ES2960344T3 - Dispersiones sólidas que comprenden ospemifeno - Google Patents

Abstract

Se describen una dispersión sólida de ospemifeno para mejorar la solubilidad y la biodisponibilidad y métodos de preparación de la misma. La dispersión sólida comprende un ingrediente farmacéutico activo, tal como ospemifeno, y un vehículo hidrófilo, tal como copovidona, acetato succinato de hipromelosa, polivinilpirrolidina, un copolímero de polivinilpirrolidina/acetato de vinilo, hidroxi! propilmetilcelulosa, acetato succinato de hipromelosa, un compuesto Eudragit®, hidroxipropilcelulosa, un copolímero de injerto de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo, polietilenglicol, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de los mismos, y opcionalmente un tensioactivo. Las dispersiones sólidas de ospemifeno se pueden usar en métodos de tratar un síntoma relacionado con la menopausia, tal como sequedad vaginal o disfunción sexual, o en métodos de tratamiento de la osteoporosis. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Dispersiones sólidas que comprenden ospemifeno

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de, y se basa en la fecha de presentación de, el número de la solicitud de patente provisional de EE.UU. n.° 62/131.060, presentada el 10 de marzo de 2015.

Campo

Esta solicitud se refiere en general a dispersiones sólidas que comprenden un principio farmacéutico activo, tal como el ospemifeno, y a un portador hidrófilo, y opcionalmente uno o más excipientes, incluyendo, pero no limitan a, un tensioactivo, y a métodos de fabricación y utilización de las mismas.

Antecedentes

En el campo de los productos farmacéuticos, las formas farmacéuticas orales de los fármacos son un método de administración preferido por diversas razones. Generalmente, los principios activos farmacéuticos (P.A.) suministrados en una forma farmacéutica oral son más fáciles de fabricar, dispensar y administrar. La fabricación resulta más sencilla y homogénea debido a la existencia de técnicas bien establecidas para producir dosis uniformes en unas formas que pueden ser químicamente muy estables. La dispensación y la administración son más sencillas, ya que las dosis orales normalmente pueden autoadministrarse, por oposición a otras formas tales como los fármacos administrados por vía intravenosa, que son más difíciles de administrar, o que pueden requerir un profesional capacitado para administrarlos correctamente a un paciente que necesite el componente terapéutico.

Recientemente, los avances en la química y en las metodologías de diseño de fármacos han permitido descubrir una serie de nuevos posibles fármacos. Por ejemplo, el cribado analítico masivo y la química combinatoria son muy eficaces a la hora de seleccionar posibles fármacos tomando como base la unión específica a un objetivo de interés. La especificidad por el objetivo es muy deseable en los agentes terapéuticos dado que, en general, también se correlaciona con un aumento del índice terapéutico, la relación entre la DL50 de un compuesto particular y los niveles necesarios para conseguir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, uno de los inconvenientes de estas estrategias de desarrollo es que tienden a seleccionar compuestos que no son óptimos en términos de propiedades de administración del fármaco, lo que obstaculiza el paso de los posibles compuestos a las fases posteriores de desarrollo.

Por lo tanto, una de las limitaciones de los nuevos enfoques para el desarrollo de nuevos fármacos es que las nuevas entidades químicas no siempre tienen las propiedades deseadas que las convertirían en excelentes candidatas para la administración oral, a pesar de que el principio activo pueda poseer un potencial terapéutico significativo.

La experiencia reciente ha demostrado que muchos de los nuevos P.A. son poco solubles en agua y no se absorben bien tras su administración (véase, por ejemplo: Charman & Charman, 2003; van Droogeet al.,2006). Las limitaciones en la velocidad de solubilización y de absorción tendrán un impacto directo en la biodisponibilidad y el comportamiento farmacocinético de cualquier compuesto. Por lo tanto, en muchos casos, será deseable mejorar las propiedades de solubilidad de un P.A. para reducir el tiempo que transcurre hasta que se alcanzan niveles terapéuticamente eficaces en el paciente, así como para mejorar la captación global del fármaco en la circulación sistémica, o en cualquier compartimento al que se pretenda que llegue el fármaco para ejercer sus efectos terapéuticos.

La producción de dispersiones sólidas de fármacos es un método disponible para mejorar la solubilidad y la disolución de fármacos poco solubles en agua (Vasconceloset al.,2007). La potenciación de la solubilidad y la disolución puede conducir al aumento de la biodisponibilidad y/o permitir el uso de una dosis reducida para los fármacos con poca solubilidad en agua. Sin embargo, las limitaciones de la tecnología de dispersión sólida incluyen, pero no se limitan a, métodos de preparación laboriosos y costosos, reproducibilidad de las características fisicoquímicas, dificultad de incorporación en la formulación de formas farmacéuticas, aumento de escala del proceso de fabricación y estabilidad del fármaco y del vehículo.

El documento US2005/0187301 se refiere a una formulación farmacéutica sólida que comprende granulados que comprenden un isómero de ospemifeno, sal, éster o metabolito del mismo, en combinación con uno o más excipientes intragranulares.

Yanbin Huanget al.(Acta Pharmaceutica Sinica B 2014;4(l): 18-25) se refieren a la comprensión de las dispersiones sólidas tanto en estado sólido como en disolución.

El documento US2010/0028403 se refiere a dispositivos médicos implantables o insertables que liberan un agente terapéutico en el cuerpo de un paciente.

El documento US2010/0015225 se refiere a una dispersión sólida que comprende la N-[(R)-épsilon-caprolactama-3-il]-amida del ácido (4R)-4-[N'-metil-N'-(3,5-bis-trifluorometilbenzoil)-amino]-4-(3,4-didorobencil)-but-2-enoico o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Sumario

La presente divulgación proporciona composiciones que comprenden una dispersión sólida como se expone en las reivindicaciones adjuntas. Las dispersiones sólidas comprenden un fármaco poco soluble en agua, ospemifeno y un portador hidrófilo, incluyendo, pero sin limitarse a, al menos una de polivinilpirrolidina (también conocida como povidona o PVP) (por ejemplo, PVP K30), copolímeros de polivinilpirrolidina/acetato de vinilo (también conocidos como copovidona o PVPVA) (por ejemplo, PVPVA64, también conocido como Kollidon® VA64), hidroxilpropilmetilcelulosa (HPMC), acetatosuccinato de hipromelosa (HPMCAS), los compuestos Eudragit® (un copolímero del ácido metacrílico, por ejemplo, Eudragit® L100-55), hidroxipropilcelulosa (HPC) (por ejemplo, HPC-SL), copolímeros de injerto de polivinilcaprolactama-polivinilacetato de polietilenglicol (por ejemplo, Soluplus®) y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP) (por ejemplo, HP-55), o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la relación de ospemifeno respecto al portador hidrófilo está en un intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:20 (p/p). En algunas realizaciones, la relación de ospemifeno respecto al portador hidrófilo es de aproximadamente 1:4 (p/p).

Además de un portador hidrófilo, la dispersión sólida puede comprender además uno o más tensioactivos, incluyendo, por ejemplo, polisorbatos (por ejemplo, Tween® 20, Tween® 80, Span® 20, Span® 80), docusato sódico (por ejemplo, AOT) y poloxámeros (por ejemplo, poloxámero 407).

Otro aspecto más se refiere a los métodos de elaboración de dispersiones sólidas del fármaco poco soluble en agua, ospemifeno, incluyendo los métodos de fusión y evaporación del disolvente. En una realización, el método de preparación de una dispersión sólida de ospemifeno comprende: disolver el ospemifeno en un primer disolvente, para producir una solución de ospemifeno; disolver un portador hidrófilo en un segundo disolvente, para producir una solución del portador hidrófilo; combinar la solución de ospemifeno y la solución del portador hidrófilo para producir una mezcla; someter la mezcla a unas condiciones de secado para eliminar el primer disolvente y el segundo disolvente de la mezcla, de modo que el material restante forme una dispersión sólida de ospemifeno y el portador hidrófilo.

En ciertas realizaciones de estos métodos, el portador hidrófilo se elige del grupo que consiste en copovidona, acetatosuccinato de hipromelosa, polivinilpirrolidina, un copolímero de polivinilpirrolidina/acetato de vinilo, hidroxilpropilmetilcelulosa, un compuesto Eudragit® (un copolímero del ácido metacrílico), hidroxipropilcelulosa, un copolímero de injerto de polivinilcaprolactama-polivinilacetato de polietilenglicol, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de los mismos.

En ciertas realizaciones de estos métodos, el primer disolvente comprende un disolvente seleccionado del grupo que consiste en metanol o etanol. En ciertas realizaciones de estos métodos, el segundo disolvente comprende un disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua, metanol o etanol. En ciertas realizaciones de estos métodos, el primer y el segundo disolvente son iguales.

En ciertas realizaciones de estos métodos, la relación entre el ospemifeno y el portador hidrófilo en la mezcla varía entre 1:1 y 1:20 (p/p). En ciertas realizaciones de estos métodos, la relación de ospemifeno con respecto al portador hidrófilo en la mezcla está comprendida entre 1:2 y 1:4 (p/p).

En ciertas realizaciones, los métodos comprenden además una etapa de disolver un tensioactivo en un tercer disolvente para producir una solución de tensioactivo y combinar la solución de tensioactivo con la solución de ospemifeno y la solución hidrófila para producir una mezcla. En ciertas realizaciones, el tercer disolvente comprende un disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua, metanol o etanol.

En ciertas realizaciones, las condiciones de secado comprenden unas condiciones de temperatura ambiente y presión atmosférica durante un período de hasta aproximadamente 90 horas. En otras realizaciones, las condiciones de secado comprenden una condición de presión atmosférica reducida y un período de tiempo inferior a 90 horas.

Otro aspecto se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una dispersión sólida de un fármaco poco soluble en agua, ospemifeno, un portador hidrófilo, incluyendo, pero no se limitan a, povidona, copovidona, HPMC, HPMCAS, compuestos Eudragit® (copolímeros del ácido metacrílico), copolímeros de injerto de polivinilcaprolactamapolivinilacetato de polietilenglicol y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), un excipiente farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, un tensioactivo. En ciertas realizaciones, la composición se proporciona en una forma farmacéutica. En ciertas realizaciones, el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende al menos uno de un deslizante, un dispersante, un recubrimiento entérico, un lubricante, un aglutinante, un agente tamponante. En ciertas realizaciones, el excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona de al menos uno de dióxido de silicio coloidal, lactosa monohidratada, estearato magnésico, manitol, celulosa microcristalina, polietilenglicol, almidón pregelatinizado, carboximetilalmidón de sodio, dióxido de titanio, triacetina y triosa, y mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones, el portador hidrófilo y el tensioactivo se combinan en una relación que varía de 1:1 a 1:6. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se proporciona en una forma farmacéutica selecciona de un comprimido, una cápsula o un polvo. En ciertas realizaciones, tras una única administración en un sujeto humano de la composición farmacéutica existe una mayor biodisponibilidad o no hay ninguna diferencia sustancial en la biodisponibilidad del ospemifeno cuando la composición se administra al sujeto en ayunas frente a con alimento.

La presente invención proporciona además una composición farmacéutica de la invención para usar en un método para tratar un síntoma relacionado con la menopausia, método que comprende administrar a una paciente una composición farmacéutica que comprende una forma farmacéutica de dispersión sólida que comprende ospemifeno y un portador hidrófilo que incluye, pero no se limitan a, povidona, copovidona, HPMC, HPMCAS, compuestos Eudragit® (copolímeros del ácido metacrílico), copolímeros de injerto de polivinilcaprolactama-polivinilacetato de polietilenglicol, y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP) o mezclas de los mismos, y opcionalmente un tensioactivo, en una cantidad suficiente para tratar el síntoma relacionado con la menopausia. En algunas realizaciones, el síntoma relacionado con la menopausia es la sequedad vaginal o la disfunción sexual.

Otro aspecto se refiere a una composición farmacéutica de la invención para usar en métodos de tratamiento, incluyendo para usar en métodos de tratamiento de un síntoma relacionado con la menopausia, método que comprende administrar la composición farmacéutica, como se describe en el presente documento, a una paciente en una cantidad suficiente para tratar el síntoma relacionado con la menopausia. En ciertas realizaciones, el síntoma relacionado con la menopausia es una disfunción sexual. En ciertas realizaciones, la disfunción sexual se selecciona del grupo que consiste en trastorno del deseo, trastorno de la excitación, trastorno de orgasmo, sequedad vaginal y dispareunia. Otras realizaciones se refieren a una composición farmacéutica de la invención para usar en métodos de tratamiento de la osteoporosis, métodos que comprenden administrar la composición farmacéutica, como se describe en el presente documento, a un paciente en una cantidad suficiente para tratar la osteoporosis.

En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica se administra en una dosis de menos de aproximadamente 60 mg de ospemifeno al día. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica se administra sin alimentos.

Breve descripción de los dibujos

Los dibujos adjuntos, que se incorporan y constituyen parte de esta memoria descriptiva, ilustran ciertas realizaciones, y junto con la descripción escrita, sirven para explicar ciertos principios de las composiciones y métodos divulgados en el presente documento.

La Fig. 1 representa la cinética de disolución del ospemifeno solo (concentración objetivo de 0,24 mg/ml) en FeSSIF y FaSSIF.

La Fig. 2 representa la cinética de disolución del ospemifeno a partir de una dispersión sólida que comprende copovidona (Kollidon® V64) en FeSSIF, FaSSIF y PBS, pH 6,8.

La Fig. 3 representa la cinética de disolución del ospemifeno a partir de una dispersión sólida que comprende Soluplus® en FeSSIF, FaSSIF y PBS, pH 6,8.

La Fig.4 representa la cinética de liberación del ospemifeno a partir de una dispersión sólida que comprende HPMCAS en FeSSIF, FaSSIF y PBS, pH 6,8.

La Fig. 5 representa la cinética de liberación del ospemifeno a partir de una dispersión sólida que comprende povidona (PVP K30) en FeSSIF, FaSSIF y PBS, pH 6,8.

La Fig. 6 representa la cinética de liberación del ospemifeno a partir de una dispersión sólida que comprende HPC en FeSSIF, FaSSIF y PBS, pH 6,8.

La Fig. 7 representa la cinética de liberación del ospemifeno a partir de una dispersión sólida que comprende HP-55 en FeSSIF, FaSSIF y PBS, pH 6,8.

La Fig. 8 representa la cinética de liberación del ospemifeno a partir de una dispersión sólida que comprende Eudragit® L100-55 en FeSSIF, FaSSIF y PBS, pH 6,8.

La Fig. 9 representa la cinética de liberación del ospemifeno (concentración objetivo de 0,024 mg/ml) a partir de una dispersión sólida que comprende copovidona (PVPVA64) y Span 20 en FeSSIF, FaSSIF y PBS, pH 6,8.

La Fig. 10 representa la cinética de liberación del ospemifeno (concentración objetivo de 0,024 mg/ml) a partir de una dispersión sólida que comprende copovidona (PVPVA 64) y Tween 80 en FeSSIF, FaSSIF y PBS, pH 6,8.

La Fig. 11 representa la cinética de disolución del ospemifeno (concentración objetivo de 0,024 mg/ml) a partir de una dispersión sólida que comprende copovidona (PVPVA 64) y Kolliphor EL FeSSIF, FaSSIF y PBS, pH 6,8.

La Fig. 12 representa la cinética de disolución del ospemifeno (concentración objetivo de 0,24 mg/ml) a partir de una dispersión sólida que comprende copovidona (PVPVA 64) y Span 20 en FeSSIF, FaSSIF y PBS, pH 6,8.

La Fig. 13 representa la cinética de disolución del ospemifeno (concentración objetivo de 0,24 mg/ml) a partir de una dispersión sólida que comprende copovidona (PVPVA 64) y Span 80 en FeSSIF, FaSSIF y PBS, pH 6,8.

