CN113461662A - 羟哌吡酮可药用盐的新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类羟哌吡酮可药用盐的晶型及其制备方法，其中包括羟哌吡酮的氢溴酸盐、磷酸盐、马来酸盐、硫酸盐、富马酸盐、粘酸盐、马尿酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、萘二磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、龙胆酸盐、L‑酒石酸盐、盐酸盐等。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体涉及羟哌吡酮可药用盐的新晶型及其制备。
背景技术
羟哌吡酮化学名为1-[(4-羟基哌啶-4基)甲基]吡啶-2(1H)-酮，结构式为：
羟哌吡酮是由华海药业与军事医学科学院联合开发的具有5-羟色胺1A(5-HT1A)受体配体和5-羟色胺重吸收抑制剂(SSRI)双重活性的化合物。该化合物具有调节5-HT1AR和5-HT转运体功能的作用，可用于预防或治疗抑郁症、焦虑症、认知缺陷、躁狂症、精神分裂症、疼痛、各种形式的精神紧张、睡眠障碍和男性性功能障碍等。
CN102241667B公开了盐酸羟哌吡酮化合物及其制备方法，该化合物可用于预防或治疗5-HT系统功能紊乱相关的中枢神经系统疾病，包括抑郁症、躁狂症、认知缺陷、精神分裂症、疼痛等。
CN106892897A公开了羟哌吡酮游离碱新晶型I，该晶型X射线粉末衍射图谱中的2θ角在5.3，6.8，7.9，10.6，13.6，15.4，16.3，20.4，23.9处有特征峰，其差示扫描量热法分析图谱显示所述晶型I在146～150℃处有熔融吸热峰。
CN106928187A公开了盐酸羟哌吡酮新晶型II及其制备方法，该晶型X射线粉末衍射图谱中的2θ角在8.6，9.5，14.8，16.1，18.3，19.1，20.0，21.1处有特征峰，其热重分析图谱显示所述晶型II在73～145℃处有5.1％的失重。
同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此开发一种高纯度的、稳定的晶型、对于药品的生产和应用至关作用。
近年来，药物分子的多晶型现象越来越引起人们的广泛关注。由于不同的多晶型态在稳定性、解离度、生物利用度上等有着很大的差别，因此有必要对药物分子进行尽可能多的多晶型研究，确保得到所有可能得不同晶型，从中选择稳定性、溶解性、溶出度与生物利用度等各方面最优的晶型，应用于药品生产。本发明人经研究筛选得到了羟哌吡酮可药用盐的新晶型。
发明内容
本发明公开了一类羟哌吡酮可药用盐的晶型以及其制备方法，具体包括了羟哌吡酮的氢溴酸盐、磷酸盐、马来酸盐、硫酸盐、富马酸盐、粘酸盐、马尿酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、萘二磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、龙胆酸盐、L-酒石酸盐、盐酸盐。
本发明所述的氢溴酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图1所示的特征。
本发明所述的氢溴酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图2所示的特征。
本发明所述的磷酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图3所示的特征。
本发明所述的磷酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图4所示的特征。
本发明所述的马来酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图5所示的特征。
本发明所述的马来酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图6所示的特征。
本发明所述的马来酸盐晶型B样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图7所示的特征。
本发明所述的马来酸盐晶型B样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图8所示的特征。
本发明所述的硫酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图9所示的特征。
本发明所述的富马酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图10示的特征。
本发明所述的富马酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图11所示的特征。
本发明所述的粘酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图12所示的特征。
本发明所述的粘酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图13所示的特征。
本发明所述的粘酸盐晶型B样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图14所示的特征。
本发明所述的粘酸盐晶型B样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图15所示的特征。
本发明所述的粘酸盐晶型C样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图16所示的特征。
本发明所述的粘酸盐晶型C样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图17所示的特征。
本发明所述的马尿酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图18所示的特征。
本发明所述的马尿酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图19所示的特征。
本发明所述的琥珀酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图20所示的特征。
本发明所述的琥珀酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图21所示的特征。
本发明所述的己二酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图22所示的特征。
本发明所述的己二酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图23所示的特征。
本发明所述的己二酸盐晶型B样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图24所示的特征。
本发明所述的己二酸盐晶型B样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图25所示的特征。
本发明所述的己二酸盐晶型C样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图26所示的特征。
本发明所述的己二酸盐晶型C样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图27所示的特征。
本发明所述的萘二磺酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图28所示的特征。
本发明所述的萘二磺酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图29所示的特征。
本发明所述的萘二磺酸盐晶型B样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图30所示的特征。
本发明所述的萘二磺酸盐晶型B样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图31所示的特征。
本发明所述的对甲苯磺酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图32所示的特征。
本发明所述的对甲苯磺酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图33所示的特征。
本发明所述的对甲苯磺酸盐晶型B样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图34所示的特征。
本发明所述的对甲苯磺酸盐晶型B样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图35所示的特征。
本发明所述的甲苯磺酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图36所示的特征。
本发明所述的甲苯磺酸盐晶型B样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图37所示的特征。
本发明所述的草酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图38所示的特征。
本发明所述的草酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图39所示的特征。
本发明所述的草酸盐晶型B样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图40所示的特征。
本发明所述的草酸盐晶型B样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图41所示的特征。
