TWI845802B - 硫酸羥氯喹之晶體 - Google Patents
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Abstract
本發明揭示(S)-(+)-硫酸羥氯喹之兩種晶體。一種晶體以粉末X射線繞射圖案中在作為2θ角之12.3 ± 0.1º、13.1 ± 0.1º、17.9 ± 0.1º、22.8 ± 0.1º、23.4 ± 0.1º、25.1 ± 0.1º及26.3 ± 0.1º處之繞射峰為特徵。另一種晶體以粉末X射線繞射圖案中在作為2θ角之12.8 ± 0.1º、14.5 ± 0.1º、16.7 ± 0.1º、17.6 ± 0.1º、20.2 ± 0.1º、21.4 ± 0.1º、23.8 ± 0.1º、25.7 ± 0.1º及26.0 ± 0.1º處之繞射峰為特徵。亦揭示製備(S)-(+)-硫酸羥氯喹之晶體的方法。
Description
本發明係有關於硫酸羥氯喹之晶體。
(±)-硫酸羥氯喹為世界衛生組織標準清單中的基本藥物之一，用於治療盤狀紅斑狼瘡及全身性紅斑狼瘡、慢性多形性日光疹、慢性類風濕性關節炎及由惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)及間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)引起的瘧疾。
該藥物具有兩種光學異構體，亦即(R)-(-)-異構體及(S)-(+)異構體。其以此兩種異構體之外消旋(50：50)混合物形式投與患者。由於藥物在眼部組織中的積累，長期大劑量投與可能會損害視網膜且導致一些患者的視力受損。
一項使用大鼠肋膜炎巨噬細胞模型之動物研究表明，與(R)-(-)-異構體相比，(S)-(+)-異構體不僅功效高70%，而且在眼部組織中的積累少得多。因此，對於長期大劑量服藥之患者而言，(S)-(+)-硫酸羥氯喹比(±)-硫酸羥氯喹更有效且更安全。
另外，當用於製備藥物組合物時，結晶型藥物更穩定且更易於加工。
因此，需要(S)-(+)-硫酸羥氯喹之晶體。
在一個態樣中，本發明涵蓋(S)-(+)-硫酸羥氯喹之晶體。
一種例示性晶體在粉末X射線繞射(「PXRD」)圖案中在作為2θ角之12.3±0.1°、13.1±0.1°、17.9±0.1°、22.8±0.1°、23.4±0.1°、25.1±0.1°及26.3±0.1°處具有繞射峰。最佳地，其在15.0±0.1°、19.4±0.1°、20.0±0.1°、20.4±0.1°、22.4±0.1°及30.8±0.1°處具有額外的繞射峰。
另一種例示性晶體在PXRD圖案中在作為2θ角之12.8±0.1°、14.5±0.1°、16.7±0.1°、17.6±0.1°、20.2±0.1°、21.4±0.1°、23.8±0.1°、25.7±0.1°及26.0±0.1°處具有繞射峰。最佳地，其在8.1±0.1°、8.8±0.1°、19.0±0.1°、21.7±0.1°、22.3±0.1°、26.7±0.1°、28.2±0.1°及29.3±0.1°處具有額外的繞射峰。
亦考慮在差示掃描量熱曲線中各自具有在242.7±0.1℃或245.2±0.1℃處之吸熱峰的晶體。
在第二態樣中，本發明涵蓋一種製備上述(S)-(+)-硫酸羥氯喹之晶體的方法。該方法包括將無鹽形式之(±)-羥氯喹溶解於溶劑中，添加手性有機酸沈澱且獲得(S)-(+)羥氯喹鹽，中和該鹽以獲得無鹽形式之(S)-(+)羥氯喹，製備無鹽形式之(S)-(+)羥氯喹溶液，添加硫酸沈澱且獲得(S)-(+)硫酸羥氯喹之晶體。藉由將由此獲得之晶體在溶劑中在45℃-55℃下加熱2-4小時，形成本發明之另一種晶體。
