JP2002020290A - ｌ−トレオ・メチルフェニデートを用いたうつ病を処置する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】重症又は自殺願望のうつ病患者に敏速な免荷を
引き起こしてうつ病の処置をする。 【解決手段】この処置方法は、ｌ−トレオ・メチルフェ
ニデート又はそれの薬学上許容できる塩の治療有効量を
前記患者に経口的又は非経口的に投与するステップを含
む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】この発明は、一般にｌ−トレ
オ・メチルフェニデートとして知られ、以下にｌ−ＭＰ
Ｈとして参照する、２Ｓ、２’Ｓ−メチル−２−フェニ
ル−２−（２’−ピペリジル）酢酸の患者への経口又は
非経口投与によるうつ病の処置方法に関し、中枢神経系
にｌ−ＭＰＨを導出するようなｌ−ＭＰＨを含む薬事組
成物に関する。特に処置方法は、治療効果を論証するた
めに、２〜６週間の投与を必要とする選択的セロトニン
再取り込み阻害薬又は他分類の抗うつ薬のような抗うつ
薬の抗うつ作用の発現を待つうつ病患者に免荷を形成す
るようになっている。

【０００２】

【従来の技術】経口投与されるラセミ体のｄｌ−トレオ
・メチルフェニデート（ｄｌ−ＭＰＨ）は、子供及び大
人での注意−不足機能亢進障害（ＡＤＨＤ）の処置、ま
た癌又はＡＩＤＳを患った患者のうつ病、衝動買い障
害、睡眠発作病及び睡眠過剰症の処置にも広く使用され
ている。子供のＡＤＨＤの処置におけるｄｌ−ＭＰＨの
治療効果がｄ−ＭＰＨに起因していることは、知られて
いる。（Ｓｒｉｎｉｖａｓ氏等のＣｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐ．５２巻、５６１〜５６８頁、
１９９２年）。

【０００３】しかしながら最近まで、血漿及び脳内のｌ
−ＭＰＨの濃度がｄｌ−ＭＰＨの経口投与後のｌ−ＭＰ
Ｈの広い対照選択的な第１パス物質代謝の故に非常に低
いので、ほとんど何もｌ−ＭＰＨの潜在薬理学的及び／
または治療法の役割について知られていなかった。（Ｓ
ｒｉｎｉｖａｓ氏等のＰｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１０巻、１
４〜２１頁、１９９３年）。しかしながらｄｌ−ＭＰＨ
の静脈投与後に、それらの分配パターンが異なるが、ト
レオ・メチルフェニデートの両方の鏡像異性体が脳に吸
収される。（Ｄｉｎｇ氏等の精神薬理学１３１巻、７１
〜７８頁、１９９７年）。

【０００４】年配又は末期病気のうつ病患者の深刻な抑
うつ性障害の処置でのデキストロアンフェタミン又はｄ
ｌ−ＭＰＨのような経口刺激薬の使用は、長年にわたっ
て多くの研究の課題であった。Ｓａｔｅｌ氏及びＮｅｌ
ｓｏｎ氏は、課題の８５の文献を解析した後に、（Ｊ．
Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．５０巻、２４１〜２４９
頁、１９８９年）報告された多くの研究が方法論的に単
純で及び／または管理されていなかった事実に批判的で
あった。彼らは、刺激薬が一次うつ病の処置での偽薬よ
り有効でないが、無反応性患者及び医学的に病気の患者
の処置に刺激薬が有用であるかもしれないとの結論を下
した。

【０００５】同様に、Ｃｈｉａｒｅｌｌｏ氏及びＣｏｌ
ｅ氏（Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．４４巻、
２７６〜２８５頁、１９９７年）は、８１の文献を解析
して、多くの古い研究が選択された臨床例で精神刺激薬
の使用を支持する幾つかの証拠をあげたが不十分である
との結論を下した。Ｅｍｐｔａｇｅ氏及びＳｍｉｔｈ氏
（薬理治療学の定期刊行物３０巻、１５１〜１５７頁、
１９９６年）は、１９８６〜１９９５年間に出版された
４３の研究を解析して、経口のＭＰＨが抗うつ活性の急
速な発現を引き起こすために、うつ病、医学的に病気又
は年配の患者のための安全で有効な処置であるように見
えるとの結論を下した。

