CN106562966A - 化合物在抗创伤后应激障碍中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及化合物在抗创伤后应激障碍中的用途，具体地，本发明提供式I所示化合物、或其互变异构体、消旋体、光学异构体、药用盐在制备用于预防或治疗创伤后应激障碍的药物中的用途，本发明的化合物对创伤后应激障碍具有显著效果，并且具有起效快、无性功能障碍等优点。

Description

化合物在抗创伤后应激障碍中的用途

技术领域

本发明属于医药领域，涉及化合物在抗创伤后应激障碍中的用途，具体涉及1-(4-羟基哌啶-4-甲基)-哌啶-2(1H)-酮衍生物在抗创伤后应激障碍中的用途。

背景技术

创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder，PTSD)是指个体在遭遇异乎寻常的威胁或灾难后延迟出现并长期持续的精神障碍，近年来，随着全球范围内严重自然灾害、重大传染病流行、突发事件不断发生，PTSD已成为危害人类健康的重大疾病。

目前治疗PTSD一线用药是以5-HT重摄取抑制剂(SSRIs)为代表的抗抑郁剂，美国FDA批准用于治疗PTSD的药物只有SSRIs类的舍曲林和帕罗西汀，遗憾的是，这些药物存在有效率不高、起效延迟(2-4周以上)和不良反应严重等问题，限制了其临床应用。

目前国内还没有抗PTSD的药物上市，开发抗PTSD是目前亟待解决的问题。

发明内容

本发明的发明人发现了一类如式I所示的兼具5-羟色胺1A受体(5-HT_1A)激动和5-羟色胺重吸收抑制双重活性的化合物，在对其进行二次开发过程中，令人惊奇地发现其具有显著的抗PTSD作用，本发明即是基于以上发现而完成。

发明概述

本发明涉及式I所示化合物、或其互变异构体、消旋体、光学异构体、药用盐在制备用于预防或治疗创伤后应激障碍的药物中的用途，

其中，R₁、R₁’、R₂、R₂’、R₃、R₃’各自独立地为H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基。

在本发明的某些实施方案中，所述卤素为F、Cl、Br或I。

在本发明的某些实施方案中，R₁和R₁’各自独立地为H、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；优选地，R₁和R₁’均为H或至少一个为卤素(例如氟)；优选地，R₁和R₁’位于式I中苯基的2位或4位。

在本发明的某些实施方案中，R₂和R₂’各自独立地为H、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；优选地，R₂和R₂’至少一个为H；优选地，R₂和R₂’位于式I中吡啶酮的4位或5位。

在本发明的某些实施方案中，R₃和R₃’均为H。

在本发明的某些实施方案中，所述药用盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐和富马酸盐；优选盐酸盐。

在本发明的某些实施方案中，所述化合物为：

1-(1-苄基-4-羟基哌啶-4-甲基)-吡啶-2(1H)-酮。

本发明的另一方面涉及一种药物组合物在制备用于预防或治疗创伤后应激障碍的药物中的用途，其中，所述药物组合物含有式I所示化合物、或其互变异构体、消旋体、光学异构体、药用盐，以及一种或多种药用辅料，

其中，R₁、R₁’、R₂、R₂’、R₃、R₃’各自独立地为H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基。

在本发明的某些实施方案中，所述卤素为F、Cl、Br或I。

在本发明的某些实施方案中，R₁和R₁’各自独立地为H、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；优选地，R₁和R₁’均为H或至少一个为卤素(例如氟)；优选地，R₁和R₁’位于式I中苯基的2位或4位。

在本发明的某些实施方案中，R₂和R₂’各自独立地为H、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；优选地，R₂和R₂’至少一个为H；优选地，R₂和R₂’位于式I中吡啶酮的4位或5位。

在本发明的某些实施方案中，R₃和R₃’均为H。

在本发明的某些实施方案中，所述药用盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐和富马酸盐；优选盐酸盐。