La Fig. 14 representa la cinética de disolución del ospemifeno (concentración objetivo de 0,24 mg/ml) a partir de una dispersión sólida que comprende copovidona (PVPVA 64) y Tween 80 FeSSIF, FaSSIF y PBS, pH 6,8.

La Fig. 15 representa la cinética de disolución del ospemifeno a partir de una dispersión sólida que comprende copovidona (PVPVA 64) 64 y poloxámero 407 en FeSSIF, FaSSIF y PBS, pH 6,8.

La Fig. 16 representa la cinética de disolución del ospemifeno a partir de una dispersión sólida que comprende copovidona (PVPVA 64) y Span 20 (fármaco:portador:tensioactivo 1:2:2) en FeSSIF, FaSSIF y PBS, pH 6,8.

La Fig. 17 representa la cinética de disolución del ospemifeno a partir de una dispersión sólida que comprende copovidona (PVPVA 64) y docusato sódico (AOT) en FeSSIF, FaSSIF y PBS, pH 6,8.

La Fig. 18 representa la cinética de disolución del ospemifeno (concentración objetivo de 0,24 mg/ml) a partir de una dispersión sólida que comprende povidona (PVP K30) en FeSSIF, FaSSIF y PBS, pH 6,8.

La Fig. 19 representa la cinética de disolución del ospemifeno a partir de una dispersión sólida que comprende povidona (PVP K30) y Span 80 (fármaco:portador:tensioactivo 1:3,4:0,6) en FeSSIF, FaSSIF y PBS, pH 6,8.

La Fig. 20 representa la cinética de disolución del ospemifeno a partir de una dispersión sólida que comprende povidona (PVP K30) y Span 20 (fármaco:portador:tensioactivo 1:3,4:0,6) en FeSSIF, FaSSIF y PBS, pH 6,8.

La Fig. 21 representa la cinética de disolución del ospemifeno a partir de una dispersión sólida que comprende povidona (PVP K30) y Tween 80 (fármaco:portador:tensioactivo 1:3,4:0,6) en FeSSIF, FaSSIF y PBS, pH 6,8.

La Fig. 22 representa la cinética de disolución del ospemifeno a partir de una dispersión sólida que comprende povidona (Pv P K30) y poloxámero 407 (fármaco:portador:tensioactivo 1:2:2) en FeSSIF, FaSSIF y PBS, pH 6,8. La Fig. 23 representa la cinética de disolución del ospemifeno a partir de una dispersión sólida que comprende povidona (PVP K30) y Span 20 (fármaco:portador:tensioactivo 1:2:2) en FeSSIF, FaSSIF y PBS, pH 6,8.

La Fig. 24 representa la cinética de disolución del ospemifeno a partir de una dispersión sólida que comprende povidona (Pv P K30) y docusato sódico (AOT) (fármaco:portador:tensioactivo 1:2:2) en FeSSIF, FaSSIF y PBS, pH 6,8. La Fig. 25 representa la cinética de disolución de gránulos de Osphena® en FeSSIF y FaSSIF.

La Fig. 26 representa la cinética de disolución del ospemifeno a partir de dispersiones sólidas que comprenden copovidona (PVPVA 64) y poloxámero 407 en FeSSIF y FaSSIF, donde las dispersiones sólidas se elaboran mediante una técnica de secado por pulverización o de extrusión en fundido.

La Fig. 27 representa la cinética de disolución del ospemifeno a partir de dispersiones sólidas que comprenden HP-55 en FeSSIF y FaSSIF, donde las dispersiones sólidas se elaboran mediante una técnica de secado por pulverización o de extrusión en fundido.

La Fig. 28 representa la cinética de disolución del ospemifeno a partir de dispersiones sólidas que comprenden povidona (PVP K30) y Span 80 en FeSSIF y FaSSIF, donde las dispersiones sólidas se elaboran mediante una técnica de secado por pulverización o de extrusión en fundido.

La Fig. 29 representa la cinética de disolución del ospemifeno a partir de dispersiones sólidas que comprenden copovidona (PVPVA 64) en FeSSIF y FaSSIF, donde las dispersiones sólidas se elaboran mediante una técnica de secado por pulverización o de extrusión en fundido.

Descripción detallada

A continuación, se hará referencia en detalle a diferentes realizaciones ilustrativas, ejemplos de las cuales se ilustran en los dibujos adjuntos y se tratan en detalle en la descripción detallada que sigue. Debe entenderse que la siguiente descripción detallada se proporciona para dar al lector una comprensión más completa de ciertas realizaciones, características y detalles de aspectos de la invención, y no debe interpretarse como una limitación del alcance de la invención.

1. Definiciones

Con el fin de que la presente invención pueda entenderse más fácilmente, en primer lugar, se definen ciertos términos. Se exponen definiciones adicionales a lo largo de la descripción detallada.

Los términos"sujeto","hospedador", "paciente",e"individuo"se usan indistintamente en el presente documento y hacen referencia a cualquier sujeto mamífero para el que se desea el diagnóstico o la terapia, en particular, seres humanos.

La expresión"principio farmacéutico activo"o"P.A."se refiere a una sustancia destinada a ser utilizada como componente de un fármaco y a proporcionar actividad farmacológica u otro efecto directo en el diagnóstico, la curación, la mitigación, el tratamiento o la prevención de una enfermedad, o para afectar a la estructura o cualquier función del cuerpo al que se administra. Incluye cualquier sustancia destinada a la cristalización final, la purificación o la formación de sales, o cualquier combinación de estas actividades, para convertirse en una sustancia o una mezcla utilizada para proporcionar una actividad farmacológica u otro efecto directo en el diagnóstico, la curación, la mitigación, el tratamiento o la prevención de una enfermedad, o para afectar a la estructura o cualquier función del cuerpo al que se administra.

La expresión"compuesto Eudragit®" se refiere a un copolímero metacrílico, tal como un copolímero aminoalquilmetacrílico (de liberación inmediata), un copolímero de ácido metacrílico (liberación retardada), un copolímero de éster metacrílico (liberación controlada en el tiempo) o un copolímero de metacrilato de alquilamonio (liberación controlada en el tiempo), que pueden utilizarse en la formulación de fármacos para afectar al perfil de liberación del fármaco o del P.A. Eudragit® L100-55 es un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1:1). Tomando como base el método de SEC, la masa molar media en peso (Mw) de EUDRAGIT® L 100-55 es de aproximadamente 320000 g/mol. Eudragit® L100 es un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (1:1). Eudragit® SI00 es un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (1:2). Eudragit® L30 D-55 es una dispersión acuosa (30 % de producto seco) de un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1:1). Eudragit® FS 30D es una dispersión acuosa (30 % de producto seco) de un copolímero de acrilato de metilo, metacrilato de metilo y ácido metacrílico.

El término"ospemifeno"se refiere al isómero Z del compuesto de fórmula (I):

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Como se utiliza en el presente documento, el término"amorfo"significa, por ejemplo, cuando se aplica al P.A. de una dispersión sólida, que las fracciones cristalinas del P.A. son inferiores a aproximadamente el 5 % en peso, tomando como base el peso total de la dispersión sólida.

Como se utiliza en el presente documento, una"dispersión sólida" se define como una mezcla molecular de un P.A. y uno o más portadores hidrófilos, donde el portador hidrófilo funciona para aumentar la solubilidad del P.A. El P.A. puede estar disperso como agregados amorfos o partículas cristalinas en la matriz, o el P.A. puede estar molecularmente disperso por toda la matriz. Una dispersión sólida se prepara convirtiendo una combinación fluida de fármaco y portador a un estado sólido, generalmente mediante un proceso de fusión o de evaporación del disolvente, como se conoce en la técnica, o por coprecipitación antisolvente. Se pueden distinguir distintos tipos de dispersiones sólidas tomando como base su disposición molecular. Estos diferentes tipos de dispersiones sólidas incluyen, pero no se limitan a, (1) mezclas eutécticas; (2) precipitados amorfos en matriz cristalina; (3) soluciones sólidas, incluyendo soluciones sólidas continuas, soluciones sólidas discontinuas, soluciones sólidas sustitutivas y soluciones sólidas intersticiales; (4) suspensión vitrea donde la matriz está en estado amorfo y el P.A. está disperso como partículas cristalinas en la matriz; (5) suspensión vítrea donde la matriz está en estado amorfo y el P.A. está disperso como agregados amorfos en la matriz; y (6) solución vítrea donde la matriz está en estado amorfo y el P.A. está molecularmente disperso por toda la matriz. La dispersión de un P.A. en un portador hidrófilo mediante mezcla mecánica no está englobada por esta definición.

2. Fármacos poco solubles en agua

Junto con la permeabilidad, la solubilidad y las propiedades de un fármaco son uno de los factores que determinan la biodisponibilidad de una forma farmacéutica oral. Diversos compuestos bien conocidos tienen unas características de solubilidad que suponen un reto para su administración oral. Éstos incluyen compuestos tales como griseofulvina, digoxina, fenitoína y cloranfenicol. Más recientemente, la llegada de los métodos de cribado analítico masivo, al tiempo que se proporciona una mayor especificidad entre los posibles compuestos y sus objetivos previstos, tiene un coste, que es que, en general, estos compuestos son poco solubles en agua. Una técnica que se ha utilizado para mejorar la solubilidad es la micronización, donde se reduce el tamaño de las partículas para aumentar la superficie aparente del P.A. Sin embargo, las partículas muy finas crean otros problemas que incluyen la dificultad de manipulación y una humectabilidad reducida. Los intentos de superar estas limitaciones, tales como el uso de disolventes orgánicos o de tensioactivos, pueden dar lugar a una tolerabilidad reducida y a otros problemas relacionados con la mecánica de fabricación o la economía de la producción del fármaco.

Un fármaco que presenta una solubilidad relativamente baja es el ospemifeno, un modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM) (Kangas, 1990). El ospemifeno es el isómero Z del compuesto de fórmula (I):

Es uno de los metabolitos primarios del toremifeno, y se ha demostrado que tiene actividad agonista y antagonista estrogénica (Kangas, 1990 y Patente de EE.UU. n.° 6.245.819).

Se ha demostrado que el ospemifeno posee actividad antiosteoporótica y disminuye el colesterol total y el colesterol LDL tanto en sistemas de modelo experimentales como en voluntarios humanos (Patentes de EE.UU. n.° 5.750.576 y 6.037.379). Este compuesto también ha demostrado tener actividad antitumoral en una fase temprana del desarrollo del cáncer de mama en un sistema de modelo animal experimental.

El ospemifeno es también el primer SERM que ha demostrado tener efectos beneficiosos en el tratamiento de los síndromes climatéricos (menopausia) en mujeres sanas. Durante y después de la menopausia, las mujeres desarrollan a menudo síntomas generalmente relacionados con la deficiencia de estrógenos. Éstos pueden incluir sofocos, sudoración, insomnio, depresión, sequedad vaginal, incontinencia urinaria, náuseas, dolor, osteoporosis, cardiopatía coronaria, sensibilidad mamaria, edema, astenia, disminución de la actividad sexual, así como problemas psicológicos posteriores (Payer, 1990; Rekers, 1991). La administración de estradiol ha sido un tratamiento tradicional para estos síntomas, y es eficaz para mitigar los efectos de la menopausia. Sin embargo, dado que la función normal del estrógeno es la de un agonista del receptor de hormonas esteroideas, su administración terapéutica puede provocar efectos secundarios indeseables, tales como un aumento del riesgo de desarrollar cáncer de endometrio y de mama. En algunos casos, estos riesgos pueden atenuarse mediante la administración secuencial de un gestágeno, pero el riesgo de cáncer de mama no disminuye ni siquiera con un gestágeno.

Estudios previos con ospemifeno demostraron que el compuesto podría ser útil para el tratamiento de diversos síntomas que incluyen, por ejemplo, sequedad vaginal y disfunción sexual (Publicación de Patente Internacional WO 02/07718; Patente de EE.UU. n.° 6.245.819). Los ensayos en seres humanos indicaron que una dosis diaria en un intervalo de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 100 mg, y en particular de aproximadamente 60 mg, era eficaz para aliviar la sequedad vaginal y mejorar la actividad sexual. El ospemifeno también demostró tener un perfil superior de efectos estrogénicos y antiestrogénicos, en comparación con otros antiestrógenos o SERM. Además, debido a su capacidad de interactuar con el receptor de estrógenos, se espera que el ospemifeno sea eficaz en el tratamiento de la osteoporosis.

Sin embargo, una de las limitaciones encontradas con el ospemifeno es que es altamente lipófilo y, en consecuencia, no es especialmente soluble en agua. Esta baja solubilidad inherente en agua significa que deben administrarse mayores cantidades del compuesto para alcanzar niveles terapéuticamente eficaces en el paciente. De forma similar, se esperaría que la baja solubilidad redujera la biodisponibilidad global, contribuyendo al retraso en el tiempo desde que se administra el fármaco hasta que llega a sus tejidos objetivo. Por consiguiente, la dosis diaria recomendada actualmente en las formas farmacéuticas orales disponibles es de 60 mg. Incluso a dichas dosis, los estudios farmacocinéticos han demostrado que la mayor parte del ospemifeno se elimina por vía fecal, lo que sugiere que únicamente una fracción menor de la dosis ingerida se convierte realmente en biodisponible (Koskimieset al.,2013). Por consiguiente, sería muy ventajoso proporcionar una forma de ospemifeno con propiedades de solubilidad potenciadas para mejorar su perfil de biodisponibilidad.

3. Dispersiones sólidas

Es también conocido que los compuestos lipófilos, como el ospemifeno, presentan normalmente una baja solubilidad en soluciones acuosas. Con respecto al uso de compuestos lipófilos como posibles agentes terapéuticos, la baja solubilidad en soluciones acuosas puede dar como resultado una baja biodisponibilidad. A menudo, un enfoque consiste en utilizar dosis mayores para alcanzar niveles terapéuticamente eficaces del P.A. en el paciente, un enfoque que puede conllevar el aumento del coste de administrar más P.A. de lo que realmente podría ser necesario para lograr el resultado terapéutico deseado.

Una estrategia en el campo de la preparación farmacéutica para superar las limitaciones que plantean los compuestos poco solubles en agua es la síntesis de una forma de dispersión sólida de un fármaco (véase, por ejemplo: Vasconceloset al.,2007; Leuner & Dressman, 2000; Jansenns & Mooter, 2009; y Serajuddin, 1999).

A continuación, en general, la función de las dispersiones sólidas es potenciar la solubilidad y la disolución de los fármacos lipófilos. A su vez, la expectativa es que al mejorar la solubilidad y la disolución, puede lograrse un aumento de la biodisponibilidad y/o una reducción de las dosis necesarias para fármacos que normalmente presentan una baja solubilidad acuosa. Además de potenciar la solubilidad, la presencia de un portador hidrófilo puede mejorar la humectabilidad, lo que también beneficia a la disolución. Normalmente, la disolución de los fármacos da lugar a un entorno local donde el P.A. se encuentra en una concentración sobresaturada, lo que favorece la precipitación y/o la cristalización, por lo que la mejora en la disolución por sí sola no resuelve por completo el problema de la administración eficaz de compuestos lipófilos. Convenientemente, los portadores hidrófilos utilizados normalmente en las formas de dispersión sólida también potencian la solubilidad cinética de un compuesto al mantenerlo en un estado amorfo, evitando así la cristalización del fármaco durante la disolución.