本发明所述的龙胆酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图42所示的特征。
本发明所述的龙胆酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图43所示的特征。
本发明所述的龙胆酸盐晶型B样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图44所示的特征。
本发明所述的龙胆酸盐晶型B样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图45所示的特征。
本发明所述的L-酒石酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图46所示的特征。
本发明所述的L-酒石酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图47所示的特征。
本发明所述的盐酸盐晶型B样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图48所示的特征。
本发明所述的盐酸盐晶型B样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图49所示的特征。
本发明所述的盐酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图50所示的特征。
本发明所述的盐酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图51所示的特征。
本发明同时提供一种制备羟哌吡酮可药用盐的方法，该方法具体为：
将羟哌吡酮游离碱溶于有机溶剂中，再加入相应的酸的水溶液，室温悬浮搅拌，离心分离出固体样品，室温真空干燥过夜后制得；
其中所述的有机溶剂为甲醇、甲苯、甲基叔丁基醚、二甲苯、乙醇、乙腈、乙酸、乙酸乙酯、丙酮、异丙醇中的一种或两种的混合溶液；所述的有机溶剂进一步优选为乙腈、乙酸乙酯、异丙醇、甲基叔丁基醚/丙酮混合溶剂
相应的酸为氢溴酸、磷酸、马来酸、硫酸、富马酸、粘酸、马尿酸、琥珀酸、己二酸、萘二磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、龙胆酸、L-酒石酸、盐酸；相应的酸进一步优选为氢溴酸、磷酸、富马酸、对甲苯磺酸。
所述羟哌吡酮游离碱与对应酸的体积比为1：0.3～1:1.2；所述羟哌吡酮游离碱与有机溶剂的比例为1:30。
室温悬浮搅拌的时间为3～5天。
本发明所提供的羟哌吡酮可药用盐的制备方法工艺简单、操作简便、重现性好。
本发明还进行了羟哌吡酮的盐型筛选及评估，包括羟哌吡酮的氢溴酸盐晶型A、磷酸盐晶型A、富马酸盐晶型A和对甲苯磺酸盐晶型A种盐型的溶解度、固态稳定性以及引湿性的评估。研究结果表明这四种盐型的物理性质和化学性质均有较好的稳定性，引湿性低，优于其他晶型。
附图说明
图1根据本发明实施例1得到的氢溴酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图2根据本发明实施例1得到的氢溴酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱。
图3根据本发明实施例2得到的磷酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图4根据本发明实施例2得到的磷酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱。
图5根据本发明实施例3得到的马来酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图6根据本发明实施例3得到的马来酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱。
图7根据本发明实施例4得到的马来酸盐晶型B样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图8根据本发明实施例4得到的马来酸盐晶型B样品的TGA/DSC曲线图谱。
图9根据本发明实施例5得到的硫酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图10根据本发明实施例6得到的富马酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图11根据本发明实施例6得到的富马酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱。
图12根据本发明实施例7得到的粘酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图13根据本发明实施例7得到的粘酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱。
图14根据本发明实施例8得到的粘酸盐晶型B样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图15根据本发明实施例8得到的粘酸盐晶型B样品的TGA/DSC曲线图谱。
图16根据本发明实施例9得到的粘酸盐晶型C样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图17根据本发明实施例9得到的粘酸盐晶型C样品的TGA/DSC曲线图谱。
图18根据本发明实施例10得到的马尿酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图19根据本发明实施例10得到的马尿酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱。
图20根据本发明实施例11得到的琥珀酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图21根据本发明实施例11得到的琥珀酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱。
图22根据本发明实施例12得到的己二酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图23根据本发明实施例12得到的己二酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱。
图24根据本发明实施例13得到的己二酸盐晶型B样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图25根据本发明实施例13得到的己二酸盐晶型B样品的TGA/DSC曲线图谱。
图26根据本发明实施例14得到的己二酸盐晶型C样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图27根据本发明实施例14得到的己二酸盐晶型C样品的TGA/DSC曲线图谱。
图28根据本发明实施例15得到的萘二磺酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图29根据本发明实施例15得到的萘二磺酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱。
图30根据本发明实施例16得到的萘二磺酸盐晶型B样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图31根据本发明实施例16得到的萘二磺酸盐晶型B样品的TGA/DSC曲线图谱。
图32根据本发明实施例17得到的对甲苯磺酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图33根据本发明实施例17得到的对甲苯磺酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱。
图34根据本发明实施例18得到的对甲苯磺酸盐晶型B样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图35根据本发明实施例18得到的对甲苯磺酸盐晶型B样品的TGA/DSC曲线图谱。
图36根据本发明实施例19得到的甲苯磺酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图37根据本发明实施例20得到的甲苯磺酸盐晶型B样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图38根据本发明实施例21得到的草酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图39根据本发明实施例21得到的草酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱。
图40根据本发明实施例22得到的草酸盐晶型B样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图41根据本发明实施例22得到的草酸盐晶型B样品的TGA/DSC曲线图谱。
图42根据本发明实施例23得到的龙胆酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图43根据本发明实施例23得到的龙胆酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱。
图44根据本发明实施例24得到的龙胆酸盐晶型B样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图45根据本发明实施例24得到的龙胆酸盐晶型B样品的TGA/DSC曲线图谱。
