JP2023549405A

JP2023549405A - 心理療法を補助するためのｍｄｍａプロドラッグ

Info

Publication number: JP2023549405A
Application number: JP2023528753A
Authority: JP
Inventors: ラステンバーガー，フェリックス; エマニュエルリヒティ，マティアス; トラックセル，ダニエル
Original assignee: Mind Medicine Inc
Current assignee: Mind Medicine Inc
Priority date: 2020-11-18
Filing date: 2021-11-04
Publication date: 2023-11-24
Also published as: US20230355575A1; EP4237007A1; US20220151986A1; AU2021382158A9; CA3199184A1; AU2021382158A1; WO2022106947A1

Abstract

アミノ酸に付加された精神賦活性塩基性物質を有するプロドラッグを含む化合物。ｐｒｏＭＤＭＡ又はｐｒｏＭＤＭＡ様化合物を個人に投与すること、プロドラッグを代謝すること、及びＭＤＭＡ又はＭＤＭＡ様物質を前記個人において放出することによって、とりわけ物質補助心理療法において個人を治療するための方法。ＭＤＭＡ又はＭＤＭＡ様物質の徐放をもたらすこと及びそれによって、投与開始時に個人の不安を軽減させることにより、ＭＤＭＡ投与中に不安を軽減させる方法。個人を評価すること及び当該個人にＭＤＭＡ治療に適していない特徴があるかどうかを判断すること及びｐｒｏＭＤＭＡ又はｐｒｏＭＤＭＡ様物質を個人に投与することによる、個別化医療の方法。ｐｒｏＭＤＭＡ又はｐｒｏＭＤＭＡ様物質を投与すること及びＭＤＭＡ又はＭＤＭＡ様物質の効果を遅らせて弱め、それによって乱用を減らすことにより、ＭＤＭＡの乱用を減らす方法。

Description

発明の背景
１．発明の分野
本発明は、物質補助心理療法のための新規な物質（組成物）に関し、（１）新規な物質についての説明、（２）物質の合成の方法、及び（３）病気を治療することにおける物質の適用を含む。

２．背景技術
３，４－メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ）は、気分及び知覚を変化させる精神賦活薬であり、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会不安、自閉症のための心理療法の補助剤として研究されており（Danforth, 2016; Danforth et al., 2018; Danforth et al., 2016; Mithoefer et al., 2019; Mithoefer et al., 2010; Oehen et al., 2013）、将来、様々な他の病気のために試験され、使用される可能性もある。ＭＤＭＡ又は関連物質が有用である可能性があるこのような状態は、物質使用障害、抑うつ、不安障害、生命を脅かす疾患による不安、自己愛性障害（narcistic disorder）及び反社会性障害を含む人格障害、並びに強迫性障害を含むが、これらに限定されない。ＭＤＭＡ又は関連物質はまた、カップルセラピー（couple therapy）を向上させるために使用することもできる。

ＭＤＭＡ及び関連物質は、心理療法の有効性も向上させ、それだけで有利となり得る急性で主観的な好ましい気分に対する効果をもたらすことによるＭＤＭＡ／物質補助心理療法の場面において、好ましい長期的治療効果をもたらすと考えられる。このような急性の有利なＭＤＭＡ効果は、幸福といった感情、他者との連帯感（connectivity）といった感情、信頼感の増加といった感情、愛情といった感情、感情移入（emotional empathy）の向上、並びに向社会性（pro-sociality）及び向社会的行動といった感情の向上を含むが、これらに限定されない（Hysek et al., 2014; Liechti et al., 2001; Schmid et al., 2014; Vollenweider et al., 1998a）。

先行技術は、ＭＤＭＡ、プシロシビン、及びＬＳＤを含む物質補助心理療法における物質の使用を開示する（Carhart-Harris et al., 2017; Liechti, 2017; Luoma et al., 2020; Nichols et al., 2017; Sessa et al., 2019; Trope et al., 2019）。しかしながら、異なる治療上の有益性／忍容性プロファイルを有する他の物質が、より適している可能性がある。加えて、ＭＤＭＡは、物質補助心理療法について現在研究されている唯一のエンパソーゲン（empathogen）タイプの物質であるが、プシロシビン及びＬＳＤは、異なる効果プロファイル及び作用様式を有する幻覚発動薬である（Holze et al., 2020）。ＭＤＭＡの代替物が提案されてきた（Oeri, 2020）。これらの代替的なＭＤＭＡ様物質には、それらのインビトロ薬理学的プロファイルに基づいて及び娯楽的な使用者によるそれらの主観的な効果の報告に基づいてＭＤＭＡといくつかの類似性を共有する可能性がある、多くの化合物が含まれる（Oeri, 2020）。３，４－メチレンジオキシアンフェタミン（Methylenedioxamphetamine）（ＭＤＡ）は、過去に心理療法を補助するために使用された唯一のＭＤＭＡ様物質である（Baggott et al., 2019; Yensen et al., 1976）。

本発明は、プロドラッグアプローチを使用することによってＭＤＭＡ及びＭＤＡの効果を最適化するための代替のアプローチを含む。これにより、ＭＤＭＡ及びＭＤＡ効果の修飾を可能にするが、同時に、使用される新規な化合物が、既知で以前に使用されことがある活性物質ＭＤＭＡ及びＭＤＡに体内で変換され、活性の実体である新規な構造を有する化合物と比較して、より高い安全性を提供する。ＭＤＭＡは、物質補助療法に適した唯一の化合物でなくてもよい。事実、ＭＤＭＡは、一部の被験者において禁忌であり（例えば、心血管系の副作用により）、ＭＤＭＡとわずかに異なる実質的な特徴が、一部の患者において必要とされてもよい。

ＭＤＭＡ補助療法におけるＭＤＭＡと全体として類似する期待される有益性を有する物質が、必要とされるが、このような新規な物質は、ＭＤＭＡのいくつかの有害作用に関して改善されるかもしれない又はＭＤＭＡとは別に、治療上の利益のある特性を見せる可能性がある。そのため、本発明は、特定の患者においてＭＤＭＡの代わりになるかもしれない新規なＭＤＭＡ様化合物を記載する。

全体としてＭＤＭＡ様の特性を有する物質は、全体として類似するインビトロ薬理学的プロファイルを有する物質、すなわち、ドーパミン（ＤＡ）に対してセロトニン（５－ＨＴ）の放出を優先して、モノアミンを放出する物質である（Liechti, 2014; Oeri, 2020; Simmler et al., 2013）。

ＭＤＭＡは、気分の高揚、開拓性、信頼感、及び共感の向上を含む、大部分は好ましい主観的な効果を急性的に誘発するが、特に主観的な応答の開始時の不安を含め、好ましくない薬効もまた、あることがある（Hysek et al., 2014; Liechti et al., 2001; Schmid et al., 2014; Vollenweider et al., 1998a）。

開始時の不安を緩和するための可能な解決策は、ＭＤＭＡの徐放性製剤を使用することによって薬効の開始を遅らせることからなる。本発明は、ＭＤＭＡ又はＭＤＭＡ様物質に体内でゆっくりと変わることが期待され、それによって、より遅く弱められた応答をもたらし、主観的な薬効の開始時の不安が低下するプロドラッグを新たに使用する。

ＭＤＭＡを含むアンフェタミンは、乱用傾向の危険をともなう。これは、あまり強力ではないが、ＭＤＭＡが、動物によって自己投与される（Cole & Sumnall, 2003; Creehan et al., 2015）、条件付け場所嗜好性を増進する（Cole & Sumnall, 2003）、及び乱用される他の薬剤ほど強力ではないが、それと同様に、脳においてドーパミンを放出する（Kehr et al., 2011）といった事実によって証明される。中枢神経系の作用を有する物質の乱用の危険は、一般的に、主観的な薬効の開始の速さに部分的に関連し、これは、脳（又は血漿）における薬剤－血漿中濃度の増加の速さに関連づけられる（Busto & Sellers, 1986; Mumford et al., 1995）。

乱用される物質の習慣性を低下させる１つの手段は、例えば、徐放性製剤を使用することによって、作用の開始及び／又は血中濃度における増加を遅らせることによるものである（Mumford et al., 1995）。

別のアプローチは、活性物質にゆっくりと変わるプロドラッグを使用することである。例えば、このアプローチは、プロドラッグであるリスデキサンフェタミンで使用され、これは、血液循環に達した後にｄ－アンフェタミンに変わる（Jasinski & Krishnan, 2009a; Jasinski & Krishnan, 2009b）。

そのため、ＭＤＭＡを個人に安全に投与し、望ましくない副作用を最小限にする方法が必要とされたまま残っている。

発明の概要
本発明は、アミノ酸に付加された精神賦活性塩基性物質を有するプロドラッグを含む化合物を提供する。

本発明は、とりわけ物質補助心理療法において、ｐｒｏＭＤＭＡ又はｐｒｏＭＤＭＡ様化合物を個人に投与すること、プロドラッグを代謝すること、及びＭＤＭＡ又はＭＤＭＡ様物質を個人において放出することによって、個人を治療するための方法を提供する。

本発明はまた、ＭＤＭＡ又はＭＤＭＡ様物質の徐放を提供すること及びそれによって、投与の開始時に個人における不安を軽減させることによって、ＭＤＭＡを投与しながら不安を軽減させるための方法も提供する。

本発明は、ＭＤＭＡ治療を必要とする個人を評価すること及び当該個人にＭＤＭＡ治療に適していない特徴があるかどうかを判断すること及びｐｒｏＭＤＭＡ又はｐｒｏＭＤＭＡ様物質を個人に投与することによる、個別化医療の方法を提供する。

本発明は、ｐｒｏＭＤＭＡ又はｐｒｏＭＤＭＡ様物質を投与すること及びＭＤＭＡ又はＭＤＭＡ様物質の効果を遅らせて弱め、それによって乱用を減らすことによって、ＭＤＭＡの乱用を減らす方法を提供する。

図面の説明
添付の図面に関して考慮される場合に、以下の詳細な説明を参照することによって、本発明がよりよく理解されるようになるので、本発明の他の利点は、直ちに認められる。