【０００６】最近、Ｗａｌｌａｃｅ氏及びその協力者
（Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．１５２巻、９２９〜９
３１頁、１９９５年）は、年配の医学的に病気のうつ病
患者に経口ｄｌ−ＭＰＨの効力を論証するために、彼ら
が第１偽薬−制御された２倍の目隠し試験と呼ぶものを
行なった。経口ｄｌ−ＭＰＨの利益は、研究での小数の
患者（ｎ＝１６）にもかかわらず統計学的に臨床上重大
であった。抑うつ性の症状は、７人が著しく減少し（ハ
ミルトンうつ病尺度が５５％以上に減少）、更なる３人
が適度に減少し（ハミルトンうつ病尺度が３０〜５５％
に減少）、３人が最小に減少し（ハミルトンうつ病尺度
が３０％以下に減少）、３人の患者が研究から脱落され
た。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ここ
にｌ−ＭＰＨの塩基、塩酸塩又は他の薬学上許容できる
塩として参照するｌ−ＭＰＨの治療有効量を経口又は非
経口ルートを経て患者に投与することによって、強烈な
不快から速効の免荷を形成するためにうつ病患者を処置
する方法を提供することである。

【０００８】本発明の更なる目的は、患者が従来の抗う
つ薬物の作用の発現を待つ間免荷を形成するために、速
効放出形態又は持続放出形態いずれかでｌ−ＭＰＨの繰
り返しの服用で、うつ病哺乳類特にうつ病ヒトの患者を
処置する方法を提供することである。

【０００９】本発明の更なる目的は、患者にｌ−ＭＰＨ
を経口的又は非経口的に投与し、ｌ−ＭＰＨに対する患
者の反応を観察し、最適に有効になるのに２〜６週間か
かる従来の抗うつ薬による処置に応答するこのような患
者がどれぐらいいるかを予測するためにその情報を用い
ることによって、患者が抗うつ薬療法の形態でどれぐら
い応答するかを確認するテストを提供することである。

【００１０】

【課題を解決するための手段】この発明によれば、ｌ−
ＭＰＨ及び／またはその塩は、第１パス物質代謝を回避
したルートで投与した時に、貴重な迅速に作用する抗−
抑制及び／または抗−不快薬である。本発明によれば、
ｌ−ＭＰＨの臨床上効果的な服用量を経口又は非経口形
態で患者に投与することによってうつ病を患っている患
者を処置するために使用され得る。ｌ−ＭＰＨは、その
遊離塩基の形態或は、塩酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩又
は他の薬学上許容できる酸追加塩のような薬学上許容で
きる塩の形態いずれかでもよい。

【００１１】第１パス物質代謝を回避した経口投与のル
ートは、好ましくは舌下投与或いは頬側の粘膜を経由し
てである。

【００１２】本発明によって使用されたｌ−ＭＰＨは、
少なくとも９５％の鏡像異性体的純度を持ち、それ故５
％以下のｄ−ＭＰＨを含み、後者のエナンチオマーが潜
在的に誤用され得る。好ましくはｌ−ＭＰＨは、鏡像異
性体的に純粋である。

【００１３】ｌ−ＭＰＨは、例えば、末期ガン患者、Ａ
ＩＤＳうつ病患者或いは自殺願望の重症うつ病患者の深
刻なうつ病の免荷に急速な抗うつ薬作用を形成するため
に使用されてもよい。また、ｌ−ＭＰＨは、セロトニン
再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）に対して応答者である重
症のうつ病患者を同定する診断ツールとして有用であり
得る。これらＳＳＲＩの例は、塩酸フルオキセチン、塩
酸ベンラファキシン（venlafaxine）、塩酸パロキセチ
ン（paroxetine）、塩酸ネファゾドン（nefazodone）お
よび塩酸セルトラリン（sertraline）を含む。

【００１４】特に薬物は、彼らの強烈な不快からの速効
の免荷を形成するために、重症のうつ病で入院している
患者及びうつ病で自殺願望の患者の処置に有用である。
薬物は、速効放出或いは持続放出として、有効になるの
に代表的に３〜６週間かかる従来の抗うつ薬の発現を患
者が待つ間に、免荷を形成するために、繰り返し与えら
れてもよい。これらの従来の抗うつ薬は、安全でうつ病
の処置に有効なものとして認められた他の薬事組成物と
同様に上記議論したセロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳ
ＲＩ）を含むことができる。