图46根据本发明实施例25得到的L-酒石酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图47根据本发明实施例25得到的L-酒石酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱。
图48根据本发明实施例26得到的盐酸盐晶型B样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图49根据本发明实施例26得到的盐酸盐晶型B样品的TGA/DSC曲线图谱。
图50根据本发明实施例27得到的盐酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图51根据本发明实施例27得到的盐酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱。
图52根据本发明实施例29得到的盐酸盐晶型A样品的DVS图。
图53根据本发明实施例29得到的盐酸盐晶型A样品在DVS测试前后的XRPD对比图。
图54根据本发明实施例29得到的氢溴酸盐晶型A样品的DVS图。
图55根据本发明实施例29得到的氢溴酸盐晶型A样品在DVS测试前后的XRPD对比图。
图56根据本发明实施例29得到的磷酸盐晶型A样品的DVS图。
图57根据本发明实施例29得到的磷酸盐晶型A样品在DVS测试前后的XRPD对比图。
图58根据本发明实施例29得到的富马酸盐晶型A样品的DVS图。
图59根据本发明实施例29得到的富马酸盐晶型A样品在DVS测试前后的XRPD对比图。
图60根据本发明实施例29得到的对甲苯磺酸盐晶型A样品的DVS图。
图61根据本发明实施例29得到的对甲苯磺酸盐晶型A样品在DVS测试前后的XRPD对比图。
图62根据本发明实施例30得到的盐酸盐晶型A样品固态稳定性评估前后的XRPD对比图。
图63根据本发明实施例30得到的氢溴酸盐晶型A样品固态稳定性评估前后的XRPD对比图。
图64根据本发明实施例30得到的对甲苯磺酸盐晶型A样品在DVS测试前后的XRPD对比图。
图65根据本发明实施例30得到的富马酸盐晶型A样品固态稳定性评估前后的XRPD对比图。
图66根据本发明实施例30得到的对甲苯磺酸盐晶型A样品固态稳定性评估前后的XRPD对比图。
具体实施方式
仪器信息和方法：
X射线粉末衍射(XRPD)
XRPD图在PANalytacal生产的X射线粉末衍射分析仪上采集，扫描参数如下。
XRPD测试参数：
热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)
TGA和DSC图分别在TA Q2500/5000热重分析仪和TA Q2500/2000差示扫描量热仪上采集。
DSC和TGA测试参数：
实施例1羟哌吡酮的氢溴酸盐晶型A的制备
将15mg的羟哌吡酮游离碱溶于0.5ml乙腈中，再加入8.4mg 48％氢溴酸水溶液，室温悬浮搅拌4天，离心分离出固体样品，室温真空干燥过夜后制得。样品的XRPD图谱参见附图1所示，TGA/DSC图谱参见附图2所示，TGA显示样品从室温加热至150℃，失重1.8％。DSC显示其在252.2℃(起始温度)观察到有吸热峰。其X射线粉末衍射图谱中的2θ角在8.45±0.2、10.47±0.2、14.13±0.2、14.63±0.2、16.96±0.2、19.12±0.2、19.30±0.2、22.11±0.2、22.70±0.2、23.58±0.2、26.30±0.2、29.89±0.2、30.91±0.2、32.46±0.2、34.09±0.2、38.73±0.2度位置有峰。
放大制备方法：
称取300.2mg游离碱于20mL小瓶中，加入5.0mL乙腈做溶剂，室温混悬搅拌过程中缓慢加入137.4μL氢溴酸(8.6mol/L)。室温下搅拌1天，离心收集样品，室温真空干燥过夜，总共制备得366.2mg氢溴酸盐晶型A，产率～80％。
实施例2羟哌吡酮的磷酸盐晶型A的制备
将15mg的羟哌吡酮游离碱溶于0.5ml乙酸乙酯中，再加入4.9mg磷酸，室温搅拌3天，离心分离出固体样品，室温真空干燥过夜后制得。样品的XRPD图谱参见附图3所示，TGA/DSC图谱参见附图4所示，TGA显示样品从室温加热至150.0℃，失重0.9％。DSC显示其在145.5℃和242.8℃(起始温度)观察到有吸热峰。其X射线粉末衍射图谱中的2θ角在9.16±0.2、12.87±0.2、15.13±0.2、15.52±0.2、15.86±0.2、17.09±0.2、17.75±0.2、18.35±0.2、19.75±0.2、21.18±0.2、22.15±0.2、23.82±0.2、24.15±0.2、25.15±0.2、25.79±0.2、28.16±0.2、28.66±0.2、30.48±0.2、34.63±0.2、35.60±0.2度位置有峰。
放大制备方法：
称取300.2mg游离碱于20mL小瓶中，加入10.0mL异丙醇做溶剂，反应温度升至50℃后样品溶清。室温搅拌下缓慢加入72μL磷酸(14.6mol/L)，有大量白色固体析出。室温搅拌1天后，离心收集样品，室温真空干燥过夜。总共制备得383.7mg磷酸盐晶型A，产率～80％。
实施例3羟哌吡酮的马来酸盐晶型A的制备
将15mg的羟哌吡酮游离碱溶于0.5ml甲基叔丁基醚/丙酮(1/1,v/v)混合溶剂中，再加入5.8mg马来酸，室温混悬搅拌4天，离心分离出固体样品，室温真空干燥过夜后制得。样品的XRPD图谱参见附图5所示，TGA/DSC图谱参见附图6所示，TGA显示样品从室温加热至150℃，失重2.1％。DSC显示样品在173.3℃(起始温度)观察到有吸热峰。其X射线粉末衍射图谱中的2θ角在5.07±0.2、8.78±0.2、10.14±0.2、15.20±0.2、15.48±0.2、17.07±0.2、17.57±0.2、17.81±0.2、18.31±0.2、19.88±0.2、20.31±0.2、21.17±0.2、22.14±0.2、23.48±0.2、25.46±0.2、26.66±0.2、26.96±0.2、27.65±0.2、30.78±0.2、32.51±0.2、35.96±0.2度位置有峰。
实施例4羟哌吡酮的马来酸盐晶型B的制备
将15mg的羟哌吡酮游离碱溶于0.5ml乙酸乙酯中，再加入5.8mg马来酸，室温混悬搅拌4天，离心分离出固体样品，室温真空干燥过夜后制得。样品的XRPD图谱参见附图7所示，TGA/DSC图谱参见附图8所示，TGA结果显示样品从室温加热至100℃，失重6.1％。DSC显示样品在95.4℃与172.4℃(起始温度)观察到有吸热峰。其X射线粉末衍射图谱中的2θ角在8.18±0.2、8.88±0.2、14.21±0.2、15.25±0.2、16.22±0.2、18.05±0.2、18.85±0.2、21.00±0.2、21.94±0.2、22.89±0.2、25.21±0.2、27.43±0.2、28.96±0.2、29.67±0.2度位置有峰。
实施例5羟哌吡酮的硫酸盐晶型A的制备
将15mg的羟哌吡酮游离碱溶于0.5ml异丙醇中，再加入4.9mg硫酸，室温混悬搅拌4天，离心分离出固体样品，室温真空干燥过夜后制得。样品的XRPD表征结果参见附图9所示。样品在室温放置下略有成胶，真空干燥后状态未能有明显改善，因此该样品未进行TGA/DSC表征。其X射线粉末衍射图谱中的2θ角在5.41±0.2、7.14±0.2、7.98±0.2、14.15±0.2、16.28±0.2、18.53±0.2、19.03±0.2、19.69±0.2、20.56±0.2、21.27±0.2、21.88±0.2、22.47±0.2、23.27±0.2、23.96±0.2、28.48±0.2度位置有峰。
实施例6羟哌吡酮的富马酸盐晶型A的制备
将15mg的羟哌吡酮游离碱溶于0.5ml异丙醇中，再加入5.8mg富马酸，室温搅拌3天，离心分离出固体样品，室温真空干燥过夜后制得。样品的XRPD图谱参见附图10所示，TGA/DSC图谱参见附图11所示，TGA显示样品从室温加热至150℃，失重2.0％。DSC显示样品在175.9℃与190.4℃(起始温度)观察到有吸热峰。其X射线粉末衍射图谱中的2θ角在5.03±0.2、9.46±0.2、12.64±0.2、14.91±0.2、15.11±0.2、16.48±0.2、17.14±0.2、18.05±0.2、18.84±0.2、19.12±0.2、20.01±0.2、20.19±0.2、21.61±0.2、23.65±0.2、25.32±0.2、25.49±0.2、26.37±0.2、28.52±0.2、29.10±0.2、30.32±0.2、31.94±0.2、33.31±0.2、35.72±0.2度位置有峰。
放大制备方法：
在20.0mL小瓶中称取299.9mg游离碱与117.1mg富马酸，加入5.0mL异丙醇做溶剂。室温混悬搅拌4天，离心收集样品后室温真空干燥过夜。总共制备得372.4mg富马酸盐晶型A，产率～89％。
实施例7羟哌吡酮的粘酸盐晶型A的制备
将15mg的羟哌吡酮游离碱溶于0.5ml异丙醇中，再加入10.5mg粘酸，室温混悬搅拌4天，离心分离出固体样品，室温真空干燥过夜后制得。样品的XRPD图谱参见附图12所示，TGA/DSC图谱参见附图13所示，TGA显示样品从室温加热至150℃，失重7.5％。DSC显示样品在57.0℃、139.9℃、151.4℃、159.2℃(峰值温度)观察到有吸热峰。其X射线粉末衍射图谱中的2θ角在6.02±0.2、7.96±0.2、11.18±0.2、11.94±0.2 14.36±0.2、15.19±0.2、16.33±0.2、18.20±0.2、19.62±0.2、21.62±0.2、22.00±0.2、27.89±0.2、30.75±0.2度位置有峰。
实施例8羟哌吡酮的粘酸盐晶型B的制备