在本发明的某些实施方案中，所述化合物为：

1-(1-苄基-4-羟基哌啶-4-甲基)-吡啶-2(1H)-酮。

在本发明的实施方案中，所述药用辅料是指生产药品和调配处方时，使用的的赋形剂和附加剂，是指除活性成分外，在安全性方面已进行了合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质。药用辅料除了赋型、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的重要成分。根据其来源可分为天然物、半合成物和全合成物。根据其作用与用途可分为：溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、湿润剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏着剂、抗氧剂、螯合剂、渗透促进剂、pH调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂等；根据其给药途径可分为口服、注射、黏膜、经皮或局部给药、经鼻或口腔吸入给药和眼部给药等。同一药用辅料可用于不同给药途径的药物制剂，且有不同的作用和用途。

所述药物组合物可根据给药途径制成各种适宜的剂型。其中，所述的药物组合物或适宜的剂型可以含有0.01mg至1000mg的本发明化合物、或其互变异构体、消旋体、光学异构体、药用盐，适宜含有0.1mg至800mg，优选含有0.5-500mg，优选含有1至350mg，优选5-250mg，优选5-150mg，优选5-100mg，优选5-50mg，优选5-25mg，优选5-10mg。

当口服用药时，所述药物组合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂和口服乳剂等。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。口服混悬剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。

当经皮或局部施用时，所述药物组合物可制成适当的软膏、洗剂或搽剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或搽剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。

所述药物组合物还可以注射剂形式用药，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。

在本发明的某些实施方案中，进行合适的体外或体内测定来确定本发明药物组合物的效果以及给药是否适用于治疗个体所患疾病或医学疾病状态。这些测定的实例在下文非限制性实施例结合具体疾病或医学治疗进行了描述。示例性的治疗方案为每天两次、每天一次、每两天一次、每周一次或每月一次给药。通常多次给予所述制剂，单次剂量之间的间隔可以是每天、每周、每月或每年。或者，可以以缓释制剂的形式给予所述制剂，在这种情况下，需要较少的给药频率。剂量和频率根据制剂在受试者中的半衰期而不同。也可以根据是预防性处理还是治疗性处理而不同。在预防性应用中，以相对低频率的间隔长期给予相对低的剂量。在治疗性应用中，有时需要以相对短的间隔给予相对高的剂量，直至疾病的进展被延缓或停止，并优选地直至个体表现出疾病症状的部分或完全改善，在此之后，可以给予患者预防方案。

在本发明的某些优选实施方案中，足以实现预防或治疗效果的本发明化合物的有效量为约0.001mg/Kg/天至约10,000mg/Kg/天；优选0.01mg/Kg/天至约1000mg/Kg/天。

在本发明的某些优选实施方案中，足以实现预防或治疗效果的本发明化合物YL-0919的有效量为0.5mg/Kg/天-50mg/Kg/天；优选0.5mg/Kg/天-25mg/Kg/天；例如0.625mg/Kg/天、1.25mg/Kg/天、2.50mg/Kg/天、5.00mg/kg。

本发明的另一方面涉及一种预防或治疗创伤后应激障碍的方法，其包括，给有此需要的受试者施用有效量的如式I所示化合物、或其互变异构体、消旋体、光学异构体、药用盐，

其中，R₁、R₁’、R₂、R₂’、R₃、R₃’各自独立地为H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基。

在本发明的某些实施方案中，所述卤素为F、Cl、Br或I。

在本发明的某些实施方案中，R₁和R₁’各自独立地为H、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；优选地，R₁和R₁’均为H或至少一个为卤素(例如氟)；优选地，R₁和R₁’位于式I中苯基的2位或4位。

在本发明的某些实施方案中，R₂和R₂’各自独立地为H、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；优选地，R₂和R₂’至少一个为H；优选地，R₂和R₂’位于式I中吡啶酮的4位或5位。

在本发明的某些实施方案中，R₃和R₃’均为H。

在本发明的某些实施方案中，所述药用盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐和富马酸盐；优选盐酸盐。