【００１５】このような他の薬事組成物は、選択的セロ
トニン再取り込み阻害薬、三環系化合物、四環系化合物
又はモノアミンオキシダーゼ阻害薬と無関係な化学構造
を有する抗うつ薬化合物である非定型抗うつ薬を含む。
このような化合物の例は、ネファゾドン及びブプロピオ
ンである。また、このような他の薬剤組成物も、アミト
リプチン、イミプラミン、ドキセピン、マプロチリン、
プロトリプチン、ノルトリプチン、デス（メチル）イミ
プラミン、クロミプラミン又はトリミプラミンのような
三環系抗うつ薬又は他の従来の三環系抗うつ薬を含む。

【００１６】ｌ−ＭＰＨは、希望の感情及び生きようと
る再開された意志を重症のうつ病患者に復旧させるに十
分な高揚した（或は胸腺を正常にもつ）気分を回復する
ために、彼らを助けるために使用されてもよい。

【００１７】本発明の他の特徴は、患者が抗うつ薬療法
のある形態にどれくらい応答するかを決める方法にｌ−
ＭＰＨを含める診断テストである。ｌ−ＭＰＨの非経口
投与に劇的に応答した患者は、減少されたセロトニン伝
達及び強く偏倚されたセロトニンシステムを有する患者
である。ｌ−ＭＰＨへの陽性反応は、セロトニン伝達を
高める選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）
のような薬物による処置を示す。ＳＳＲＩが多くの患者
に有効であるが、うつ病患者の３０数％が応答せず、半
分以下が完全に応答した。従って、ｌ−ＭＰＨへの陽性
反応は、患者がＳＳＲＩ応答者であり、数週間中にＳＳ
ＲＩに固執する価値がありこの分類でうつ病の処置に有
効な薬物となる価値がある指示である。

【００１８】ｌ−ＭＰＨは、投与の１つ又は多くの経口
又は非経口ルートによって投与されてもよい。投与のル
ートは、液体又は座剤の形態の直腸投与、又は例えば経
皮パッチの使用或いは皮下、静脈内、筋肉内及び腹膜内
の注入による種々の経皮投与手段又は鼻の粘膜、頬側の
粘膜又は舌下の粘膜を通しての吸収を含む多くの代替の
投与ルートを含む。

【００１９】うつ病を患っている患者に投与されたｌ−
ＭＰＨの毎日の服用量は５〜５００ｍｇであり、好まし
くは２５〜２５０ｍｇ／日、最も好ましくは２５〜１２
５ｍｇ／日である。

【００２０】ｌ−ＭＰＨは、予備キラル高性能液体クロ
マトグラフィ（ＨＰＬＣ）によってｄｌ−ＭＰＨのラセ
ミ混合物から分離することができる。この手順におい
て、無極性オクタデカシランＨＰＬＣカラム（２５．４
ｍｍｘ２５０ｍｍ）は、キラル選別器即ちα−１０−樟
脳スルホン酸及び競合塩基（即ちトリエチルアミン）を
含む可動相（ジクロロメタン／アセトニトリル）と合同
して使用される。Ｌｉｍ氏等の１９８５年を参照せよ。

【００２１】服用形態の例 経皮パッチ 皮膚への薬用物質の印加又は塗布は、多くの薬物の体循
環への送達の有効なルートである。皮膚は、しばしば最
大の身体組織として参照され、平均の大人の皮膚が約２
ｍ^２の表面積を持っている。そのアクセス性及び機会に
おいて、局所的、領域的、全身的効果のいずれにせよ、
薬物投与のルートとしてその増加した使用に帰着した長
時間の間完全な塗布製剤を維持する余裕がある。この薬
物は、治療システム濃度を生成する４つの一般的な効
果、即ち皮膚表面上の効果、角質層内の効果、表皮への
浸透を必要とする最深在性効果および薬物の表皮および
真皮を通して脈管構造への十分な送達となる真皮又は全
身性効果の内１つ以上を引き起こすために皮膚に塗布さ
れる。