Los portadores hidrófilos adecuados para preparar dispersiones farmacéuticas sólidas de ospemifeno incluyen, pero no se limitan a, polietilenglicol (PEG), preferentemente con un PM de aproximadamente 1,5-20 kDa; povidona, también conocida como polivinilpirrolidona (PVP), preferentemente con un PM de aproximadamente 2,5 a 3000 kDa; alcohol polivinílico (PVA); crospovidona; copolímero de polivinilpirrolidona y acetato de polivinilo (copovidona); hidroxilpropilmetilcelulosa (HPMC, hipromelosa), preferentemente con un Pm de aproximadamente 10 a 1500 kDa; metilcelulosa; copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno (PEO/PPO); hidroxipropilcelulosa (HPC); carboximetiletilcelulosa; acetatosuccinato de hipromelosa (HPMCAS); ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP); poliacrilatos y polimetacrilatos; compuestos Eudragit®; Kollidon® VA64; ciclodextrinas; tensioactivos (por ejemplo, inulina, inutec SP1, compritol 888, gelucire 44/14, poloxámero 407); superdisgregantes (por ejemplo, Explotab, croscarmelosa sódica); polioles; azúcares; urea. Véase también, por ejemplo: Leuner & Dressman, 2000; El.S. Publicación de Patente de EE.UU. n.° 2013/0123353. El PM de los portadores hidrófilos, cuando sea apropiado (por ejemplo, PEG, povidona), se determina mediante métodos conocidos por un experto en la técnica, ya que dichos métodos se aplican normalmente a las moléculas en cuestión.

En diferentes realizaciones ilustrativas, el portador hidrófilo se selecciona de al menos uno de polivinilpirrolidina (también conocida como povidona o PVP) (por ejemplo, PVP K30), copolímeros de polivinilpirrolidina/acetato de vinilo (también conocidos como copovidona o PVPVA) (por ejemplo, PVPVA64; Kollidon® VA64), hidroxilpropilmetilcelulosa (HPMC), acetatosuccinato de hipromelosa (HPMc a S), compuestos Eudragit® (por ejemplo, Eudragit® L100-55, Eudragit® S100, Eudragit® L30 D-55, Eudragit® FS 30D), hidroxipropilcelulosa (HPC) (por ejemplo, HPC-SL), copolímeros de injerto de polivinilcaprolactama-polivinilacetato de polietilenglicol (por ejemplo, Soluplus®) y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP) (por ejemplo, HP-55).

En algunos casos, será ventajoso variar la relación entre el fármaco y el portador hidrófilo para optimizar la eficacia del fármaco. Por ejemplo, en el caso del ospemifeno, el ospemifeno puede combinarse con portadores hidrófilos como se describe en el presente documento (por ejemplo, incluyendo, pero no se limitan a, povidona, copovidona, HPMC, HPMCAS, compuestos Eudragit®, copolímeros de injerto de polivinilcaprolactama-polivinilacetato de polietilenglicol, y HPMCP o mezclas de los mismos) en una relación que varía de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:50 (p/p), de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:20 (p/p), de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:15 (p/p), de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10 (p/p), de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5 (p/p), de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:5 o de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:4 (p/p). En una realización, la relación de ospemifeno respecto al portador hidrófilo es de aproximadamente 1:4 (p/p).

En ciertas realizaciones, la dispersión sólida puede comprender además uno o más tensioactivos. El tensioactivo puede ser no iónico, aniónico, catiónico, anfótero o dipolar.

Algunos ejemplos de tensioactivos no iónicos adecuados incluyen triglicéridos etoxilados; etoxilatos de alcohol graso; etoxilatos de alquilfenol; etoxilatos de ácido graso; etoxilatos de amida grasa; etoxilatos de amina grasa; alcanoatos de sorbitán; alcanoatos de sorbitán etilados; etoxilatos de alquilo; Pluronics™; alquilpoliglucósidos; etoxilatos de estearol; alquilpoliglicósidos.

Algunos ejemplos de tensioactivos aniónicos adecuados incluyen sulfatos de alquiléter; carboxilatos de alquiléter; sulfonatos de alquilbenceno; fosfatos de alquiléter; sulfosuccinatos de dialquilo; sarcosinatos; sulfonatos de alquilo; jabones; sulfatos de alquilo; carboxilatos de alquilo; fosfatos de alquilo; sulfonatos de parafina; sulfonatos de n-alcano secundario; sulfonatos de alfa-olefina; sulfonatos de isetionato.

Algunos ejemplos de tensioactivos catiónicos adecuados incluyen sales de amina grasa; sales de diamina grasa; compuestos de amonio cuaternario; tensioactivos de fosfonio; tensioactivos de sulfonio; tensioactivos de sulfoxonio.

Algunos ejemplos de tensioactivos dipolares adecuados incluyen derivados N-alquílicos de aminoácidos (tales como glicina, betaína, ácido aminopropiónico); tensioactivos de imidazolina; óxidos de amina; amidobetainas.

Algunos ejemplos no limitantes de un tensioactivo que puede usarse en las dispersiones sólidas de ospemifeno incluyen, por ejemplo, Tween 20, Tween 80, Span 20, Span 80, docusato sódico (por ejemplo, AOT), laurilsulfato de sodio y poloxámeros (por ejemplo, poloxámero 407, Kolliphor® EL, Pluronic F68). Los poloxámeros también son conocidos por los nombres comerciales Synperonics®, Pluronics® y Kolliphor®/Cremophor®.

En algunos casos, será ventajoso variar la relación entre el portador hidrófilo y el tensioactivo para optimizar la eficacia del fármaco. Por ejemplo, en el caso de dispersiones sólidas de ospemifeno, los portadores hidrófilos, como se describe en el presente documento, pueden combinarse con tensioactivos, como se describe en el presente documento, en una relación que varía de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1 (p/p), de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 6:1 (p/p), de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1 (p/p), de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 4:1 (p/p), de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1 o de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1 (p/p). En una realización, la relación del portador hidrófilo respecto al tensioactivo es de aproximadamente 6:1 (p/p). En otra realización, la relación del portador hidrófilo respecto al tensioactivo es de aproximadamente 1:1 (p/p).

En algunos casos, será ventajoso variar la relación entre el fármaco, el portador hidrófilo y el tensioactivo para optimizar la eficacia del fármaco. Por ejemplo, en el caso de dispersiones sólidas de ospemifeno, el ospemifeno puede combinarse con portadores hidrófilos, como se describe en el presente documento, y tensioactivos, como se describe en el presente documento, en una relación que varía de aproximadamente 1:2-4:0,5-4 (p/p). En una realización, la relación entre el ospemifeno y el portador hidrófilo y el tensioactivo es de aproximadamente 1:3,4:0,6 (p/p/p). En otra realización, la relación entre el ospemifeno y el portador hidrófilo y el tensioactivo es de aproximadamente 1:2:2 (p/p/p).

4. Composiciones farmacéuticas

Las dispersiones sólidas de ospemifeno y un portador hidrófilo pueden prepararse como una composición farmacéutica. Las formas de preparación adecuadas para las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento incluyen, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, cápsulas blandas, gránulos, polvos, suspensiones, emulsiones, microemulsiones, nanoemulsiones, formas farmacéuticas unitarias, anillos, películas, supositorios, soluciones, cremas, jarabes, parches transdérmicos, pomadas y geles.

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento pueden producirse mediante granulación húmeda o seca. La granulación es un proceso en donde se hace que las partículas primarias de polvo se adhieran para formar entidades más grandes, de múltiples partículas, conocidas como gránulos. Los gránulos farmacéuticos tienen normalmente un tamaño que varía de aproximadamente 0,2 mm a aproximadamente 4,0 mm, dependiendo de su uso posterior. Por ejemplo, en la producción de comprimidos o de cápsulas, los gránulos pueden elaborarse como un producto intermedio y, en ciertas realizaciones, tienen un tamaño que varía de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,5 mm.

Los métodos de granulación se pueden dividir en dos tipos: granulación húmeda y granulación seca. En ciertas composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento, puede añadirse al menos un excipiente adicional, tal como diluyentes, para producir un peso de la forma farmacéutica de un tamaño adecuado, y agentes disgregantes, que se añaden para ayudar a la ruptura del gránulo cuando alcanza un medio líquido, ejemplo, tras su ingestión por el paciente. Además, también pueden añadirse adhesivos, tales como los que se presentan en forma de polvo seco, por ejemplo, si se emplea granulación seca. Los excipientes adicionales pueden mezclarse antes de la granulación. En ciertas realizaciones, al menos uno de los excipientes adicionales es un ingrediente no natural.

En los métodos de granulación seca divulgados en el presente documento, las partículas de polvo primario pueden agregarse a alta presión. Existen dos procesos principales: bien se produce un comprimido grande (conocido como briqueta) en una prensa de comprimidos de alta resistencia, o bien puede apretarse el polvo entre dos rodillos para producir un lámina de material (lo que se conoce como compactación con rodillo). Estos productos intermedios pueden romperse mediante cualquier técnica de molienda adecuada. Los procesos de granulación seca se pueden utilizar para los medicamentos que son sensibles a la humedad.

Los procesos de granulación húmeda implican amasar una mezcla de partículas de polvo primario seco utilizando un líquido de granulación. El líquido puede contener un disolvente no tóxico que sea volátil para que pueda eliminarse por secado. Algunos líquidos clásicos pueden incluir, por ejemplo, al menos uno de agua, etanol e isopropanol. El líquido de granulación puede utilizarse solo o como un disolvente que contiene un adhesivo disuelto (aglutinante) que puede utilizarse para garantizar la adhesión de las partículas una vez que el gránulo está seco. A continuación, la masa húmeda se hace pasar por un tamiz para producir gránulos húmedos, que se secan a continuación. Una etapa de cribado posterior rompe los aglomerados y elimina el material fino.

Las pruebas de disoluciónin vitropueden servir como herramienta para caracterizar la calidad biofarmacéutica de un producto en diferentes fases de su ciclo de vida. En el desarrollo temprano de fármacos, las propiedades de disoluciónin vitrosirven de apoyo para elegir entre distintas alternativas de posibles formulaciones para su posterior desarrollo y para la evaluación de principios activos/fármacos. Además, los datos de disoluciónin vitropueden ser importantes a la hora de evaluar los cambios en la planta de producción, el proceso de fabricación o la formulación, y ayudar en la decisión sobre la necesidad de realizar estudios de biodisponibilidad.

La absorción del fármaco a partir de una forma farmacéutica sólida tras su administración oral depende de la liberación del fármaco desde el medicamento, la disolución o la solubilización del fármaco en las condiciones fisiológicas y la permeabilidad a través del tubo gastrointestinal. La disoluciónin vitropuede ser relevante para la predicción del comportamientoin vivo.Tomando como base esta consideración general, los ensayos de disoluciónin vitropara formas farmacéuticas orales en dispersión sólida, tales como comprimidos y cápsulas, puede utilizarse para a) evaluar la calidad interlote de un medicamento; b) orientar el desarrollo de nuevas formulaciones; y c) garantizar la continuidad de la calidad y el rendimiento del producto tras ciertos cambios, tales como cambios en la formulación, el proceso de fabricación, la planta de fabricación y el aumento de escala de un proceso de fabricación.

En ciertas realizaciones de las composiciones farmacéuticas, tras una única administración en un sujeto humano de la forma farmacéutica de dispersión sólida de ospemifeno, existe una mayor biodisponibilidad o no hay ninguna diferencia sustancial en la biodisponibilidad del ospemifeno cuando la formulación se administra al sujeto en ayunas frente a con alimento. En otras palabras, en ciertas realizaciones, los alimentos no aumentan la biodisponibilidad de la forma farmacéutica de dispersión sólida de ospemifeno, como ocurre con otras formulaciones de ospemifeno, tales como Osphena®, donde la biodisponibilidad es significativamente mejor con alimento.

En la composición farmacéutica de acuerdo con ciertas realizaciones divulgadas en el presente documento, el excipiente intragranular puede comprender al menos un ingrediente, que puede pertenecer a la misma categoría o a una diferente de excipientes. Por ejemplo, el excipiente intragranular puede comprender al menos un disgregante, al menos un diluyente y/o al menos un aglutinante. Por consiguiente, el excipiente intragranular puede ser una combinación de al menos un diluyente y al menos un aglutinante; una combinación de al menos un diluyente y al menos un disgregante; una combinación de al menos un disgregante y al menos un aglutinante; o una combinación de al menos un diluyente, al menos un disgregante y al menos un aglutinante.

Como ejemplos clásicos no limitantes del al menos un disgregante que puede añadirse a la composición farmacéutica de acuerdo con las realizaciones divulgadas en el presente documento, se pueden mencionar ciclopropilo, crospovidona, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, ácido algínico, croscarmelosa sódica, carboximetilalmidón de sodio, un almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata), formaldehído-caseína, ácido algínico, dióxido de silicio, goma guar y combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones, al menos un disgregante es un ingrediente no natural.

Como ejemplos clásicos no limitantes del al menos un diluyente que puede añadirse a la composición farmacéutica de acuerdo con las realizaciones divulgadas en el presente documento, se pueden mencionar un azúcar (por ejemplo, maltosa, lactosa, fructosa, sacarosa), un material celulósico (por ejemplo, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, celulosa en polvo), un almidón (por ejemplo, almidón de maíz, pregelatinizado, maltodextrina, dextrina), un alcohol de azúcar (por ejemplo, manitol, sorbitol), un dextrato, fosfato cálcico, una goma, un acrilato (por ejemplo, polimetilacrilato), carbonato de calcio, óxido de magnesio, talco y combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones, al menos un diluyente es un ingrediente no natural.

Como ejemplos clásicos no limitantes del al menos un aglutinante que puede añadirse a la composición farmacéutica de acuerdo con las realizaciones divulgadas en el presente documento, se pueden mencionar acacia, gelatina, carbómero, dextrina, almidón (por ejemplo, almidón de maíz), povidona, copovidona, carboximetilcelulosa, goma guar, glucosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetatosuccinato de hipromelosa, polimetacrilatos, maltodextrina, hidroxietilcelulosa y combinaciones de los mismos. En cierta realización, al menos un aglutinante es un ingrediente no natural.

Los granulados pueden elaborarse por granulación seca o por granulación húmeda de acuerdo con la tecnología conocida. Los disolventes adecuados para la granulación húmeda pueden incluir, por ejemplo, agua o etanol.

La composición farmacéutica final puede ser cualquier formulación adecuada, tal como comprimidos, cápsulas, granulados como tales o granulados envasados en unidades de dosificación adecuadas, comprimidos oblongos, pastillas para chupar y similares. Se entenderá que el término "comprimido" engloba cualquier tipo de comprimido, tales como comprimidos no recubiertos, comprimidos recubiertos, comprimidos con cubierta pelicular, comprimidos efervescentes, liofilizados orales, comprimidos bucodispersables, comprimidos gastrorresistentes, comprimidos de liberación prolongada, comprimidos de liberación modificada, comprimido masticable, gomas orales y glóbulos. Se entenderá que los granulados engloban también los granulados efervescentes, gastrorresistentes, de liberación prolongada y de liberación modificada. Se entenderá que las cápsulas engloban también las cápsulas gastrorresistentes, de liberación prolongada y de liberación prolongada modificada.

La composición farmacéutica divulgada en el presente documento puede ser, por ejemplo, una cápsula que comprende los granulados encapsulados en una cubierta de gelatina o similar. La composición farmacéutica puede comprender, además de los granulados, al menos un lubricante extragranular. El al menos un lubricante puede elegirse, por ejemplo, entre polietilenglicol, laurilsulfato de sodio, estearato de calcio, estearato magnésico, ácido esteárico, talco, aceites vegetales, poloxámeros, aceites minerales, laurilsulfato de sodio, estearilfumarato de sodio y estearato de cinc. En cierta realización, al menos un lubricante es un ingrediente no natural. La composición farmacéutica también puede comprender otros excipientes extragranulares, tales como diluyentes.

Alternativamente, la composición farmacéutica divulgada en el presente documento puede ser un comprimido que comprende los granulados en combinación con al menos un excipiente extragranular. El al menos un excipiente extragranular puede elegirse, por ejemplo, entre disgregantes, diluyentes, aglutinantes y lubricantes. El al menos un disgregante extragranular puede ser también uno de los disgregantes mencionados anteriormente o combinaciones de los mismos. De forma similar, los diluyentes, aglutinantes y lubricantes extragranulares pueden seleccionarse entre los mencionados anteriormente.