図１Ａは、ＭＤＭＡ様物質の例を示す図である。３，４－メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ）。図１Ｂは、ＭＤＭＡ様物質の例を示す図である。３，４－メチレンジオキシアンフェタミン（ＭＤＡ）。図１Ｃは、ＭＤＭＡ様物質の例を示す図である。１－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－メチル－２－ブタンアミン（ＭＢＤＢ）。図１Ｄは、ＭＤＭＡ様物質の例を示す図である。３，４－メチレンジオキシエチルアンフェタミン（ＭＤＥＡ）。図１Ｅは、ＭＤＭＡ様物質の例を示す図である。メチロン。図１Ｆは、ＭＤＭＡ様物質の例を示す図である。５－（２－アミノプロピル）－ベンゾフラン（５－ＡＰＢ）。図１Ｇは、ＭＤＭＡ様物質の例を示す図である。Ｎ－メチル－１－（ベンゾフラン－５－イル）－プロパン－２－アミン（５－ＭＡＰＢ）。図１Ｈは、ＭＤＭＡ様物質の例を示す図である。５，６－メチレンジオキシ－２－アミノインダン（ＭＤＡＩ）。図２は、ｐｒｏＭＤＭＡ又はｐｒｏＭＤＭＡ様化合物の構造の代表例としてのｌｙｓＭＤＡ及びｌｙｓＭＤＭＡを示す図であり、不活性ｌｙｓＭＤＡ又はｌｙｓＭＤＭＡは、関連化合物について示されるように、経口投与後に腸において速やかに吸収され（Hutson et al., 2014）、血液中のペプチダーゼは、ｌｙｓＭＤＡ又はｌｙｓＭＤＭＡを、それぞれリシン及び活性ＭＤＡ又はＭＤＭＡに代謝する。図３は、速放性（ＩＲ）及び持続放出性（ＸＲ）製剤の投与後の血漿アルプラゾラムレベルを示すグラフである。図４は、主観的な効果－時間曲線に対するアルプラゾラムの速放性（ＩＲ）及び持続放出性（ＸＲ）製剤の主観的な効果を示すグラフである（Mumford et al., 1995）。図５Ａは、最大薬剤嗜好性評価に対するアルプラゾラムの速放性及び持続放出性製剤の効果を示すグラフである（Mumford et al., 1995）。図５Ｂは、関連する薬剤強化基準に対するアルプラゾラムの速放性及び持続放出性製剤の効果を示すグラフである（Mumford et al., 1995）。図６は、ヒトにおいて等しいモル用量でプロドラッグであるリスデキサンフェタミン及びｄ－アンフェタミンを投与した後のｄ－アンフェタミンの血漿レベルを示すグラフであり（Jasinski et al., 2009b）、薬剤は、静脈内投与した。図７は、等しいモル用量のプロドラッグであるリスデキサンフェタミン及びｄ－アンフェタミンの投与後の乱用傾向の基準として主観的な薬剤嗜好性評価を示すグラフであり（Jasinski et al., 2009b）、薬剤は、静脈内投与した。図８は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、及び１５０ｍｇの用量のプロドラッグであるリスデキサンフェタミン並びに１００ｍｇに等しい用量のｄ－アンフェタミン（４０ｍｇ）の経口投与後の主観的なピークの変化量を示すグラフである。図９は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、及び１５０ｍｇの用量のプロドラッグであるリスデキサンフェタミン並びに１００ｍｇに等しい用量のｄ－アンフェタミン（４０ｍｇ）の経口投与後の収縮期血圧値を示すグラフである。図１０は、等しい用量のリスデキサンフェタミン及びｄ－アンフェタミンの投与後のアンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフである（挿入図として片対数プロット）。図１１は、リスデキサンフェタミン及びアンフェタミンの健康被験者への投与後の主観的な嗜好性評価スコアを経時的に示すグラフである。図１２は、リスデキサンフェタミン及びアンフェタミンの健康被験者への投与後の収縮期血圧を経時的に示すグラフである。図１３は、アンフェタミンと比較して薬剤嗜好性に対するより高く且つより短いＭＤＭＡの効果を例示し、プロドラッグの概念を使用してＭＤＭＡの効果を弱める余地を示唆する、ＭＤＭＡ及びアンフェタミンの急性効果を示すグラフである。

発明の詳細な説明
本発明は、一般的に、新規なＭＤＭＡ様化合物、それらの産生及びそれらの使用の説明、並びに病気を治療するために物質（ＭＤＭＡ）補助心理療法において使用される既存の物質に勝る使用の利点を提供する。最も一般的には、本発明は、アミノ酸に付加された精神賦活性塩基性物質を含むプロドラッグの化合物を提供する。好ましくは、化合物は、ＭＤＭＡ及びＭＤＭＡ様化合物のプロドラッグである。

本明細書において使用される「プロドラッグ」は、個人への投与後に代謝される、活性薬剤物質に付加された成分を含む化合物を指し、化合物は、活性薬剤物質に変わる。プロドラッグの使用により、活性薬剤の吸収のされ方、分布のし方、代謝のされ方、及び排泄のされ方の改善を可能にする。プロドラッグは、薬剤を体内の他の所でより好都合に放出することができるように、投与のすぐ後の胃腸管における活性薬剤の放出を防止するために使用することができる。本発明におけるプロドラッグは、「ｐｒｏＭＤＭＡ」又は「ｐｒｏＭＤＭＡ様化合物」と称することができる。

より詳細には、化合物は、ＭＤＭＡ又はＭＤＭＡ様化合物（図１Ａ～１Ｈ）の精神賦活性塩基性物質に共有結合されたアミノ酸を含む。アミノ酸の付加は、主にモノアミントランスポーターとの相互作用を防止することによって、活性化合物を不活性にし、ここは、作用部位であり、バイオアベイラビリティ／吸収の速度にも影響を及ぼす。アミノ酸は、リシン又はアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、若しくはバリンなどの任意の他のアミノ酸とすることができ、典型的にＭＤＭＡ又はＭＤＭＡ様物質のアミン（Ｎ）基に付加することができ、それゆえ、主要な作用部位（セロトニン、ドーパミン、及びノルエピネフリントランスポーターを含む細胞膜モノアミントランスポーター）で薬理活性を低下させ、吸収の程度及び速度もまた変化させ、主に、不活性化合物の吸収後に血液循環中に活性物質を放出する。アミノ酸は、任意の他の天然又は合成アミノ酸とすることができる。本発明は、アミノ酸の例としてリシンをＭＤＭＡ及びＭＤＡと組み合わせたもので説明する。しかしながら、本発明は、ペプチド結合を形成するためにＭＤＭＡ様物質のアミン基を介して任意の他のＭＤＭＡ様物質に共有結合される任意の他のアミノ酸を使用することができる。

ＭＤＭＡ様化合物は、ＭＤＭＡ（図１Ａ）、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン（ＭＤＡ）（図１Ｂ）、３，４－メチレンジオキシエチルアンフェタミン（ＭＤＥＡ）（図１Ｄ）、１－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）メチル－２－ブタンアミン（ＭＢＤＢ）（図１Ｃ）、１－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－２－アミノブタン（ＢＤＢ、ＭＤＢとしても知られている）、メチロン（図１Ｅ）、エチロン、５，６－メチレンジオキシ－２－アミノインダン（ＭＤＡＩ）（図１Ｈ）、５－ヨード－２－アミノインダン（５－ＩＡＩ）、４－（２－アミノプロピル）－ベンゾフラン（４－ＡＰＢ）、５－（２－アミノプロピル）－ベンゾフラン（５－ＡＰＢ）（図１Ｆ）、６－（２－アミノプロピル）－ベンゾフラン（６－ＡＰＢ）、Ｎ－メチル－１－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－プロパン－２－アミン（５－ＭＡＰＤＢ）、６－（２－メチルアミノプロピル）－ベンゾフラン（６－ＭＡＰＢ）（図１Ｇ）、或いは他の化合物、すなわち、ＭＤＭＡ様薬理学的プロファイルを有するベンゾフラン、アミノインダン、若しくはカチノン又は混合型ドーパミン作動性セロトニン作動性アンフェタミン及びそれらのＮ－アルキル化類似体（Rickli et al., 2015a; Rickli et al., 2015b; Simmler et al., 2013）或いはこのような物質の活性代謝物（Luethi et al., 2019）とすることができる。図１Ａ～１Ｈにおいて構造の類似性があり、化合物のすべてが、ドーパミントランスポーターに比べてセロトニントランスポーターに優先的に作用し、主としてセロトニンを放出するＭＤＭＡ様化合物に典型的であるフェネチルアミン構造においてベンゼン環の３，４－置換を含有する。化合物は、塩酸塩又はジメシル酸塩（dimesylate）他などの任意の適した医薬塩の形態で使用することができる。任意の活性代謝物もまた、使用することができる。

本明細書において記載される本発明は、ｌｙｓＭＤＭＡ（ＭＤＭＡに共有結合されたリシン）及びｌｙｓＭＤＡ（ＭＤＡに共有結合されたリシン）を含む薬物に関する本発明を代表する物質の２つの例を詳細に記載する。

本発明の分野における化合物は、一般的に、アミノ酸としてのリシン及び精神賦活性物質としてのデキストロアンフェタミンの組み合わせから誘導されるリスデキサンフェタミンについて記載されるものなどの既知の経路と同じように調製することができる（特許番号：国際公開第２００５０３２４７４Ａ２号、国際公開第２００６１２１５５２Ａ２号、米国特許第７２２３７３５Ｂ２号、米国特許出願公開第２００９２３４００２Ａ１号、米国特許出願公開第２０１２０１５７７０６Ａ１号、国際公開第２０１７０９８５３３Ａ２号）。簡潔には、ビス－Ｎ－保護リシン又は別のアミノ酸は、Ｏ－スクシンイミドなどの脱離基を導入することによってカルボキシル基で活性化される。この例では、この活性化されたリシン誘導体は、次いで、それぞれＭＤＡ又はＭＤＭＡなどの第一級又は第二級アミンと反応し、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、又はジイソプロピルエチルアミンなどの適した非プロトン塩基の存在下で対応するアミドを形成するのを可能にする。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサンは、適した溶媒として使用されるが、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの他のものもまた、検討されてもよい。単離及び精製後、ビス－Ｎ－保護ｌｙｓＭＤＡ又はｌｙｓＭＤＭＡなどの化合物は、適した溶媒中に再溶解され、脱保護を可能にする対応する条件、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基を除去するための酸又は水素感受性の保護基を除去するためのパラジウム活性炭素（Ｐｄ－Ｃ）などの触媒の存在下における水素の使用により処理される。最終産物は、対応する条件から塩として又はそれらの遊離塩基として単離することができる。既知の手順による任意選択のさらなる精製ステップ及び／又は塩酸塩若しくはメシル酸塩などの塩への転化は、ｌｙｓＭＤＡ若しくはｌｙｓＭＤＭＡ又はアミノ酸と連結されたＭＤＭＡ様精神賦活性物質の任意の類似する組み合わせなどの最終産物を導く。