本發明之實施例的詳情闡述於下面的描述中。本發明之其他特徵、目標及優點將根據圖式及申請專利範圍而顯而易見。
圖1以2θ角示出(S)-(+)-硫酸羥氯喹之第一晶體(「A型晶體」)的PXRD圖案。
圖2示出A型晶體之差示掃描量熱曲線。
圖3以2θ角示出(S)-(+)-硫酸羥氯喹之第二晶體(「B型晶體」)的PXRD圖案。
圖4示出B型晶體之差示掃描量熱曲線。
圖5以2θ角示出(S)-(+)-硫酸羥氯喹之第三晶體(「C型晶體」)的PXRD圖案。
圖6以2θ角示出(S)-(+)-硫酸羥氯喹之第四晶體(「D型晶體」)的PXRD圖案。
圖7示出A型晶體之水分吸附曲線及水分解吸曲線。
圖8示出B型晶體之水分吸附曲線及水分解吸曲線。
圖9示出(S)-(+)-硫酸羥氯喹之非晶型的水分吸附曲線及水分解吸曲線。
下面詳細描述(S)-(+)-硫酸羥氯喹之晶體及其製備。
在一個實施例中，(S)-(+)-硫酸羥氯喹之晶體，亦即A型晶體以在作為2θ角之12.3±0.1°、13.1±0.1°、15.0±0.1°、17.9±0.1°、19.4±0.1°、20.0±0.1°、20.4±0.1°、22.4±0.1°、22.8±0.1°、23.4±0.1°、25.1±0.1°、26.3±0.1°及30.8±0.1°處之繞射峰為特徵。參見圖1。該晶體進一步以差示掃描量熱曲線中在242.7±0.1℃處之吸熱峰為特徵。參見圖2。
在另一個實施例中，(S)-(+)-硫酸羥氯喹之晶體，亦即B型晶體以在作為2θ角之8.1±0.1°、8.8±0.1°、12.8±0.1°、14.5±0.1°、16.7±0.1°、17.6±0.1°、19.0±0.1°、20.2±0.1°、21.4±0.1°、21.7±0.1°、22.3±0.1°、23.8±0.1°、25.7±0.1°、26.0±0.1°、26.7±0.1°、28.2±0.1°及29.3±0.1°處之繞射峰為特徵。
參見圖3。該晶體進一步以差示掃描量熱曲線中在245.2±0.1℃處之吸熱峰為特徵。參見圖4。
A型晶體係根據以下闡述之程序製備：將無鹽形式之(±)-羥氯喹溶解於第一溶劑中，得到第一溶液，向第一溶液中添加第二溶液，得到第三溶液，該第二溶液在第二溶劑中含有手性有機酸，向第三溶液中添加第三溶劑以沈澱(S)-(+)-羥氯喹鹽，中和(S)-(+)-羥氯喹鹽，得到無鹽形式之(S)-(+)-羥氯喹，將無鹽形式之(S)-(+)-羥氯喹溶解於第四溶劑中，得到第四溶液，且向第四溶液中添加第五溶液，以沈澱且獲得(S)-(+)-硫酸羥氯喹之晶體，亦即A型晶體，該第五溶液在第五溶劑中含有硫酸。
較佳的手性有機酸為手性酒石酸之衍生物，例如(+)-二苯甲醯基-D-酒石酸、(+)-二對甲苯-D-酒石酸或(+)-二對甲氧苯甲醯基-D-酒石酸。
第一溶劑、第二溶劑及第三溶劑中之每一者較佳為極性有機溶劑或兩種或更多種極性有機溶劑之組合，例如二甲亞碸(「DMSO」)及乙腈以1：1體積比之組合。
較佳地，第四溶劑為極性有機溶劑且第五溶劑為極性有機溶劑或水。作為實例，第四溶劑為乙腈且第五溶劑為乙醇。
本發明所涵蓋之另一種晶體可藉由將A型晶體(S)-(+)-硫酸羥氯喹溶解於第六溶劑中，且隨後將所得溶液在45℃-55℃下加熱2-4小時以沈澱且獲得B型晶體來製備。