En ciertas realizaciones de las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento, los principios farmacéuticos activos, tales como el ospemifeno, pueden estar recubiertos para garantizar una mejor estabilidad química, reducir la incompatibilidad o ayudar a la liberación prolongada. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento pueden formularse como un comprimido en una forma farmacéutica de liberación inmediata o como un comprimido en una forma farmacéutica de liberación controlada. En los comprimidos puede utilizarse al menos un polímero de liberación controlada, tal como hipromelosa, óxidos de polietileno, etilcelulosa, copolímeros metacrilato de amonio y similares, para lograr una liberación prolongada. En ciertas realizaciones, el al menos un polímero de liberación controlada es un ingrediente no natural.

En ciertas realizaciones divulgadas en el presente documento, la composición farmacéutica también puede comprender otros ingredientes extragranulares, tales como agentes aromatizantes, agentes colorantes, conservantes, auxiliares de suspensión y materiales de relleno. En ciertas realizaciones, el ingrediente extragranular es un ingrediente no natural.

En ciertas realizaciones divulgadas en el presente documento, los granulados pueden comprender opcionalmente al menos un disgregante que varía de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 10 %, tal como de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 4 %, en peso, de los granulados y/o al menos un diluyente que varía de aproximadamente un 20 % en peso a aproximadamente un 80 % en peso de los granulados.

Si los granulados se preparan como comprimidos, dichos comprimidos pueden contener al menos un disgregante extragranular que varía de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 25 % en % en peso del comprimido, al menos un lubricante que varía de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 2 % en peso porcentual del comprimido, y al menos un fármaco que contenga granulados que varía de aproximadamente un 20 % a aproximadamente 80 % en peso porcentual del comprimido. La parte restante puede comprender diluyentes opcionalmente en combinación con otros ingredientes tales como aglutinantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, conservantes, auxiliares de suspensión, materiales de relleno y similares.

El tamaño de las partículas del ospemifeno en los granulados puede ser considerado con objeto de obtener una buena disolución. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, al menos aproximadamente el 90 % del fármaco ospemifeno puede tener un tamaño de las partículas inferior a aproximadamente 250 micrómetros, tal como inferior a aproximadamente 150 micrómetros o inferior a aproximadamente 50 micrómetros. En ciertas realizaciones, aproximadamente el 50 % del fármaco ospemifeno puede tener un tamaño de las partículas inferior a aproximadamente 25 micrómetros, tal como inferior a aproximadamente 15 micrómetros. Como se utiliza en el presente documento, la expresión "tamaño de las partículas" se refiere al diámetro de partícula o, en el caso de partículas que no son esféricas, a la dimensión mayor en una dirección de la partícula.

De acuerdo con ciertos ejemplos de realización, las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento pueden estar en forma de comprimido, que comprende un núcleo y al menos un recubrimiento, en donde el núcleo y, opcionalmente, el recubrimiento, comprende ospemifeno.

De acuerdo con ciertos ejemplos de realización, el recubrimiento de un comprimido puede comprender (a) al menos un material de relleno presente en una cantidad que varía de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 30 % en peso de la composición farmacéutica; (b) al menos un aglutinante presente en una cantidad que varía de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 10 % en peso de la composición farmacéutica; (c) al menos un agente humectante presente en una cantidad que varía de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 2 % en peso de la composición farmacéutica; (d) al menos un antioxidante opcional presente en una cantidad que varía de aproximadamente un 0 % a aproximadamente un 2 % en peso de la composición farmacéutica; (e) ospemifeno presente en una cantidad que varía de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 30 %, tal como de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 20 %, en peso de la composición farmacéutica total; y (f) al menos un agente quelante opcional presente en una cantidad que varía de aproximadamente un 0 % a aproximadamente un 0,1 % en peso de la composición farmacéutica.

En ciertas realizaciones, el recubrimiento puede comprender al menos un material de relleno tal como sacarosa, al menos un aglutinante tal como hidroxipropilmetilcelulosa, al menos un agente humectante tal como palmitato de sacarosa, opcionalmente al menos un antioxidante tal como ácido ascórbico o una sal del mismo, y opcionalmente al menos un agente quelante tal como EDTA.

Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento puede comprender un recubrimiento de color. En ciertas realizaciones, el recubrimiento de color puede comprender (a) opcionalmente al menos un material de relleno presente en una cantidad que varía de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 8 % en peso de la composición farmacéutica; (b) opcionalmente al menos un aglutinante presente en una cantidad que varía de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 2 % en peso de la composición farmacéutica; y (c) al menos un agente colorante presente en una cantidad que varía de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 6 % en peso de la composición farmacéutica. En algunas realizaciones, el al menos un agente colorante es dióxido de titanio.

En ciertas realizaciones divulgadas en el presente documento, la composición farmacéutica puede comprender un recubrimiento transparente. El recubrimiento transparente puede estar presente, por ejemplo, en una cantidad que varía de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 2 % en peso de la composición farmacéutica.

Como se divulga en el presente documento, en ciertas realizaciones la composición farmacéutica puede estar en forma de una película. Puede administrarse una película farmacéutica para la administración de ospemifeno y al menos un compuesto para el tratamiento de los sofocos, por ejemplo, por vía oral, por vía tópica, por vía transdérmica o intravaginal.

Una película farmacéutica puede comprender (a) al menos un aglutinante formador de película que comprende polímeros hidrófilos; (b) al menos un material polimérico disolvente; y (c) una cantidad eficaz de al menos un principio farmacéutico activo, tal como el ospemifeno, en donde el al menos un aglutinante formador de película y el al menos un material polimérico disolvente son eficaces para facilitar la disolución de la película en aproximadamente 30 minutos tras la aplicación de la película a una superficie corporal, tal como una superficie corporal húmeda. Adicionalmente, la película farmacéutica puede comprender además (a) al menos un plastificante para mejorar las propiedades mecánicas de la película, tal como la resistencia a la tracción y el alargamiento; (b) al menos un tensioactivo como agentes solubilizantes, humectantes o dispersantes; (c) al menos un agente colorante; y/o (d) al menos un agente aromatizante.

De acuerdo con ciertas realizaciones divulgadas en el presente documento, la composición farmacéutica puede estar en forma de un anillo. El anillo puede ser un dispositivo de forma esférica fabricado con un ingrediente farmacéuticamente aceptable, que comprende ospemifeno. El anillo puede comprender elastómeros de silicona con, por ejemplo, dimetilpolisiloxano silanol, sílice y/u ortosilicato de propilo añadidos, según sea necesario. La estructura anular puede tener múltiples capas y comprender un núcleo que contenga el ingrediente o ingredientes activos, así como una capa exterior de elastómero rodeando el núcleo. El ingrediente o ingredientes activos pueden estar presentes en el anillo como una solución sólida, en forma amorfa, como nanocristales, cristales o una combinación de los mismos. El patrón de liberación puede controlarse por difusión y adaptarse mediante el diseño del anillo, la carga de fármaco, la forma del o de los principios activos y la distribución del o de los principios activos en el anillo. En ciertas realizaciones, los ingredientes pueden ser polímeros biodegradables farmacéuticamente aceptables, tales como polilactida, ácido poliglicólico y ácido poliláctico coglicólico. El principio o principios activos pueden estar presentes en la matriz polimérica y su liberación puede controlarse mediante la velocidad de disolución y degradación del polímero. La composición farmacéutica en forma de anillo vaginal puede fabricarse, por ejemplo, por extrusión en fundido. La tecnología del anillo vaginal puede ofrecer una administración cómoda de ospemifeno a una velocidad relativamente constante durante un periodo de tiempo prolongado en una sola aplicación, tal como cada mes, por ejemplo, hasta tres meses.

En realizaciones adicionales divulgadas en el presente documento, una composición farmacéutica que comprende ospemifeno puede estar en forma de gel para administración intravaginal y puede comprender agua e ingredientes farmacéuticamente aceptables. Algunos ejemplos de ingredientes farmacéuticamente aceptables tales como polímeros mucoadhesivos, que son capaces de formar hidrogeles, pueden incluir, por ejemplo, poliacrilatos sintéticos, policarbófilo, quitosano, derivados de celulosa (tales como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa), derivados del ácido hialurónico, pectina, tragacanto, carragenano y alginato de sodio.

Los geles pueden ser fáciles de elaborar, cómodos y con la capacidad de extenderse sobre la superficie de la mucosa y de lograr un contacto íntimo con la mucosa vaginal. Además, debido al contenido relativamente alto de agua de los geles y a sus propiedades reológicas, los geles pueden presentar la ventaja adicional de una acción hidratante y lubricante, que puede ser útil en situaciones patológicas caracterizadas por la sequedad de la mucosa vaginal. El uso de polímeros mucoadhesivos puede mejorar el tiempo de contacto con la mucosa vaginal, retrasando así la pérdida de la formulación y prolongando el efecto deseable. Entre los agentes gelificantes que pueden utilizarse para formar geles, pueden mencionarse, por ejemplo, tragacanto, goma arábiga, policarbófilo, Carbopol® 974P; carboximetilcelulosa de sodio; hidroxietilcelulosa, dióxido de silicio coloidal y carragenano PDR98-15.

Las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento pueden ser útiles en el tratamiento de mujeres durante o después de la menopausia. Sin embargo, los tratamientos y composiciones divulgados en el presente documento no se limitan a las mujeres de este grupo de edad, sino que pueden aplicarse a cualquier persona que necesite un tratamiento.

Las composiciones farmacéuticas puede incluir otros excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como, un tampón (por ejemplo, Tris-HCl, acetato, fosfato) de diferentes pH y fuerza iónica; un aditivo, tal como albúmina o gelatina, para evitar la absorción a las superficies; un inhibidor de proteasas; un potenciador de la penetración; un agente solubilizante (por ejemplo, glicerol, polietilenglicerol); un antioxidante (por ejemplo, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, butilhidroxianisol; un estabilizante (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa); un agente incrementador de la viscosidad (por ejemplo, carbómero, dióxido de silicio coloidal, etilcelulosa, goma guar); un edulcorante (por ejemplo, aspartamo, ácido cítrico); un conservante (por ejemplo, timerosal, alcohol bencílico, parabenos); ; un auxiliar de fluidez (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal), un plastificante (por ejemplo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo); un emulsionante (por ejemplo, carbómero, hidroxipropilcelulosa, laurilsulfato sódico); un recubrimiento polimérico (por ejemplo, poloxámeros o poloxaminas, acetatosuccinato de hipromelosa); un agente de recubrimiento y formador de película (por ejemplo, etilcelulosa, acrilatos, polimetacrilatos, acetatosuccinato de hipromelosa); un adyuvante; un portador farmacéuticamente aceptable para formulaciones líquidas, tales como una solución acuosa (agua, solución alcohólica/acuosa, emulsión o suspensión, incluyendo medios salinos y tamponados) o no acuosa (por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo), suspensión, emulsión o aceite; y un vehículo parenteral (para inyección subcutánea, intravenosa, intraarterial o intramuscular), que incluyen, aunque no se limitan a, solución de cloruro de sodio, solución glucosada de Ringer, glucosa y cloruro sódico, solución de Ringer lactato y aceites fijos.

Los vehículos intravenosos pueden incluir reponedores de líquidos y nutrientes, reponedores de electrolitos tales como los basados en solución glucosada de Ringer, y similares. Algunos ejemplos son líquidos estériles tales como agua y aceites, con o sin la adición de un tensioactivo y otros adyuvantes farmacéuticamente aceptables. En general, los portadores líquidos preferidos son agua, solución salina, soluciones acuosas de glucosa y azúcares relacionados, y glicoles tales como propilenglicoles o polietilenglicol, particularmente para soluciones inyectables. Algunos ejemplos de aceites son aquellos de origen animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de hígado de pescado, otro aceite marino o un lípido de leche o huevos.

En ciertas realizaciones, el excipiente farmacéuticamente aceptable es un excipiente no natural.

En una realización, la dispersión sólida que comprende ospemifeno y un portador hidrófilo comprende además uno o más de los siguientes excipientes farmacéuticamente aceptables: dióxido de silicio coloidal, lactosa monohidratada, estearato magnésico, manitol, celulosa microcristalina, polietilenglicol, almidón pregelatinizado, carboximetilalmidón de sodio, dióxido de titanio, triacetina y triosa. En otra realización, la dispersión sólida que comprende ospemifeno y un portador hidrófilo comprende además los siguientes excipientes farmacéuticamente aceptables: dióxido de silicio coloidal, lactosa monohidratada, estearato magnésico, manitol, celulosa microcristalina, polietilenglicol, almidón pregelatinizado, carboximetilalmidón de sodio, dióxido de titanio, triacetina y triosa.

Estos excipientes se proporcionan a modo de ejemplo, y los expertos en la materia sabrán que serán otros excipientes o diferentes los que pueden proporcionar las mismas características químicas que los enumerados en el presente documento.

5. Métodos de elaboración de dispersiones sólidas

Las dispersiones sólidas se pueden elaborar mediante cualquier método útil. Los métodos de fusión y evaporación del disolvente son dos procesos principales de preparación de dispersiones sólidas. En el proceso de fusión, generalmente, uno o más portadores hidrófilos que incluyen, pero no se limitan a, povidona, copovidona, HPMC, HPMCAS, compuestos Eudragit®, copolímeros de injerto de polivinilcaprolactama-polivinilacetato de polietilenglicol, y HPMCP o mezclas de los mismos, y un P.A., tal como el ospemifeno, se combinan con o sin un disolvente (por ejemplo, uno o más de agua o un alcohol alquílico inferior) para formar una mezcla (por ejemplo, una mezcla líquida) o una solución. Opcionalmente, el portador hidrófilo y el P.A., con o sin excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales, pueden calentarse hasta, o más de, la temperatura de transición vítrea Tg o la temperatura de fusión Tm para formar una mezcla líquida o una solución. A continuación, la solución resultante puede secarse por pulverización para formar una dispersión sólida. Alternativamente, el método incluye un proceso de extrusión en fundido, donde la mezcla se calienta para formar una masa fundida homogénea, se extruye y se enfría para formar una dispersión sólida. Opcionalmente, los extruidos pueden microencapsularse o molerse para formar una dispersión sólida susceptible de una transformación posterior en una forma farmacéutica unitaria adecuada.

Otro método común para preparar una dispersión sólida es el proceso de evaporación del disolvente, en el que el P.A. y el portador se disuelven en un disolvente orgánico común (por ejemplo, uno o más de agua o un alcohol alquílico inferior) para formar una mezcla (por ejemplo, una mezcla líquida) o una solución, seguido de la eliminación del disolvente por evaporación a temperatura elevada y/o a vacío.

En la elaboración de una dispersión sólida, es posible variar la relación entre el fármaco y el portador hidrófilo para optimizar la eficacia del fármaco. Por ejemplo, en el caso del ospemifeno, es posible mezclar el ospemifeno con un portador hidrófilo que incluye, pero no se limitan a, povidona, copovidona, HPM<c>, HPMCAS, compuestos Eudragit®, copolímeros de injerto de polivinilcaprolactama-polivinilacetato de polietilenglicol y HPMCP o mezclas de los mismos, en una relación que varía de aproximadamente 2:1 a 1:50, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:20 (p/p), de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:15 (p/p), de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10 (p/p), de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5 (p/p), de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:5 o de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:4 (p/p). En algunas realizaciones, la relación de ospemifeno respecto al portador hidrófilo es de aproximadamente 1:4 (p/p). En algunas realizaciones, la relación entre el ospemifeno y el portador hidrófilo en la dispersión sólida se selecciona del grupo que consiste en aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:4, aproximadamente 1:5, aproximadamente 1:6, aproximadamente 1:7, aproximadamente 1:8, aproximadamente 1:9, aproximadamente 1:10, aproximadamente 1:11, aproximadamente 1:12, aproximadamente 1:13, aproximadamente 1:14, aproximadamente 1:15, aproximadamente 1:16, aproximadamente 1:17, aproximadamente 1:18, aproximadamente 1:19 y aproximadamente 1:20 (p/p). En algunas realizaciones, la relación entre el ospemifeno y el portador hidrófilo en la dispersión sólida es de aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:4, aproximadamente 1:5, aproximadamente 1:6, aproximadamente 1:7, aproximadamente 1:8, aproximadamente 1:9, aproximadamente 1:10, aproximadamente 1:11, aproximadamente 1:12, aproximadamente 1:13, aproximadamente 1:14, aproximadamente 1:15, aproximadamente 1:16, aproximadamente 1:17, aproximadamente 1:18, aproximadamente 1:19 o aproximadamente 1:20 (p/p).