【００２２】一般に薬物は、プロピレングリコール又は
イソプロピルミリステートのような賦形剤に懸濁又は分
散させられる。使用された他の添加物は、ｐ−アミノ安
息香酸又は過酸化ベンジルである。その賦形剤からの薬
物放出は、濃度、賦形剤での溶解度および賦形剤および
受容部位間の分配係数の関数である。薬物の経皮吸収
は、閉塞技術の使用或いは浸透相乗剤の使用によって向
上される。ポリオール例えばグリセリンのような浸透相
乗剤は皮膚の透過性上の直接効果を持っている。それら
は、浸透剤の熱力学活性を増大させることによって、し
たがって拡散している薬物の傾向及び濃度勾配を増大及
び効果的に逃がすことによって作用する。

【００２３】一般にパッチのための処方は、２又は３層
からなる。これらの層は、外面から皮膚と接触するフィ
ルムまでの順に、半透明ポリエチレンフィルムの柔らか
い曲げやすい裏装、アクリル酸接着剤マトリックス又は
酢酸ビニルエチレンからなるフィルムを含む薬物及びポ
リエステルフィルムからなる保護ライナーである。

【００２４】ｌ−ＭＰＨのために、種々のアルコール、
ジメチルスルホキシド又はデシルメチルスルホキシドの
ような溶媒が用いられてもよく、ラウリル硫酸ナトリウ
ムのような陰イオン界面活性剤或いは種々の陽イオン、
両性又は非イオン界面活性剤が最適であり得る。

【００２５】舌下錠剤 舌下錠剤は、非常に迅速に溶解するようになっている。
このような処方の例は、酒石酸エルゴタミン、二硝酸イ
ソソルビド及び塩酸イソプロテレノールを含む。これら
錠剤の処方は、薬物に加えて、限定量の可溶性賦形剤、
通常乳糖及び粉末状ショ糖、場合により時折ブドウ糖及
びマンニトールを含む。舌下錠剤を作るプロセスは、約
６０％のアルコール及び４０％の水を含むアルコール水
溶媒システムによって混合粉末部品を湿潤させることを
伴う。

【００２６】ｌ−ＭＰＨに加えて、舌下錠剤のための原
型処方は、ポビドン又はＨＰＭＣのような結合剤、乳
糖、マンニトール、デンプン又は繊維素のような希釈
薬、予めゼラチン化又は変性されたデンプンのような崩
解剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又は水
素添加された植物油のような滑剤、サッカリン又はショ
糖のような甘味料、好適な調味料及び着色剤を含んでも
よい。

【００２７】経鼻放出 多年の間、経鼻送達は、主に鼻の粘膜上の局所作用のた
めに使用されていた。デスモプレシン及びバソプレシン
の全身性送達の使用にもかかわらず、貧弱に吸収された
経口薬物の代替ルートとしての使用が最近まで無視され
たようである。かなり迅速な薬物吸収の力によって、プ
レ全身性消失率の可能な迂回、投与のかなりの容易性及
び鼻のルートによる薬物の送達は、活性薬物を全身に投
与する魅力的な代替を提供する。

【００２８】経鼻溶液のための原型処方は、プロピレン
グリコールのような好適な水溶性又は非水溶性溶媒に溶
解されたｌ−ＭＰＨ、アスコルビン酸のような酸化防止
剤及び芳香剤として芳香油を含む。処方は、好適な噴射
剤も含んでもよい。

【００２９】座剤 座剤の使用は、古代エジプト人、ギリシア人及びローマ
人の執筆に遡る。しかしながら、ほんの最近、体外成果
で体内研究に関連させる努力が実行されている。大人用
の直腸座剤は、通常一端又は両端側が先細になり、各々
２ｇの重さである。戻りは約１５０ｍｍの長さであっ
て、約７．２のｐＨを有する低緩衝力の小量の流体を含
む。カカオ脂のような座剤基剤は、水溶性組織液と混合
しないが、身体温度で溶解する。

【００３０】座剤用の原型放出において、薬物（ｌ−Ｍ
ＰＨ）は代表的にカカオ脂、ポリエチレングリコール又
はグリセリン化ゼラチンのような基剤に溶解される。座
剤混合物は、プラスチック又は箔から形成された個々の
型に注がれて冷却され、過剰分が除去され、各ユニット
が密封されて、所望の包装体に切り分けられる。低融点
成分を有する座剤は涼しい場所に最良に貯蔵される。コ
コア油座剤は冷凍されるべきである。