将15mg的羟哌吡酮游离碱溶于0.5ml乙酸乙酯中，再加入10.5mg粘酸，室温悬浮搅拌4天，离心分离出固体样品，室温真空干燥过夜后制得。样品的XRPD图谱参见附图14所示，TGA/DSC图谱参见附图15所示，TGA显示样品从室温至100℃，失重7.2％。DSC显示样品在89.3℃(起始温度)与160.6℃、163.3℃、166.0℃(峰值温度)观察到有吸热峰。其X射线粉末衍射图谱中的2θ角在7.71±0.2、8.88±0.2、10.99±0.2、12.77±0.2、14.74±0.2、16.25±0.2、17.95±0.2、19.14±0.2、19.65±0.2、22.17±0.2、24.15±0.2、25.29±0.2、26.86±0.2、30.78±0.2、32.22±0.2、34.81±0.2、36.21±0.2度位置有峰。
实施例9羟哌吡酮的粘酸盐晶型C的制备
将15mg的羟哌吡酮游离碱溶于0.5ml甲基叔丁基醚/丙酮(1/1,v/v)混合溶剂中，再加入10.5mg粘酸，室温悬浮搅拌4天，离心分离出固体样品，室温真空干燥过夜后制得。样品的XRPD图谱参见附图16所示，TGA/DSC图谱参见附图17所示，TGA显示样品从室温加热至150℃，失重2.4％。DSC显示样品在156.0℃、160.4℃、163.1℃(峰值温度)观察到有吸热峰。其X射线粉末衍射图谱中的2θ角在4.80±0.2、6.99±0.2、7.95±0.2、11.06±0.2、13.99±0.2、14.21±0.2、16.79±0.2、17.95±0.2、19.63±0.2、20.99±0.2、21.30±0.2、22.23±0.2、24.15±0.2、25.27±0.2、26.00±0.2、26.82±0.2、28.66±0.2、30.77±0.2度位置有峰。
实施例10羟哌吡酮的马尿酸盐晶型A的制备
将15mg的羟哌吡酮游离碱溶于0.5ml甲基叔丁基醚/丙酮(1/1,v/v)混合溶剂中，再加入9mg马尿酸，室温搅拌3天，离心分离出固体样品，室温真空干燥过夜后制得。样品的XRPD图谱参见附图18所示，TGA/DSC图谱参见附图19所示，TGA显示样品从室温加热至150℃，失重1.3％。DSC显示样品在129.7℃(起始温度)观察到有吸热峰。其X射线粉末衍射图谱中的2θ角在8.02±0.2、9.12±0.2、10.90±0.2、14.11±0.2、15.67±0.2、16.17±0.2、16.97±0.2、17.41±0.2、17.90±0.2、18.60±0.2、19.06±0.2、20.20±0.2、21.23±0.2、21.68±0.2、22.06±0.2、22.35±0.2、23.34±0.2、24.48±0.2、24.77±0.2、25.15±0.2、26.44±0.2、27.66±0.2、28.37±0.2、28.65±0.2、30.92±0.2、32.38±0.2、32.96±0.2、34.57±0.2、36.32±0.2、38.29±0.2度位置有峰。
实施例11羟哌吡酮的琥珀酸盐晶型A的制备
将15mg的羟哌吡酮游离碱溶于0.5ml乙酸乙酯中，再加入6mg琥珀酸，室温搅拌3天，离心分离出固体样品，室温真空干燥过夜后制得。样品的XRPD图谱参见附图20所示，TGA/DSC图谱参见附图21所示，TGA显示样品从室温加热至150℃，失重4.5％。DSC显示样品在132.5℃(起始温度)观察到有吸热峰。其X射线粉末衍射图谱中的2θ角在4.78±0.2、9.38±0.2、10.73±0.2、13.04±0.2、13.71±0.2、14.36±0.2、14.72±0.2、16.80±0.2、17.57±0.2、18.83±0.2、19.19±0.2、19.63±0.2、20.74±0.2、20.99±0.2、21.80±0.2、23.21±0.2、24.05±0.2、25.37±0.2、26.31±0.2、33.26±0.2、33.96±0.2度位置有峰。
实施例12羟哌吡酮的己二酸盐晶型A的制备
将15mg的羟哌吡酮游离碱溶于0.5ml乙酸乙酯中，再加入7.3mg己二酸，室温悬浮搅拌4天，离心分离出固体样品，室温真空干燥过夜后制得。样品的XRPD图谱参见附图22所示，TGA/DSC图谱参见附图23所示，TGA显示样品从室温加热至150℃，失重0.8％。DSC显示样品在114.2℃(起始温度)观察到有吸热峰。其X射线粉末衍射图谱中的2θ角在5.83±0.2、8.71±0.2、9.32±0.2、11.68±0.2、12.88±0.2、15.28±0.2、15.71±0.2、16.10±0.2、17.55±0.2、19.02±0.2、19.14±0.2、19.65±0.2、19.93±0.2、20.85±0.2、21.29±0.2、21.50±0.2、23.12±0.2、23.28±0.2、24.77±0.2、25.94±0.2、26.64±0.2、27.91±0.2、32.68±0.2、33.40±0.2度位置有峰。
实施例13羟哌吡酮的己二酸盐晶型B的制备
将15mg的羟哌吡酮游离碱溶于0.5ml乙腈中，再加入7.3mg己二酸，室温悬浮搅拌4天，离心分离出固体样品，室温真空干燥过夜后制得。样品的XRPD图谱参见附图24所示，TGA/DSC图谱参见附图25所示，TGA结果显示样品从室温加热至150℃，失重0.7％。DSC显示样品在109.4℃(起始温度)观察到有吸热峰。其X射线粉末衍射图谱中的2θ角在5.67±0.2、8.64±0.2、10.00±0.2、10.64±0.2、11.37±0.2、13.80±0.2、15.79±0.2、16.56±0.2、17.09±0.2、17.34±0.2、18.47±0.2、18.67±0.2、20.10±0.2、20.68±0.2、21.26±0.2、21.68±0.2、22.37±0.2、22.73±0.2、23.24±0.2、24.05±0.2、25.44±0.2、25.84±0.2、26.42±0.2、27.20±0.2、27.95±0.2、29.12±0.2、31.08±0.2、31.90±0.2、33.74±0.2、34.90±0.2、37.77±0.2度位置有峰。
实施例14羟哌吡酮的己二酸盐晶型C的制备
将15mg的羟哌吡酮游离碱溶于0.5ml异丙醇中，再加入7.3mg己二酸，室温悬浮搅拌4天，离心分离出固体样品，室温真空干燥过夜后制得。样品的XRPD图谱参见附图26所示，TGA/DSC图谱参见附图27所示，TGA显示样品从室温至100℃，失重1.2％。DSC显示样品在125.4℃(起始温度)观察到有吸热峰。其X射线粉末衍射图谱中的2θ角在9.56±0.2、11.22±0.2、11.82±0.2、13.46±0.2、15.16±0.2、16.86±0.2、18.05±0.2、19.14±0.2、20.11±0.2、21.43±0.2、23.11±0.2、23.62±0.2、25.33±0.2、26.62±0.2、28.89±0.2、32.17±0.2、35.75±0.2、37.09±0.2、38.98±0.2度位置有峰。
实施例15羟哌吡酮的萘二磺酸盐晶型A的制备
将15mg的羟哌吡酮游离碱溶于0.5ml异丙醇中，再加入18mg奈二磺酸水合物，室温悬浮搅拌4天，离心分离出固体样品，室温真空干燥过夜后制得。样品的XRPD图谱参见附图28所示，TGA/DSC图谱参见附图29所示，TGA显示样品从室温加热至100℃，失重4.4％。DSC显示样品在76.2℃(起始温度)与252.4℃、255.8℃、267.5℃(峰值温度)观察到有吸热峰。其X射线粉末衍射图谱中的2θ角在7.09±0.2、7.86±0.2、11.24±0.2、11.73±0.2、12.23±0.2、13.53±0.2、14.16±0.2、15.72±0.2、16.48±0.2、17.82±0.2、18.55±0.2、19.32±0.2、20.24±0.2、21.43±0.2、21.98±0.2、22.83±0.2、23.65±0.2、24.01±0.2、25.01±0.2、28.73±0.2、30.04±0.2、36.05±0.2、36.90±0.2度位置有峰。
实施例16羟哌吡酮的萘二磺酸盐晶型B的制备
将15mg的羟哌吡酮游离碱溶于0.5ml乙腈中，再加入18mg奈二磺酸水合物，室温悬浮搅拌4天，离心分离出固体样品，室温真空干燥过夜后制得。样品的XRPD图谱参见附图30所示，TGA/DSC图谱参见附图31所示，TGA结果显示样品从室温加热至100℃，失重5.8％。DSC显示样品在92.9℃、115.6℃、246.3℃、265.9℃、294.1℃(峰值温度)观察到有吸热峰。其X射线粉末衍射图谱中的2θ角在8.00±0.2、11.53±0.2、12.20±0.2、13.30±0.2、15.71±0.2、15.97±0.2、16.24±0.2、16.49±0.2、16.66±0.2、17.04±0.2、17.37±0.2、17.66±0.2、18.80±0.2、19.83±0.2、20.13±0.2、21.31±0.2、21.98±0.2、22.34±0.2、23.18±0.2、23.77±0.2、24.54±0.2、25.00±0.2、28.65±0.2、37.09±0.2度位置有峰。
实施例17羟哌吡酮的对甲苯磺酸盐晶型A的制备
将15mg的羟哌吡酮游离碱溶于0.5ml甲基叔丁基醚/丙酮(1/1,v/v)混合溶剂中，再加入8.6mg对甲苯磺酸，室温搅拌3天，离心分离出固体样品，室温真空干燥过夜后制得。样品的XRPD图谱参见附图32所示，TGA/DSC图谱参见附图33所示，TGA显示样品从室温加热至150℃，失重2.6％。DSC显示样品在179.3℃(起始温度)观察到有吸热峰。其X射线粉末衍射图谱中的2θ角在6.05±0.2、10.75±0.2、12.21±0.2、12.71±0.2、13.82±0.2、14.91±0.2、17.14±0.2、17.69±0.2、18.47±0.2、18.97±0.2、19.55±0.2、20.78±0.2、21.71±0.2、22.53±0.2、22.91±0.2、23.95±0.2、25.70±0.2、27.41±0.2、29.34±0.2、29.73±0.2、31.63±0.2、35.35±0.2度位置有峰。
放大制备方法：