En algunas realizaciones de elaboración de la dispersión sólida, el portador hidrófilo se combina con el P.A., tal como ospemifeno, y un tensioactivo, como se describe en el presente documento. En estos casos, la cantidad de tensioactivo puede variar de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10 (tensioactivo:portador hidrófilo). En algunas realizaciones, la relación entre el tensioactivo y el portador hidrófilo en la dispersión sólida se selecciona del grupo que consiste en aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:4, aproximadamente 1:5, aproximadamente 1:6, aproximadamente 1:7, aproximadamente 1:8, aproximadamente 1:9 y aproximadamente 1:10.

En general, también será ventajoso someter al P.A., tal como el ospemifeno, a uno o más métodos de micronización con el fin de producir partículas de un tamaño adecuado para su preparación en una forma farmacéutica de dispersión sólida. Los métodos conocidos en la técnica que son adecuados para usar en el procesamiento del ospemifeno para la producción de dispersiones sólidas incluyen, pero sin limitación: evaporación del disolvente, tal como moldeo en película, rotoevaporación, secado por pulverización, recubrimiento por pulverización, liofilización, secado al vacío, precipitación en líquidos supercríticos, precipitación en antisolvente, microcristalización controlada, extrusión en fundido, moldeo por inyección, método en fundido (fusión), aglomeración en fundido y comolienda.

Por ejemplo, un proceso de extrusión en fundido puede comprender las etapas de preparar una masa fundida que incluya el ingrediente o ingredientes activos, el portador o portadores y, opcionalmente, excipientes adicionales, y enfriar la masa fundida hasta que se solidifique. En muchos casos, se fundirá un portador hidrófilo y los demás componentes, incluyendo el P.A., tal como ospemifeno, y otros excipientes añadidos se disolverán en la masa fundida, formando de este modo una dispersión sustancialmente homogénea. La preparación de la masa fundida pueden tener lugar de diversas formas. La mezcla de los componentes puede tener lugar antes, durante o después de la formación de la masa fundida. Por ejemplo, los componentes pueden mezclarse en primer lugar y fundirse a continuación, o mezclarse y fundirse simultáneamente. La masa fundida también puede homogeneizarse para dispersar el P.A., tal como el ospemifeno, eficazmente. Además, puede ser conveniente fundir en primer lugar el portador o portadores y a continuación mezclar y homogeneizar el ingrediente o ingredientes activos.

El secado por pulverización consiste en romper las mezclas líquidas en pequeñas gotitas y eliminar rápidamente el disolvente de la mezcla en un recipiente (aparato de secado por pulverización) que proporciona una fuerte fuerza motriz que induce la evaporación del disolvente desde las gotitas. Esto se consigue a menudo manteniendo la presión parcial del disolvente en el aparato de secado por pulverización muy por debajo de la presión de vapor del disolvente a las temperaturas de las gotas que se están secando, y o proporcionando calor. Esto puede lograrse (1) manteniendo la presión en el aparato de secado por pulverización a un vacío parcial; (2) mezclando las gotitas líquidas con un gas secante caliente, por ejemplo, nitrógeno gaseoso calentado; o (3) ambos. Los aparatos de secado por pulverización adecuados para la presente invención pueden ser cualesquiera de los diversos aparatos disponibles en el mercado. Algunos ejemplos no limitantes de dispositivos específicos de secado por pulverización incluyen los fabricados por Niro Inc., Buchi Labortechnik AG y Spray Drying Systems, Inc.

Además de la extrusión en fundido y el secado por pulverización y otras tecnologías de dispersión de sólidos, el material de precompresión también puede prepararse mediante otros métodos, tales como la granulación húmeda, la granulación seca o la granulación en lecho fluido. Es preferible que todos los ingredientes del material de precompresión estén bien granulados y mezclados, de manera que el comprimido formado a partir de estos materiales comprenda una distribución sustancialmente uniforme del P.A., tal como el ospemifeno, y la cantidad del P.A. en cada comprimido sea aproximadamente igual.

En algunas realizaciones, puede elaborarse una dispersión sólida de ospemifeno y un portador hidrófilo disolviendo en primer lugar el ospemifeno y el portador por separado en disolventes adecuados. En ciertas realizaciones, el ospemifeno y el portador (y opcionalmente el tensioactivo) se disuelven en el mismo disolvente. En algunos casos, el disolvente puede ser agua. En otros casos puede utilizarse un alcohol alquílico inferior, por ejemplo, metanol o etanol. A continuación, las soluciones de ospemifeno y del portador hidrófilo (y opcionalmente del tensioactivo) pueden mezclarse para producir una mezcla de fármaco y portador. A continuación, se vierte esta mezcla en un recipiente adecuado y se deja evaporar el disolvente o disolventes, un método denominado generalmente método de moldeo con disolvente. Aunque es deseable eliminar la mayor cantidad posible de disolvente, suelen quedar pequeñas cantidades de disolvente residual en la dispersión sólida formada por estos métodos. En algunos casos, la evaporación puede realizarse en las condiciones ambientales de temperatura y presión atmosférica, por ejemplo, en un campana de extracción. En otros casos, puede ser conveniente acelerar la evaporación del disolvente mediante calentamiento, reduciendo la presión atmosférica o una combinación de calor y presión reducida.

La evaporación del disolvente deja una dispersión sólida, que en algunos casos formará una fina película en el recipiente en el que se realizó la evaporación. A continuación, esta película fino puede seguir procesándose, por ejemplo, por pulverización, para producir una forma de polvo fino de la dispersión sólida. A continuación, este polvo es apto para posteriores ensayos farmacológicos o químicos, o para su preparación en una forma farmacéutica sólida. En algunos casos, una forma farmacéutica sólida puede comprender excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables para mejorar la eficacia fisiológica del ospemifeno en una forma farmacéutica de dispersión sólida.

La dispersión sólida puede mezclarse con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, como se describe en el presente documento, y a continuación, molerse, mezclarse, granularse y/o compactarse para producir una mezcla final para encapsular o comprimir. En realizaciones particulares, el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables incluye un aglutinante, un tensioactivo, un material de relleno, un disgregante, un agente humectante, un deslizante y un lubricante.

6. Posología y administración

Una composición farmacéutica como se divulga en el presente documento se formula para que sea compatible con su vía de administración prevista. Los métodos para llevar a cabo la administración son conocidos por los expertos en la materia. Esto incluye, por ejemplo, inyecciones, por vías parenterales, tales como intravenosa, intravascular, intraarterial, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intraventricular, intraepidural, u otras, así como por vía oral, nasal, oftálmica, rectal o tópica. También se contempla específicamente la administración de liberación prolongada, por medios tales como inyecciones de efecto prolongado o implantes erosionables. También se contempla la administración localizada, por medios tales como la administración a través de un catéter, a una o más arterias, tales como la arteria renal o un vaso que irrigue un lugar de interés localizado. En una realización, la forma de dispersión sólida está formulada para ser administrada por vía oral.

La dosis diaria recomendada actualmente para el ospemifeno en el tratamiento de los síntomas relacionados con la menopausia es de 60 mg diarios por vía oral. Los estudios farmacocinéticos han estudiado la distribución del ospemifeno en el organismo, así como las vías de eliminación, tras la administración oral de una dosis de 60 mg (Koskimies et al., 2013). Los resultados de estos estudios demostraron que de la dosis total administrada, el 75 % se elimina por vía fecal. Esto significa que tras la administración oral de otras formas farmacéuticas anteriores de ospemifeno, la mayor parte del fármaco nunca se solubiliza ni/o de absorbe, y por lo tanto, nunca alcanza su objetivo biológico. Por lo tanto, con ciertas formas anteriores de ospemifeno oral, la mayor parte del fármaco simplemente pasa por el organismo sin ejercer ningún beneficio terapéutico.

Con la solubilidad significativamente potenciada que proporcionan las dispersiones sólidas descritas, ahora será posible proporcionar una dosis diaria más baja de ospemifeno y aún así alcanzar unos niveles farmacéuticamente eficaces del fármaco. Por tanto, por ejemplo, en lugar de necesitar 60 mg al día, una dosis terapéuticamente eficaz puede consistir en una cantidad significativamente menor de ospemifeno, y aun así alcanzar unos niveles circulantes comparables del fármaco.

En algunas realizaciones, una dosis eficaz de una dispersión sólida de ospemifeno comprende 60 mg de ospemifeno al día. En otra realización, una dosis eficaz de ospemifeno comprende menos de 50 mg al día. En otra realización, una dosis eficaz de ospemifeno comprende menos de 40 mg al día. En otra realización más, una dosis eficaz de ospemifeno comprende menos de 30 mg al día. En otra realización más, una dosis eficaz de ospemifeno comprende menos de 25 mg al día. En otra realización más, una dosis eficaz de ospemifeno comprende menos de 20 mg al día. En otra realización más, una dosis eficaz de ospemifeno comprende menos de 17,5 mg al día. En otra realización más, una dosis eficaz de ospemifeno comprende menos de 15 mg al día. En otra realización más, una dosis eficaz de ospemifeno comprende menos de 12,5 mg al día. En otra realización más, una dosis eficaz de ospemifeno comprende menos de 10 mg al día. En otra realización más, una dosis eficaz de ospemifeno comprende menos de 7,5 mg al día. En otra realización más, una dosis eficaz de ospemifeno comprende menos de 5 mg al día. En otra realización más, una dosis eficaz de ospemifeno comprende menos de 2,5 mg al día. En otra realización más, una dosis eficaz de ospemifeno comprende menos de 1 mg al día.

En ciertas realizaciones, una dosis eficaz de ospemifeno comprende aproximadamente 5-50 mg al día, 5-45 mg al día, 5-40 mg al día, 5-35 mg al día, 5-30 mg al día, 5-25 mg al día, 5-20 mg al día, 5-15 mg al día, 5-10 mg al día, 10-50 mg al día, 10-45 mg al día, 10-40 mg al día, 10-35 mg al día, 10-30 mg al día, 10-25 mg al día, 10-20 mg al día, 10-15 mg al día, 15-50 mg al día, 15-45 mg al día, 15-40 mg al día, 15-35 mg al día, 15-30 mg al día, 15-25 mg al día, 15-20 mg al día, 20-50 mg al día, 20-45 mg al día, 20-40 mg al día, 20-35 mg al día, 20-30 mg al día, 20-25 mg al día, 25-50 mg al día, 25-45 mg al día, 25-40 mg al día, 25-35 mg al día, 25-30 mg al día, 30-50 mg al día, 30-45 mg al día, 30-40 mg al día, 30-35 mg al día, 35-50 mg al día, 35-45 mg al día, 35-40 mg al día, 40-50 mg al día, 45-50 mg al día o aproximadamente 50 mg al día.

En otra realización más, una dosis eficaz de ospemifeno comprende aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 35, aproximadamente 40, aproximadamente 45, aproximadamente 50 o aproximadamente 55 mg al día.

El ospemifeno tiene efectos beneficiosos sobre el colesterol total, así como sobre los niveles de colesterol HDL y LDL, así como para prevenir la osteoporosis y el cáncer de mama en fase temprana. El ospemifeno también es útil en el tratamiento de trastornos del deseo, trastornos de la excitación, trastornos del orgasmo y dispareunia en mujeres posmenopáusicas. La dispareunia es una afección caracterizada por el dolor durante el coito, y normalmente es un síntoma de la atrofia vulvar y vaginal que se produce concomitantemente con la menopausia. Al proporcionar una forma farmacéutica sólida con una solubilidad significativamente mejorada, puede ser posible utilizar dosis comparables o inferiores a la dosis diaria recomendada actualmente y, aún así conseguir unos resultados fisiológicos similares o mejores en las pacientes para las que está indicado el ospemifeno.

7. Tratamiento

El ospemifeno, como se describe, tiene una serie de efectos beneficiosos para aliviar los síntomas relacionados con la menopausia que incluyen, pero no se limitan a, diferentes síntomas de disfunción sexual femenina, incluyendo, pero no se limitan a, trastornos del deseo, trastornos de la excitación, trastornos del orgasmo, sequedad vaginal y relaciones sexuales dolorosas (dispareunia). La mayoría de estos síntomas son el resultado de los cambios hormonales que acompañan a la menopausia, especialmente los niveles reducidos de estrógenos y testosterona. Por lo tanto, las formas de dispersión sólida de ospemifeno y un portador hidrófilo son útiles en los métodos de tratamiento de dichos síntomas.

Además de los diversos trastornos de la función sexual que se asocian a la menopausia, la reducción en los niveles de estrógenos en las mujeres se ha relacionado con la pérdida de masa ósea que conduce a la osteoporosis. Casi el 80 % de los estadounidenses con osteoporosis son mujeres, y la mitad de las mujeres mayores de 50 años sufrirán una fractura ósea relacionada con la osteoporosis. La osteoporosis también es frecuente en los hombres ancianos. El ospemifeno, un modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM), es capaz de unirse al receptor de estrógenos (Er) y conferirle efectos agonistas o antagonistas dependiendo del tejido objetivo. Por lo tanto, dada su capacidad para mejorar la pérdida de producción de estrógenos tras la menopausia, el ospemifeno puede usarse en el tratamiento de la osteoporosis. De hecho, se ha demostrado que el ospemifeno aumenta la densidad mineral ósea en hombres con

cáncer de próstata tratados con agonistas liberadores de gonadotropina. Smith, Matthew, Rev. Urol. 7 (supl. 3): S30-S35 (2005). Por lo tanto, las formas de dispersión sólida de ospemifeno y un portador hidrófilo también son útiles en los métodos de tratamiento de la osteoporosis.

La forma farmacéutica de dispersión sólida proporcionará ospemifeno, en una cantidad eficaz para proporcionar alivio

de estos síntomas y/o afecciones. Además, la forma farmacéutica de dispersión sólida podrá proporcionar unos niveles circulantes de ospemifeno comparables a los obtenidos con formas farmacéuticas anteriores que comprendían 60 mg

de ospemifeno, aún así, utilizará menos de la dosis diaria recomendada actualmente de 60 mg de ospemifeno. Por lo tanto, en una realización, el ospemifeno se administra a una dosis inferior a 60 mg al día. En otra realización, el ospemifeno se administra a una dosis inferior a 50 mg al día. En otra realización, el ospemifeno se administra a una

dosis inferior a 40 mg al día. En otra realización más, el ospemifeno se administra a una dosis inferior a 30 mg al día.

En otra realización más, el ospemifeno se administra a una dosis inferior a 25 mg al día. En otra realización más, el ospemifeno se administra a una dosis inferior a 20 mg al día. En otra realización más, el ospemifeno se administra a una dosis inferior a 17,5 mg al día. En otra realización más, el ospemifeno se administra a una dosis inferior a 15 mg

al día. En otra realización más, el ospemifeno se administra a una dosis inferior a 12,5 mg al día. En otra realización

más, el ospemifeno se administra a una dosis inferior a 10 mg al día. En otra realización más, el ospemifeno se administra a una dosis inferior a 7,5 mg al día. En otra realización más, el ospemifeno se administra a una dosis inferior a 5 mg al día. En otra realización más, el ospemifeno se administra a una dosis inferior a 2,5 mg al día. En otra realización más, el ospemifeno se administra a una dosis inferior a 1 mg al día. En ciertas realizaciones, el ospemifeno

se administra a una dosis de aproximadamente 5-50 mg al día, 5-45 mg al día, 5-40 mg al día, 5-35 mg al día, 5-30 mg

al día, 5-25 mg al día, 5-20 mg al día, 5-15 mg al día, 5-10 mg al día, 10-50 mg al día, 10-45 mg al día, 10-40 mg al día, 10-35 mg al día, 10-30 mg al día, 10-25 mg al día, 10-20 mg al día, 10-15 mg al día, 15-50 mg al día, 15-día, 15-40 mg al día, día, 15-30 mg al día, 15-25 mg al día, 15-20 mg al día, 20-50 mg al día, 20-día, 20-40 mg al día, día, 20-30 mg al día, 20-25 mg al día, 25-50 mg al día, 25-45 mg al día, 25-día, 25-35 mg al día, 25-30 mg al día, 30-50 mg al día, 30-45 mg al día, 30-40 mg al día, 30-35 mg al día, 35-día, 35-45 mg al día, 35-40 mg al día, 40-50 mg al día, 45-50 mg al día o aproximadamente 50 mg al día.