【００３１】注入できる処方 静脈内又は皮下注入用に、好適なｌ−ＭＰＨ酸性塩は、
密封されたアンプル又は小びん内の無菌粉末又は結晶と
して供給される。処方は、注射用に通常生理食塩水、ブ
ドウ糖又は蒸留水のような無菌静脈製剤で再構成されて
もよい。これの代わりに静脈処方は、注射用に通常生理
食塩水、ブドウ糖又は蒸留水のような無菌静脈製剤中の
ｌ−ＭＰＨの好適な酸性塩の無菌水溶液として供給され
てもよい。

【００３２】筋肉内投与用に、ｌ−ＭＰＨの酸性塩は、
上記されるように無菌水溶液として処方されてもよく、
或はこれの代わりにｌ−ＭＰＨ塩基が綿種油又はゴマ油
のような好適な油に溶解されてもよい。

【００３３】

【実施例】精神薬理学的テスト 平衡され任意化された４相入れ換え研究は、ｄｌ−ＭＰ
Ｈ、ｄ−トレオ・メチルフェニデート（ｄ−ＭＰＨ）、
ｌ−ＭＰＨ及び偽薬の静脈投与を各々の受け入れた１２
人の健康な男性の志願者で実行された。尺度を評価する
気分状態特性尺度（ＰＯＭＳ）は、怒り−敵意、錯乱−
困惑、抑うつ−拒絶、倦怠−無気力、緊張−不安及び精
力−活性を含む薬力薬理学的な要因を評価するために使
用された。その上、合成評点も、（『精力−活性』マイ
ナス『疲労−無気力』）の『エネルギ』及び（『怒り−
敵意』プラス『抑うつ−拒絶』プラス『緊張−不安』）
の『不快』のために生成された。（倦怠を引いた精力）
『エネルギ』用の合成評点を示す図１を参照せよ。

【００３４】結果は、『エネルギ』上の薬物の全体効果
を示した。ｄｌ−ＭＰＨで向上された『エネルギ』が期
待される。ラセミ化合物用の『エネルギ』評点は、ｌ−
ＭＰＨ及び偽薬用のもの（対ｔ検査）から非常に異なっ
ている。しかしながら驚くべきことに、ｄ−ＭＰＨは強
力にエネルギ化せず、偽薬又はｌ−ＭＰＨから非常に異
ならなかった。図１及び表１を参照せよ。

【００３５】

【表１】

【００３６】この逆説は、ｄ−ＭＰＨがテスト期間に亘
って『エネルギ』（精力−活性及び倦怠−無気力）の両
方の成分を高めたので、明白に起こった。

【００３７】ｄ−ＭＰＨ及びｄｌ−ＭＰＨ用の精力評価
は、ｌ−ＭＰＨ及び偽薬用のものと非常に異なった。図
２を参照せよ。倦怠−無気力要因は、単純な跳ね返り現
象ではない。ｄ−ＭＰＨが最も活性化していた期間中に
倦怠評価に少しの抑制があったが、倦怠−無気力評点が
初期の基底レベルを越えなかった。ｄ−ＭＰＨ後の倦怠
−無気力のためのＰＯＭＳ評価は、ｌ−ＭＰＨ後のもの
と非常に異なった。

【００３８】合成の『不快』評価上の薬物状態の非常に
強健な効果があった。ｄｌ−ＭＰＨ及び僅かな範囲のｄ
−ＭＰＨ両者は、偽薬又はｌ−ＭＰＨと比較して『不
快』を増大させた。図３を参照せよ。『不快評価』は、
ｌ−ＭＰＨ用が偽薬用より数値的に低かった。効果は、
分析が偽薬上である程度の『不快』を示した１２人の被
験者から９人のみを含んだ時に、より目立っていた。

【００３９】図４は、４人の処置に対する『不快』の３
成分（緊張、抑うつ及び怒り）の反応を示している。各
場合において、評価は、同じ順序すなわち、ｌ−ＭＰＨ
＜偽薬＜ｄｌ−ＭＰＨ＜ｄ−ＭＰＨで位置された。従っ
てｄｌ−ＭＰＨの全体の薬力薬理学的効果がｄ−ＭＰＨ
の『不快』効果及びｌ−ＭＰＨの穏やかな多幸効果間に
相互作用を代表してもよいように見える。ｌ−ＭＰＨ
は、ｌ−ＭＰＨの服用量が滴定されなければならなかっ
たうつ病患者のようなより高い基線『不快』評点によっ
て主題の陶酔薬又は抗うつ薬として出現することは、考
えられる。