在20.0mL小瓶中称取300.4mg游离碱与191.9mg对甲苯磺酸，加入5.0mL甲基叔丁基醚/丙酮(1/1,v/v)做溶剂。室温混悬搅拌4天，离心收集样品，室温真空干燥过夜。总共制备得418.7mg对甲苯磺酸盐晶型A，产率～85％。
实施例18羟哌吡酮的对甲苯磺酸盐晶型B的制备
对甲苯磺酸盐晶型A样品在DVS测试后得到新晶型对甲苯磺酸盐晶型B，样品的XRPD图谱参见附图34所示，TGA/DSC图谱参见附图35所示。TGA显示样品从室温加热至90℃，失重0.2％，从90℃加热至120℃，失重2.9％。DSC显示样品在97.7℃、179.2℃(起始温度)和110.1℃(峰值温度)观察到有吸热峰，在107.7℃(峰值温度)观察到有放热峰。
其X射线粉末衍射图谱中的2θ角在3.29±0.2、6.49±0.2、9.73±0.2、12.18±0.2、13.02±0.2、14.53±0.2、15.24±0.2、16.57±0.2、17.45±0.2、17.88±0.2、18.12±0.2、18.95±0.2、19.51±0.2、21.14±0.2、21.59±0.2、22.42±0.2、22.75±0.2、23.76±0.2、24.46±0.2、25.09±0.2、26.22±0.2、27.58±0.2、29.32±0.2、30.68±0.2、31.28±0.2、32.77±0.2、33.48±0.2、36.73±0.2度位置有峰。
实施例19羟哌吡酮的甲磺酸盐晶型A的制备
将15mg的羟哌吡酮游离碱溶于0.5ml乙酸乙酯中，再加入4.8mg甲磺酸，室温悬浮搅拌4天，离心分离出固体样品，室温真空干燥过夜后制得。样品的XRPD表征结果如附图36所示。样品在室温下成胶，真空干燥后未有明显改善，因此未进行TGA和DSC表征。其X射线粉末衍射图谱中的2θ角在6.86±0.2、10.30±0.2、15.14±0.2、18.05±0.2、21.21±0.2、24.08±0.2、26.16±0.2、27.26±0.2度位置有峰。
实施例20羟哌吡酮的甲磺酸盐晶型B的制备
将15mg的羟哌吡酮游离碱溶于0.5ml甲基叔丁基醚/丙酮(1/1,v/v)混合溶剂中，再加入4.8mg甲磺酸，室温悬浮搅拌4天，离心分离出固体样品，室温真空干燥过夜后制得。样品的XRPD表征结果如附图37所示。样品在室温下成胶，且真空干燥后未有明显改善，因此未进行TGA和DSC表征。其X射线粉末衍射图谱中的2θ角在7.76±0.2、10.08±0.2、12.78±0.2、14.89±0.2、15.18±0.2、19.48±0.2、20.37±0.2、20.98±0.2、21.87±0.2、22.93±0.2、23.85±0.2、24.92±0.2、25.86±0.2、37.29±0.2、37.40±0.2度位置有峰。
实施例21羟哌吡酮的草酸盐晶型A的制备
将15mg的羟哌吡酮游离碱溶于0.5ml异丙醇中，再加入4.5mg草酸，室温悬浮搅拌4天，离心分离出固体样品，室温真空干燥过夜后制得。样品的XRPD图谱参见附图38所示，TGA/DSC图谱参见附图39所示，TGA显示样品从室温加热至150℃，失重2.8％。DSC显示样品在139.4℃、186.1℃(起始温度)观察到有吸热峰。其X射线粉末衍射图谱中的2θ角在3.29±0.2、18.78±0.2、20.03±0.2、20.59±0.2、22.78±0.2度位置有峰。
实施例22羟哌吡酮的草酸盐晶型B的制备
将15mg的羟哌吡酮游离碱溶于0.5ml乙腈中，再加入4.5mg草酸，室温悬浮搅拌4天，离心分离出固体样品，室温真空干燥过夜后制得。样品的XRPD图谱参见附图40所示，TGA/DSC图谱参见附图41所示，TGA结果显示样品从室温加热至150℃，失重3.6％；DSC显示样品在152.3℃与166.9℃(起始温度)观察到有吸热峰。其X射线粉末衍射图谱中的2θ角在7.10±0.2、7.84±0.2、8.54±0.2、13.80±0.2、14.17±0.2、17.05±0.2、17.76±0.2、18.43±0.2、19.14±0.2、20.12±0.2、20.78±0.2、21.09±0.2、21.42±0.2、21.99±0.2、24.14±0.2、26.04±0.2、27.37±0.2、27.74±0.2、28.54±0.2、30.55±0.2、31.20±0.2、31.94±0.2、39.50±0.2度位置有峰。
实施例23羟哌吡酮的龙胆酸盐晶型A的制备
将15mg的羟哌吡酮游离碱溶于0.5ml异丙醇中，再加入7.7mg龙胆酸，室温悬浮搅拌4天，离心分离出固体样品，室温真空干燥过夜后制得。样品的XRPD图谱参见附图42所示，TGA/DSC图谱参见附图43所示，TGA显示样品从室温加热至150℃，失重1.9％。DSC显示样品在186.6℃(起始温度)观察到有吸热峰。其X射线粉末衍射图谱中的2θ角在6.86±0.2、8.21±0.2、10.97±0.2、13.39±0.2、14.89±0.2、16.45±0.2、17.54±0.2、18.31±0.2、18.60±0.2、19.02±0.2、19.30±0.2、19.75±0.2、20.50±0.2、21.42±0.2、24.49±0.2、25.31±0.2、26.26±0.2、26.91±0.2、27.71±0.2、28.88±0.2、32.13±0.2度位置有峰。
实施例24羟哌吡酮的龙胆酸盐晶型B的制备
将15mg的羟哌吡酮游离碱溶于0.5ml乙腈中，再加入7.7mg龙胆酸，室温悬浮搅拌4天，离心分离出固体样品，室温真空干燥过夜后制得。样品的XRPD图谱参见附图44所示，TGA/DSC图谱参见附图45所示，TGA结果显示样品从室温加热至150℃，失重1.5％。DSC显示样品在192.7℃(起始温度)观察到有吸热峰。其X射线粉末衍射图谱中的2θ角在6.86±0.2、10.08±0.2、11.40±0.2、13.75±0.2、15.86±0.2、16.33±0.2、17.43±0.2、17.99±0.2、18.98±0.2、19.69±0.2、19.99±0.2、20.35±0.2、21.16±0.2、21.35±0.2、22.93±0.2、24.15±0.2、25.43±0.2、25.88±0.2、26.26±0.2、27.89±0.2、30.31±0.2、32.16±0.2、38.14±0.2度位置有峰。
实施例25羟哌吡酮的L-酒石酸盐晶型A的制备
将15mg的羟哌吡酮游离碱溶于0.5ml异丙醇中，再加入7.5mg L-酒石酸，室温搅拌3天后样品澄清，之后室温挥发获得固体。固体在室温下放置后成胶状，室温真空干燥后得到白色粉末。样品的XRPD图谱参见附图46所示，TGA/DSC图谱参见附图47所示，TGA显示样品加热至70℃，失重1.5％。DSC显示样品在86.5℃(起始温度)处存在吸热峰。其X射线粉末衍射图谱中的2θ角在5.91±0.2、8.56±0.2、11.95±0.2、15.42±0.2、16.19±0.2、17.17±0.2、17.99±0.2、18.43±0.2、19.10±0.2、22.70±0.2度位置有峰。
实施例26羟哌吡酮的盐酸盐晶型B的制备
将15mg的羟哌吡酮游离碱溶于0.5ml甲基叔丁基醚/丙酮(1/1,v/v)混合溶剂中，再加入5mg浓盐酸(37％质量分数)，室温悬浮搅拌4天，离心分离出固体样品，室温真空干燥过夜后制得。样品的XRPD图谱参见附图48所示，TGA/DSC图谱参见附图49所示，TGA显示样品从室温加热至80℃，失重2.6％，从80℃加热至150℃，失重6.5％。DSC显示其在121.5℃和231.5℃(起始温度)观察到有吸热峰。其X射线粉末衍射图谱中的2θ角在8.57±0.2、12.62±0.2、14.53±0.2、16.02±0.2、16.42±0.2、17.30±0.2、18.31±0.2、19.02±0.2、19.97±0.2、21.11±0.2、22.37±0.2、23.18±0.2、24.15±0.2、26.24±0.2、27.51±0.2、28.52±0.2、29.96±0.2度位置有峰。
实施例27羟哌吡酮的盐酸盐晶型A的制备
将15mg的羟哌吡酮游离碱溶于0.5ml异丙醇中，再加入5mg浓盐酸(37％质量分数)，室温悬浮搅拌3天，离心分离出固体样品，室温真空干燥过夜后制得。样品的XRPD图谱参见附图50所示，TGA/DSC图谱参见附图51所示，TGA曲线显示，该样品从室温加热至150℃，失重0.57％。DSC曲线显示，该样品在234.2℃(起始温度)观察到一个尖锐的吸热峰。其X射线粉末衍射图谱中的2θ角在10.44±0.2、11.77±0.2、14.38±0.2、15.65±0.2、16.12±0.2、16.77±0.2、18.66±0.2、18.89±0.2、19.36±0.2、20.39±0.2、20.98±0.2、21.20±0.2、22.71±0.2、23.67±0.2、24.72±0.2、25.44±0.2、26.19±0.2、26.51±0.2、28.11±0.2、28.78±0.2、30.64±0.2、31.58±0.2、32.05±0.2、32.61±0.2、33.07±0.2、35.50±0.2、37.46±0.2度位置有峰。
实施例28羟哌吡酮候选盐型溶解度的评估实验
室温下，对氢溴酸盐晶型A、磷酸盐晶型A、富马酸盐晶型A和对甲苯磺酸盐晶型A样品在水中的粗略溶解度进行了测试；同时考察了盐酸盐晶型A在三种溶媒(SGF、FaSSIF、FeSSIF)中的粗略溶解度。试验结果表明：除氢溴酸盐晶型A在水中的粗略溶解度相对偏低外(25.0mg/mL<S<50.0mg/mL)，磷酸盐晶型A、富马酸盐晶型A和对甲苯磺酸盐晶型A在水溶剂体系中的粗略溶解度均大于100mg/mL。盐酸盐晶型A在三种溶媒(SGF、FaSSIF、FeSSIF)中的粗略溶解度均大于99.0mg/mL。粗略溶解度的数据见表1。
表1室温下候选盐型在水中以及盐酸盐晶型A的生物溶媒中粗略溶解度测试结果汇总
根据粗略溶解度结果,再次对氢溴酸盐晶型A、磷酸盐晶型A、富马酸盐晶型A、对甲苯磺酸盐晶型A和盐酸盐晶型A在溶媒SGF、FaSSIF、FeSSIF和水中溶解度进行了测试。试验结果表明：在四种溶媒中，四种候选盐型及盐酸盐晶型A样品浓度均大于5mg/ml，均具有高溶解度药物的特点。