Un aspecto se refiere a métodos de tratamiento de un síntoma relacionado con la menopausia, método que comprende

la administración de una forma farmacéutica de dispersión sólida de ospemifeno y un portador hidrófilo, incluyendo, pero no se limitan a, povidona, copovidona, HPMC, HPMCAS, compuestos Eudragit®, copolímeros de injerto de polivinilcaprolactama-polivinilacetato de polietilenglicol, y HPMCP o mezclas de los mismos, y opcionalmente un tensioactivo, a una paciente en una cantidad suficiente para tratar los síntomas relacionados con la menopausia, incluyendo, pero no se limitan a, diferentes síntomas de disfunción sexual femenina, tales como, trastornos del deseo, trastornos de la excitación, trastornos del orgasmo, sequedad vaginal y relaciones sexuales dolorosas (dispareunia).

Otro aspecto se refiere a un método de tratamiento de la osteoporosis, método que comprende la administración de una forma farmacéutica de dispersión sólida de ospemifeno y un portador hidrófilo que incluye, pero no se limitan a, povidona, copovidona, HPMC, HPMCAS, compuestos Eudragit®, copolímeros de injerto de polivinilcaprolactamapolivinilacetato de polietilenglicol, y HPMCP o mezclas de los mismos, y opcionalmente un tensioactivo, a un paciente

en una cantidad suficiente para tratar la osteoporosis.

Otro aspecto se refiere a una forma farmacéutica de dispersión sólida que comprende ospemifeno y un portador hidrófilo que incluye, pero no se limitan a, povidona, copovidona, HPMC, HPMCAS, compuestos Eudragit®, copolímeros de injerto de polivinilcaprolactama-polivinilacetato de polietilenglicol, y HPMCP o mezclas de los mismos, y opcionalmente un tensioactivo para usar en el tratamiento de los síntomas relacionados con la menopausia, incluyendo, pero no se limitan a, diferentes síntomas de disfunción sexual femenina, tales como, trastornos del deseo, trastornos de la excitación, trastornos del orgasmo, sequedad vaginal y relaciones sexuales dolorosas (dispareunia).

Otro aspecto se refiere a una forma farmacéutica de dispersión sólida que comprende ospemifeno y un portador hidrófilo que incluye, pero no se limitan a, povidona, copovidona, HPMC, HPMCAS, compuestos Eudragit®, copolímeros de injerto de polivinilcaprolactama-polivinilacetato de polietilenglicol, y HPMCP o mezclas de los mismos, y opcionalmente un tensioactivo para usar en el tratamiento de la osteoporosis.

Una realización se refiere a una forma farmacéutica de dispersión sólida que comprende ospemifeno y HPMCAS, y opcionalmente un tensioactivo, para usar en el tratamiento de los síntomas relacionados con la menopausia, incluyendo, pero no se limitan a, diferentes síntomas de disfunción sexual femenina, tales como, trastornos del deseo, trastornos de la excitación, trastornos del orgasmo, sequedad vaginal y relaciones sexuales dolorosas (dispareunia).

Otra realización se refiere a una forma farmacéutica de dispersión sólida que comprende ospemifeno y HPMCAS, y opcionalmente un tensioactivo, para usar en el tratamiento de la osteoporosis.

Otra realización se refiere a una forma farmacéutica de dispersión sólida que comprende ospemifeno y HPMC, y opcionalmente un tensioactivo, para usar en el tratamiento de los síntomas relacionados con la menopausia, incluyendo, pero no se limitan a, diferentes síntomas de disfunción sexual femenina, tales como, trastornos del deseo, trastornos de la excitación, trastornos del orgasmo, sequedad vaginal y relaciones sexuales dolorosas (dispareunia).

Otra realización se refiere a una forma farmacéutica de dispersión sólida que comprende ospemifeno y HPMC, y opcionalmente un tensioactivo, para usar en el tratamiento de la osteoporosis.

Otra realización se refiere a una forma farmacéutica de dispersión sólida que comprende ospemifeno y copovidona, y opcionalmente un tensioactivo, para usar en el tratamiento de los síntomas relacionados con la menopausia, incluyendo, pero no se limitan a, diferentes síntomas de disfunción sexual femenina, tales como, trastornos del deseo, trastornos de la excitación, trastornos del orgasmo, sequedad vaginal y relaciones sexuales dolorosas (dispareunia). Otra realización más, se refiere a una forma farmacéutica de dispersión sólida que comprende ospemifeno y copovidona, y opcionalmente un tensioactivo, para usar en el tratamiento de la osteoporosis.

Otra realización se refiere a una forma farmacéutica de dispersión sólida que comprende ospemifeno y povidona, y opcionalmente un tensioactivo, para usar en el tratamiento de los síntomas relacionados con la menopausia, incluyendo, pero no se limitan a, diferentes síntomas de disfunción sexual femenina, tales como, trastornos del deseo, trastornos de la excitación, trastornos del orgasmo, sequedad vaginal y relaciones sexuales dolorosas (dispareunia). Otra realización más, se refiere a una forma farmacéutica de dispersión sólida que comprende ospemifeno y povidona, y opcionalmente un tensioactivo, para usar en el tratamiento de la osteoporosis.

Otra realización más se refiere a una forma farmacéutica de dispersión sólida que comprende ospemifeno y un copolímero de injerto de polivinilcaprolactama-polivinilacetato de polietilenglicol (por ejemplo, Soluplus®), y opcionalmente un tensioactivo, para usar en el tratamiento de los síntomas relacionados con la menopausia, incluyendo, pero no se limitan a, diferentes síntomas de disfunción sexual femenina, tales como, trastornos del deseo, trastornos de la excitación, trastornos del orgasmo, sequedad vaginal y relaciones sexuales dolorosas (dispareunia). Otra realización más, se refiere a una forma farmacéutica de dispersión sólida que comprende ospemifeno y un copolímero de injerto de polivinilcaprolactama-polivinilacetato de polietilenglicol (por ejemplo, Soluplus®), y opcionalmente un tensioactivo, para usar en el tratamiento de la osteoporosis.

Otra realización más se refiere a una forma farmacéutica de dispersión sólida que comprende ospemifeno e hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, HPC-SSL) y opcionalmente un tensioactivo, para usar en el tratamiento de los síntomas relacionados con la menopausia, incluyendo, pero no se limitan a, diferentes síntomas de disfunción sexual femenina, tales como, trastornos del deseo, trastornos de la excitación, trastornos del orgasmo, sequedad vaginal y relaciones sexuales dolorosas (dispareunia). Otra realización más, se refiere a una forma farmacéutica de dispersión sólida que comprende ospemifeno e hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, HPC-SSL), y opcionalmente un tensioactivo, para usar en el tratamiento de la osteoporosis.

Otra realización más se refiere a una forma farmacéutica de dispersión sólida que comprende ospemifeno y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP) (por ejemplo, HP-55), y opcionalmente un tensioactivo, para usar en el tratamiento de los síntomas relacionados con la menopausia, incluyendo, pero no se limitan a, diferentes síntomas de disfunción sexual femenina, tales como, trastornos del deseo, trastornos de la excitación, trastornos del orgasmo, sequedad vaginal y relaciones sexuales dolorosas (dispareunia). Otra realización más, se refiere a una forma farmacéutica de dispersión sólida que comprende ospemifeno y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP) (por ejemplo, HP-55), y opcionalmente un tensioactivo, para usar en el tratamiento de la osteoporosis.

Otra realización más se refiere a una forma farmacéutica de dispersión sólida que comprende ospemifeno y un compuesto Eudragit® (por ejemplo, Eudragit® L100-55), y opcionalmente un tensioactivo, para usar en el tratamiento de los síntomas relacionados con la menopausia, incluyendo, pero no se limitan a, diferentes síntomas de disfunción sexual femenina, tales como, trastornos del deseo, trastornos de la excitación, trastornos del orgasmo, sequedad vaginal y relaciones sexuales dolorosas (dispareunia). Otra realización más, se refiere a una forma farmacéutica de dispersión sólida que comprende ospemifeno y un compuesto Eudragit® (por ejemplo, Eudragit® L100-55), y opcionalmente un tensioactivo, para usar en el tratamiento de la osteoporosis.

En ciertas realizaciones, las formas farmacéuticas de dispersión sólida de ospemifeno se administran en ayunas o sin alimento. En ciertas realizaciones, tras una única administración en un sujeto humano de la forma farmacéutica de dispersión sólida de ospemifeno, existe una mayor biodisponibilidad o no hay ninguna diferencia sustancial en la biodisponibilidad del ospemifeno cuando la formulación se administra al sujeto en ayunas frente a con alimento. En otras palabras, en ciertas realizaciones, los alimentos no aumentan la biodisponibilidad de la forma farmacéutica de dispersión sólida de ospemifeno, como ocurre con otras formulaciones de ospemifeno, tales como Osphena®, donde la solubilidad es significativamente mejor con alimento.

Dada la solubilidad mejorada de ciertas dispersiones sólidas descritas en el presente documento, se espera que una forma farmacéutica pueda comprender una forma farmacéutica en la que se añade un polvo a una solución tamponada que el individuo puede consumir a continuación como una bebida normal. Dada la solubilidad mejorada, ahora es posible administrar ospemifeno por vía oral a unas dosis terapéuticamente eficaces en volumen que pueden ser administradas en una sola toma. Esto puede proporcionar una ventaja adicional para las personas que tienen dificultades para tomar píldoras, comprimidos y otras formas normales de dosificación oral de medicamentos.

Ejemplos

Los ejemplos proporcionados anteriormente son simplemente con fines ilustrativos.

Ejemplo 1: Estudios de solubilidad de dispersiones sólidas de ospemifeno con HMPCAS, HMPC, povidona y copovidona

El ospemifeno es un compuesto de clase II del BCS con escasa solubilidad en agua y alta permeabilidad. El ospemifeno tiene una solubilidad inferior a aproximadamente 0,3 |jg/ml en agua o en soluciones tamponadas en un intervalo de pH comprendido entre aproximadamente 1,2 y aproximadamente 8,0. El ospemifeno se produce normalmente en una forma muy cristalina con un punto de fusión en el intervalo de aproximadamente 115 °C a aproximadamente 127 °C. Generalmente se reconoce que la forma amorfa permanece en un estado de mayor energía que sus homólogos cristalinos y, a su vez, muestra una solubilidad potenciada. Sin embargo, el ospemifeno amorfo es difícil de producir.

En los estudios divulgados en el presente documento, se prepararon dispersiones sólidas de ospemifeno en combinación con portadores hidrófilos que incluían hidroxilpropilmetilcelulosa (HPMC), povidona (PVP), copovidona y acetatosuccinato de hipromelosa (HPMCAS), y se determinó su solubilidad relativa en comparación con la del ospemifeno solo.

Materiales

Los materiales utilizados en los estudios divulgados en el presente documento, incluyendo la P.A., los portadores hidrófilos y los disolventes, se indican en la Tabla I.

Tabla I: Lista de materiales usados

Método de preparación de dispersiones sólidas que comprenden ospemifeno

Se prepararon dispersiones sólidas de ospemifeno con un portador hidrófilo que incluían PVP, copovidona, HPMC o HPMCAS, mediante un método de moldeo con disolvente.

En cada preparación, se disolvieron 1 g de ospemifeno y un portador hidrófilo en un disolvente común en una relación que variaba de aproximadamente 1:1 p/p a aproximadamente 1:20 p/p, y particularmente en una relación de aproximadamente 1:4 p/p. A continuación, las mezclas de solución de ospemifeno y el portador hidrófilo particular que se estaba evaluando se vertieron en placas de Petri y se secaron por evaporación en una campana de humos durante aproximadamente 48 horas. A continuación, las dispersiones sólidas en película fina resultantes se recuperaron de las placas de Petri y se pulverizaron con un mortero.

En el desarrollo de métodos de evaluación de la solubilidad de las diferentes composiciones producidas en estos estudios, se seleccionó un disolvente común capaz de disolver tanto el ospemifeno como cada uno de los portadores hidrófilos que se estaban evaluando. Tomando como base estudios anteriores, se sabía que el ospemifeno no es soluble en agua, pero es soluble en etanol, propanol y acetonitrilo. Por lo tanto, se utilizó un método de adición incremental de disolvente para estimar la solubilidad en una mezcla cosolvente de metanol y etanol.

La solubilidad del ospemifeno es de aproximadamente 67 mg/ml en metanol, y de aproximadamente 57 mg/ml en etanol. Tomando como base los datos de solubilidad del ospemifeno y de los portadores hidrófilos, se seleccionó el etanol para usar en la preparación de soluciones de P.A. con PVP o copovidona, respectivamente. Como se resume en la Tabla II, se utilizó una mezcla de etanol y agua para preparar las mezclas de P.A. y HPMC. Se utilizó metanol solo como disolvente para preparar las soluciones de P.A. y HPMCAS. En algunos casos, se disolvieron por separado 0,2 g de ospemifeno y 0,8 g de portador en un disolvente adecuado, y a continuación se mezclaron para formar una solución mixta. Para producir una película por moldeo seca de cada formulación de ospemifeno/portador, la solución mixta se vertió en una placa de Petri y se dejó secar por evaporación en una campana de humos a la temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente 48 horas.

También se contempla la posibilidad de realizar variaciones en estos métodos sin dejar de proporcionar formas de dispersión sólida de ospemifeno con una solubilidad potenciada. Por ejemplo, se espera que en lugar de un secado pasivo en una campana de humos, un secado a presión reducida sería eficaz para eliminar más rápidamente el disolvente al elaborar las películas finas para su posterior transformación en polvos u otras formas. De forma similar, los métodos para producir partículas suficientemente finas adecuadas para su preparación en una forma farmacéutica final; por ejemplo, una forma farmacéutica oral, tal como un comprimido, una cápsula o un polvo, pueden implicar técnicas distintas a la pulverización de películas de dispersión sólidas en un mortero. Serán aplicables técnicas tales como la molienda por chorro, la molienda por bolas u otros tipos de métodos de micronización para procesar las formas de dispersión sólida descritas.

Después de la evaporación, cada una de las películas finas se recuperó con una espátula y se transfirió a un mortero para su trituración. Convenientemente, se descubrió que las dispersiones sólidas que comprenden ospemifeno y PVP, copovidona o HPMCAS podían molerse en polvos finos. Sin embargo, se observó que la dispersión sólida que incluía HPMC se adhería fuertemente a las superficies, por lo que resultaba difícil pulverizarla hasta obtener un polvo fino. Los rendimientos obtenidos de cada formulación se muestran en la Tabla III.

Tabla III: Rendimiento de las dis ersiones sólidas de os emifeno

Lo anterior es un ejemplo de un método de preparación de la combinación de ospemifeno con un portador hidrófilo en solución, y la posterior producción de una dispersión sólida seca de ospemifeno y el portador. Los expertos en la materia reconocerán que el orden de las etapas en algunos casos se basará en preferencias y no es estrictamente limitante. Además, la escala de preparación puede variar en función de las preferencias y no pretende implicar que las dispersiones sólidas puedan prepararse únicamente en las cantidades proporcionadas en el ejemplo. De forma similar, otros disolventes distintos de los utilizados en el ejemplo específico proporcionado en el presente documento pueden ser compatibles con el método de producción de la dispersión sólida de ospemifeno. Por lo tanto, el ejemplo de método de preparación de estas dispersiones sólidas tiene únicamente fines ilustrativos y no pretende limitar el alcance del concepto inventivo.