病気の治療においてＭＤＭＡを使用することに関する問題点は、ＭＤＭＡが、そのアンフェタミンの構造及び薬理により、いくらかの乱用傾向を有することである。すなわち、ＭＤＭＡは、ドーパミンを放出し（Kehr et al., 2011）、これは依存症に関連する。ＭＤＭＡはまた、セロトニンも放出し（Kehr et al., 2011）、これは依存症に対抗する（Suyama et al., 2016）。その混合性のドーパミン作動性及びセロトニン作動性の特性により、ＭＤＭＡは、強い強化因子であるメチルフェニデート、コカイン、又はニコチンと比較して、中程度の強化因子と見なされる（Liechti, 2014）。それにもかかわらず、ＭＤＭＡの乱用は、医学上の懸念となり得る。

容易に測定することができる乱用傾向の基準は、主観的な薬剤嗜好性である（Jasinski, 2000; Jasinski & Krishnan, 2009a; Jasinski & Krishnan, 2009b）。薬剤嗜好性の主観的な効果は、乱用傾向に関連していると考えられる。特に、物質投与後のより高い薬剤嗜好性スコア及びより速やかに増加するスコアは、より重大な乱用傾向の予測手段となる。一貫して、速放性製剤は、ある特定の中枢神経系作用性物質の持続放出型製剤よりも速やかに且つ高いレベルまで嗜好性を増加させる。例えば、これは、アルプラゾラムの速放性及び持続放出性製剤について示されており、持続放出性製剤は、即放性製剤と比較して、より低い嗜好性及びより小さい薬剤強化をもたらした（図３～５）（Mumford et al., 1995）。

例えば図２において例示されるように、ｐｒｏＭＤＭＡ様化合物は、不活性であり、経口投与後、腸においてよく吸収され、ここで血液中に運搬される。血液中で、ｐｒｏＭＤＭＡ様化合物は、関連化合物について示されるように、アミノ酸（この例ではリシン）及び活性ＭＤＭＡ様化合物（図２の例ではＭＤＡ）に切断される（Hutson et al., 2014）。

切断されたアミノ酸は、生理学的に利用可能であり、食品（肉）又は食品サプリメント内で与えられるアミノ酸の場合のように、体によって生理学的に使用される又は代謝される、代謝的に必要とされる物質である（タンパク質合成）。

アミノ酸トリプトファンもまた、使用することができ、それが神経伝達物質セロトニン（５－ヒドロキシトリプタミン、５－ＨＴ）を産生するために脳によって使用される前駆アミノ酸であるので、本発明において特に有用なものとなり得る。ＭＤＭＡ及びＭＤＭＡ様物質は、内因性セロトニンを放出し、セロトニン減少につながることがあり、これは、次に、ＭＤＭＡ投与の数日後に、落ち込んだ気分につながることがある。トリプトファン－ＭＤＭＡプロドラッグ中に含有されるトリプトファンは、このようなセロトニン減少及び関連する好ましくない気分への効果を防止するのを助ける。

ＰｒｏＭＤＭＡ化合物は、鼻腔内（吸う）又は静脈内投与などの非経口経路を介して使用される場合、バイオアベイラビリティが低く、関連化合物について示されるようにそれらの乱用傾向を制限する（図４及び５Ａ～５Ｂ）。この概念は、すでにｄ－アンフェタミンで用いられているが（米国特許第７，６５５，６３０Ｂ２号）（Jasinski et al., 2009b）、ＭＤＭＡ又はその類似体では用いられていない。

ＰｒｏＭＤＭＡ化合物は、等しい用量の母物質と比較して、より低い薬剤嗜好性評価を誘発することができる。これは、リスデキサンフェタミン及び等しい経口用量のｄ－アンフェタミンを使用して示されており（Jasinski et al., 2009a）（図８）、本発明をさらに支持するために使用される臨床試験においてｌｙｓＭＤＭＡ／ｌｙｓＭＤＡ及びＭＤＭＡ／ＭＤＡを使用して確認することができる。図８において、リスデキサンフェタミンについての嗜好性の評価は、ｄ－アンフェタミン評価スコアと比較して、より低かった。

ＭＤＭＡ及び関連物質は、血圧を速やかに増加させ、一部の被験者では著しく増加させる（Hysek et al., 2011; Vizeli & Liechti, 2017）。これは、心血管疾患を有する被験者又は患者にとって問題点となり得る。急性の心血管系への効果がより低い又は血圧の増加が弱められたＭＤＭＡ様物質は、是認される。ＰｒｏＭＤＭＡ及びｐｒｏＭＤＭＡ様化合物は、リスデキサンフェタミン及びｄ－アンフェタミンについて同様に示されるように、プロドラッグからの活性物質の遅い産生により、弱められた心臓刺激性の応答を見せる（Jasinski et al., 2009a）（図９）。図９において、１００ｍｇリスデキサンフェタミン後の血圧は、ｄ－アンフェタミンの投与と比較して、よりゆっくりと且つより後に、増加した。

ＰｒｏＭＤＭＡ化合物は、薬剤嗜好性における低下した及び遅い増加、血圧における低下した及び遅い増加、並びに効果開始時の任意の不安における低下した及び遅い増加を含め、急性効果が弱められている。これは、薬剤嗜好性などの乱用関連の基準に関するリスデキサンフェタミン及びｄ－アンフェタミンの効果を比較する既知のデータに基づいている（Jasinski & Krishnan, 2009a; Jasinski & Krishnan, 2009b）（図６～９）。

本発明は、乱用関連の効果に関してだけでなく、プロドラッグ製剤による低下した不安評価及び低下した心血管系刺激並びに従って、活性物質の投与と比較したプロドラッグのよりよい有益性対有害作用プロファイルにより、プロドラッグの概念による利点を提供する。この効果は、プロドラッグ化合物（ｐｒｏＭＤＭＡ）からの活性物質（ＭＤＭＡ）の遅い放出によって得られ、精神賦活性物質の直接の投与と比較して、精神賦活性物質（ＭＤＭＡ）の血漿レベルにおける適度な遅い増加をもたらす。加えて、ｄ－アンフェタミン対する、経口投与されたリスデキサンフェタミンによる薬剤嗜好性の低下について公開された報告は、１つの試験においてだけ観察されたものであり（Jasinski et al., 2009a）、別の試験では観察されなかった（Dolder et al., 2017）（図８）。予想外に、別の非常に詳細で信頼できる実験的試験は、アンフェタミン濃度－時間曲線の開始（閾値として個人の最大応答の１０％）及びピークの時間が、リスデキサンフェタミン投与後、ｄ－アンフェタミンと比較して、より長かったが、差は、最大濃度において見られなかったことを示した（Dolder et al., 2017）（図１０）。加えて、薬剤嗜好性評価を含む主観的な薬効－時間曲線は、右に移動し、ｄ－アンフェタミン投与と比較して、リスデキサンフェタミン投与後の有意により長い時間対効果開始（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）及び時間対最大効果（Ｔ_ｍａｘ）値と一貫し、２つの薬剤の薬物動態と一貫した（Dolder et al., 2017）（図１１）。しかしながら、リスデキサンフェタミンとｄ－アンフェタミンとの間で最大効果（Ｅ_ｍａｘ）又は効果－時間曲線下面積（ＡＵＥＣ）の値における差は、見られなかった（Dolder et al., 2017）。リスデキサンフェタミン対ｄ－アンフェタミンに関して、わずかな有意でない低下及び遅延が、薬剤嗜好性応答においてあった（図１１）。さらに、リスデキサンフェタミン及びｄ－アンフェタミンは、血圧（図１２）、心拍数、体温、及び瞳孔サイズにおいて類似する増加をもたらした（Dolder et al., 2017）。血圧－時間曲線は、ｄ－アンフェタミン投与と比較して、リスデキサンフェタミン投与後の有意により長いＴ_{ｏｎｓｅｔ}値のために、右に移動した（Dolder et al., 2017）。従って、この相反するデータは、ピークの効果に関してプロドラッグとその活性代謝物との間に関連する差がない可能性があること又は少なくともこのような差が投薬による可能性があることを示す。従って、本発明の有益性は、既存の相反するデータに基づけば、明白ではなく（Dolder et al., 2017; Jasinski & Krishnan, 2009a; Jasinski & Krishnan, 2009b）、本発明において記載されるプロドラッグについての実験データにより、詳細に実証され、文書化される必要がある。

ｄ－アンフェタミン及びＭＤＭＡは、分子構造及び代謝に関して異なる。重要なことに、リスデキサンフェタミンは、ｄ－アンフェタミンに変わり、これは、半減期が８時間で比較的長く、ヒト血漿中に存在し（Dolder et al., 2017）、活性代謝物である４－ヒドロキシアンフェタミンに代謝されるが、ｄ－アンフェタミンはまた、そのまま、尿中で馬尿酸抱合体として排出される（Krishnan et al., 2008）。対照的に、ｌｙｓＭＤＭＡは、主として、ｄ－アンフェタミン中に存在しないメチレンジオキシ基で代謝されるＭＤＭＡに変わる。特に、ＭＤＭＡは、主に３，４－ジヒドロキシメタンフェタミン（ＨＨＭＡ）に不活性化され、次いで、速やかに、シトクロムＰ４５０酵素（ＣＹＰ）２Ｄ６及びカテコール－Ｏ－メチル基転移酵素（ＣＯＭＴ）によって４－ヒドロキシ－３－メトキシメタンフェタミン（ＨＭＭＡ）にさらに代謝される（de la Torre et al., 2000; Schmid et al., 2016b）。このプロセスは、ｌｙｓＭＤＭＡからのＭＤＭＡの形成の間に早くも起こり、従って、ｌｙｓＭＤＭＡの投与後のＭＤＭＡ形成及び代謝の反応速度は、リスデキサンフェタミンの投与後のｄ－アンフェタミン形成及び代謝と異なり、本発明において記載される試験において特徴づけられ、過去のノウハウから単純に導き出すことができない。

ｄ－アンフェタミン及びＭＤＭＡの急性効果についての反応速度の直接の比較はまた、例えば嗜好性の評価についてのより低いピークの効果及びより長く続く主観的な効果を含め、ＭＤＭＡと比較して、ｄ－アンフェタミンについての反応速度が「遅い」ことも示す（図１３）。従って、ＭＤＭＡのプロドラッグは、おそらく、ｄ－アンフェタミンのプロドラッグと異なり、ｄ－アンフェタミンと比較して、嗜好性のＥ_ｍａｘを低下させる及び効果を長くする余地がより多くあり、経口的使用後の効果の修飾に関して本発明の技術革新の新規性をさらに支持する。