【００４０】ｌ−ＭＰＨが速効の抗−不快効果を及ぼす
時には、ｄ−ＭＰＨのドパミンエネルギ効果なしで単独
で投与される時に中毒になりそうもない。従ってｄｌ−
ＭＰＨが静脈内又は或は経鼻吸引によって誤用され時に
中毒になるが、ｌ−ＭＰＨはいずれの投与ルートでも中
毒にならない。

【００４１】図４は『不快』の３成分の反応を示す。

【００４２】ｌ−ＭＰＨは、第１パス物質代謝を回避し
たルートによって投与される時に、価値がある迅速に作
用する抗うつ薬である。特にｌ−ＭＰＨは、重症のうつ
病の入院患者及びうつ病の自殺願望の患者にとって、彼
らの強烈な不快から速効の免荷を形成する処置に有用で
ある。速効放出或いは持続放出処方としてｌ−ＭＰＨ
は、有効になるのに代表的に２〜６週間かかる従来の抗
うつ薬の効果の発現を待つ間、免荷を形成するためにく
り返して与えられてもよい。ｌ−ＭＰＨは、重症のうつ
病患者が希望の感情を復旧するに十分な高揚した気分を
回復し、生きる新しい意志を徐々に教え込むことを助け
る。

【００４３】ｌ−ＭＰＨの第２用途は、患者が抗うつ薬
療法のある形態にいかに応答し得るかを確かめる診断テ
ストにある。非経口投与されたｌ−ＭＰＨに劇的に応答
した患者は、減少されたセロトニン伝達及び強く偏倚さ
れたセロトニンシステムを持つ患者であってもよい。ｌ
−ＭＰＨに対する陽性反応は、塩酸フルオキセチン、塩
酸ベンラファキシン、塩酸パロキセチン、塩酸ネファゾ
ドン及び塩酸セルトラリンのような選択的セロトニン再
取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）のような薬物との処置がセ
ロトニン伝達を高めることを示唆する。ＳＳＲＩが多く
の患者に有効であるが、患者の３０数％が応答せず、半
分以下が完全に応答した。かくしてｌ−ＭＰＨに対する
陽性反応は、患者がＳＳＲＩ応答者であり、数週間中に
ＳＳＲＩに固執する価値がありこの分類で有効な薬物と
なる価値がある指示である。

【００４４】ｄ−及びｌ−トレオ・メチルフェニデート
の薬動学 ラセミ薬物の経口投与後のｌ−ＭＰＨの絶対生物学的利
用能は、ｄ＝異性体のそれがＦ＝０．２５（２）であっ
たのに対して、極端に低い（Ｆ−０．０５）ことが既に
示された。しかしながら、ｄｌ−ＭＰＨの静脈投与後
に、２つの異性体の初期血漿濃度は、匹敵（ｄ：ｌ＝
１：１）し、９０分のポスト服用まで血漿ｄ：ｌ比に重
大な歪もなかった。ｌ−ＭＰＨの合計血漿消失率は、静
脈投与後のｄ−対掌体のそれより（高く）重大に異なっ
た。また、ｌ−ＭＰＨの安定状態での半減期、平均滞留
時間及び分布量がｄ−ＭＰＨのものより（低く）重大に
異なった。（表２）しかしながら、腎臓消失率での異性
体間にはどんな重大な差もなかった。

【００４５】最近のポジトロンエミッションＣＴ（ＰＥ
Ｔ）研究は、ＭＰＨの両方のエナンチオマーがヒヒに静
脈注入後に脳に取り込まれたことを示した。［^１１Ｃ］
ｌ−ＭＰＨの中央摂取が主に非特異的だったのに対し
て、［^１１Ｃ］ｄ−ＭＰＨが脳幹神経節及び小脳で濃縮
していた（３）。また、ｄ−ＭＰＨは、人間のｄｌ−Ｍ
ＰＨの経口投与後に中央ドーパミン輸送体を遮断するこ
とに非常に有効であったことが論証された（８）。我々
の研究からのデータは、ｌ−ＭＰＨが不快の高い基線レ
ベルによってうつ病患者に重要な高揚した特性を持って
もよいことを示唆している。