Método de preparación de mezclas físicas que comprenden ospemifeno

Como controles, se prepararon mezclas físicas simples de ospemifeno y un portador hidrófilo (PVP, copovidona, HPMC o HPMCAS) en una relación de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:20 (p/p), y en particular una relación de aproximadamente 1:4 (p/p), mediante volteo manual del ospemifeno con el portador hidrófilo de interés.

Mediciones de la solubilidad

Las mediciones de la solubilidad de las dispersiones sólidas y las mezclas físicas se realizaron mediante un método de frasco agitador. Se mezclaron muestras de ensayo individuales, que comprendían aproximadamente 5 mg de ospemifeno, 30 mg de cada mezcla física o 30 mg de cada dispersión sólida, con 20 ml de un medio acuoso (agua sola, HCl 0,1 N o una solución acuosa tamponada que comprendía fosfato 50 mM a pH 6,8). La muestra se agitó manualmente durante 3 horas. Después de la mezcla, se extrajo una muestra de 1,5 ml a un tubo de microcentrífuga y se centrifugó a 12000 rpm durante 10 min. A continuación, se transfirió aproximadamente 1 ml del sobrenadante a un vial de HPLC para un análisis mediante HPLC.

Análisis por HPLC

Las condiciones utilizadas en el método de HPLC se exponen en la Tabla IV.

T l IV: M HPL r n r l mif n

Resultados

Solubilidad de las formulaciones en dispersión sólida de ospemifeno

La solubilidad de las dispersiones sólidas ospemifeno, las mezclas físicas de control y el ospemifeno solo se determinaron mediante HPLC en agua, HCl 0,1 N o tampón 50 mM a pH 6,8 utilizando un método de frasco agitador, como se ha descrito anteriormente. Los datos de solubilidad se presentan en la Tabla V.

Tabla V: Resultados de solubilidad

Se observó una potenciación en la solubilidad en las dispersiones sólidas de ospemifeno/portador hidrófilo en magnitudes variables en cada uno de los tres medios acuosos analizados. En general, el aumento en la solubilidad observado para las formas de dispersión sólida en comparación con la mezcla física respectiva ensayada en el mismo medio acuoso variaba de aproximadamente 2 a aproximadamente 70 veces. La dispersión sólida de ospemifeno y HPMCAS disuelta en PO4 50 mM a pH 6,8 mostró un aumento inesperado de 776 veces en la solubilidad en comparación con la mezcla física correspondiente. Los valores de solubilidad medidos para las mezclas físicas de ospemifeno y copovidona fueron comparables a los del ospemifeno solo, lo que sugiere una buena estabilidad física.

La solubilidad de las dispersiones sólidas que comprenden ospemifeno HPMCAS mostró una dependencia del pH. La solubilidad en agua y en HCl 0,1 N era de 0,24 pg/ml y 0,10 pg/ml, respectivamente, mientras que en solución tamponada con fosfato la solubilidad era de 23,28 pg/ml, un aumento sorprendente de casi 800 veces en comparación con el ospemifeno solo. También fue sorprendente la observación de que el ospemifeno mantenía estos niveles elevados y sobresaturados incluso después de 3 horas a la temperatura ambiente.

Además, como se muestra en la Tabla V, las dispersiones sólidas que comprenden ospemifeno y copovidona mostraron inesperadamente una solubilidad significativamente potenciada en los tres disolventes ensayados. Más específicamente, utilizando una dispersión sólida que comprende ospemifeno y copovidona, la solubilidad aumentó más de 80 veces en agua, 70 veces en fosfato 50 mM, a pH 6,8, y más de 100 veces en HCl 0,1 N.

La solubilidad de las dispersiones sólidas que comprenden ospemifeno y povidona aumentó inesperadamente 69 veces en agua, mientras que la solubilidad de las dispersiones sólidas que comprenden ospemifeno y HPMC aumentó inesperadamente 67 veces en agua y 53 veces en tampón de PO450 mM a pH 6,8.

Aunque anteriormente se ha informado de que la presencia de un portador hidrófilo en una dispersión sólida puede potenciar la solubilidad de un fármaco, es difícil predecir el grado de potenciación de la solubilidad que puede lograrse, probablemente porque la relación en cada formulación será única en función del P.A. y del portador utilizado para producir cualquier forma de dispersión sólida particular. Aun así, los datos publicados anteriormente han sugerido una potenciación de la solubilidad del orden de 10 veces como normal, siendo de 50 a 100 veces raramente informado.

Por ejemplo, La Publicación de Patente de EE.UU. n.° 2013/012335 divulga formas de dispersión sólida de dronedarona donde se logró una potenciación de 2 a 13 veces en una solución tamponada a pH 6,8. De forma similar, otros han informado de la evaluación de diferentes portadores como portadores en formas de dispersión sólida de nifedipino (Tannoet al.,2012). La máxima potenciación de la solubilidad conseguida en esos estudios fue de 4 veces en una solución tampón a pH 6,8.

Otros estudios han comparado el efecto de diferentes portadores en dispersiones sólidas con respecto a la potenciación de la solubilidad. Por ejemplo, los estudios que compararon los efectos de HPMC AS o PVP en la solubilidad de la indometacina indicaron que HPMC AS obtuvo mejores resultados que PVP, aunque la potenciación máxima observada fue únicamente de 9 veces (Sunet al.,2012). En otros estudios se analizaron cuarenta y un compuestos poco solubles, El HPMCAS resultó ser el más eficaz para mantener la sobresaturación del fármaco. Sin embargo, el mejor comportamiento con respecto a la potenciación de la solubilidad fue, en el mejor de los casos, de 50 a 80 veces en comparación con el P.A. solo, y para la mayoría de los compuestos la potenciación de la solubilidad variaba de aproximadamente 2 a 20 veces (Curatoloet al.,2009).

Por lo tanto, las dispersiones sólidas de ospemifeno elaboradas con copovidona, HPMCAS, povidona o HPMC mostraron unas propiedades de solubilidad y estabilidad sorprendentes y, como tales, proporcionan unas ventajas significativas sobre las formas farmacéuticas actuales de ospemifeno.

Ejemplo 2: Estudios de solubilidad de dispersiones sólidas de ospemifeno con otros portadores hidrófilos

Se sintetizaron dispersiones sólidas que comprenden ospemifeno y un portador hidrófilo seleccionado entre Eudragit L100, hidroxipropilcelulosa (HPC), poloxámero 407, Soluplus® y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP) utilizando el método de evaporación del disolvente como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 1. La solubilidad de estas dispersiones sólidas de ospemifeno se analizó en tres medios acuosos (agua, HCl 0,1 N o una solución acuosa tamponada que comprende fosfato 50 mM, a pH 6,8) como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 1.

Los resultados de los ensayos de solubilidad se proporcionan en la siguiente Tabla VI. Las dispersiones sólidas de ospemifeno sintetizadas con estos otros portadores hidrófilos mostraron una solubilidad potenciada en cada uno de los medios acuosos ensayados. La solubilidad de las dispersiones sólidas que comprenden ospemifeno y Eudragit® L100 aumentó inesperadamente 83 veces en un tampón de PO450 mM a pH 6,8, mientras que la solubilidad de las dispersiones sólidas que comprenden ospemifeno y HPC aumentó inesperadamente 160 veces en agua y 240 veces en HCl 0,1 N. La solubilidad de las dispersiones sólidas que comprenden ospemifeno y poloxámero 407 mostró un notable aumento de la solubilidad en las tres soluciones acuosas, incluyendo un notable aumento de 353 veces en tampón de PO450 mM a pH 6,8. La solubilidad de las dispersiones sólidas que comprenden ospemifeno y Soluplus® mostró un aumento inesperado de 110 veces en agua y de 367 veces en tampón de PO4 50 mM a pH 6,8. Para las dispersiones sólidas que comprenden ospemifeno y HPMCP, la solubilidad aumentó 450 veces en tampón de PO4 50 mM a pH 6,8.

T

En la tabla VI, "ND" significa "no determinado".

Por lo tanto, como con los demás portadores hidrófilos, las dispersiones sólidas de ospemifeno elaboradas con Soluplus®, Eudragit® L 100-55, poloxámero 407, HPMCP y UPC también mostraron unas propiedades de solubilidad y estabilidad sorprendentes y, como tales, proporcionan unas ventajas significativas sobre las formas farmacéuticas actuales de ospemifeno.

Ejemplo 3: Estudios de solubilidad de dispersiones sólidas de ospemifeno con un portador hidrófilo y un tensioactivo

Para investigar cómo afectan los tensioactivos a la solubilidad de la dispersión sólida de ospemifeno, se sintetizaron dispersiones sólidas que comprenden ospemifeno, un portador hidrófilo (copovidona o povidona) y un tensioactivo mediante el método de evaporación del disolvente como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 1. La solubilidad de estas dispersiones sólidas de ospemifeno se analizó en tres medios acuosos (agua, HCl 0,1 N o una solución acuosa tamponada que comprende fosfato 50 mM, a pH 6,8) como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 1.

Los resultados de los ensayos de solubilidad se proporcionan en la siguiente Tabla VII. Los tensioactivos, tales como poloxámero 407, docusato de sodio, Span® 20, Span® 80, Tween® 80 y Cremophor® EL, aumentaron la solubilidad del ospemifeno en diversos grados, y en varios casos, aumentando la solubilidad hasta varios cientos de veces en comparación con las dispersiones sólidas sin el tensioactivo. Por ejemplo, una dispersión sólida que comprende ospemifeno, copovidona y Tween 80 tuvo un aumento en la solubilidad de 773 veces, 610 veces y 460 veces en agua, HCl 0,1 N y PO450 mm a pH 6,8, respectivamente, mientras que una dispersión sólida que comprende ospemifeno, copovidona y Cremophor® EL tuvo un aumento en la solubilidad de 1995, 2077 veces y 117 veces en agua, HCl 0,1 N y PO450 mm a pH 6,8, respectivamente.

Tabla VII: Resultados de solubilidad de las dispersiones sólidas con tensioactivos

Ejemplo 4: Comportamiento farmacocinético en condiciones simuladas de alimentación y ayuno

Para investigar el proceso de absorciónin vivode ospemifeno en el tubo gastrointestinal, se desarrolló un método de disolución mediante fluidos GI simulados (FaSSIF y FeSSIF) para simular la disolución del fármacoin vivo.La abreviatura "FaSSIF" significa líquido intestinal simulado en ayunas, mientras que la abreviatura "FeSSIF" significa líquido intestinal simulado con alimento. La solubilidad del ospemifeno micronizado en medio acuoso de tampón de fosfato a pH 6,8 es <0,01 mg/ml. Los medios FaSSIF y FeSSIF están disponibles comercialmente en Biorelevant y se utilizaron de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

La microdisolución se realizó en un vial de centrífuga que contenía 1,5 ml de medio de disolución (FaSSIF o FeSSIF) a la temperatura ambiente. La concentración objetivo era de 0,024 mg/ml en condiciones de insaturación y de 0,24 mg/ml en sobresaturación, siendo esta última equivalente a una dosis de 60 mg en 250 ml de líquido. Véase, por ejemplo, Kostwiczet al.,2002. Los viales se centrifugaron 30 min, 1,2 y 3 horas a 14000 rpm durante un minuto y se transfirieron 50 pl del sobrenadante a un vial de HPLC y se diluyeron con 50 pl de acetonitrilo y se analizaron mediante una HPLC.

Se utilizó una HPLC de la Agilent 1100 series equipada con una columna Waters Symmetry Shield C18 de 150 x 4,6 mm y 3,5 pm equilibrada a 30 °C. El detector se ajustó a 235 nm. Se utilizaron dos fases móviles, la fase móvil A y la fase móvil B. La fase móvil A era 800/200/40 (v/v/v) de agua desionizada/acetonitrilo/tetrahidrofurano, y la fase móvil B era un 100 % de acetonitrilo.

Para el análisis de las impurezas, el caudal de las fases móviles fue de 0,85 ml/min, el volumen de inyección fue de 10 pl y el programa de gradiente fue como sigue:

Para el análisis del contenido de fármaco, se utilizaron la misma columna de HPLC y fases móviles, pero el caudal de las fases móviles fue de 1 ml/min, el volumen de inyección fue de 7 |jl y el programa de gradiente fue como sigue:

Para el ospemifeno solo, la solubilidad era unas 2-3 veces mayor en FeSSIF que en FaSSIF, y la cantidad de fármaco en solución permanece relativamente estable durante al menos 2-3 horas. Figura 1. Para el ospemifeno micronizado, la solubilidad en FeSSIF (0,045 mg/ml) es aproximadamente 4 veces mayor que en FaSSIF (0,01 mg/ml a las 2 h). Estos resultados son coherentes con la bibliografía (Koskimieset al.),así como con el prospecto de los comprimidos Osphena® (comprimidos de ospemifeno para uso oral), que manifiesta que los alimentos aumentan la biodisponibilidad del ospemifeno en aproximadamente 2-3 veces.

A. Moldeo con disolvente

Se realizó un estudio de cribado para evaluar los portadores hidrófilos adecuados para elaborar dispersiones sólidas de ospemifeno. Inicialmente, la dispersión sólida de ospemifeno se elaboró con los siguientes portadores hidrófilos: HPMC 603, PVP K30, PVPVA (PVPVA64), HPC SSL, Eudragit® L100-55, HPMCAS LF, poloxámero 407, HP-55 y Soluplus® mediante los métodos de preparación de secado por pulverización y extrusión en fundido.

Las películas se moldearon utilizando una solución de etanol de fármaco-polímero (1:4 p/p para fármaco:portador hidrófilo) y se secaron en condiciones ambientales. Las películas secas se colocaron en una cámara a 40 °C y la humedad ambiente, o a 40 °C y 75 % de humedad relativa (h.r.) durante un máximo de 90 horas para estabilizar la película. Después del almacenamiento, se analizó la limpidez visual y la cristalinidad de las películas mediante microscopia polarizada.

B. Secado por pulverización

Tomando como base una evaluación de las películas por moldeo producidas, se prepararon dispersiones sólidas de ospemifeno y los siguientes portadores hidrófilos: Soluplus®, PVPVA, HPC SL, Eudragit® L100-55, HPMCAS LF, PVP K30 y HP-55 mediante el método de evaporación del disolvente. Para la técnica de secado por pulverización, se disolvieron el ospemifeno y los portadores hidrófilos en una relación de 2:8 p/p en etanol o etanol/agua (8:2) (para los portadores de celulosa), con un contenido sólido de aproximadamente el 5 %, y se secaron por pulverización utilizando el sistema Büchi B-290 en las siguientes condiciones: Temperatura de entrada ajustada a 50-80 °C, aspirador al 70 100 %, velocidad de la bomba al 10-30 % y limpieza de la boquilla ajustada a 4. Los sólidos secados por pulverización se secaron a 40 °C en una estufa de aire forzado tras transferirlos a una placa de Petri ancha cubierta con papel de aluminio. Todas las muestras se conservaron en un frasco ámbar a la temperatura ambiente hasta su uso posterior. El tamaño del lote era de aproximadamente 5-10 g.

C. Extrusión en fundido

El método de extrusión en fundido se realizó con mezclas físicas de fármaco/portador hidrófilo (2:8 (p/p)) utilizando el micromezclador Thermo Haake Minilab en las siguientes condiciones: Ajuste de la temperatura: 120-180 °C, Ajuste de la velocidad del motor a 100-200 l/min. Los sólidos extruidos en fundido se trituraron con una trituradora tras la solidificación. Todas las muestras se conservaron en un frasco ámbar a la temperatura ambiente hasta su uso posterior. El tamaño del lote era de aproximadamente 10 g.