そのため、本発明は、作成された請求項を実験的に支持する実験的試験のデザイン及び詳細な計画を含む。

臨床的な実験的試験は、健康な参加者においてランダム化均衡（balanced-order）（プラセボ対照）クロスオーバーデザインを使用して、同じ参加者内でそれぞれｌｙｓＭＤＭＡ及びｌｙｓＭＤＡの効果をＭＤＭＡ及びＭＤＡと比較するために実行することができる。モル等用量のｌｙｓＭＤＭＡ及びＭＤＭＡ又はｌｙｓＭＤＡ及びＭＤＡを塩酸塩として、１２５ｍｇのＭＤＭＡに対応する活性薬剤（ＭＤＭＡ又はＭＤＡ）の含有量で投与する。主要評価項目は、ＭＤＭＡ及びＭＤＡの血漿薬物動態、何らかの、良好な、及び不良な薬効並びに薬剤嗜好性及び不安を含む主観的な薬効；心拍数並びに拡張期及び収縮期血圧を含む自律神経系の薬効とする。本発明に関する関連する薬物動態パラメータは、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}、及びＡＵＣ（濃度－時間曲線下面積）とする。物質の効果に関する関連パラメータは、Ｅ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}、及びＡＵＥＣとする。ｌｙｓＭＤＭＡ／ｌｙｓＭＤＡ対ＭＤＭＡ／ＭＤＡは、活性ＭＤＭＡ／ＭＤＡの血漿レベルについて、より低いＣ_ｍａｘ、より高いＴ_ｍａｘ、より長いＴ_{ｏｎｓｅｔ}、及び類似するＡＵＣ値並びに主観的な効果の評価について及び自律神経系の応答の基準について、より低いＥ_ｍａｘ、より長いＴ_ｍａｘ、より長いＴ_{ｏｎｓｅｔ}、及び類似するＡＵＥＣレベルをもたらす。この結果は、ＭＤＭＡ／ＭＤＡと比較して、ｌｙｓＭＤＭＡ／ｌｙｓＭＤＡの投与に対する長期にわたる弱められた応答に対応すると思われる。クロスオーバー試験は、ｌｙｓＭＤＭＡ及びＭＤＭＡだけ又はｌｙｓＭＤＡ及びＭＤＡだけ又は４つすべての条件又は追加のプラセボ条件を含むことができる。本発明に関する関連する比較は、ｌｙｓＭＤＭＡ対ＭＤＭＡ及びｌｙｓＭＤＡ対ＭＤＡとする。試験はまた、ＭＤＭＡとＭＤＡとの間の差について追加の情報を導き出すために、ＭＤＭＡとＭＤＡとの間の及びｌｙｓＭＤＭＡとｌｙｓＭＤＡとの間の比較を含むこともできる。詳細には、ＭＤＭＡとＭＤＡとの間の差についての臨床実験データは、２つを正当に比較する試験から入手できず、このような比較は、ｌｙｓＭＤＭＡ及びｌｙｓＭＤＡを含む試験に組み込むことができる又はＭＤＭＡ及びＭＤＡだけを比較する個別の実験的試験として実行することさえもできる。このような実験的試験の新規な態様は、以下に提示される。

ＭＤＡは、精神賦活性アンフェタミンであり、ＭＤＭＡ類似体である。ＭＤＡはまた、ＭＤＭＡの活性代謝物でもある。ＭＤＡのピークの血漿濃度は、ＭＤＭＡの投与後ＭＤＭＡのおよそ７～１０％である（Hysek et al., 2011; Schmid et al., 2016a）。ＭＤＡの血漿レベルは、ＭＤＭＡの投与後のＭＤＭＡのレベルと比較して、よりゆっくりと増加し、最大値により後に達する。Ｔ_ｍａｘ値は、健康被験者への１２５ｍｇＭＤＭＡの投与後、ＭＤＭＡ及びＭＤＡについて２．６及び４．７である（Hysek et al., 2011）。加えて、ＭＤＡの排出半減期は、１０～１６時間であり、ＭＤＭＡ（７～１０時間）よりも長い（Baggott et al., 2019; Hysek et al., 2011; Kolbrich et al., 2008）。これは、ＭＤＡの効果が、ＭＤＡが薬剤として投与された場合に、ＭＤＭＡよりも長く続き得ることを意味する。血漿中のＭＤＭＡ代謝物であるＭＤＡのレベルは、ＭＤＭＡ経験の終盤にかけて、ＭＤＭＡレベルと比較して、比較的より高く、ＭＤＡの効果は、ある程度、特に経験の終盤にかけて、ＭＤＭＡ経験の一因となる可能性があることもまた、意味する。

ＭＤＭＡ代謝物であるＭＤＡは、精神賦活性であり（Baggott et al., 2019）、ＭＤＭＡと同様にＭＤＡ補助心理療法においてに過去に使用されたことがある（Pentney, 2001; Turek et al., 1974; Yensen et al., 1976）。ＭＤＡの薬理は、ＭＤＭＡに全体として比較的類似しており、ＭＤＡがＭＤＭＡ様化合物であるという考えを支持している（Hysek et al., 2012; Oeri, 2020）。相対的なドーパミン対セロトニントランスポーター阻害（ＤＡＴ／ＳＥＲＴ）の効力比は、アンフェタミン化合物によって産生される精神活性のタイプについて鍵となる決定要素である。

詳細には、低ＤＡＴ／ＳＥＲＴ比（＜１）を有する物質は、ＭＤＭＡ様エンパソジェニック（empathogenic）化合物であり、一方、高ＤＡＴ／ＳＥＲＴ比（＞１０）を有し、そのためドーパミン作動性の作用が優勢な物質は、アンフェタミン／メタンフェタミン様刺激薬である（Liechti, 2015; Simmler et al., 2013）。例えば、ＭＤＭＡ、ＭＢＤＢ、ＭＤＥＡ、及びＭＤＡのような、ＭＤＭＡ様であり、本発明に含まれる化合物は、それぞれ、０．０８、０．０９、０．１４、０．２４のＤＡＴ／ＳＥＲＴ比を有する（Simmler et al., 2013）。ベンゾフラン５－ＡＰＢ、６－ＡＰＢは、それぞれ、０．０５及び０．２９のＤＡＴ／ＳＥＲＴ比を有する（Rickli et al., 2015b）。アミノインダンＭＤＡＩは、０．２のＤＡＴ／ＳＥＲＴ比を有する（Simmler et al., 2014）。

これらすべての物質もまた、ＭＤＭＡと同様にセロトニンを放出する（Rickli et al., 2015b; Simmler et al., 2013; Simmler et al., 2014）。従って、これらすべての化合物は、ドーパミンに対してセロトニンを優先してモノアミンを放出することになるそれらの主な作用に関して似ている。

しかしながら、顕著な差があり、ＭＤＡは、ＭＤＭＡよりもわずかにドーパミン作動性である（Hysek et al., 2012; Rickli et al., 2015b）。ＭＤＡはまた、５－ＨＴ_２Ａ受容体も活性化し、これは、精神異常発現性の効果を媒介し（Preller et al., 2017; Vollenweider et al., 1998b）、ＭＤＭＡよりも効力が有意に高い（Rickli et al., 2015b）。５－ＨＴ_２Ａ受容体活性化の半数効果（half-maximal effect）（ＥＣ_５０）値をもたらす濃度は、それぞれ、ＭＤＭＡ及びＭＤＡについて６．１及び０．６３である（Rickli et al., 2015b）。従って、薬理学的プロファイルに基づけば、ＭＤＡは、ＭＤＭＡよりもＬＳＤ様の精神異常発現性の効果を及ぼすことが予想されるであろう。

臨床的な実験的試験内でのＭＤＭＡ及びＭＤＡの直接の比較は、未解決である。

ある以前の試験は、１２人の健康被験者においてＭＤＡ（経口で１．４ｍｇ／ｋｇ）の効果をテストし、ＭＤＭＡの効果との間接的な比較もまた提供した（Baggott et al., 2019）。重要なことに、データは、異なる被験者及び試験において得られたものであり、そのため正当な比較ではない。ＭＤＡの効果は、報告では、ＭＤＭＡと及び古典的幻覚発動薬と特徴を共有し（Baggott et al., 2019）、これはインビトロ薬理学的プロファイルに沿ったものであった（Rickli et al., 2015b）。ＭＤＡ自己申告性効果は、ＭＤＭＡよりも長く、最高８時間続き、一方、ＭＤＭＡ効果は、６時間までに消失した。ＭＤＡはまた、5-Dimensions of Altered States of Consciousness Scaleについて、ＭＤＭＡよりも大きな知覚的な変化をもたらし（Baggott et al., 2019）、より幻覚発動薬様の特性を示唆した。

これらの以前のデータに基づけば、ＭＤＭＡとＭＤＡとの間に差が存在する、すなわち、ＭＤＭＡと比較して、ＭＤＡの効果は、より幻覚発動薬様であり、より長く続く。

加えて、ｌｙｓＭＤＡの使用は、ＭＤＡ応答をさらに延長し且つ弱めることができ、ＭＤＡ及びＭＤＭＡと別個の、一部の患者集団において望まれる経験を生じさせることができる。詳細には、ｌｙｓＭＤＡは、より長いより混合性のエンパソジェニックで精神異常発現性の応答が、ＭＤＭＡに対するより短いよりエンパソジェニックな応答と比較して望まれる状況において有用である。

ＭＤＡ様の構造を有する他の化合物又はそれらのプロドラッグ組成物は、本発明の範囲内でＭＤＭＡ又はＭＤＡについて記載されるように使用することができる。詳細には、ＭＤＡ様化合物は、ＭＢＤＢ、ＢＤＢ、及び２Ｆ－ＭＤＡ、５Ｆ－ＭＤＡ、６Ｆ－ＭＤＡなどのＭＤＭＡのフッ素含有類似体を含む。ＢＤＢ及びフッ化ＭＤＡ化合物は、５－ＨＴを放出し、０．１～１の間のＤＡＴ／ＳＥＲＴ阻害比を見せ、そのため、ドーパミン系よりセロトニンを刺激するそれらの主な薬理特性に関してＭＤＭＡに類似する（ファイル上のデータ）。

本発明は、一般的に、ｐｒｏＭＤＭＡ又はｐｒｏＭＤＭＡ様化合物を個人に投与すること、プロドラッグを代謝すること、及びＭＤＭＡ又はＭＤＭＡ様物質を個人において放出することによって、個人を治療するための方法を提供する。この方法は、肝臓又は血液循環などの体内の他の所での代謝のために、回避法を提供する又はＭＤＭＡの消化管における代謝を避けることができる。下記に記載されるプロドラッグなしの精神賦活性物質とは対照的に、ｐｒｏＭＤＭＡ又はｐｒｏＭＤＭＡ様化合物を投与する多くの有利な効果がある。

本明細書において記載される組成物は、ＭＤＭＡ又はＬＳＤ又はプシロシビンの使用目的に類似する任意のタイプの物質補助心理療法において使用することができる（Danforth et al., 2018; Luoma et al., 2020; Mithoefer et al., 2016; Mithoefer et al., 2018; Trope et al., 2019）。

詳細には、化合物は、心的外傷後ストレス障害、社会不安、自閉症スペクトラム障害、物質使用障害、抑うつ、不安障害、生命を脅かす疾患による不安、自己愛性又は反社会性人格障害を含む人格障害、強迫性障害を含む医学的障害、カップルセラピー、幸福、連帯感、信頼感、愛情、共感、開拓性、及び向社会性の感情を誘発すること並びに患者又は神経症／健康被験者の任意の心理療法における治療的な絆（therapeutic bond）を向上させることによる任意の心理療法の向上のための化合物補助療法において使用することができる。

ＭＤＭＡ又は関連する精神賦活性物質の使用との比較において、本明細書において記載されるプロドラッグ化合物は、反応速度を抑えた特性により作用の開始がより遅い、作用の持続時間がより長い、ピークの効果が低下しており、それによって効果プロファイルが弱められる、主観的な薬効の開始時により低い恐れ不安をもたらす、主観的な薬効の開始時により低い恐れ不安をもたらす、それらの急性効果に対して薬剤嗜好性評価スコアにおけるより遅い増加をもたらす、乱用及び依存症の危険が低下している、非経口で使用された場合に効果が遅延性で弱められており、それによって乱用を抑止する、並びに心臓刺激性の効果が遅延性で弱められており、そのため、心血管疾患及び危険因子を有する患者において使用するのにより安全である。これらの効果の組み合わせもまた、含むことができる。

本発明はまた、ＭＤＭＡ又はＭＤＭＡ様物質の徐放を提供すること及びそれによって、投与の開始時に個人における不安を低下させることによって、ＭＤＭＡを投与しながら不安を低下させるための方法も提供する。プロ化合物が、主に血液循環中のペプチダーゼによって体内でアミノ酸及び精神賦活性物質に酵素によって分解され、その直接の活性化形態で投与される精神賦活性物質の吸収速度によって達成されるレベルと比較して、精神賦活性物質を遅い速度で放出するので、徐放は、ｐｒｏＭＤＭＡ又はｐｒｏＭＤＭＡ様物質によりもたらすことができる。

本発明は、ＭＤＭＡ治療を必要とする個人を判定すること及び当該の個人にＭＤＭＡ治療に適していないと思われる特徴があるかどうかを決定すること及びｐｒｏＭＤＭＡ又はｐｒｏＭＤＭＡ様物質を個人に投与することによる、個別化医療のための方法を提供する。例えば、個人が心臓の問題を有する場合、ＭＤＭＡの代わりにｐｒｏＭＤＭＡにより彼らを治療することがよりよいと思われる。また、個人が、通常のＭＤＭＡによる治療開始時に不安を経験した場合、ｐｒｏＭＤＭＡによる治療が勧められるであろう。被験者が、代謝が不十分な状態により、高レベルのＭＤＭＡ投与から損害をこうむる場合、さらなる例が示唆され、ｐｒｏＭＤＭＡは、開始期の効果に対処することができる及び／又は完全に防止することができる。被験者が、ＭＤＭＡ吸収を害することが予想される任意のタイプの胃腸障害を有する場合、いっそうさらなる示唆を考慮することができる。それゆえ、ｐｒｏＭＤＭＡは、おそらくより容易に吸収され、より適している可能性があり、結果として、体内でのＭＤＭＡの有用性がよりよく制御される。この方法は、最大効率をもたらし、個人に対する毒性を最小化する。

本発明は、ｐｒｏＭＤＭＡ又はｐｒｏＭＤＭＡ様化合物を投与すること及びＭＤＭＡ又はｐｒｏＭＤＭＡ様化合物の遅延性の弱められた効果をもたらし、それによって乱用を低下させることによって、ＭＤＭＡの乱用を低下させるための方法を提供する。プロドラッグの使用は、薬剤の開始遅延があるので、これらに限定されないが、薬剤嗜好性における低下した及び遅い増加、血圧における低下した及び遅い増加、並びに効果開始時の任意の不安における低下した及び遅い増加をもたらすことができる。

ＭＤＭＡとの比較において、本明細書において記載される他の精神賦活性化合物、すなわちＭＤＡのいずれも、ＭＤＭＡと部分的に別個の特有の効果プロファイルを有し、それらを、物質補助療法におけるＭＤＭＡの有用な代替物にしている。

すなわち、ＭＤＡは、ＭＤＭＡと異なり且つＭＤＭＡよりもより長い作用の時間及びより精神異常発現性の効果を含み且つ特定の患者において望ましい効果プロファイルを示すことができる。ＭＤＡ対ＭＤＭＡのこのような別個の効果プロファイルは、インビトロデータ及び予備的な実験データに基づいて予測される。

本発明の化合物は、個々の患者の臨床状態、投与の部位及び方法、投与のスケジューリング、患者の年齢、性別、体重、並びに医師に知られている他の要素を考慮し、適正な医療行為に従って管理され、投薬される。本明細書における目的のための薬学的に「有効な量」は、従って、当技術分野において知られているこのような要件によって決定される。量は、これらに限定されないが、より速やかな回復又は症状及び当業者によって適切な基準として選択される他の指標の改善若しくは排除を含む改善を達成するのに効果的でなければならない。

本発明の方法において、本発明の化合物は、さまざまな手段で投与することができる。本発明の化合物は、化合物として投与することができ、単独で又は薬学的に許容される担体、希釈剤、佐剤、及び賦形剤と組み合わせて有効成分として投与することができることに留意しなければならない。化合物は、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内投与を含めて、経口、皮下、又は非経口投与することができる。化合物の植込錠もまた、有用である。治療されている患者は、温血動物、特に、人を含む哺乳動物である。薬学的に許容される担体、希釈剤、佐剤、及び賦形剤並びに植込錠担体は、一般的に、本発明の有効成分と反応しない不活性な無毒性の固体又は液体増量剤、希釈剤、又は封入材料を指す。

用量は、数日、数週間、又は数ヶ月の間にわたる単一の用量又は複数の用量とすることができる。治療の期間は、一般的に、疾患経過の期間及び薬剤有効性及び治療されている患者の種類に比例する。

本発明の化合物を非経口投与する場合、それは、一般的に、単位投薬量注射形態（水剤、懸濁剤、エマルジョン）で製剤される。注射に適した医薬製剤は、滅菌水溶液又は分散液及び滅菌注射液又は分散液への還元のための滅菌粉末を含む。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、及びその他同種のもの）、その適した混合物、並びに植物油を含有する溶媒又は分散媒とすることができる。

ふさわしい流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合、必要とされる粒度の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。綿実油、ゴマ油、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、又はピーナッツ油及びミリスチン酸イソプロピルなどのエステルなどの非水賦形剤もまた、複合組成物のための溶媒系として使用されてもよい。加えて、抗菌防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、及び緩衝剤を含む、組成物の安定性、無菌性、及び等張性を向上させるさまざまな添加剤を追加することができる。微生物の作用の防止は、さまざまな抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、及びその他同種のものによって確実にすることができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、及びその他同種のものを含むことは望ましい。注射医薬形態の長期にわたる吸収は、吸収を遅延させる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によってもたらすことができる。本発明に従って、しかしながら、使用される任意の賦形剤、希釈剤、又は添加剤は、化合物と適合していなければならないと思われる。

滅菌注射液は、望まれるさまざまな他の成分と共に、必要量の適切な溶媒中に、本発明の実施において利用される化合物を組み込むことによって調製することができる。

本発明の薬理学的製剤は、さまざまな賦形剤、佐剤、添加剤、及び希釈剤などの任意の適合した担体を含有する注射製剤において患者に投与することができる又は本発明において利用される化合物は、徐放性皮下植込錠若しくはモノクローナル抗体、誘導送達、イオン導入、ポリマーマトリックス、リポソーム、及びミクロスフィアなどの標的送達系の形態で、患者に非経口投与することができる。本発明において有用な送達系の例は、米国特許第５，２２５，１８２号；米国特許第５，１６９，３８３号；米国特許第５，１６７，６１６号；米国特許第４，９５９，２１７号；米国特許第４，９２５，６７８号；米国特許第４，４８７，６０３号；米国特許第４，４８６，１９４号；米国特許第４，４４７，２３３号；米国特許第４，４４７，２２４号；米国特許第４，４３９，１９６号；及び米国特許第４，４７５，１９６号を含む。多くの他のこのような植込錠、送達系、及びモジュールは、当業者らによく知られている。

本出願の全体にわたって、米国特許を含むさまざまな刊行物は、著者及び年及び特許番号によって参照される。刊行物について省略なしの引用を下記にリストする。これらの刊行物及び特許の開示は、本発明が属する技術の水準をもっと十分に説明するために、それらの全体が、これによって、参照によって本出願に援用される。

本発明は、例証として記載され、使用された専門用語は、限定ではなく説明の言葉に近いことが意図されることが理解されるべきである。

明らかに、本発明の多くの修正及び変更は、上記の教示を考慮して可能である。そのため、添付の請求項の範囲内で、本発明を、詳細に記載されること以外で実施することができることが理解されるべきである。