【００４６】

【表２】

【００４７】参考文献 （１）Ｎ．Ｒ．Ｓｒｉｎｉｖａｓ、Ｊ．Ｗ．Ｈｕｂｂａ
ｒｄ、Ｄ．Ｑｕｉｎｎ及びＫ．Ｋ．Ｍｉｄｈａ氏のＣｌ
ｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐ．５２巻、５
６１〜５６８頁、１９９２年 （２）Ｎ．Ｒ．Ｓｒｉｎｉｖａｓ、Ｊ．Ｗ．Ｈｕｂｂａ
ｒｄ、Ｅ．Ｄ．Ｋｏｒｃｈｉｎｓｋｉ及びＫ．Ｋ．Ｍｉ
ｄｌｉａ氏のＰｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１０巻、１４〜２１
頁、１９９３年 （３）Ｙ．Ｓ．Ｄｉｎｇ、Ｊ．Ｓ．Ｆｏｗｌｅｒ、Ｓ．
Ｌ．Ｄｅｗｅｙ、Ｇ．−Ｊ．Ｗａｎｇ、Ｊ．Ｌｏｇａ
ｎ、Ｓ．Ｊ．Ｇａｔｌｅｙ及びＮ．Ｐａｐｐａｓ氏の精
神薬理学１３１巻、７１〜７８頁、１９９７年 （４）Ｓ．Ｌ．Ｓａｔｅｌ及びＪ．Ｃ．Ｎｅｌｓｏｎ氏
のＪ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．５０巻、２４９〜
２４１頁、１９８９年 （５）Ｒ．Ｊ．Ｃｈｉａｒｅｌｌｏ及びＪ．Ｏ．Ｃｏｌ
ｅ氏のＡｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．４４巻、
２８６〜２９５頁、１９８７年 （６）Ｒ．Ｅ．Ｅｍｐｔａｇｅ及びＴ．Ｐ．Ｓｅｍｌａ
氏の薬理治療学の定期刊行物３０巻、１５１〜１５７
頁、１９９６年 （７）Ａ．Ｅ．Ｗａｌｌａｃｅ、Ｌ．Ｌ．Ｋｏｆｏｅｄ
及びＡ．Ｎ．Ｗｅｓｔ氏のＡｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａ
ｔ．１５２巻、９２９〜９３１頁、１９９５年 （８）Ｎ．Ｄ．Ｖｏｌｋｏｗ、Ｇ．−Ｊ．Ｗａｎｇ、
Ｊ．Ｓ．Ｆｏｗｌｅｒ、Ｓ．Ｊ．Ｇａｔｌｅｙ、Ｊ．Ｌ
ｏｇａｎ、Ｙ．−Ｓ．Ｄｉｎｇ、Ｒ．Ｈｉｔｚｅｍａｎ
及びＮ．Ｐａｐｐａｓ氏のＡｍｅｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉ
ａｔ．１５５巻、１３２５〜１３３１頁、１９９８年

【００４８】

【発明の効果】本発明によれば、ｌ−トレオ・メチルフ
ェニデート又はそれの塩の治療有効量をうつ病患者に経
口又は非経口投与することによって、重症のうつ病患者
又は自殺願望のうつ病患者に強烈な不快からの速効の免
荷を形成することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】ｄｌ−ＭＰＨ、ｄ−ＭＰＨ、ｌ−ＭＰＨ及び偽
薬の各々を受け入れた健康な患者の心的エネルギレベル
でのこれら物質の静脈投与の効果を各々示す一連の４つ
の棒グラフである。

【図２】ｄｌ−ＭＰＨ、ｄ−ＭＰＨ、ｌ−ＭＰＨ及び偽
薬の各々を受け入れた健康な患者の精力レベルでのこれ
ら物質の静脈投与の効果を各々示す一連の４つの棒グラ
フである。

【図３】ｄｌ−ＭＰＨ、ｄ−ＭＰＨ、ｌ−ＭＰＨ及び偽
薬の各々を受け入れた健康な患者の不快レベルでのこれ
ら物質の静脈投与の効果を各々示す一連の４つの棒グラ
フである。

