合計スコアの改善が認められたも
のの(SARA合計スコア変化量=-0.75)、プラセボに比してSARA合計スコアの改善は認め
られなかった。また、プラセボに比してSARA歩行スコア及びSARA立位スコアの改善も認められなかった(図3)。
(2)安全性
FT3及びFT4の値は、1.6 mg投与群及び 2.4 mg投与群では、投与後4週目に正常範囲上限まで上昇したが、それ以後、さらなる上昇は認められなかった(図4及び図5)。中止率は、プラセボが4.9%であり、1.6 mg投与群が16.0%であり、2.4 mg投与群が19.8%であ
った。
甲状腺ホルモンの推移及び副作用発現状況より、ロバチレリン三水和物1.6 mg及び 2.4
mgは、臨床的に問題となる事象は認められず、長期にわたる服用が可能な用量と考えら
れた。
一方、ロバチレリン三水和物 1.6 mgは安全性が認められ、1.6 mg投与群には十分な運
動失調の改善効果が認められた患者もいるものの、予想外に歩行障害及び立位障害に対する十分な改善効果は示されなかった。
純粋小脳型脊髄小脳変性症患者を対象とした長期継続投与試験
1.試験方法
第III相試験(実施例4)を完了した患者を対象として、ロバチレリン三水和物1.6 mg
又は2.4 mgを1日1回、52週間経口投与した(非盲検並行群間比較試験)。
2.有効性評価項目及び安全性評価項目
実施例4と同様の項目を有効性及び安全性の評価項目とし、同様にSARA合計スコア又はSARA個別スコアにおける悪化率(悪化例/全例数)を算出した。
3.解析結果
実施例4(第III相試験)の2.4 mg投与群の患者であって、その後もロバチレリン三水
和物2.4 mgが投与された患者(投与期間:計52週)における運動失調の改善効果を解析した。52週間投与が完了した患者(81例)において、52週時のSARA合計スコア変化量は-1.41を示し、ロバチレリン三水和物2.4 mgの長期的な運動失調の改善効果が認められた。ま
た、同患者群において、SARA合計スコアにおける52週時の悪化率は21.0%であり、SARA個別スコア(歩行)における52週時の悪化率は9.9%であった。
脊髄小脳変性症患者を対象とした試験(既存薬からロバチレリンへの切り替え試験)
1.試験方法
脊髄小脳変性症患者を対象としたロバチレリンの臨床試験に参加歴のある脊髄小脳変性症患者のうち、SARA歩行スコアが2点以上6点以下であり、SARA合計スコアが6点以上の患
者を対象にした。前記患者に、ロバチレリン三水和物 1.6又は2.4 mgを1日1回、朝食後に24週間経口投与した(無作為化非盲検並行群間比較試験)。
なお、治療期開始前4週間を前観察期とし、前観察期開始前より脊髄小脳変性症の既存
薬であるタルチレリン又はプロチレリン製剤(TRH製剤)を服用していた場合は、その用
法・用量を変更せずに前観察期終了時までその薬剤を投与した。
2.有効性評価項目及び安全性評価項目
実施例4と同様の項目を有効性及び安全性の評価項目とした。
3.解析結果
前観察期開始前よりタルチレリンを服用していた純粋小脳型脊髄小脳変性症患者(切替群)におけるロバチレリン三水和物の有効性を解析した。ロバチレリン三水和物の改善効果は、投与後4週から早期に認められ、ロバチレリン三水和物1.6 又は2.4 mgが投与され
た切替群において、ロバチレリン三水和物の投与前(タルチレリンでの治療期)に比して、有意なSARA合計スコアの改善も認められた(1.6 mg切替群のエンドポイントでのSARA合計スコア変化量=-1.34(P<0.01)、2.4 mg切替群のエンドポイントでのSARA合計スコア変化量=-1.35(P<0.01))(図6)。
められていた。実施例6より、ロバチレリンは、脊髄小脳変性症における運動失調の治療剤として、タルチレリンを上回る改善効果を有することが示唆された。
Claims (7)
フリー体換算値として1.6 mg〜3.2 mgのロバチレリンの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、脊髄小脳変性症における運動失調の治療用医薬組成物。
薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、請求項1に記載の医薬組成物。
有する経口剤である、請求項1〜5の何れかに記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2015128174 | 2015-06-26 | ||
JP2015128174 | 2015-06-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017014198A true JP2017014198A (ja) | 2017-01-19 |
JP6860984B2 JP6860984B2 (ja) | 2021-04-21 |
Family
ID=57829038
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016125029A Active JP6860984B2 (ja) | 2015-06-26 | 2016-06-24 | 脊髄小脳変性症における運動失調の治療剤の投与レジメン |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP6860984B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024019026A1 (ja) * | 2022-07-20 | 2024-01-25 | 塩野義製薬株式会社 | 生理活性ペプチド含有製剤 |
-
2016
- 2016-06-24 JP JP2016125029A patent/JP6860984B2/ja active Active
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024019026A1 (ja) * | 2022-07-20 | 2024-01-25 | 塩野義製薬株式会社 | 生理活性ペプチド含有製剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6860984B2 (ja) | 2021-04-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4938905B2 (ja) | 選択的s1p1レセプターアゴニストの投与法 | |
EP3706755A1 (en) | Ganaxolone for use in treating genetic epileptic disoders | |
US20220152055A1 (en) | Methods and compositions for treating various disorders | |
JP2013528198A (ja) | 1型糖尿病の処置 | |
US11679117B2 (en) | Ganaxolone for use in treatment of status epilepticus | |
WO2003103659A1 (ja) | 過活動膀胱治療剤 | |
KR20140121475A (ko) | 특발성 염증성 근질환의 예방 또는 치료제 | |
KR20190132585A (ko) | 근위축성 측색경화증의 치료 또는 병세 진전 억제를 위한 약제 | |
CN110996944A (zh) | 依达拉奉在口服治疗氧化应激介导的神经退行性疾病中的用途 | |
RU2671575C2 (ru) | Применение солифенацина и стимуляторов слюноотделения в лечении гиперактивного мочевого пузыря | |
JP6860984B2 (ja) | 脊髄小脳変性症における運動失調の治療剤の投与レジメン | |
WO2016208045A1 (ja) | 脊髄小脳変性症における運動失調の治療剤の投与レジメン | |
JP2020514347A (ja) | チオトロピウムを有効成分として含有する近視予防、近視治療および/または近視進行抑制剤 | |
JP6454436B1 (ja) | ペマフィブラートを含有する医薬 | |
JP6420923B1 (ja) | 医薬 | |
MX2013013124A (es) | Combinaciones de trospio y estimulantes salivales para el tratamiento de la vejiga hiperactiva. | |
JP6031722B2 (ja) | 女性の排尿障害の治療剤 | |
US9763973B2 (en) | Agent for treating HTLV-I associated myelopathy | |
Combos | SIDE EFFECTS | |
ITMI20100236A1 (it) | Uso di ingredienti attivi in combinazione per il trattamento delle complicanze del diabete | |
KR20070032071A (ko) | 중추 신경 질환 발증 후의 기능 장해의 회복 촉진제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190605 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200624 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200728 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210316 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210329 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6860984 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |