JP2016098230A5

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Publication number: JP2016098230A5
Application number: JP2015224682A
Authority: JP
Filing date: 2015-11-17
Publication date: 2018-11-08
Anticipated expiration: 2035-11-17

Description

末梢血管疾患を有する患者における間欠跛行の症状を軽減するために用いられるキノリノン誘導体シロスタゾールの新規製剤

本発明は、ホスホジエステラーゼ阻害剤シロスタゾールの医薬製剤に関し、より具体的には１日１回の投与に適した徐放性剤形に関する。

ホスホジエステラーゼ３の選択的阻害剤シロスタゾールは、血小板凝集を阻害し、直接的な動脈血管拡張剤として作用する。これは、大塚製薬製のＰｌｅｔａａｌ（登録商標）錠剤として市販されており、そこに記載されている兆候は間欠跛行の症状の軽減を含む。

間欠跛行を患っている患者は、下肢痛および引きずり足歩行を生じやすく、長い距離を休息せずに歩くことができない。この病気の重さは、初期跛行距離すなわち患者が痛みを生じる前に歩くことのできる距離によって、または、絶対跛行距離すなわち患者が休息を要するまでに歩くことのできる距離によって、臨床的に測定される。

間欠跛行は高齢者によく見られる病気であり、末梢血管疾患（末梢動脈閉塞性疾患と呼ばれることもある）の臨床症状である。この原因としては、動脈硬化病変および血小板活性化障害が挙げられる。これらは動脈を徐々に狭めていき、虚血症状を引き起こす。ホスホジエステラーゼ３阻害剤のシロスタゾールおよびその代謝物は、血中ｃＡＭＰ濃度を、その代謝をブロックすることにより上昇させることで、抗血小板凝集および血管拡張の治療効果をもたらす。

シロスタゾールは間欠跛行の治療に用いられてきた。５０および１００ｍｇのＰｌｅｔａａｌ（登録商標）錠剤は、１日２回の投与が必要である。これらは体内で急速に分解される即放性錠剤であり、血中のシロスタゾール濃度が急激に上昇すると深刻な有害反応を生じ得る。報告されているシロスタゾールに起因する副作用には、頭痛、異常便、下痢、眩暈、および動悸がある。

投与時に、より少ない副作用に寄与し得る、より安定なシロスタゾールの血中濃度をもたらすシロスタゾールの徐放性形態の開発が必要とされている。さらに、徐放性形態は１日１回だけ服用すればよく、それにより患者のコンプライアンスが高まる。

米国特許出願公開第２００８／０２０６３４８号明細書米国特許出願公開第２０１１／０１６５２３６号明細書米国特許出願公開第２００５／０２５５１５５号明細書

本発明は、医薬組成物すなわち徐放性形態のシロスタゾールを提供する。これは予想外にも、Ｐｌｅｔａａｌ（登録商標）よりも有効性が高く、かつ副作用が少ない。そのため、これは間欠跛行を治療するために１日１回投与されればよい。

本発明の一態様は、粒子状のシロスタゾールまたはその塩、セルロース、賦形剤、および滑沢剤を含有する固体形態の医薬組成物に関する。粒子状のシロスタゾールまたはその塩は、累積粒度分布における９０％粒径が５〜７５μｍ（好ましくは１０〜３０μｍ）であり、重量基準で医薬組成物の１５％〜７０％（好ましくは２５％〜５５％）を構成する。本発明の医薬組成物は、シロスタゾールのｉｎｖｉｖｏ血漿プロファイルがＣ_２４ｈ／Ｃ_ｍａｘ＞０．２５（好ましくは、Ｃ_２４ｈ／Ｃ_ｍａｘ＞０．５）であることを特徴とする。

セルロースは水に可溶のものでも水に不溶のものでもよく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース（ＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルロース、メチルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、またはこれらの組合せとすることができる。これらの中でも、ＨＰＭＣ、ＥＣ、およびこれらの組合せが好ましい。

一方、賦形剤は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストラート、デキストロース、エリスリトール、フルクトース、カオリン、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、シメチコン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、トレハロース、キシリトール、結晶セルロース、またはこれらの組合せとすることができる。ラクトース、結晶セルロース、およびこれらの組合せが好ましい。

滑沢剤の例としては、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリル、グリセリルパルミトステアラート、水素添加ヒマシ油、水素添加植物油、軽質鉱油、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸カリウム、タルク、およびこれらの組合せが挙げられる。ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびこれらの組合せが好ましい。

一実施形態において、この医薬組成物は１００ｍｇの量の粒子状のシロスタゾールまたはその塩を含有する。別の実施形態において、粒子状のシロスタゾールまたはその塩の量は２００ｍｇである。

本発明の別の態様は、上記の医薬組成物を調製する方法に関する。この方法は下記の工程を含む：（ｉ）累積粒度分布における９０％粒径が５〜７５μｍの粒子状のシロスタゾールまたはその塩、第１のセルロース、賦形剤、および水を混合して均質混合物を形成する工程、（ｉｉ）前記均質混合物を顆粒化して顆粒を形成する工程、（ｉｉｉ）前記顆粒を加熱して乾燥顆粒を形成する工程、（ｉｖ）前記乾燥顆粒、滑沢剤、および任意選択で第２のセルロース（すなわち、前記第１のセルロースとは異なるもの）を混合して混和物を形成する工程、および（ｖ）前記混和物を圧縮して錠剤を形成する工程。このように調製された医薬組成物は、粒子状のシロスタゾールまたはその塩、第１のセルロース、賦形剤、滑沢剤、および任意選択で第２のセルロースを含有する。

第１のセルロースは、ＨＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルロース、メチルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、またはこれらの組合せとすることができる。

第２のセルロースは、ＥＣ、酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルロース、メチルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、またはこれらの組合せとすることができる。
賦形剤および滑沢剤の例は上記に列挙されている。

本発明の詳細を、図面および下記の説明において述べる。本発明の他の特徴、目的、および利点は、この説明から、ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。

本発明の教示に従う４つの典型的なシロスタゾール組成物、すなわち実施例１〜４の例示的な放出速度プロファイルを示す。本発明の教示に従う３つの典型的なシロスタゾール組成物、すなわち実施例５〜７の例示的な放出速度プロファイルを示す。本発明の教示に従う３つの典型的なシロスタゾール組成物、すなわち実施例８〜１０の例示的な放出速度プロファイルを示す。本発明の教示に従う４つの典型的なシロスタゾール組成物、すなわち実施例１１〜１４の例示的な放出速度プロファイルを示す。本発明の教示に従う２つの典型的なシロスタゾール組成物、すなわち実施例１５および１６の例示的なｉｎｖｉｖｏ血漿プロファイルを示す。

本発明の医薬組成物はＰｌｅｔａａｌ（登録商標）放出改変型（ｍｏｄｉｆｉｅｄｒｅｌｅａｓｅ）錠剤であり得、本願では“ＰＭＲ”と称される。ＰＭＲはシロスタゾールの徐放性形態である。反対に、Ｐｌｅｔａａｌ（登録商標）は即放性シロスタゾール錠剤である。

ＰＭＲ錠剤は、有効成分として粒子状のシロスタゾールまたはその塩を含有する。水に不溶の薬剤であるシロスタゾールの粒子化は、そのバイオアベイラビリティを高める。粒子状のシロスタゾールまたはその塩の累積粒度分布は、国際特許出願国際公開第２００７／０２７６１２号に記載の既知の方法に従い、マルバーンのマスターサイザー（ＭａｌｖｅｒｎＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）を用いて測定される。Ｄ（０．９）は、測定された累積粒度分布における９０％の粒子のサイズと定義される。同様に、Ｄ（０．５）およびＤ（０．１）はそれぞれ５０％および１０％の粒子のサイズと定義される。粒子状のシロスタゾールまたはその塩のＤ（０．９）は好ましくは１０〜２０μｍ、より好ましくは１０〜１５μｍであり、Ｄ（０．５）は好ましくは５〜１０μｍ、より好ましくは６〜８μｍであり、Ｄ（０．１）は好ましくは０．３〜１μｍ、より好ましくは０．４〜０．７μｍである。

この粒子状のシロスタゾールまたはその塩は、重量基準で医薬組成物の１５％〜７０％を構成する。治療効果を維持するため、ＰＭＲ錠剤は最低レベル（例えば１５重量％）を超える有効成分を含有する必要がある。一方、過剰レベルの有効成分（例えば＞７０重量％）はＰＭＲ錠剤の徐放性能を弱める。