在本发明的某些实施方案中，所述化合物为：

1-(1-苄基-4-羟基哌啶-4-甲基)-吡啶-2(1H)-酮。

本发明还涉及式I所示化合物、或其互变异构体、消旋体、光学异构体、药用盐，其用于预防或治疗创伤后应激障碍，

其中，R₁、R₁’、R₂、R₂’、R₃、R₃’各自独立地为H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基。

在本发明的某些实施方案中，所述卤素为F、Cl、Br或I。

在本发明的某些实施方案中，R₁和R₁’各自独立地为H、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；优选地，R₁和R₁’均为H或至少一个为卤素(例如氟)；优选地，R₁和R₁’位于式I中苯基的2位或4位。

在本发明的某些实施方案中，R₂和R₂’各自独立地为H、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；优选地，R₂和R₂’至少一个为H；优选地，R₂和R₂’位于式I中吡啶酮的4位或5位。

在本发明的某些实施方案中，R₃和R₃’均为H。

在本发明的某些实施方案中，所述药用盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐和富马酸盐；优选盐酸盐。

在本发明的某些实施方案中，所述化合物为：

1-(1-苄基-4-羟基哌啶-4-甲基)-吡啶-2(1H)-酮。

创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder，PTSD)主要是指个体在遭遇异乎寻常的威胁或灾难后延迟出现并长期持续的精神障，其主要症候群有：(1)创伤性再体验症状，主要表现为：反复闯入性地痛苦地回忆起创伤事件；反复而痛苦地梦及此事件；似乎创伤事件正在重现的动作或感受；暴露于作为此创伤事件的象征或很相像的内心或外界迹象之时，出现强烈的心理痛苦烦恼；暴露于作为此创伤事件的象征或很相像的内心或外界迹象之时，出现生理反应；(2)回避和麻木类症状，主要表现为：努力避免有关此创伤事件的思想、感受或谈话；努力避免会促使回忆起此创伤事件的活动、地点或人物；不能回忆此创伤事件的重要方面；明显地减少参加有意义活动或没兴趣参加；有脱离他人或觉得他人很陌生的感受；情感范围有所受限；对未来没有远大设想；(3)警觉性增高，主要表现为：难以入睡或睡得不深；易激惹或易发怒；难以集中注意力；(3)其它症状，例如滥用成瘾性物质、具有攻击性行为、自杀或自杀行为等。本发明的式I化合物可用于缓解或消除上述某一或某些症状。

发明详述

如本发明中所使用的，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。

如本发明中所使用的，术语“C₁-C₆烷基”是指直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。C₁-C₆烷基的优选实例包括C₁-C₄烷基。本发明所述的“C₁-C₄烷基”表示直链或支链的含有1-4个碳原子的烷基，其包括但不限于上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

如本发明中所使用的，术语“C₁-C₆烷氧基”是指以C₁-C₆烷基-O-方式形成的基团，其中“C₁-C₆烷基”的定义如前文所述。

如本发明中所使用的，术语“药用盐”是指本发明化合物中存在的碱性官能团(例如-NH₂等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，例如本发明化合物与无机酸或有机羧酸形成的盐。

因此，本发明化合物的“药用盐”包括但不限于，氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。

如本发明中所使用的，术语“受试者”是指动物，特别是哺乳动物，优选人。

如本发明中所使用的，术语“有效量”是指，足以获得或至少部分获得期望的效果的量。例如，预防有效量是指，足以预防，阻止，或延迟疾病的发生的量；治疗有效量是指，足以治愈或至少部分阻止已患有疾病的患者的疾病和其并发症的量。测定这样的有效量完全在本领域技术人员的能力范围之内。例如，对于治疗用途有效的量将取决于待治疗的疾病的严重度，患者自己的免疫系统的总体状态，患者的一般情况例如年龄、体重和性别，药物的施用方式，以及同时施用的其他治疗等等。