实施例29羟哌吡酮候选盐型引湿性的评估实验
利用动态水分吸附仪(DVS)，在25℃恒温条件下，对盐酸盐晶型A、氢溴酸盐晶型A、磷酸盐晶型A、富马酸盐晶型A和对甲苯磺酸盐晶型A样品进行引湿性评估。采集固体样品质量随湿度变化(0％RH-95％RH-0％RH)的数据。四种候选盐型的引湿性评估数据汇总见表2：
表2引湿性评估数据汇总
盐酸盐晶型A样品的DVS测试结果图谱参见附图52，在25℃条件下，盐酸盐晶型A样品在80％RH时引湿增重为0.03％，表明其几乎无引湿性。但随着相对湿度的进一步提高，引湿增重迅速上升(95％RH时的水分吸附量为5.07％)，且该样品在相对湿度从95％下降至0％的过程中，其引湿增重没有明显减少。XRPD图谱参见附图53，盐酸盐晶型A在DVS测试后晶型转变为水合物盐酸盐晶型B。
氢溴酸盐晶型A的DVS测试结果参见附图54，在25℃条件下，当相对湿度增加到80％时，其引湿增重为0.07％，表明氢溴酸盐晶A几乎无引湿性。XRPD图谱参见附图55，氢溴酸盐晶型A在DVS测试前后晶型不变。
磷酸盐晶型A的DVS测试结果参见附图56，在25℃条件下，当湿度增加到80％RH时，其引湿增重为0.16％，表明磷酸盐晶型A几乎无引湿性。XRPD图谱参见附图57，磷酸盐晶型A在DVS测试前后晶型未发生改变。
富马酸盐晶型A的DVS测试结果参见附图58，在25℃条件下，当湿度增加到80％RH时，其引湿增重为0.08％，表明富马酸盐晶型A几乎无引湿性。XRPD图谱参见附图59，富马酸盐晶型A在DVS测试前后晶型不变。
对甲苯磺酸盐晶型A的DVS测试结果参见附图60，在25℃条件下，当湿度增加到80％RH时，其引湿增重为0.19％。当超过80％RH时，样品出现了迅速吸湿现象，到达95％RH湿度时，其引湿增重为3.27％，在相对湿度从95％下降至90％的过程中对甲苯磺酸盐晶型B吸湿增重达3.85％，降至0％的过程中引湿增重缓慢减少至3.47％。对甲苯磺酸盐晶型A在DVS测试后转变为对甲苯磺酸盐晶型B。XRPD图谱参见附图61
实施例30羟哌吡酮候选盐型固态稳定性的评估实验
将盐酸盐晶型A、氢溴酸盐晶型A、磷酸盐晶型A、富马酸盐晶型A和对甲苯磺酸盐晶型A样品分别在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下放置一周，通过HPLC面积纯度和XRPD表征结果评估其化学纯度和固体晶型的变化。试验结果汇总于表3。
HPLC结果表明上述五种样品在25℃/60％RH及40℃/75％RH条件下放置一周后的化学纯度均无明显变化。XRPD结果显示,盐酸盐晶型A在40℃/75％RH条件下转变为盐酸盐晶型B，对甲苯磺酸盐在40℃/75％RH条件下转变为对甲苯磺酸盐晶型A和B的混合物(置于冰箱过夜后晶型B的衍射峰增强)，其他样品在两种条件下的晶型均未发生变化。固态稳定性评估前后的XRPD对比图参见附图62至附图66。
表3候选盐型及盐酸盐晶型A的固态稳定性数据汇总
羟哌吡酮游离碱在盐型筛选及后续的评估过程中，我们意外发现氢溴酸盐晶型A、磷酸盐晶型A、富马酸盐晶型A和对甲苯磺酸盐晶型A在溶解度、固态稳定性以及引湿性方面明显优于其他晶型。
Claims (8)
1.一种晶体形式的化合物羟哌吡酮及其可药用的盐，其特征在于该化合物为氢溴酸盐、磷酸盐、马来酸盐、硫酸盐、富马酸盐、粘酸盐、马尿酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、萘二磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、龙胆酸盐、L-酒石酸盐、盐酸盐。
2.根据权利要求0所述的化合物，其特征在于，所述化合物的晶型为氢溴酸盐晶型A，所述氢溴酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为16.96±0.2、19.12±0.2、19.30±0.2、22.11±0.2、22.70±0.2度位置有峰；
所述化合物的晶物为磷酸盐晶型A，且所述磷酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为9.16±0.2、15.13±0.2、15.52±0.2、15.86±0.2、18.35±0.2、19.75±0.2度位置有峰；
所述化合物的晶型为马来酸盐晶型A，且所述马来酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为10.14±0.2、15.48±0.2、17.07±0.2、17.57±0.2、17.81±0.2、18.31±0.2、20.31±0.2、22.14±0.2、23.48±0.2、25.46±0.2、27.65±0.2度位置有峰；
所述化合物的晶型为马来酸盐晶型B，且所述马来酸盐晶型B的X射线粉末衍射图中在2θ为8.18±0.2、8.88±0.2、14.21±0.2、15.25±0.2、16.22±0.2、18.05±0.2、18.85±0.2、21.00±0.2度位置有峰；
所述化合物的晶型为硫酸盐晶型A，且所述硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为5.41±0.2、7.14±0.2、20.56±0.2、21.27±0.2、21.88±0.2、度位置有峰；
所述化合物的晶型为富马酸盐晶型A，且所述富马酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为9.46±0.2、12.64±0.2、14.91±0.2、15.11±0.2、16.48±0.2、19.12±0.2、20.01±0.2、20.19±0.2、25.49±0.2、26.37±0.2度位置有峰；
所述化合物的晶型为粘酸盐晶型A，且所述粘酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为6.02±0.2、7.96±0.2、11.94±0.2 14.36±0.2、16.33±0.2、18.20±0.2、19.62±0.2、22.00±0.2、度位置有峰；
所述化合物的晶型为粘酸盐晶型B，且所述粘酸盐晶型B的X射线粉末衍射图中在2θ为7.71±0.2、16.25±0.2、19.14±0.2、19.65±0.2、度位置有峰；
所述化合物的晶型为粘酸盐晶型C，且所述粘酸盐晶型C的X射线粉末衍射图中在2θ为4.80±0.2、14.21±0.2、17.95±0.2、19.63±0.2度位置有峰；
所述化合物的晶型为马尿酸盐晶型A，且所述马尿酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为8.02±0.2、16.97±0.2、17.41±0.2、17.90±0.2、18.60±0.2、20.20±0.2、21.68±0.2、22.06±0.2、度位置有峰；
所述化合物的晶型为琥珀酸盐晶型A，且所述琥珀酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为4.78±0.2、14.36±0.2、16.80±0.2、19.19±0.2、24.05±0.2度位置有峰；
所述化合物的晶型为己二酸盐晶型A，且所述己二酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为16.10±0.2、17.55±0.2、19.14±0.2、23.12±0.2、23.28±0.2度位置有峰；
所述化合物的晶型为己二酸盐晶型B，且所述己二酸盐晶型B的X射线粉末衍射图中在2θ为10.00±0.2、13.80±0.2、16.56±0.2、17.09±0.22、18.47±0.2、18.67±0.2、20.10±0.2度位置有峰；
所述化合物的晶型为己二酸盐晶型C，且所述己二酸盐晶型C的X射线粉末衍射图中在2θ为9.56±0.2、11.22±0.2、11.82±0.2、18.05±0.2、20.11±0.2、21.43±0.2度位置有峰；
所述化合物的晶型为萘二磺酸盐晶型A，且所述萘二磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为7.09±0.2、7.86±0.2、13.53±0.2、15.72±0.2、16.48±0.2、19.32±0.2、20.24±0.2、23.65±0.2、24.01±0.2度位置有峰；
所述化合物的晶型为萘二磺酸盐晶型B，且所述萘二磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图中在2θ为8.00±0.2、16.24±0.2、17.66±0.2、22.34±0.2、23.18±0.2度位置有峰；
所述化合物的晶型为对甲苯磺酸盐晶型A，且所述对甲苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为6.05±0.2、18.47±0.2、19.55±0.2度位置有峰；
所述化合物的晶型为对甲苯磺酸盐晶型B，且所述对甲苯磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图中在2θ为6.49±0.2、9.73±0.2、17.88±0.2、18.12±0.2、21.59±0.2、度位置有峰；
所述化合物的晶型为甲磺酸盐晶型A，且所述甲磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为6.86±0.2、10.30±0.2、18.05±0.2、21.21±0.2、24.08±0.2度位置有峰；
所述化合物的晶型为甲磺酸盐晶型B，且所述甲磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图中在2θ为20.37±0.2、21.87±0.2、37.29±0.2、37.40±0.2度位置有峰；