較佳地，第六溶劑為乙醇且加熱溫度為50℃。(S)-(+)-硫酸羥氯喹之晶體可使用來自Malvern PANalytical(Netherland)之Empyrean及X'Pert3粉末繞射儀藉由PXRD進行分析。更特定言之，晶體以連續模式自3°至40°(2θ)進行掃
描。X射線光源為Cu Kα輻射(Kα1=1.540598Å，Kα2=1.544426Å，Kα2/Kα1=0.5)。
晶體亦可使用來自TA Instruments(USA)之差示掃描量熱(「DSC」)2500熱差分析儀以10℃/分鐘之加熱梯度進行分析。
無需進一步詳細描述，咸信熟習此項技術者可基於以上描述最大程度地利用本發明。以下實例應理解為僅為說明性的且無論如何不以任何方式限制本發明之其餘部分。
實例1：(S)-(+)-硫酸羥氯喹之A型晶體的製備及表徵
根據下文所述之方法製備(S)-(+)-硫酸羥氯喹之A型晶體。
無鹽形式之(+)-羥氯喹溶液的製備
在室溫下將5g(±)-硫酸羥氯喹溶解於11mL水中。隨後向所得溶液中添加25mL乙酸乙酯及14mL氫氧化鈉水溶液(2M)，且將反應溶液在室溫下攪拌1小時。將有機相與水相分離，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到油狀物。將該油狀物溶解於5mL乙腈中。在室溫下向溶液中逐滴添加45mL水。所得溶液在室溫下攪拌隔夜，形成白色沈澱物。沈澱物藉由離心分離，且在室溫下真空乾燥隔夜，得到呈白色固體狀之無鹽形式的(±)-羥氯喹。
藉由向含有2mg(±)-羥氯喹之玻璃小瓶中依次添加50μL、50μL、200μL及700μL體積之溶劑，直至白色固體完全溶解或溶劑體積達到1mL來測試無鹽形式之(±)-羥氯喹在16種溶劑中之每一者中的溶解度(參見下表1)。
如下表1所示，無鹽形式之(±)-羥氯喹高度可溶於極性有機溶劑，溶解度參數超過40mg/mL。另一方面，其難溶於非極性溶劑及水，溶解度參數小於2.1mg/mL。
藉由使無鹽形式之(±)-羥氯喹與手性有機酸反應來製備(S)-(±)-羥氯喹鹽之晶體
為了製備(S)-(+)-羥氯喹鹽之晶體，藉由將無鹽形式之(+)-羥氯喹與手性有機酸混合來進行反應。進行四項研究以使反應條件最佳化。更特定言之，其旨在確定最佳手性有機酸、最佳溶劑、(±)-羥氯喹與手性有機酸之間的最佳莫耳比及最佳反應時間/溶劑比。
研究1：確定最佳手性有機酸
理想的手性有機酸應滿足三個準則：有成本效益，能夠與(±)-羥氯喹形成晶體，及手性純。
基於表1中所示之溶解度測試結果，本研究使用五種溶劑系統，每種溶劑系統均為雙溶劑混合物。參見下表2。藉由將無鹽形式之(±)-羥氯喹溶解於五種溶劑系統中之每一者中，形成濃度為40mg/mL之溶液，且隨後將等莫耳手性有機酸以固體形式添加至0.5mL溶液中來針對(S)-(+)-羥氯喹鹽之原位沈澱篩選表2中列出之十二種手性有機酸中之每一者。反應溶液在室溫下攪拌2天。
如表2所示，三種酒石酸衍生物，亦即二苯甲醯基-L-酒石酸、(-)-二對甲苯-L-酒石酸及(+)-二對甲氧苯甲醯基-D-酒石酸，得到原位沈澱物，亦即
非晶形鹽。
研究2：確定最佳溶劑組合
如下篩選兩種溶劑在不同體積比下之組合進行羥氯喹二苯甲醯基-D-酒石酸(「DBDT」)鹽之結晶。參見下表3。首先，將無鹽形式之(±)-羥氯喹(80mg/mL)及等莫耳DBDT添加至各組合中。反應溶液隨後在室溫下攪拌1-2天，且藉由離心分離由此形成之沈澱物。過濾懸浮溶液且分析。藉由高效液相層析(「HPLC」，來自Agilent,USA之1100/1260 HPLC)在254nm UV之偵測器波長下測定各懸浮溶液中(R)-(-)羥氯喹DBDT鹽及(S)-(+)-羥氯喹DBDT鹽之量。
如表3所示，DMSO及乙腈之組合比甲醇及乙腈之組合具有更高
的R/S選擇率，表明沈澱物中之S/R選擇率更高。
研究3：確定(+)-羥氯喹與手性有機酸之間的最佳莫耳比
進行六個反應。參照下表4，在每個反應中，將(±)-羥氯喹、DBDT及催化量之(±)-羥氯喹DBDT鹽之晶體於DMSO中之混合物在室溫下攪拌2天。由此形成之沈澱物藉由離心分離。過濾懸浮溶液且分析。如上所述，藉由HPLC來測定懸浮溶液中(R)-(-)羥氯喹DBDT鹽及(S)-(+)羥氯喹DBDT鹽之量。
如表4所示，等莫耳(±)-羥氯喹/DBDT之R/S選擇率比其他莫耳比高得多，表明沈澱物中之S/R選擇率高得多。
研究4：確定最佳反應時間/溶劑比
將含有溶解於100mL DMSO中之16g DBDT的溶液經4小時逐滴添加至含有溶解於426mL DMSO中之15.0g(±)-羥氯喹的另一溶液中。反應溶液在室溫下攪拌隔夜。之後，將80mL反應溶液轉移至10個小瓶中，每個小瓶含有8mL溶液。剩餘的反應溶液以如下所述的方式用於製備(S)-(+)-硫酸羥氯
喹之A型晶體。向10個小瓶中添加不同量的乙腈。參見下表5。隨後將每個小瓶中之溶液在室溫下攪拌不同的時間長度。亦參見表5。藉由離心分離每個反應溶液中形成之沈澱物。過濾每個懸浮溶液且分析。如上所述，藉由HPLC來測定懸浮溶液中(R)-(-)羥氯喹DBDT鹽及(S)-(+)羥氯喹DBDT鹽之量。
如表5所示，在DMSO及乙腈以1：1體積比之組合中攪拌2天的反應得到最高的R/S選擇率，亦即4.8，表明沈澱物中(S)-(+)羥氯喹DBDT鹽更多。
(S)-(+)-硫酸羥氯喹之A型晶體的製備
向自研究4獲得之反應溶液(480mL)中添加乙腈(480mL)，得到(S)-(+)-羥氯喹DBDT鹽。用DMSO洗滌該鹽，得到S-羥氯喹DBDT鹽之晶體(4.4g，95% ee)。晶體用鹼溶液中和且用乙酸乙酯/水萃取，得到無鹽形式之(S)-(+)-羥氯喹(1.8g)。將無鹽形式之(S)-(+)-羥氯喹溶解於乙腈(60mL)中。在30分鐘內向所得溶液中逐滴添加含有硫酸(25.7mL)之乙醇(19.5mL)溶液。將反應溶液在50℃下攪拌1小時且隨後冷卻至室溫。在反應溶液中形成固體。藉由離心收集固體，且在室溫下真空乾燥4小時，得到1.7g(S)-(+)-硫酸羥氯喹之A型晶體，ee為96.2%(「ee」表示對映異構體過量)。
(S)-(+)-硫酸羥氯喹之A型晶體的表徵
藉由PXRD分析由此獲得之(S)-(+)-硫酸羥氯喹之A型晶體。
如圖1中所示，A型晶體以PXRD圖案中作為2θ角之12.3±0.1°、13.1±0.1°、15.0±0.1°、17.9±0.1°、19.4±0.1°、20.0±0.1°、20.4±0.1°、22.4±0.1°、22.8±0.1°、23.4±0.1°、25.1±0.1°、26.3±0.1°及30.8±0.1°處之繞射峰為特徵。
晶體亦藉由DSC進行分析。如圖2所示，其以DSC曲線中在242.7±0.1℃處之吸熱峰為特徵。
此外，藉由在室溫下在九種溶劑中之每一者(0.5mL)中攪拌晶體(10mg)1天來測定A型晶體之穩定性。關於九種溶劑，參見下表6。藉由XRPD及手性HPLC分析所得固體，該手性HPLC含有DAICEL CHIRALCEL OD-H,250 x 4.6mm,5μm之手性管柱。
如表6所示，除了在甲醇中，A型晶體在所有試驗溶劑中均出乎意料地穩定，在甲醇中，該晶體完全溶解形成澄清溶液。甚至更出乎意料地，其在乙醇/水(9/1)中之ee值自96.2%增加至99.2%。
亦藉由使用變溫PXRD技術在氮氣下將晶體加熱至30℃、80℃、130℃、160℃、180℃及210℃來測定A型晶體之穩定性。同樣出乎意料的是，A型晶體在室溫下高度穩定。僅當溫度達到80℃、160℃及210℃時，其才分別
轉化為B型、C型及D型晶體。B型、C型及D型晶體之PXRD圖案展示於圖3、圖5及圖6中。
實例2：(S)-(+)-硫酸羥氯喹之B型晶體的製備及表徵
為了製備(S)-(+)-硫酸羥氯喹之B型晶體，將(S)-(+)-硫酸羥氯喹之A型晶體(1.5g)溶解於乙醇(5mL)中，且隨後在50℃下攪拌4小時以沈澱且獲得(S)-(+)-硫酸羥氯喹之B型晶體(1.5g)，ee為99%。
藉由PXRD分析B型晶體。如圖3所示，其以在作為2θ角之8.1±0.1°、8.8±0.1°、12.8±0.1°、14.5±0.1°、16.7±0.1°、17.6±0.1°、19.0±0.1°、20.2±0.1°、21.4±0.1°、21.7±0.1°、22.3±0.1°、23.8±0.1°、25.7±0.1°、26.0±0.1°、26.7±0.1°、28.2±0.1°及29.3±0.1°處之繞射峰為特徵。
晶體亦藉由DSC進行分析。如圖4所示，其在差示掃描量熱曲線中在245.2±0.1℃處具有吸熱峰。
實例3：(S)-(+)-硫酸羥氯喹之A型晶體、B型晶體及非晶型的吸濕性
使用TA Instruments(New Castle,DE,USA)之VTI-SA蒸汽吸附分析儀對(S)-(+)-硫酸羥氯喹之A型晶體、B型晶體及非晶型進行動態蒸汽吸附分析，以比較其吸濕性。每一者暴露於25℃下之一系列相對濕度(「RH」)變化梯級，亦即每一梯級增加5% RH自0至95% RH，且隨後每一梯級降低5% RH自95%至5% RH。隨後記錄濕度增加梯級及濕度降低梯級之水分含量，分別生成如圖7、圖8及圖9所示的吸附曲線及解吸曲線。
參照圖中之吸附曲線，(i)A型晶體在高達85%之RH下不吸附水分，B型晶體僅在高於60%之RH下吸附水分，相比之下，非晶型在低至25%之RH下吸附水分，及(ii)在95% RH下，A型晶體、B型晶體及非晶型之水分含量分別為19%、30%及51%。此外，此三幅圖中之解吸曲線表明，鑒於非晶型之曲率陡峭得多，其比A型及B型晶體更容易受環境影響。
上述出乎意料的結果清楚地表明，A型及B型晶體之吸濕性較小，穩定得多，因此，在用於製備醫藥組合物時，比非晶型更容易處理。
本說明書中揭示之所有特徵可以任何組合形式組合。本說明書中揭示之各特徵可經服務相同、等效或類似目的之替代性特徵置換。因此，除非另外明確說明，否則所揭示之各特徵僅為一系列等效或類似通用特徵之一個實例。
根據以上描述，熟習此項技術者可易於確定本發明之基本特徵，且在不脫離本發明之精神及範疇的情況下可對本發明作出各種改變及修改以使其適應各種用途及條件。因此，其他實施例亦屬於申請專利範圍內。
Claims (14)
- 一種(S)-(+)-硫酸羥氯喹之A型晶體，其中該晶體在粉末X射線繞射(「PXRD」)圖案中在作為2θ角之12.3±0.1°、13.1±0.1°、17.9±0.1°、22.8±0.1°、23.4±0.1°、25.1±0.1°及26.3±0.1°處具有繞射峰。