また、ＰＭＲ錠剤は、水溶性でも非水溶性でもよい１種以上のセルロースを含有する。
水溶性セルロースは、水に溶解すると多孔性の親水性コロイドマトリックスを形成し、コロイドマトリックスに捕捉された薬剤の緩やかな放出が達成される。この種のセルロースの例としては、ＨＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。高粘度のＨＰＭＣが好ましい。例えば、２５℃で、水溶液中２％（ｗ／ｖ）のＨＰＭＣは１０，０００ｍＰａ超、更には５０，０００ｍＰａ超の粘度を有し得る。水溶性セルロースは、重量基準で医薬組成物の１％〜２５％（好ましくは２％〜１０％）を構成する。

非水溶性セルロースは、医薬組成物中での薬剤の溶出率を調整する働きをする。例として、ＥＣ、酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルロース、メチルセルロース、およびヒプロメロースフタル酸エステルが挙げられる。中程度の粘度を持つＥＣが好ましい。例えば、２５℃で、トルエン／エタノール（８０：２０ｗ／ｗ）溶液中５％（ｗ／ｖ）のＥＣは、１２〜１１０ｍＰａ（１８〜８０ｍＰａが好ましく、４０〜５２ｍＰａがより好ましい）の粘度を有し得る。非水溶性セルロースを使用する場合、これは重量基準で医薬組成物の５０％以下（好ましくは２０％〜４０％）を構成する。

ＰＭＲ錠剤は、とりわけポビドンを含むことができる。ポビドンは有効成分の溶出率を調整するバインダーとして作用する。ポビドンを使用する場合、分子量８，０００〜４００，０００のポビドン製品が好ましく、分子量３０，０００〜１００，０００のものがより好ましい。賦形剤は、重量基準で医薬組成物の２５％以下（好ましくは２％〜１０％）を構成する。

ｉｎｖｉｔｒｏ溶出試験において、ＰＭＲ錠剤は０度放出（zero degree release）を示した。
健康な成人ヒト対象への単回投与後の薬物動態（ＰＫ）試験では、この錠剤はＰｌｅｔａａｌ（登録商標）よりも優れたｉｎｖｉｖｏ血漿プロファイルを示した。より具体的には、これら２つの錠剤がそれぞれ等しいシロスタゾール量で投与された時、ＰＭＲ錠剤はＰｌｅｔａａｌ（登録商標）よりも低い最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）およびＰｌｅｔａａｌ（登録商標）よりも高い２４時間後血漿濃度（Ｃ_２４ｈ）を示した。さらに、ＰＭＲ錠剤は＞０．２５のＣ_２４ｈ対Ｃ_ｍａｘ比を示した。

上記のＰＫ試験において、ＰＭＲ錠剤は４６００〜１３４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの、曲線下面積（ＡＵＣ）として従来表現されているようなバイオアベイラビリティを示した。さらに、これは２８０〜８００ｎｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘおよび＞０．１μｇ／ｍｌのＣ_２４ｈを示した。

一実施形態において、ＰＭＲ錠剤は１００ｍｇの量の粒子状のシロスタゾールまたはその塩を有し、２８０〜６６０ｎｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘおよび４６００〜７９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのＡＵＣを特徴とする。

別の実施形態において、ＰＭＲ錠剤は２００ｍｇの量の粒子状のシロスタゾールまたはその塩を有し、４７０〜８００ｎｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘおよび６４００〜１３４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのＡＵＣを特徴とする。

下記に、本発明のＰＭＲ錠剤を調製する例示的な手順を記載する。
表１は４つの異なるワークフローモデルを列記しており、これに基づき、異なるセルロースおよび賦形剤の組合せを用いてＰＭＲ錠剤が調製される。例としてモデル１を挙げる。まず、５〜７５μｍのＤ（０．９）を有する粒子状のシロスタゾールまたはその塩、賦形剤（表１には示していない）、例えばラクトース、およびＨＰＭＣを水と混合して均質混合物を形成する。次に、均質混合物を顆粒化して顆粒を形成し、その後加熱乾燥を行う。乾燥させた顆粒を続いて滑沢剤（表１には示していない）、例えばステアリン酸と混合し、混和物を形成する。最後に、混和物を圧縮して錠剤を形成する。