所述化合物的晶型为草酸盐晶型A，且所述草酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为3.29±0.2、20.03±0.2、20.59±0.2、度位置有峰；
所述化合物的晶型为草酸盐晶型B，且所述草酸盐晶型B的X射线粉末衍射图中在2θ为7.10±0.2、20.12±0.2、20.78±0.2、度位置有峰；
所述化合物的晶型为龙胆酸盐晶型A，且所述龙胆酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为8.21±0.2、20.50±0.2、21.42±0.2度位置有峰；
所述化合物的晶型为龙胆酸盐晶型B，且所述龙胆酸盐晶型B的X射线粉末衍射图中在2θ为6.86±0.2、17.43±0.2、18.98±0.2、21.16±0.2、21.35±0.2度位置有峰；
所述化合物的晶型为L-酒石酸盐晶型A，且所述L-酒石酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为8.56±0.2、17.17±0.2、17.99±0.2度位置有峰；
所述化合物的晶型为盐酸盐晶型B，且所述盐酸盐晶型B的X射线粉末衍射图中在2θ为8.57±0.2、14.53±0.2、16.02±0.2、16.42±0.2、19.02±0.2、19.97±0.2、度位置有峰。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述氢溴酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为8.45±0.2、10.47±0.2、14.13±0.2、14.63±0.2、16.96±0.2、19.12±0.2、19.30±0.2、22.11±0.2、22.70±0.2、23.58±0.2、26.30±0.2、29.89±0.2、30.91±0.2、32.46±0.2、34.09±0.2、38.73±0.2度位置的一处或多处有峰，或者该氢溴酸盐晶型A的X射线粉末衍射图如图1所示；
所述磷酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为9.16±0.2、12.87±0.2、15.13±0.2、15.52±0.2、15.86±0.2、17.09±0.2、17.75±0.2、18.35±0.2、19.75±0.2、21.18±0.2、22.15±0.2、23.82±0.2、24.15±0.2、25.15±0.2、25.79±0.2、28.16±0.2、28.66±0.2、30.48±0.2、34.63±0.2、35.60±0.2，或者该磷酸盐晶型A的X射线粉末衍射图如图3所示；
所述马来酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为5.07±0.2、8.78±0.2、10.14±0.2、15.20±0.2、15.48±0.2、17.07±0.2、17.57±0.2、17.81±0.2、18.31±0.2、19.88±0.2、20.31±0.2、21.17±0.2、22.14±0.2、23.48±0.2、25.46±0.2、26.66±0.2、26.96±0.2、27.65±0.2、30.78±0.2、32.51±0.2、35.96±0.2，或者该马来酸盐晶型A的X射线粉末衍射图如图5所示；
所述马来酸盐晶型B的X射线粉末衍射图中在2θ为8.18±0.2、8.88±0.2、14.21±0.2、15.25±0.2、16.22±0.2、18.05±0.2、18.85±0.2、21.00±0.2、21.94±0.2、22.89±0.2、25.21±0.2、27.43±0.2、28.96±0.2、29.67±0.2，或者该马来酸盐晶型B的X射线粉末衍射图如图7所示；
所述硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为5.41±0.2、7.14±0.2、7.98±0.2、14.15±0.2、16.28±0.2、18.53±0.2、19.03±0.2、19.69±0.2、20.56±0.2、21.27±0.2、21.88±0.2、22.47±0.2、23.27±0.2、23.96±0.2、28.48±0.2，或者该硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图如图9所示；
所述富马酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为5.03±0.2、9.46±0.2、12.64±0.2、14.91±0.2、15.11±0.2、16.48±0.2、17.14±0.2、18.05±0.2、18.84±0.2、19.12±0.2、20.01±0.2、20.19±0.2、21.61±0.2、23.65±0.2、25.32±0.2、25.49±0.2、26.37±0.2、28.52±0.2、29.10±0.2、30.32±0.2、31.94±0.2、33.31±0.2、35.72±0.2，或者该富马酸盐晶型A的X射线粉末衍射图如图10所示；
所述粘酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为6.02±0.2、7.96±0.2、11.18±0.2、11.94±0.2 14.36±0.2、15.19±0.2、16.33±0.2、18.20±0.2、19.62±0.2、21.62±0.2、22.00±0.2、27.89±0.2、30.75±0.2，或者该粘酸盐晶型A的X射线粉末衍射图如图12所示；
所述粘酸盐晶型B的X射线粉末衍射图中在2θ为7.71±0.2、8.88±0.2、10.99±0.2、12.77±0.2、14.74±0.2、16.25±0.2、17.95±0.2、19.14±0.2、19.65±0.2、22.17±0.2、24.15±0.2、25.29±0.2、26.86±0.2、30.78±0.2、32.22±0.2、34.81±0.2、36.21±0.2，或者该粘酸盐晶型B的X射线粉末衍射图如图14所示；
所述粘酸盐晶型C的X射线粉末衍射图中在2θ为4.80±0.2、6.99±0.2、7.95±0.2、11.06±0.2、13.99±0.2、14.21±0.2、16.79±0.2、17.95±0.2、19.63±0.2、20.99±0.2、21.30±0.2、22.23±0.2、24.15±0.2、25.27±0.2、26.00±0.2、26.82±0.2、28.66±0.2、30.77±0.2，或者该粘酸盐晶型C的X射线粉末衍射图如图16所示；
所述马尿酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为8.02±0.2、9.12±0.2、10.90±0.2、14.11±0.2、15.67±0.2、16.17±0.2、16.97±0.2、17.41±0.2、17.90±0.2、18.60±0.2、19.06±0.2、20.20±0.2、21.23±0.2、21.68±0.2、22.06±0.2、22.35±0.2、23.34±0.2、24.48±0.2、24.77±0.2、25.15±0.2、26.44±0.2、27.66±0.2、28.37±0.2、28.65±0.2、30.92±0.2、32.38±0.2、32.96±0.2、34.57±0.2、36.32±0.2、38.29±0.2，或者该马尿酸盐晶型A的X射线粉末衍射图如图18所示；
所述琥珀酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为4.78±0.2、9.38±0.2、10.73±0.2、13.04±0.2、13.71±0.2、14.36±0.2、14.72±0.2、16.80±0.2、17.57±0.2、18.83±0.2、19.19±0.2、19.63±0.2、20.74±0.2、20.99±0.2、21.80±0.2、23.21±0.2、24.05±0.2、25.37±0.2、26.31±0.2、33.26±0.2、33.96±0.2，或者该琥珀酸盐晶型A的X射线粉末衍射图如图20所示；
所述己二酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为5.83±0.2、8.71±0.2、9.32±0.2、11.68±0.2、12.88±0.2、15.28±0.2、15.71±0.2、16.10±0.2、17.55±0.2、19.02±0.2、19.14±0.2、19.65±0.2、19.93±0.2、20.85±0.2、21.29±0.2、21.50±0.2、23.12±0.2、23.28±0.2、24.77±0.2、25.94±0.2、26.64±0.2、27.91±0.2、32.68±0.2、33.40±0.2，或者该己二酸盐晶型A的X射线粉末衍射图如图22所示；
所述己二酸盐晶型B的X射线粉末衍射图中在2θ为5.67±0.2、8.64±0.2、10.00±0.2、10.64±0.2、11.37±0.2、13.80±0.2、15.79±0.2、16.56±0.2、17.09±0.2、17.34±0.2、18.47±0.2、18.67±0.2、20.10±0.2、20.68±0.2、21.26±0.2、21.68±0.2、22.37±0.2、22.73±0.2、23.24±0.2、24.05±0.2、25.44±0.2、25.84±0.2、26.42±0.2、27.20±0.2、27.95±0.2、29.12±0.2、31.08±0.2、31.90±0.2、33.74±0.2、34.90±0.2、37.77±0.2，或者该己二酸盐晶型B的X射线粉末衍射图如图24所示；