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９．ＤｏｌｄｅｒＰＣ，ＳｔｒａｊｈａｒＰ，ＶｉｚｅｌｉＰ，ＨａｍｍａｎｎＦ，ＯｄｅｒｍａｔｔＡ，＆ＬｉｅｃｈｔｉＭＥ（２０１７）．ＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓｏｆｌｉｓｄｅｘａｍｆｅｔａｍｉｎｅｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈＤ－ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅｉｎｈｅａｌｔｈｙｓｕｂｊｅｃｔｓ．ＦｒｏｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌ８：６１７．
１０．ＨｕｔｓｏｎＰＨ，ＰｅｎｎｉｃｋＭ，＆ＳｅｃｋｅｒＲ（２０１４）．Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙｏｆｌｉｓｄｅｘａｍｆｅｔａｍｉｎｅ：ａｎｏｖｅｌｄ－ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅｐｒｏ－ｄｒｕｇ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ８７：４１－５０．
１１．ＨｙｓｅｋＣＭ，ＳｃｈｍｉｄＹ，ＳｉｍｍｌｅｒＬＤ，ＤｏｍｅｓＧ，ＨｅｉｎｒｉｃｈｓＭ，ＥｉｓｅｎｅｇｇｅｒＣ，ＰｒｅｌｌｅｒＫＨ，ＱｕｅｄｎｏｗＢＢ，＆ＬｉｅｃｈｔｉＭＥ（２０１４）．ＭＤＭＡｅｎｈａｎｃｅｓｅｍｏｔｉｏｎａｌｅｍｐａｔｈｙａｎｄｐｒｏｓｏｃｉａｌｂｅｈａｖｉｏｒ．ＳｏｃＣｏｇｎＡｆｆｅｃｔＮｅｕｒｏｓｃｉ９：１６４５－１６５２．
１２．ＨｙｓｅｋＣＭ，ＳｉｍｍｌｅｒＬＤ，ＩｎｅｉｃｈｅｎＭ，ＧｒｏｕｚｍａｎｎＥ，ＨｏｅｎｅｒＭＣ，ＢｒｅｎｎｅｉｓｅｎＲ，ＨｕｗｙｌｅｒＪ，＆ＬｉｅｃｈｔｉＭＥ（２０１１）．ＴｈｅｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅｒｅｄｕｃｅｓｓｔｉｍｕｌａｎｔｅｆｆｅｃｔｓｏｆＭＤＭＡ（”ｅｃｓｔａｓｙ”）ｉｎｈｕｍａｎｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ９０：２４６－２５５．
１３．ＨｙｓｅｋＣＭ，ＳｉｍｍｌｅｒＬＤ，ＮｉｃｏｌａＶ，ＶｉｓｃｈｅｒＮ，ＤｏｎｚｅｌｌｉＭ，ＫｒａｅｈｅｎｂｕｅｈｌＳ，ＧｒｏｕｚｍａｎｎＥ，ＨｏｅｎｅｒＭＣ，＆ＬｉｅｃｈｔｉＭＥ（２０１２）．ＤｕｌｏｘｅｔｉｎｅｉｎｈｉｂｉｔｓｅｆｆｅｃｔｓｏｆＭＤＭＡ（”ｅｃｓｔａｓｙ”）ｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｈｕｍａｎｓｉｎａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｌａｂｏｒａｔｏｒｙｓｔｕｄｙ．ＰＬｏＳＯｎｅ７：ｅ３６４７６．
１４．ＪａｓｉｎｓｋｉＤＲ（２０００）．Ａｎｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅａｂｕｓｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆｍｏｄａｆｉｎｉｌｕｓｉｎｇｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅａｓａｒｅｆｅｒｅｎｃｅ．ＪＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ１４：５３－６０．
１５．ＪａｓｉｎｓｋｉＤＲ，＆ＫｒｉｓｈｎａｎＳ（２００９ａ）．Ａｂｕｓｅｌｉａｂｉｌｉｔｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｏｒａｌｌｉｓｄｅｘａｍｆｅｔａｍｉｎｅｄｉｍｅｓｙｌａｔｅｉｎｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓｗｉｔｈａｈｉｓｔｏｒｙｏｆｓｔｉｍｕｌａｎｔａｂｕｓｅ．ＪＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ２３：４１９－４２７．