下記の特定の実施例は単なる例示として解釈されるものとし、本開示の残りの部分を如何なる態様でも限定するものではない。更なる詳細がなくても、当業者は本明細書の記載に基づき、本発明を最大限に活用可能なはずである。本明細書で引用した全ての出版物は、その全体が参照によって援用される。

実施例１〜４：シロスタゾールの徐放性錠剤およびそのｉｎｖｉｔｒｏ溶出プロファイル
それぞれ１００ｍｇの量の非粒子状シロスタゾールを含有するＰＭＲ実施例１〜４を、表１に記載のワークフローモデル１に従って下記の表２に示す成分から調製した。

実施例１〜４のｉｎｖｉｔｒｏ溶出プロファイルを評価するために試験を行った。試験は、米国薬局方（ＵＳＰ３６，２０３１）に記載された手順に従って実施した。より具体的には、実施例１〜４のそれぞれを約３７℃の温度下で溶出媒体に入れ、溶出媒体を約５０または１００ｒｐｍの速度でパドルにより撹拌した。溶出媒体中のシロスタゾール濃度を、様々な時間間隔で測定した。結果を下記の表３および図１に示す。

結果は、実施例１〜４が溶出媒体中でそれぞれ０度放出プロファイルを示したことを示す。
実施例５〜７：シロスタゾールの徐放性錠剤およびそのｉｎｖｉｔｒｏ溶出プロファイル
それぞれ１００ｍｇの量の粒子状シロスタゾールを含有するＰＭＲ実施例５〜７を、表１に記載のワークフローモデル１に従って下記の表４に示す成分から調製した。実施例１〜４に対し、実施例５〜７ではＤ（０．９）が５．１〜７５．２μｍの粒子状のシロスタゾールを用いたことに留意されたい。

実施例５〜７のｉｎｖｉｔｒｏ溶出プロファイルを評価するために試験を行った。試験は上述した手順に従って実施した。結果を下記の表５および図２に示す。

結果は、粒子状シロスタゾールを用いて調製された実施例５〜７が、実施例１〜４と比較して、溶出媒体中でより一定した０度放出プロファイルを示したことを示す。図１および２を参照されたい。

実施例８〜１０：シロスタゾールの徐放性錠剤およびそのｉｎｖｉｔｒｏ溶出プロファイル
それぞれ１００ｍｇの量の粒子状シロスタゾールを含有するＰＭＲ実施例８〜１０を、表１に記載のワークフローモデル２に従って下記の表６に示す成分から調製した。

実施例８〜１０のｉｎｖｉｔｒｏ溶出プロファイルを評価するために試験を行った。試験は上述した手順に従って実施した。結果を下記の表７および図３に示す。

結果は、調製物に用いられるポビドン製品の量が変化しても、ＰＭＲ錠剤のｉｎｖｉｔｒｏ溶出プロファイルには影響を与えないことを示す。
実施例１１〜１４：シロスタゾールの徐放性錠剤およびそのｉｎｖｉｔｒｏ溶出プロファイル
それぞれ２００ｍｇの量の粒子状シロスタゾールを含有するＰＭＲ実施例１１〜１４を、表１に記載のワークフローモデル３に従って下記の表８に示す成分から調製した。実施例１１〜１４の錠剤化に際し、異なる圧縮力が適用されたことに留意されたい。

実施例１１〜１４のｉｎｖｉｔｒｏ溶出プロファイルを評価するために試験を行った。試験は上述した手順に従って実施した。結果を下記の表９および図４に示す。

結果は、実施例１１および１２のように多量のエチルセルロースを使用し、また、実施例１２および１４のように錠剤化中に圧縮力を適用すると、ＰＭＲ錠剤のｉｎｖｉｔｒｏ溶出プロファイルに影響を与えたことを示す。

実施例１５および１６：シロスタゾールの徐放性錠剤およびそのｉｎｖｉｖｏ血漿プロファイル
それぞれ１００ｍｇおよび２００ｍｇの量の粒子状シロスタゾールを含有するＰＭＲ実施例１５および１６を、表１に記載のワークフローモデル３に従って下記の表１０に示す成分から調製した。

健康な成人ヒト対象において、ＰＭＲ実施例１５または１６の単回投与後のＰＫ試験を実施し、ｉｎｖｉｖｏ血漿プロファイルを評価した。また、この試験では即放性錠剤Ｐｌｅｔａａｌ（登録商標）を対照に用いた。１００ｍｇの量のＰｌｅｔａａｌ（登録商標）、実施例１５、および実施例１６を、それぞれ「Ｐｌｅｔａａｌ１００ｍｇ」、「ＰＭＲ１００ｍｇ」、および「ＰＭＲ２００ｍｇ」と表記する。結果を下記の表１１および図５に示す。