【図４】不快レベルの３つの成分すなわち緊張、抑うつ
及び怒りでのｄｌ−ＭＰＨ、ｄ−ＭＰＨ、ｌ−ＭＰＨ及
び偽薬の静脈投与の効果を各々示す一連の１２個の棒グ
ラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4196 Ａ６１Ｋ 31/4196 31/4525 31/4525 31/55 31/55 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 // Ａ６１Ｋ 9/02 Ａ６１Ｋ 9/02 9/08 9/08 9/12 9/12 9/20 9/20 Ｃ０７Ｄ 211/34 Ｃ０７Ｄ 211/34 (72)発明者 ビジェイ・クマー アメリカ合衆国07950ニュージャージー州 モーリス・プレインズ・ホワイトウッド・ ドライブ67 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC01 DD05 DD19 EE01 FF01 4C076 AA01 AA12 AA49 AA93 BB01 BB11 BB25 BB29 CC01 DD38 DD41 DD59 DD67 EE16 EE23 EE30 EE32 EE42 EE53 4C084 AA17 ZA122 4C086 AA01 AA02 BC21 BC60 DA27 GA02 GA07 MA01 MA02 MA04 MA52 MA55 MA56 MA59 MA60 MA66 NA10 NA11 ZA12 ZC61 4C206 AA01 AA02 FA01 FA02 FA05 HA08 KA05 KA06 MA01 MA02 MA04 MA72 MA75 MA76 MA79 MA80 MA86 NA10 ZA12 ZC61

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】哺乳類にｌ−トレオ・メチルフェニデート
   又はそれの薬学上許容できる塩の治療有効量を経口又は
   非経口投与するステップを備えた、哺乳類のうつ病を処
   置する方法。
2. 【請求項２】前記非経口投与は、静脈内、筋肉内、皮
   下、経皮、経鼻、肺内又は直腸投与であり、前記経口投
   与は舌下投与である請求項１に記載のうつ病を処置する
   方法。
3. 【請求項３】前記哺乳類は人間の患者である請求項１に
   記載のうつ病を処置する方法。
4. 【請求項４】前記薬学上許容できる塩は、薬学上許容で
   きる酸追加塩である請求項１に記載のうつ病を処置する
   方法。
5. 【請求項５】（ａ）患者にｌ−トレオ・メチルフェニデ
   ート又はそれの薬学上許容できる塩の治療有効量を非経
   口投与し、（ｂ）前記患者に、ｌ−トレオ・メチルフェ
   ニデート又はそれの薬学上許容できる塩の非経口投与と
   合同して従来の抗うつ薬作用薬の治療有効量を経口投与
   するステップを備えた、前記患者のうつ病を処置する方
   法。
6. 【請求項６】前記従来の抗うつ薬作用薬は、セロトニン
   再取り込み阻害薬、非定型抗うつ薬又は三環系抗うつ薬
   である請求項５に記載のうつ病を処置する方法。
7. 【請求項７】前記セロトニン再取り込み阻害薬は、フル
   オキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラ
   リン、ベンラファキシン及びそれの薬学上許容できる塩
   からなる群から選択される請求項６に記載のうつ病を処
   置する方法。
8. 【請求項８】前記非定型抗うつ薬は、ネファゾドン又は
   ブプロピオンである請求項６に記載のうつ病を処置する
   方法。
9. 【請求項９】前記三環系抗うつ薬は、アミトリプチン、
   イミプラミン、ドキセピン、マプロチリン、プロトリプ
   チン、ノルトリプチン、デシプラミン、クロミプラミン
   又はトリミプラミンである請求項６に記載のうつ病を処
   置する方法。
10. 【請求項１０】（ａ）ｌ−トレオ・メチルフェニデート
    の治療有効量を前記患者に投与し、（ｂ）セロトニン再
    取り込み阻害薬によるうつ病の処置から利益を得る患者
    の能力によって、ステップ（ａ）に従ってｌ−トレオ・
    メチルフェニデートの投与からうつ病に対する陽性反応
    を関連させるステップを備えた、セロトニン再取り込み
    阻害薬の投与から利益を得る、うつ病を患っている患者
    の能力を診断する方法。
11. 【請求項１１】（ａ）治療有効量のｌ−トレオ・メチル
    フェニデートと、（ｂ）ｌ−トレオ・メチルフェニデー
    トの非経口投与或は舌下投又は頬側の粘膜を経た投与に
    好適な薬学上許容できる不活性担体又は希釈薬とを備え
    た、非経口投与のみ或いは舌下投与又は頬側の粘膜を経
    た投与の形態の経口投与に好適な従って第１パス物質代
    謝を回避した形態のうつ病の処置のための薬事組成物。