１６．ＪａｓｉｎｓｋｉＤＲ，＆ＫｒｉｓｈｎａｎＳ（２００９ｂ）．Ｈｕｍａｎｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｌｉｓｄｅｘａｍｆｅｔａｍｉｎｅｄｉｍｅｓｙｌａｔｅ：ａｂｕｓｅｌｉａｂｉｌｉｔｙｉｎａｄｕｌｔｓｔｉｍｕｌａｎｔａｂｕｓｅｒｓ．ＪＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ２３：４１０－４１８．
１７．ＫｅｈｒＪ，ＩｃｈｉｎｏｓｅＦ，ＹｏｓｈｉｔａｋｅＳ，ＧｏｉｎｙＭ，ＳｉｅｖｅｒｔｓｓｏｎＴ，ＮｙｂｅｒｇＦ，＆ＹｏｓｈｉｔａｋｅＴ（２０１１）．Ｍｅｐｈｅｄｒｏｎｅ，ｃｏｍｐａｒｅｄｔｏＭＤＭＡ（ｅｃｓｔａｓｙ）ａｎｄａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ，ｒａｐｉｄｌｙｉｎｃｒｅａｓｅｓｂｏｔｈｄｏｐａｍｉｎｅａｎｄｓｅｒｏｔｏｎｉｎｌｅｖｅｌｓｉｎｎｕｃｌｅｕｓａｃｃｕｍｂｅｎｓｏｆａｗａｋｅｒａｔｓ．ＢｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ１６４：１９４９－１９５８．
１８．ＫｏｌｂｒｉｃｈＥＡ，ＧｏｏｄｗｉｎＲＳ，ＧｏｒｅｌｉｃｋＤＡ，ＨａｙｅｓＲＪ，ＳｔｅｉｎＥＡ，＆ＨｕｅｓｔｉｓＭＡ（２００８）．Ｐｌａｓｍａｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆ３，４－ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉｏｘｙｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅａｆｔｅｒｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｏｒａｌａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｔｏｙｏｕｎｇａｄｕｌｔｓ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｒｕｇｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ３０：３２０－３３２．
１９．ＫｒｉｓｈｎａｎＳＭ，ＰｅｎｎｉｃｋＭ，＆ＳｔａｒｋＪＧ（２００８）．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎａｎｄｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｌｉｓｄｅｘａｍｆｅｔａｍｉｎｅｄｉｍｅｓｙｌａｔｅ：ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｓｉｎｇｌｅ－ｃｅｎｔｒｅ，ｐｈａｓｅＩｓｔｕｄｙｉｎｈｅａｌｔｈｙａｄｕｌｔｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｄｒｕｇｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ２８：７４５－７５５．
２０．ＬｉｅｃｈｔｉＭ（２０１５）．Ｎｏｖｅｌｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ（ｄｅｓｉｇｎｅｒｄｒｕｇｓ）：ｏｖｅｒｖｉｅｗａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆｍｏｄｕｌａｔｏｒｓｏｆｍｏｎｏａｍｉｎｅｓｉｇｎａｌｉｎｇ．ＳｗｉｓｓＭｅｄＷｋｌｙ１４５：ｗ１４０４３．
２１．ＬｉｅｃｈｔｉＭＥ（２０１４）．Ｎｏｖｅｌｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ（ｄｅｓｉｇｎｅｒｄｒｕｇｓ）：ｏｖｅｒｖｉｅｗａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆｍｏｄｕｌａｔｏｒｓｏｆｍｏｎｏａｍｉｎｅｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ．ＳｗｉｓｓＭｅｄＷｅｅｋｌｙ１４４：ｗ１４０４３．
２２．ＬｉｅｃｈｔｉＭＥ，ＧａｍｍａＡ，＆ＶｏｌｌｅｎｗｅｉｄｅｒＦＸ（２００１）．ＧｅｎｄｅｒｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎｔｈｅｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆＭＤＭＡ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１５４：１６１－１６８．
２３．ＬｕｅｔｈｉＤ，ＫｏｌａｃｚｙｎｓｋａＫＥ，ＷａｌｔｅｒＭ，ＳｕｚｕｋｉＭ，ＲｉｃｅＫＣ，ＢｌｏｕｇｈＢＥ，ＨｏｅｎｅｒＭＣ，ＢａｕｍａｎｎＭＨ，＆ＬｉｅｃｈｔｉＭＥ（２０１９）．Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｏｆｔｈｅｒｉｎｇ－ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｓｔｉｍｕｌａｎｔｓＭＤＭＡ，ｍｅｔｈｙｌｏｎｅａｎｄＭＤＰＶｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙａｆｆｅｃｔｈｕｍａｎｍｏｎｏａｍｉｎｅｒｇｉｃｓｙｓｔｅｍｓ．ＪＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ３３：８３１－８４１．
２４．ＬｕｏｍａＪＢ，ＣｈｗｙｌＣ，ＢａｔｈｊｅＧＪ，ＤａｖｉｓＡＫ，＆ＬａｎｃｅｌｏｔｔａＲ（２０２０）．ＡＭｅｔａ－ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＰｌａｃｅｂｏ－ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＴｒｉａｌｓｏｆＰｓｙｃｈｅｄｅｌｉｃ－ＡｓｓｉｓｔｅｄＴｈｅｒａｐｙ．ＪＰｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅＤｒｕｇｓ：１－１１．
２５．ＭｉｔｈｏｅｆｅｒＭＣ，ＦｅｄｕｃｃｉａＡＡ，ＪｅｒｏｍｅＬ，ＭｉｔｈｏｅｆｅｒＡ，ＷａｇｎｅｒＭ，ＷａｌｓｈＺ，ＨａｍｉｌｔｏｎＳ，Ｙａｚａｒ－ＫｌｏｓｉｎｓｋｉＢ，ＥｍｅｒｓｏｎＡ，＆ＤｏｂｌｉｎＲ（２０１９）．ＭＤＭＡ－ａｓｓｉｓｔｅｄｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＰＴＳＤ：ｓｔｕｄｙｄｅｓｉｇｎａｎｄｒａｔｉｏｎａｌｅｆｏｒｐｈａｓｅ３ｔｒｉａｌｓｂａｓｅｄｏｎｐｏｏｌｅｄａｎａｌｙｓｉｓｏｆｓｉｘｐｈａｓｅ２ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌｓ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．
２６．ＭｉｔｈｏｅｆｅｒＭＣ，ＧｒｏｂＣＳ，＆ＢｒｅｗｅｒｔｏｎＴＤ（２０１６）．Ｎｏｖｅｌｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｔｈｅｒａｐｉｅｓｆｏｒｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ｐｓｉｌｏｃｙｂｉｎａｎｄＭＤＭＡ．ＬａｎｃｅｔＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ３：４８１－４８８．
２７．ＭｉｔｈｏｅｆｅｒＭＣ，ＭｉｔｈｏｅｆｅｒＡＴ，ＦｅｄｕｃｃｉａＡＡ，ＪｅｒｏｍｅＬ，ＷａｇｎｅｒＭ，ＷｙｍｅｒＪ，ＨｏｌｌａｎｄＪ，ＨａｍｉｌｔｏｎＳ，Ｙａｚａｒ－ＫｌｏｓｉｎｓｋｉＢ，ＥｍｅｒｓｏｎＡ，＆ＤｏｂｌｉｎＲ（２０１８）．３，４－ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉｏｘｙｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ（ＭＤＭＡ）－ａｓｓｉｓｔｅｄｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｐｏｓｔ－ｔｒａｕｍａｔｉｃｓｔｒｅｓｓｄｉｓｏｒｄｅｒｉｎｍｉｌｉｔａｒｙｖｅｔｅｒａｎｓ，ｆｉｒｅｆｉｇｈｔｅｒｓ，ａｎｄｐｏｌｉｃｅｏｆｆｉｃｅｒｓ：ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｄｏｓｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ，ｐｈａｓｅ２ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ．ＬａｎｃｅｔＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ５：４８６－４９７．
２８．ＭｉｔｈｏｅｆｅｒＭＣ，ＷａｇｎｅｒＭＴ，ＭｉｔｈｏｅｆｅｒＡＴ，ＪｅｒｏｍｅＩ，＆ＤｏｂｌｉｎＲ（２０１０）．Ｔｈｅｓａｆｅｔｙａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｏｆ ±３，４－ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉｏｘｙｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ－ａｓｓｉｓｔｅｄｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｓｕｂｊｅｃｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃｓｔｒｅｓｓｄｉｓｏｒｄｅｒ：ｔｈｅｆｉｒｓｔｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｐｉｌｏｔｓｔｕｄｙ．ＪＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ２５：４３９－４５２．
２９．ＭｕｍｆｏｒｄＧＫ，ＥｖａｎｓＳＭ，ＦｌｅｉｓｈａｋｅｒＪＣ，＆ＧｒｉｆｆｉｔｈｓＲＲ（１９９５）．Ａｌｐｒａｚｏｌａｍａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｋｉｎｅｔｉｃｓａｆｆｅｃｔｓａｂｕｓｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ５７：３５６－３６５．
３０．ＯｅｈｅｎＰ，ＴｒａｂｅｒＲ，ＷｉｄｍｅｒＶ，＆ＳｃｈｎｙｄｅｒＵ（２０１３）．Ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｐｉｌｏｔｓｔｕｄｙｏｆＭＤＭＡ（±３，４－ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉｏｘｙｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）－ａｓｓｉｓｔｅｄｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｅｓｉｓｔａｎｔ，ｃｈｒｏｎｉｃｐｏｓｔ－ｔｒａｕｍａｔｉｃｓｔｒｅｓｓｄｉｓｏｒｄｅｒ（ＰＴＳＤ）．ＪＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ２７：４０－５２．
３１．ＯｅｒｉＨＥ（２０２０）．Ｂｅｙｏｎｄｅｃｓｔａｓｙ：Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｅｎｔａｃｔｏｇｅｎｓｔｏ３，４－ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉｏｘｙｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅｗｉｔｈｐｏｔｅｎｔｉａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒａｐｙ．ＪＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ：２６９８８１１２０９２０４２０．
３２．ＰｅｎｔｎｅｙＡＲ（２００１）．ＡｎｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｈｉｓｔｏｒｙａｎｄｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓｓｕｒｒｏｕｎｄｉｎｇＭＤＭＡａｎｄＭＤＡ．ＪＰｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅＤｒｕｇｓ３３：２１３－２２１．
３３．ＰｒｅｌｌｅｒＫＨ，ＨｅｒｄｅｎｅｒＭ，ＰｏｋｏｒｎｙＴ，ＰｌａｎｚｅｒＡ，ＫｒａｅｈｅｎｍａｎｎＲ，ＳｔａｅｍｐｆｌｉＰ，ＬｉｅｃｈｔｉＭＥ，ＳｅｉｆｒｉｔｚＥ，＆ＶｏｌｌｅｎｗｅｉｄｅｒＦＸ（２０１７）．ＴｈｅｆａｂｒｉｃｏｆｍｅａｎｉｎｇａｎｄｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｉｎＬＳＤ－ｉｎｄｕｃｅｄｓｔａｔｅｓｄｅｐｅｎｄｏｎｓｅｒｏｔｏｎｉｎ２ＡｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎＣｕｒｒＢｉｏｌ２７：４５１－４５７．
３４．ＲｉｃｋｌｉＡ，ＨｏｅｎｅｒＭＣ，＆ＬｉｅｃｈｔｉＭＥ（２０１５ａ）．Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒａｎｄｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｐｒｏｆｉｌｅｓｏｆｎｏｖｅｌｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ：ｐａｒａ－ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅｓａｎｄｐｙｒｏｖａｌｅｒｏｎｅｃａｔｈｉｎｏｎｅｓ．Ｅｕｒｏｐｅａｎｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：ｔｈｅｊｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＥｕｒｏｐｅａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２５：３６５－３７６．
３５．ＲｉｃｋｌｉＡ，ＫｏｐｆＳ，ＨｏｅｎｅｒＭＣ，＆ＬｉｅｃｈｔｉＭＥ（２０１５ｂ）．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｆｉｌｅｏｆｎｏｖｅｌｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｓ．ＢｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ１７２：３４１２－３４２５．
３６．ＳｃｈｍｉｄＹ，ＨｙｓｅｋＣＭ，ＳｉｍｍｌｅｒＬＤ，ＣｒｏｃｋｅｔｔＭＪ，ＱｕｅｄｎｏｗＢＢ，＆ＬｉｅｃｈｔｉＭＥ（２０１４）．ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆＭＤＭＡａｎｄｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅｏｎｓｏｃｉａｌｃｏｇｎｉｔｉｏｎ．ＪＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ２８：８４７－８５６．
３７．ＳｃｈｍｉｄＹ，ＶｉｚｅｌｉＰ，ＨｙｓｅｋＣＭ，ＰｒｅｓｔｉｎＫ，ＭｅｙｅｒＺｕＳｃｈｗａｂｅｄｉｓｓｅｎＨＥ，＆ＬｉｅｃｈｔｉＭＥ（２０１６ａ）．ＣＹＰ２Ｄ６ｆｕｎｃｔｉｏｎｍｏｄｅｒａｔｅｓｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓｏｆ３，４－ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ－ｄｉｏｘｙｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅｉｎａｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｓｔｕｄｙｉｎｈｅａｌｔｈｙｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ．ＰｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔＧｅｎｏｍｉｃｓ２６：３９７－４０１．
３８．ＳｃｈｍｉｄＹ，ＶｉｚｅｌｉＰ，ＨｙｓｅｋＣＭ，ＰｒｅｓｔｉｎＫ，ＭｅｙｅｒｚｕＳｃｈｗａｂｅｄｉｓｓｅｎＨＥ，＆ＬｉｅｃｈｔｉＭＥ（２０１６ｂ）．ＣＹＰ２Ｄ６ｆｕｎｃｔｉｏｎｍｏｄｅｒａｔｅｓｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓｏｆＭＤＭＡｉｎａｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｓｔｕｄｙｉｎｈｅａｌｔｈｙｓｕｂｊｅｃｔｓ．ＰｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔＧｅｎｏｍ２６：３９７－４０１．
３９．ＳｉｍｍｌｅｒＬ，ＢｕｓｅｒＴ，ＤｏｎｚｅｌｌｉＭ，ＳｃｈｒａｍｍＹ，ＤｉｅｕＬＨ，ＨｕｗｙｌｅｒＪ，ＣｈａｂｏｚＳ，ＨｏｅｎｅｒＭ，＆ＬｉｅｃｈｔｉＭＥ（２０１３）．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｄｅｓｉｇｎｅｒｃａｔｈｉｎｏｎｅｓｉｎｖｉｔｒｏ．ＢｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ１６８：４５８－４７０．
４０．ＳｉｍｍｌｅｒＬＤ，ＲｉｃｋｌｉＡ，ＳｃｈｒａｍｍＹ，ＨｏｅｎｅｒＭＣ，＆ＬｉｅｃｈｔｉＭＥ（２０１４）．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｆｉｌｅｓｏｆａｍｉｎｏｉｎｄａｎｅｓ，ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｓ，ａｎｄｐｉｐｒａｄｒｏｌｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．ＢｉｏｃｈｅｍＰｈａｒｍａｃｏｌ８８：２３７－２４４．
４１．ＳｕｙａｍａＪＡ，ＳａｋｌｏｔｈＦ，ＫｏｌａｎｏｓＲ，ＧｌｅｎｎｏｎＲＡ，ＬａｚｅｎｋａＭＦ，ＮｅｇｕｓＳＳ，＆ＢａｎｋｓＭＬ（２０１６）．Ａｂｕｓｅ－ＲｅｌａｔｅｄＮｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌＥｆｆｅｃｔｓｏｆＰａｒａ－ＳｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄＭｅｔｈｃａｔｈｉｎｏｎｅＡｎａｌｏｇｓｉｎＲａｔｓ：ＭｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓＳｔｕｄｉｅｓｏｆＮｕｃｌｅｕｓＡｃｃｕｍｂｅｎｓＤｏｐａｍｉｎｅａｎｄＳｅｒｏｔｏｎｉｎ．ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ３５６：１８２－１９０．
４２．ＴｒｏｐｅＡ，ＡｎｄｅｒｓｏｎＢＴ，ＨｏｏｋｅｒＡＲ，ＧｌｉｃｋＧ，ＳｔａｕｆｆｅｒＣ，＆ＷｏｏｌｌｅｙＪＤ（２０１９）．Ｐｓｙｃｈｅｄｅｌｉｃ－ＡｓｓｉｓｔｅｄＧｒｏｕｐＴｈｅｒａｐｙ：ＡＳｙｓｔｅｍａｔｉｃＲｅｖｉｅｗ．ＪＰｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅＤｒｕｇｓ５１：１７４－１８８．
４３．ＴｕｒｅｋＩＳ，ＳｏｓｋｉｎＲＡ，＆ＫｕｒｌａｎｄＡＡ（１９７４）．Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉｏｘｙａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ（ＭＤＡ）－ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓ．ＪＰｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅＤｒｕｇｓ６：７－１４．
４４．ＶｉｚｅｌｉＰ，＆ＬｉｅｃｈｔｉＭＥ（２０１７）．ＳａｆｅｔｙｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆａｃｕｔｅＭＤＭＡａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｉｎｈｅａｌｔｈｙｓｕｂｊｅｃｔｓ．ＪＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ３１：５７６－５８８．
４５．ＶｏｌｌｅｎｗｅｉｄｅｒＦＸ，ＧａｍｍａＡ，ＬｉｅｃｈｔｉＭＥ，＆ＨｕｂｅｒＴ（１９９８ａ）．Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｅｆｆｅｃｔｓａｎｄｓｈｏｒｔ－ｔｅｒｍｓｅｑｕｅｌａｅｏｆＭＤＭＡ（”ｅｃｓｔａｓｙ”）ｉｎＭＤＭＡ－ｎａｉｖｅｈｅａｌｔｈｙｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１９：２４１－２５１．
４６．ＶｏｌｌｅｎｗｅｉｄｅｒＦＸ，Ｖｏｌｌｅｎｗｅｉｄｅｒ－ＳｃｈｅｒｐｅｎｈｕｙｚｅｎＭＦ，ＢａｂｌｅｒＡ，ＶｏｇｅｌＨ，＆ＨｅｌｌＤ（１９９８ｂ）．Ｐｓｉｌｏｃｙｂｉｎｉｎｄｕｃｅｓｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ－ｌｉｋｅｐｓｙｃｈｏｓｉｓｉｎｈｕｍａｎｓｖｉａａｓｅｒｏｔｏｎｉｎ－２ａｇｏｎｉｓｔａｃｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ９：３８９７－３９０２．
４７．ＹｅｎｓｅｎＲ，ＤｉＬｅｏＦＢ，ＲｈｅａｄＪＣ，ＲｉｃｈａｒｄｓＷＡ，ＳｏｓｋｉｎＲＡ，ＴｕｒｅｋＢ，＆ＫｕｒｌａｎｄＡＡ（１９７６）．ＭＤＡ－ａｓｓｉｓｔｅｄｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｎｅｕｒｏｔｉｃｏｕｔｐａｔｉｅｎｔｓ：ａｐｉｌｏｔｓｔｕｄｙ．ＪＮｅｒｖＭｅｎｔＤｉｓ１６３：２３３－２４５．