同じＰＫ試験から、これら３つの試料のＣ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ（最大血漿濃度に達するのに要する時間）、およびＡＵＣを下記の表１２に示す。

結果は、「ＰＭＲ１００ｍｇ」（実施例１５）および「ＰＭＲ２００ｍｇ」（実施例１６）がそれぞれ「Ｐｌｅｔａａｌ１００ｍｇ」よりも優れたｉｎｖｉｖｏ血漿プロファイルを示すことを実証している。すなわち、「ＰＭＲ１００ｍｇ」および「ＰＭＲ２００ｍｇ」はそれぞれ、「Ｐｌｅｔａａｌ１００ｍｇ」よりも遥かに低いＣ_ｍａｘ（９８２±１８８に対して４６８±１８９および６３６±１６３）ならびに「Ｐｌｅｔａａｌ１００ｍｇ」よりも遥かに長いＴ_ｍａｘ（２．４±１．０に対して４．５±１．４および３．３±２．１）を示した。

実施例１７：シロスタゾールの徐放性錠剤およびその有効性試験
２００ｍｇの量の粒子状シロスタゾールを含有するＰＭＲ実施例１７を、表１に記載のワークフローモデル４に従って下記の表１３に示す成分から調製した。

無作為化二重盲検治験において、実施例１７錠剤（ＰＭＲ２００ｍｇ、１日１回）およびＰｌｅｔａａｌ（登録商標）錠剤（Ｐｌｅｔａａｌ１００ｍｇ、１日２回）をそれぞれ用いて、１０人の末梢血管疾患患者のグループを個別に１６週間治療した。治験の開始時（０週間）、中期（８週間）、および終了時（１６週間）に、これら２０人の患者の初期跛行距離（ｉｎｉｔｉａｌｃｌａｕｄｉｃａｔｉｏｎｄｉｓｔａｎｃｅｓ：ＩＣＤ）を測定した。治療の結果としてのＩＣＤの改善が、治療の開始時のＩＣＤと比較した「増加率（％）」として測定された。下記の表１４にまとめた結果で、「ＰＭＲ２００ｍｇ」すなわち実施例１７および「Ｐｌｅｔａａｌ１００ｍｇ」の、間欠跛行の治療における有効性を比較している。

結果は、間欠跛行の治療において、「ＰＭＲ２００ｍｇ」は１日１回、「Ｐｌｅｔａａｌ１００ｍｇ」は１日２回投与されたにもかかわらず、１６週間の治験の終了時に、「ＰＭＲ２００ｍｇ」すなわち本発明の徐放性医薬組成物では予想外にも、即放性錠剤の「Ｐｌｅｔａａｌ１００ｍｇ」よりも遥かに大きい臨床的改善（６９．１％に対し１０３．７％）が得られたことを示している。

同じ治験において、「ＰＭＲ２００ｍｇ」は予想外にも、「Ｐｌｅｔａａｌ１００ｍｇ」よりも遥かに少ない副作用を示した。特に、「ＰＭＲ２００ｍｇ」グループにおいて有害事象が無かったと報告した患者の数は、「Ｐｌｅｔａａｌ１００ｍｇ」グループのそれよりも遥かに多く（１０％に対し２０％）、また、「ＰＭＲ２００ｍｇ」グループにおいて薬剤関連の有害事象を報告した患者の数は、「Ｐｌｅｔａａｌ１００ｍｇ」グループのそれよりも遥かに少なかった（４０％に対し３０％）。

他の実施形態
本明細書に開示した全ての特徴は、任意の組合せで組み合わせてもよい。本明細書に開示した各特徴は、同じ、同等の、または類似の目的を果たす代替の特徴に置換してもよい。したがって、別様に明示的に記述されない限り、開示された各特徴は、同等または類似の包括的な一連の特徴の一例に過ぎない。

さらに、上記の説明から、当業者は本発明の必須の特徴を容易に特定することができ、その主旨および範囲から逸脱することなく、本発明を様々に変更および改変して、様々な用途および条件に適合させることができる。よって、他の実施形態も特許請求の範囲内にある。