- 如請求項1之A型晶體，其進一步在15.0±0.1°、19.4±0.1°、20.0±0.1°、20.4±0.1°、22.4±0.1°及30.8±0.1°處具有繞射峰。
- 如請求項1或2之A型晶體，其進一步在差示掃描量熱曲線中在242.7±0.1℃處具有吸熱峰。
- 一種(S)-(+)-硫酸羥氯喹之B型晶體，其中該晶體在PXRD圖案中在作為2θ角之12.8±0.1°、14.5±0.1°、16.7±0.1°、17.6±0.1°、20.2±0.1°、21.4±0.1°、23.8±0.1°、25.7±0.1°及26.0±0.1°處具有繞射峰。
- 如請求項4之B型晶體，其進一步在8.1±0.1°、8.8±0.1°、19.0±0.1°、21.7±0.1°、22.3±0.1°、26.7±0.1°、28.2±0.1°及29.3±0.1°處具有繞射峰。
- 如請求項4或5之B型晶體，其進一步在差示掃描量熱曲線中在245.2±0.1℃處具有吸熱峰。
- 一種製備如請求項1之(S)-(+)-硫酸羥氯喹之A型晶體的方法，其包含：將無鹽形式之(±)-羥氯喹溶解於第一溶劑中，得到第一溶液，向該第一溶液中添加第二溶液，得到第三溶液，該第二溶液在第二溶劑中含有手性有機酸，向該第三溶液中添加第三溶劑以沈澱(S)-(+)-羥氯喹鹽，中和該(S)-(+)-羥氯喹鹽，得到無鹽形式之(S)-(+)-羥氯喹，將該無鹽形式之(S)-(+)-羥氯喹溶解於第四溶劑中，得到第四溶液，且 向該第四溶液中添加第五溶液，以沈澱且獲得如請求項1之(S)-(+)-硫酸羥氯喹之A型晶體，其在差示掃描量熱曲線中在242.7±0.1℃處具有吸熱峰，該第五溶液在第五溶劑中含有硫酸，其中該手性有機酸為手性酒石酸之衍生物。
- 如請求項7之方法，其中該手性有機酸為(+)-二苯甲醯基-D-酒石酸、(+)-二對甲苯-D-酒石酸或(+)-二對甲氧苯甲醯基-D-酒石酸。
- 如請求項7之方法，其中該第一溶劑、該第二溶劑及該第三溶劑中之每一者為極性有機溶劑或兩種或更多種極性有機溶劑之組合。
- 如請求項9之方法，其中該第一溶劑、該第二溶劑及該第三溶劑中之每一者為二甲亞碸及乙腈以1：1體積比之組合。
- 如請求項7之方法，其中該第四溶劑為極性有機溶劑且該第五溶劑為極性有機溶劑或水。
- 如請求項11之方法，其中該第四溶劑為乙腈且該第五溶劑為乙醇。
- 一種製備如請求項4之(S)-(+)-硫酸羥氯喹之B型晶體的方法，其包含：將無鹽形式之(±)-羥氯喹溶解於第一溶劑中，得到第一溶液，向該第一溶液中添加第二溶液，得到第三溶液，該第二溶液在第二溶劑中含有手性有機酸，向該第三溶液中添加第三溶劑以沈澱(S)-(+)-羥氯喹鹽，中和該(S)-(+)-羥氯喹鹽，得到無鹽形式之(S)-(+)-羥氯喹，將該無鹽形式之(S)-(+)-羥氯喹溶解於第四溶劑中，得到第四溶液，且向該第四溶液中添加第五溶液，以沈澱且獲得如請求項1之(S)-(+)-硫酸羥氯喹之A型晶體，其在差示掃描量熱曲線中在242.7±0.1℃處具有吸熱峰，該第五 溶液在第五溶劑中含有硫酸，將該如請求項1之(S)-(+)-硫酸羥氯喹之A型晶體溶解於第六溶劑中，且將所得溶液在45℃-55℃下加熱2-6小時或更長時間，以沈澱且獲得一如請求項4之(S)-(+)-硫酸羥氯喹之B型晶體，其在差示掃描量熱曲線中在245.2±0.1℃處具有吸熱峰，其中該手性有機酸為手性酒石酸之衍生物。
- 如請求項13之方法，其中該第六溶劑為乙醇，且該所得溶液在50℃下加熱。
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