Claims

アミノ酸に付加された精神賦活性塩基性物質を含むプロドラッグを含む化合物。
前記精神賦活性塩基性物質は、ＭＤＭＡ又はＭＤＭＡ様物質である、請求項１に記載の化合物。
前記ＭＤＭＡ又はＭＤＭＡ様物質は、ＭＤＡ、ＭＤＥＡ、ＭＢＤＢ、ＢＤＢ、ＭＤＢ、２Ｆ－ＭＤＡ、５Ｆ－ＭＤＡ、６Ｆ－ＭＤＡ、エチロン、ＭＤＡＩ、５－ＩＡＩ、４－ＡＰＢ、５－ＡＰＢ、６－ＡＰＢ、５－ＭＡＰＤＢ、６－ＭＡＰＢ、混合型ドーパミン作動性セロトニン作動性アンフェタミン、及びそれらのＮ－アルキル化類似体並びにその活性代謝物からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
前記アミノ酸は、リシン、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
前記アミノ酸は、天然又は合成からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
個人を治療するための方法であって、
ｐｒｏＭＤＭＡ又はｐｒｏＭＤＭＡ様化合物を前記個人に投与するステップ、
前記ｐｒｏＭＤＭＡ又はｐｒｏＭＤＭＡ様化合物中のプロドラッグを代謝するステップ、及び
ＭＤＭＡ又はＭＤＭＡ様物質を前記個人において放出するステップを含む方法。
前記治療は、物質補助心理療法であり、前記ｐｒｏＭＤＭＡ又はｐｒｏＭＤＭＡ様化合物は、活性ＭＤＭＡ又はＭＤＭＡ様物質を単独で投与することと比較して、少なくとも１つの好都合な効果をもたらす、請求項６に記載の方法。
前記好都合な効果は、主観的効果の発現時に不安を軽減すること、心血管系活性化のより遅い又はより小さい増加をもたらすこと、薬剤嗜好性のより遅い又はより小さい増加をもたらすこと、より長い効果をもたらすこと、よりサイケデリックな効果をもたらすこと、乱用傾向の軽減をもたらすこと、及びその組み合わせからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
前記個人は、心的外傷後ストレス障害、社会不安、自閉症スペクトラム障害、物質使用障害、抑うつ、不安障害、生命を脅かす疾患による不安、自己愛性又は反社会性人格障害を含む人格障害、強迫性障害からなる群から選択される病状を治療され、カップルセラピー、及びその組み合わせによって治療される、請求項６に記載の方法。
幸福、連帯感、信頼感、愛情、共感、向社会性、及びその組み合わせからなる群から選択される感情を誘発するためのステップをさらに含む、請求項６に記載の方法。
患者及び神経症／健康な被験者との治療的な絆を強化させるステップをさらに含む、請求項６に記載の方法。
前記代謝するステップは、前記個人の消化管におけるＭＤＭＡ又はＭＤＭＡ様物質の代謝を避けるステップをさらに含む、請求項６に記載の方法。
前記ｐｒｏＭＤＭＡ又はｐｒｏＭＤＭＡ様化合物は、ＭＤＡ、ＭＤＥＡ、ＭＢＤＢ、ＢＤＢ、ＭＤＢ、２Ｆ－ＭＤＡ、５Ｆ－ＭＤＡ、６Ｆ－ＭＤＡ、エチロン、ＭＤＡＩ、５－ＩＡＩ、４－ＡＰＢ、５－ＡＰＢ、６－ＡＰＢ、５－ＭＡＰＤＢ、６－ＭＡＰＢ、混合型ドーパミン作動性セロトニン作動性アンフェタミン、及びそれらのＮ－アルキル化類似体並びにその活性代謝物からなる群から選択されるＭＤＭＡ又はＭＤＭＡ様物質を含む、請求項６に記載の方法。
前記ｐｒｏＭＤＭＡ又はｐｒｏＭＤＭＡ様化合物は、リシン、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンからなる群から選択されるアミノ酸を含む、請求項６に記載の方法。
前記アミノ酸は、天然又は合成からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
ＭＤＭＡ投与中に不安を軽減させる方法であって、
ＭＤＭＡ又はＭＤＭＡ様物質の徐放を提供し、それによって、投与開始時に個人の不安を軽減させるステップを含む方法。
前記ＭＤＭＡ又はＭＤＭＡ様物質は、ＭＤＡ、ＭＤＥＡ、ＭＢＤＢ、ＢＤＢ、ＭＤＢ、２Ｆ－ＭＤＡ、５Ｆ－ＭＤＡ、６Ｆ－ＭＤＡ、エチロン、ＭＤＡＩ、５－ＩＡＩ、４－ＡＰＢ、５－ＡＰＢ、６－ＡＰＢ、５－ＭＡＰＤＢ、６－ＭＡＰＢ、混合型ドーパミン作動性セロトニン作動性アンフェタミン、及びそれらのＮ－アルキル化類似体並びにその活性代謝物からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
前記ＭＤＭＡ又はＭＤＭＡ様化合物は、リシン、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンからなる群から選択されるアミノ酸に付加される、請求項１６に記載の方法。
前記アミノ酸は、天然又は合成からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
個別化医療の方法であって、
ＭＤＭＡ治療が必要な個人を評価し、当該個人にＭＤＭＡ治療に適していない特徴があるかどうかを判断するステップ及び
ｐｒｏＭＤＭＡ又はｐｒｏＭＤＭＡ様化合物を前記個人に投与するステップを含む方法。
前記個人は、心臓の問題、通常のＭＤＭＡによる治療開始時に経験する不安、代謝が不十分な状態による高レベルのＭＤＭＡ投与、及びＭＤＭＡ吸収を害する胃腸障害からなる群から選択される状態を有する、請求項２０に記載の方法。
前記ｐｒｏＭＤＭＡ又はｐｒｏＭＤＭＡ様化合物は、ＭＤＡ、ＭＤＥＡ、ＭＢＤＢ、ＢＤＢ、ＭＤＢ、２Ｆ－ＭＤＡ、５Ｆ－ＭＤＡ、６Ｆ－ＭＤＡ、エチロン、ＭＤＡＩ、５－ＩＡＩ、４－ＡＰＢ、５－ＡＰＢ、６－ＡＰＢ、５－ＭＡＰＤＢ、６－ＭＡＰＢ、混合型ドーパミン作動性セロトニン作動性アンフェタミン、及びそれらのＮ－アルキル化類似体並びにその活性代謝物からなる群から選択されるＭＤＭＡ又はＭＤＭＡ様物質を含む、請求項２０に記載の方法。
前記ｐｒｏＭＤＭＡ又はｐｒｏＭＤＭＡ様化合物は、リシン、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンからなる群から選択されるアミノ酸を含む、請求項２０に記載の方法。
前記アミノ酸は、天然又は合成からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
ＭＤＭＡの乱用を減らす方法であって、
ｐｒｏＭＤＭＡ又はｐｒｏＭＤＭＡ様化合物を投与するステップ及び
ＭＤＭＡ又はＭＤＭＡ様物質の効果を遅らせて弱め、それによって乱用を減らすステップを含む方法。
前記ｐｒｏＭＤＭＡ又はｐｒｏＭＤＭＡ様化合物は、非経口経路において低いバイオアベイラビリティを有する、請求項２５に記載の方法。
前記もたらすステップは、薬剤嗜好性の増加が減少及び緩やかになる、血圧の上昇が減少及び緩やかになる、並びに効果発現時の不安の増加が減少及び緩やかになる、からなる群から選択される効果をもたらすとしてさらに定義される、請求項２５に記載の方法。
前記ｐｒｏＭＤＭＡ又はｐｒｏＭＤＭＡ様化合物は、ＭＤＡ、ＭＤＥＡ、ＭＢＤＢ、ＢＤＢ、ＭＤＢ、２Ｆ－ＭＤＡ、５Ｆ－ＭＤＡ、６Ｆ－ＭＤＡ、エチロン、ＭＤＡＩ、５－ＩＡＩ、４－ＡＰＢ、５－ＡＰＢ、６－ＡＰＢ、５－ＭＡＰＤＢ、６－ＭＡＰＢ、混合型ドーパミン作動性セロトニン作動性アンフェタミン、及びそれらのＮ－アルキル化類似体並びにその活性代謝物からなる群から選択されるＭＤＭＡ又はＭＤＭＡ様物質を含む、請求項２５に記載の方法。
前記ｐｒｏＭＤＭＡ又はｐｒｏＭＤＭＡ様化合物は、リシン、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンからなる群から選択されるアミノ酸を含む、請求項２５に記載の方法。
前記アミノ酸は、天然又は合成からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。