本发明的有益效果

本发明人首次发现，如式I所示化合物(例如化合物YL-0919)具有显著的抗PTSD活性，并且具有起效快、无性功能障碍等优点。

附图说明

图1显示了分别连续灌胃给予雄性大鼠YL-0919(1.25、2.5和5.0mg/Kg/天)、维拉唑酮(2mg/Kg/天)以及氟西汀(10mg/Kg/天)13天后对大鼠性功能的影响结果；其中，图A为对大鼠爬跨潜伏期的影响结果；图B为对大鼠爬跨次数的影响结果；图C为对大鼠插入潜伏期的影响结果；图D为对大鼠插入次数的影响结果；Veh为对照组，FLX为氟西汀组，Vila为维拉唑酮组。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

制备例1 盐酸1-(1-苄基-4-羟基哌啶-4-甲基)-吡啶-2(1H)-酮(YL-0919)的制备

可参照中国发明专利CN201010290350.8实施例1中方法制备，其中，YL-0919化学结构如下所示：

效果例1 YL-0919对时间依赖性敏化(time dependent sensitization，TDS)动物模型的行为学效应

1.实验材料

实验动物：SD大鼠，雄性，SPF级，初始体重160-180g；购自斯贝福(北京)实验动物科技有限公司，许可证：SCXK(京)2011-0004。

受试样品：YL-0919(纯度≥99.8％)、阳性药舍曲林(Ser，购自于Sigma公司)。

2.实验方法

环境适应：在适应环境的7天之内，每天轻柔抓取大鼠3分钟，减少无关应激刺激对后续实验操作的影响。实验过程中，保证实验环境的相对安静。

模型的制备：具体步骤包括：大鼠固定2h(置于圆锥形的聚乙烯固定盒中，仅尾巴可以活动)后进行强迫游泳(游泳缸为24厘米的半径，50厘米的高度)，水深为缸高度的2/3，水温(24℃)，时间为20min。恢复15分钟后，暴露于麻醉乙醚中直至失去知觉。7天之后再次进行强迫游泳(同前)。

分组：空白对照组；模型对照组；模型+Ser(15mg/kg)；模型+YL-0919(0.625、1.25、2.50、5.00mg/kg)。

给药：训练完成之后的第2天起开始给药，给药方式为灌胃(i.g.)，给药体积为2mL/kg，1次/天，其中空白对照组和模型对照组分别给予相同体积的生理盐水。

行为学检测：

开场活动：YL-0919给药9天进行。采用传统圆形开场，直径80cm，高30cm，目测观察大鼠5min的活动情况。观察指标包括主要是水平爬格和站立次数。实验在弱光照明的条件下进行。结果见表1。

僵住行为检测：YL-0919给药11天后，将大鼠置于电击装置中(通过有盖的笼子(60×21×30cm³)作为不可逃避的电击箱，各箱均通过一主控器与微机相连，箱底部的不锈钢栅(1.5cm间隔)传送无法逃避的足部电击)。3min后，给与不可逃避的足底电击1次(0.8mA，4s)。24h后将大鼠再次置于接受过电击的装置中，检测僵住行为持续时间(指动物除了呼吸完全不动的时间)。结果见表2。

大鼠高架十字迷宫实验：YL-0919给药14天后进行大鼠高架十字迷宫实验。十字迷宫装置包括两个50×10cm的相对开臂(open arms)和两个50×10×40cm的相对闭臂(closed arms)，闭臂上部是敞开的。迷宫中央有一10×10cm的开阔部，迷宫离地面50cm。将大鼠置于迷宫中央，头朝开臂，观察者距离迷宫中心至少1m。分别记录5min内大鼠进入开臂次数和在开臂滞留时间分别占总次数(进入开臂和闭臂次数之和)和总时间(在开臂与闭臂滞留时间之和)的百分比。结果见表3。

3.数据统计处理及结果

结果以表示，应用GrphPad-Prism 5.0统计软件进行单因素方差分析。

表1.YL-0919对TDS大鼠开场活动的影响(第9天)

注：结果以表示。

表2.YL-IPA08对TDS大鼠僵住时间的影响(第12天)