所述己二酸盐晶型C的X射线粉末衍射图中在2θ为9.56±0.2、11.22±0.2、11.82±0.2、13.46±0.2、15.16±0.2、16.86±0.2、18.05±0.2、19.14±0.2、20.11±0.2、21.43±0.2、23.11±0.2、23.62±0.2、25.33±0.2、26.62±0.2、28.89±0.2、32.17±0.2、35.75±0.2、37.09±0.2、38.98±0.2，或者该己二酸盐晶型C的X射线粉末衍射图如图26所示；
所述萘二磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为7.09±0.2、7.86±0.2、11.24±0.2、11.73±0.2、12.23±0.2、13.53±0.2、14.16±0.2、15.72±0.2、16.48±0.2、17.82±0.2、18.55±0.2、19.32±0.2、20.24±0.2、21.43±0.2、21.98±0.2、22.83±0.2、23.65±0.2、24.01±0.2、25.01±0.2、28.73±0.2、30.04±0.2、36.05±0.2、36.90±0.2，或者该萘二磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图如图28所示；
所述萘二磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图中在2θ为8.00±0.2、11.53±0.2、12.20±0.2、13.30±0.2、15.71±0.2、15.97±0.2、16.24±0.2、16.49±0.2、16.66±0.2、17.04±0.2、17.37±0.2、17.66±0.2、18.80±0.2、19.83±0.2、20.13±0.2、21.31±0.2、21.98±0.2、22.34±0.2、23.18±0.2、23.77±0.2、24.54±0.2、25.00±0.2、28.65±0.2、37.09±0.2，或者该萘二磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图如图30所示；
所述对甲苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为6.05±0.2、10.75±0.2、12.21±0.2、12.71±0.2、13.82±0.2、14.91±0.2、17.14±0.2、17.69±0.2、18.47±0.2、18.97±0.2、19.55±0.2、20.78±0.2、21.71±0.2、22.53±0.2、22.91±0.2、23.95±0.2、25.70±0.2、27.41±0.2、29.34±0.2、29.73±0.2、31.63±0.2、35.35±0.2，或者该对甲苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图如图32所示；
所述对甲苯磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图中在2θ为3.29±0.2、6.49±0.2、9.73±0.2、12.18±0.2、13.02±0.2、14.53±0.2、15.24±0.2、16.57±0.2、17.45±0.2、17.88±0.2、18.12±0.2、18.95±0.2、19.51±0.2、21.14±0.2、21.59±0.2、22.42±0.2、22.75±0.2、23.76±0.2、24.46±0.2、25.09±0.2、26.22±0.2、27.58±0.2、29.32±0.2、30.68±0.2、31.28±0.2、32.77±0.2、33.48±0.2、36.73±0.2，或者该对甲苯磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图如图34所示；
所述甲磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为6.86±0.2、10.30±0.2、15.14±0.2、18.05±0.2、21.21±0.2、24.08±0.2、26.16±0.2、27.26±0.2，或者该甲磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图如图36所示；
所述甲磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图中在2θ为7.76±0.2、10.08±0.2、12.78±0.2、14.89±0.2、15.18±0.2、19.48±0.2、20.37±0.2、20.98±0.2、21.87±0.2、22.93±0.2、23.85±0.2、24.92±0.2、25.86±0.2、37.29±0.2、37.40±0.2，或者该甲磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图如图37所示；
所述草酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为3.29±0.2、18.78±0.2、20.03±0.2、20.59±0.2、22.78±0.2，或者该草酸盐晶型A的X射线粉末衍射图如图38所示；
所述草酸盐晶型B的X射线粉末衍射图中在2θ为7.10±0.2、7.84±0.2、8.54±0.2、13.80±0.2、14.17±0.2、17.05±0.2、17.76±0.2、18.43±0.2、19.14±0.2、20.12±0.2、20.78±0.2、21.09±0.2、21.42±0.2、21.99±0.2、24.14±0.2、26.04±0.2、27.37±0.2、27.74±0.2、28.54±0.2、30.55±0.2、31.20±0.2、31.94±0.2、39.50±0.2，或者该草酸盐晶型B的X射线粉末衍射图如图40所示；
所述龙胆酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为6.86±0.2、8.21±0.2、10.97±0.2、13.39±0.2、14.89±0.2、16.45±0.2、17.54±0.2、18.31±0.2、18.60±0.2、19.02±0.2、19.30±0.2、19.75±0.2、20.50±0.2、21.42±0.2、24.49±0.2、25.31±0.2、26.26±0.2、26.91±0.2、27.71±0.2、28.88±0.2、32.13±0.2，或者该龙胆酸盐晶型A的X射线粉末衍射图如图42所示；
所述龙胆酸盐晶型B的X射线粉末衍射图中在2θ为6.86±0.2、10.08±0.2、11.40±0.2、13.75±0.2、15.86±0.2、16.33±0.2、17.43±0.2、17.99±0.2、18.98±0.2、19.69±0.2、19.99±0.2、20.35±0.2、21.16±0.2、21.35±0.2、22.93±0.2、24.15±0.2、25.43±0.2、25.88±0.2、26.26±0.2、27.89±0.2、30.31±0.2、32.16±0.2、38.14±0.2，或者该龙胆酸盐晶型B的X射线粉末衍射图如图44所示；
所述L-酒石酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为5.91±0.2、8.56±0.2、11.95±0.2、15.42±0.2、16.19±0.2、17.17±0.2、17.99±0.2、18.43±0.2、19.10±0.2、22.70±0.2，或者该L-酒石酸盐晶型A的X射线粉末衍射图如图46所示；
所述盐酸盐晶型B的X射线粉末衍射图中在2θ为8.57±0.2、12.62±0.2、14.53±0.2、16.02±0.2、16.42±0.2、17.30±0.2、18.31±0.2、19.02±0.2、19.97±0.2、21.11±0.2、22.37±0.2、23.18±0.2、24.15±0.2、26.24±0.2、27.51±0.2、28.52±0.2、29.96±0.2，或者该盐酸盐晶型B的X射线粉末衍射图如图48所示。
4.根据权利要求2和3所述的化合物，其特征在于，所述化合物的晶型为氢溴酸盐晶型A、磷酸盐晶型A、富马酸盐晶型A和对甲苯磺酸盐晶型A。
5.根据权利要求0所述化合物的制备方法，其特征在于将羟哌吡酮游离碱溶于有机溶剂中，再加入相应的酸的水溶液，室温悬浮搅拌，离心分离出固体样品，室温真空干燥过夜后制得；
其中所述的有机溶剂为甲醇、甲苯、甲基叔丁基醚、二甲苯、乙醇、乙腈、乙酸、乙酸乙酯、丙酮、异丙醇中的一种或两种的混合溶液；
相应的酸为氢溴酸、磷酸、马来酸、硫酸、富马酸、粘酸、马尿酸、琥珀酸、己二酸、萘二磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、龙胆酸、L-酒石酸、盐酸。
6.根据权利要求5所述化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯、异丙醇、甲基叔丁基醚/丙酮混合溶剂；相应的酸为氢溴酸、磷酸、富马酸、对甲苯磺酸。
7.根据权利要求6所述化合物的制备方法，其特征在于，所述羟哌吡酮游离碱与对应酸的重量比为1：0.3～1:1.2；所述羟哌吡酮游离碱与有机溶剂的比例为1:30；室温悬浮搅拌的时间为3～5天。
8.根据权利要求7所述化合物的制备方法，其特征在于，所述的氢溴酸盐晶型A制备方法为：将羟哌吡酮游离碱溶于乙腈中，再加入氢溴酸水溶液，室温悬浮搅拌4天，离心分离后，室温干燥后制得；
所述的磷酸盐晶型A制备方法为：将羟哌吡酮游离碱溶于乙酸乙酯中，再加入磷酸，室温搅拌3天，离心分离后，室温干燥后制得；
所述的富马酸盐晶型A制备方法为：将羟哌吡酮游离碱溶于异丙醇中，再加入富马酸，室温搅拌3天，离心分离后，室温干燥后制得；
所述的对甲苯磺酸盐晶型A制备方法为：将羟哌吡酮游离碱溶于甲基叔丁基醚/丙酮(1/1,v/v)混合溶剂中，再加入对甲苯磺酸，室温搅拌3天，离心分离后，室温干燥后制得。
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