注：结果以表示；^#P<0.05，^##P＜0.001与模型组比较,^*＊＊P＜0.001与空白对照组比较。

表3.YL-0919对TDS大鼠高架十字迷宫行为学的影响(第14天)

结果以表示；^#P＜0.05与溶剂组比较，^*P＜0.05，^*＊P＜0.01与模型组比较。

4.结论

研究表明，在小鼠PTSD行为学模型上，YL-0919连续灌胃均显示具有显著的抗PTSD的活性。并且，在两周之内即可观察到明显的治疗效果，提示其具有较快的起效时间。

效果例2 YL-0919对雄性大鼠性功能的影响

本实验采用交配行为实验评价YL-0919对雄性大鼠性功能的影响，并与维拉唑酮和氟西汀进行比较。

实验动物：SD大鼠，雄性，SPF级，初始体重160-180g；购自斯贝福(北京)实验动物科技有限公司，许可证：SCXK(京)2011-0004。

受试样品：YL-0919(纯度≥99.8％)、维拉唑酮(Vila)以及氟西汀(FLX)。

分组：溶媒组(生理盐水)；维拉唑酮组(2mg/Kg)；氟西汀组(10mg/Kg)；YL-0919组(1.25、2.5和5.0mg/Kg)。

1.实验方法

分别灌胃(i.g.)给予大鼠生理盐水、维拉唑酮(2mg/Kg)、氟西汀(10mg/Kg)以及YL-0919(1.25、2.5和5.0mg/Kg)，给药体积为2mL/kg，1次/天，连续给药13天。

交配行为实验：实验于下午4:00开始进行，室内环境为安静，暗光观察，将雄鼠放入40×60×40cm矩形树脂玻璃盒中适应5min后再放入发情雌鼠，观察交配行为，30min/次，测试指标如下：

1)爬跨潜伏期(Mount latency)

2)插入潜伏期(Intromission latency)

3)爬跨次数(Number of mounts)

4)插入次数(Number of intromissions)

2.实验结果：

雄性大鼠连续灌胃给药13d后，与对照组比较，氟西汀(10mg/kg/天)不仅显著延长爬跨潜伏期和插入潜伏期，而且显著减少爬跨次数和插入次数，提示慢性给予氟西汀导致较为严重的性功能障碍，而YL-0919(1.25-5mg/kg/天)和维拉唑酮(2mg/kg/天)对雄性大鼠交配行为均无影响，提示YL-0919慢性给药不导致性功能缺陷。

尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解，根据已经公开的所有教导，可以对本发明的细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (9)

1.式I所示化合物、或其互变异构体、消旋体、光学异构体、药用盐在制备用于预防或治疗创伤后应激障碍的药物中的用途，

其中，R₁、R₁’、R₂、R₂’、R₃、R₃’各自独立地为H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基。

2.权利要求1的用途，其中所述卤素为F、Cl、Br或I。

3.权利要求1的用途，其中R₁和R₁’各自独立地为H、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；优选地，R₁和R₁’均为H或至少一个为卤素(例如氟)；优选地，R₁和R₁’位于式I中苯基的2位或4位。

4.权利要求1的用途，其中R₂和R₂’各自独立地为H、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；优选地，R₂和R₂’至少一个为H；优选地，R₂和R₂’位于式I中吡啶酮的4位或5位。

5.权利要求1的用途，其中R₃和R₃’均为H。

6.权利要求1的用途，其中所述药用盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐和富马酸盐；优选盐酸盐。

7.权利要求1的用途，其中所述化合物为：

1-(1-苄基-4-羟基哌啶-4-甲基)-吡啶-2(1H)-酮。

8.一种药物组合物在制备用于预防或治疗创伤后应激障碍的药物中的用途，其中，所述药物组合物含有式I所示化合物、或其互变异构体、消旋体、光学异构体、药用盐，以及一种或多种药用辅料，

其中，R₁、R₁’、R₂、R₂’、R₃、R₃’各自独立地为H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基。

9.权利要求8的用途，其中式I化合物如权利要求2-7任一项中所定义。