A continuación, las muestras elaboradas mediante moldeo con disolvente, secado por pulverización y extrusión en fundido se almacenaron a 40 °C y un 75 % h.r. (condiciones abierta y cerrada) durante 78 horas y se analizaron mediante una HPLC. Los resultados de la HPLC mostraron que el ospemifeno es, en general, químicamente compatible con todos los excipientes ensayados, con la excepción de HP-55, donde se observaron impurezas cercanas al 5 % de la muestra total. Para todas las demás combinaciones ensayadas, las impurezas eran menores o iguales al 0,4 %.

D. Dispersión sólida de ospemifeno/copovidona

Se elaboró una dispersión sólida de ospemifeno y copovidona (PVPVA64) mediante el método de evaporación del disolvente como se describe en el Ejemplo 1, y se analizó su disolución en FaSSIF y FeSSIF. El fármaco se liberó a una velocidad y en una magnitud similares tanto en FaSSIF como en FeSSIF, con aproximadamente el 60-70 % de la dosis liberada en 10 minutos (a una concentración teórica de 0,024 mg/ml), y la liberación fue más rápida que la observada cuando se suspendió ospemifeno en un tampón de fosfato a pH 6,8. Figura 2. Por el contrario, se sabe que los alimentos aumentan la biodisponibilidad del ospemifeno 2-3 veces en otras formulaciones (por ejemplo, Osphena®).

E. Dispersión sólida de ospemifeno/Soluplus®

Se elaboró una dispersión sólida de ospemifeno y Soluplus® mediante el método de evaporación del disolvente como se describe en el Ejemplo 1, y se analizó su disolución en FaSSIF y FeSSIF. Para esta dispersión sólida, prácticamente el 100 % de la dosis se liberó en el FeSSIF, en comparación con un 60 % de liberación en FaSSIF, y aproximadamente un 45 % de liberación en un tampón de fosfato a pH 6,8. Figura 3.

F. Dispersión sólida de ospemifeno/HPMCAS

Se elaboró una dispersión sólida de ospemifeno y HPMCAS mediante el método de evaporación del disolvente como se describe en el Ejemplo 1, y se analizó su disolución en FaSSIF y FeSSIF. En una dispersión sólida de ospemifeno y HPMCAS, la cinética de liberación era significativamente más lenta, tardando casi dos horas en alcanzar la liberación máxima tanto en FaSSIF como en FeSSIF. Figura 4. Además, sólo se liberó aproximadamente un 50-60 % de la dosis teórica, aunque sorprendentemente, se observó una mayor liberación en FaSSIF que en FeSSIF. Figura 4. Esto se diferencia de otros estudios con ospemifeno, donde la solubilidad suele ser significativamente mejor en FeSSIF.

G. Dispersión sólida de ospemifeno/povidona

Se elaboró una dispersión sólida de ospemifeno y polividona (PVP K30) mediante el método de evaporación del disolvente como se describe en el Ejemplo 1, y se analizó su disolución en FaSSIF y FeSSIF. Para esta dispersión sólida, inicialmente se observó una alta velocidad de liberación del fármaco tanto para FaSSIF como para FeSSIF. Sin embargo, se observó una ligera reducción de la concentración del fármaco con el tiempo en las condiciones FaSSIF, probablemente debido a la precipitación del fármaco desde el medio de disolución. De forma similar, el fármaco se liberó rápidamente en el tampón a pH 6,8 durante aproximadamente los primeros 30 minutos. Sin embargo, la velocidad de liberación disminuyó después de 30 minutos en comparación con la dispersión sólida en FeSSIF y FaSSIF, debido, quizás, a una rápida precipitación del fármaco con el tiempo. Figura 5.

H. Dispersión sólida de ospemifeno/hidroxipropilcelulosa

Se elaboró una dispersión sólida de ospemifeno e hidroxipropilcelulosa (HPC-SSL) mediante el método de evaporación del disolvente como se describe en el Ejemplo 1, y se analizó su disolución en FaSSIF y FeSSIF. Para la dispersión sólida elaborada con hidroxipropilcelulosa, la velocidad de disolución del ospemifeno y el grado de liberación fueron muy diferentes entre las condiciones FaSSIF, FeSSIF y tampón a pH 6,8. El orden de clasificación del grado de liberación del fármaco es FeSSIF>FaSSIF>tampón a pH 6,8. La velocidad de disolución más rápida era en FeSSIF, alcanzando una meseta en 30 minutos, y la más lenta en el tampón a pH 6,8. Figura 6.

I. Dispersión sólida de ospemifeno/ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa

Se elaboró una dispersión sólida de ospemifeno y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP-55) mediante el método de evaporación del disolvente como se describe en el Ejemplo 1, y se analizó su disolución en FaSSIF y FeSSIF. De forma similar a la dispersión sólida de ospemifeno elaborada con HPMCAS, la disolución del fármaco desde la dispersión sólida elaborada con HP-55 fue relativamente lenta tanto en condiciones FeSSIF como FaSSIF, alcanzando aproximadamente el 90 % de la concentración objetivo en 120 minutos en FeSSIF. La liberación del fármaco en FaSSIF fue más lenta que en FeSSIF. La disolución del fármaco en el tampón a pH 6,8 fue moderada, situándose entre la de FeSSIF y la de FaSSIF, que se comportó de forma diferente a la de HPMCAS y Eudragit® L100-55 en tampón a pH 6,8. Figura 7.

J. Dispersión sólida de ospemifeno/Eudragit®

Se elaboró una dispersión sólida de ospemifeno y Eudragit® L100-55 mediante el método de evaporación del disolvente como se describe en el Ejemplo 1, y se analizó su disolución en FaSSIF y FeSSIF. De forma similar a la dispersión sólida elaborada con HPMCAS, la disolución del fármaco a partir de la dispersión sólida elaborada con el polímero Eudragit® L100-55 fue lenta por debajo tanto de FeSSIF como de FaSSIF, alcanzando aproximadamente el 40 % de la concentración objetivo en 180 minutos en FeSSIF. La liberación del fármaco en FaSSIF fue más lenta que en FeSSIF. La disolución del fármaco en el tampón a pH 6,8 fue similar a la de HPMCAS, donde se observó inicialmente una disolución rápida, pero el fármaco no consiguió mantener su estado sobresaturado. Como resultado, tras alcanzar el 50 % de liberación del fármaco en 10 minutos, la concentración del fármaco cayó rápidamente por debajo del 20 %. Figura 8.

Ejemplo 5: Efectos de los tensioactivos en las propiedades de disolución de las dispersiones sólidas de ospemifeno

Tras el cribado inicial del portador hidrófilo, se añadieron diversos tensioactivos, incluyendo Span® 20, Span® 80, Tween® 80, Kolliphor® EL y poloxámero 407, a las dispersiones sólidas de ospemifeno para evaluar sus efectos sobre la liberación de ospemifeno en FaSSIF o en FeSSIF. Específicamente, se evaluaron los efectos de distintos tipos y cantidades de tensioactivos sobre las propiedades de disolución de las dispersiones sólidas de ospemifeno que comprenden copovidona (PVPVA) y povidona (PVP).

Además, también se evaluó la combinación de ospemifeno y tensioactivo con copovidona (PVPVA64), povidona (PVP K30) e hidroxipropilcelulosa (HPC-SSL) para la formación de dispersiones sólidas.

Las dispersiones sólidas que comprenden la mezcla ternaria de ospemifeno, tensioactivo y el portador hidrófilo se elaboraron utilizando el método de evaporación del disolvente descrito en el Ejemplo 1. Las películas se moldearon utilizando una solución de dispersión sólida/etanol (1:3,4:0,6 p/p para fármaco:portador hidrófilo:tensioactivo). Utilizando microscopia polarizada, no se observó cristalización tras el almacenamiento a 40 °C durante 72 horas. Tras el almacenamiento a 40 °C/75 % h.r. en condiciones abiertas, la de PVPVA pareció tener la mejor estabilidad física en comparación con las películas de PVP y de HPC, como se resume en la Tabla VIII. El orden de clasificación fue PVPVA>HPOPVP.

Tabla VIII: Observaciones de las películas preparadas sobre portaobjetos de vidrio en condiciones extremas durante 72 horas

A una concentración objetivo de 0,024 mg/ml, la adición de tensioactivo a una dispersión sólida que comprende ospemifeno y copovidona (PVPVA64) (fármaco:portador:tensioactivo 1:3,4:0,6), mejoró significativamente el grado de liberación del fármaco en comparación con el fármaco cristalino en los tres medios ensayados (FeSSIF, FaSSIF y tampón de fosfato, pH 6,8), en particular con los tensioactivos Tween® 80 y Kolliphor® EL. Figuras 9-11. Inesperadamente, una dispersión sólida que comprende ospemifeno, copovidona (PVPVA64) y Span® 20 (y en menor medida Tween® 80) mostró una cinética de liberación casi idéntica tanto en FeSSIF como en FaSSIF. Figuras 9-10. Esto es coherente con el efecto observado en las dispersiones sólidas de ospemifeno/copovidona sin tensioactivo. Véase la Figura 2. Se observaron efectos similares en las dispersiones sólidas que comprenden ospemifeno, copovidona y Tween® 80, aunque con el tiempo, había indicios de pérdida de ospemifeno del medio de disolución, quizás debido a una precipitación.

Una dispersión sólida que comprende ospemifeno, PVPVA64 y Kolliphor® EL (un emulsionante no iónico) también mostró sorprendentemente una mayor liberación del fármaco en FaSSIF en comparación con FeSSIF (80%frente al 50 %).

Se realizaron estudios adicionales con una concentración objetivo sobresaturada, equivalente a 60 mg de ospemifeno en 250 ml de medio (0,24 mg/ml). En comparación con la disolución del ospemifeno micronizado a la misma concentración de sobresaturación (0,24 mg/ml), las dispersiones sólidas que contienen ospemifeno, copovidona (PVPVA64) y un tensioactivo (Span® 20, Span® 80 y Tween® 80) (copovidona:tensioactivo = 6:1) (fármaco:portador:tensioactivo = 1:3,4:0,6) mostraron una mejora significativa en el grado de disolución del fármaco, sobre todo en medios FeSSIF. Sin embargo, el grado de liberación del fármaco en tampón de fosfato a pH 6,8 no mostró una mejora. Figuras 12-14.

Se realizaron estudios de disoluciónin vitrocon dispersiones sólidas de ospemifeno elaboradas con otros tensioactivos (fármaco:portador:tensioactivo = 1:2:2), incluyendo poloxámero 407 y docusato sódico. Se observó una mejora significativa de la disolución en los tres medios con una dispersión sólida elaborada utilizando copovidona (PVPVA64)/poloxámero 407 como matriz. Figura 15. Para las dispersiones sólidas que comprenden ospemifeno, copovidona y docusato sódico, se observó una mejora significativa de la disolución en medio FeSSIF, pero no en el tampón de fosfato a pH 6,8 ni en medio FaSSIF. Figura 17. Para una dispersión sólida que comprende ospemifeno, copovidona y Span 20, cuando se aumentó el nivel de tensioactivo (fármaco:polímero:tensioactivo = 1:2:2), se observó una mejora significativa de la disolución en medio FeSSIF, pero no en el tampón de fosfato a pH 6,8 ni en medio FaSSIF, en comparación con una dispersión sólida que contiene ospemifeno, copovidona y Span® 20 a una concentración más baja (fármaco:polímero:tensioactivo = 1:3,4:0,6). Figura 16.

Se realizaron estudios similares con dispersiones sólidas que comprenden ospemifeno, povidona (PVP K30) y un tensioactivo. A una concentración objetivo de 0,24 mg/ml, la dispersión sólida elaborada con ospemifeno y povidona mostró una rápida velocidad de disolución inicial en los tres medios de disolución. Figura 18. Sin embargo, se observó una rápida reducción de la concentración con el tiempo. Figura 18. La adición de tensioactivo (Span® 20, Span® 80, Tween® 80) a la dispersión sólida (fármaco:polímero:tensioactivo = 1:3,4:0,6) prolongó significativamente la sobresaturación del fármaco (el fármaco disuelto en el medio es superior a la solubilidad termodinámica del fármaco cristalino), particularmente con los tensioactivos Span® 80 y Span® 20. Figuras 19-21.

Para evaluar el efecto del nivel de tensioactivo en el perfil de disolución de las dispersiones sólidas de ospemifeno, una dispersión sólida que comprende ospemifeno, se prepararon y ensayaron povidona (PVP K30) y un tensioactivo (poloxámero 407, Span 20 y docusato sódico), donde se aumentó el nivel de tensioactivo (fármaco:portador:tensioactivo 1:2:2). A una concentración objetivo de 0,24 mg/ml, no se observó ninguna mejora significativa en el grado de disolución de las dispersiones sólidas que comprendían povidona y niveles más altos de tensioactivos. Figuras 22-24.

Tras los estudios iniciales de cribado de dispersiones sólidas de ospemifeno que comprenden un portador hidrófilo o un portador hidrófilo y un tensioactivo, se seleccionaron varias formulaciones para su posterior caracterización.

Ciertas formulaciones que contienen un portador hidrófilo no iónico (por ejemplo, ospemifeno, povidona, Span® 80 (1:3,4:0,6); ospemifeno, copovidona y poloxámero 407 (1:2:2)) mostraron una cinética de disolución superlativa. Los estudios de disoluciónin vitroindicaron que la dispersión sólida de ospemifeno con copovidona y poloxámero 407 (fármaco:portador:tensioactivo 1:2:2) mostró el mayor grado de disolución (aproximadamente 0,15 mg/ml en FeSSIF y >0,03 mg/ml en FaSSIF y en tampón a pH 6,8), lo cual es entre 2-6 veces superior al del ospemifeno micronizado en FeSSIF y FaSSIF. La dispersión sólida de ospemifeno con povidona y Span® 80 (6:1) prolongó significativamente la sobresaturación del fármaco en los tres medios, particularmente en tampón a pH 6,8 (>0,01 mg/ml durante más de 3 h).

Otras formulaciones que contienen un portador hidrófilo a base de polímeros entéricos (por ejemplo, ospemifeno y HP-55 u ospemifeno y HPMCAS) mostraron una disolución de >0,01 mg/ml en los tres medios ensayados.

Se prepararon dispersiones sólidas de ospemifeno (20 % de carga de fármaco) con copovidona, HP-55, copovidona/poloxámero 407 (1:1), povidona/Span® 80 (6:1) tanto por extrusión en caliente como por secado por pulverización, como se ha descrito anteriormente. Estas dispersiones sólidas se analizaron mediante HPLc , estabilidad, difracción de rayos X en polvo (XRPD), calorimetría diferencial de barrido (DSC) y espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FTIR). Se midió la XRPD de las formulaciones extruidas en fundido y secadas por pulverización (tanto de las muestras frescas como de las de condiciones extremas) (condiciones extremas = 40 °C/75 % h.r. durante 5 días en un recipiente ámbar cerrado) utilizando Panalytical Xpert PRO.

Las muestras se prepararon con un portador de fondo cero, y los datos de la XRPD se obtuvieron a la temperatura ambiente.

Todas las formulaciones mostraron un halo amorfo en las difracciones de rayos X, excepto la formulación que contenía poloxámero 407. Los picos observados en la dispersión sólida de ospemifeno/copovidona/poloxámero parecen proceder de la fase cristalina líquida del poloxámero 407, como confirma la presencia de un pico de fusión en el experimento de DSC (utilizando el DSC Q1000 de TA Instruments). El ospemifeno no mostró cristalinidad por XRPD en ninguna de las formulaciones, lo que indica que el fármaco está en estado amorfo. Los difractogramas de XRPD de las tres formulaciones no mostraron cambios tras su almacenamiento durante 1 semana a 40 °C/75 % h.r.

Se evaluaron la temperatura de transición vítrea y/o la temperatura del punto de fusión para las dispersiones sólidas de ospemifeno preparadas por extrusión en fundido y secado por pulverización, tanto recién preparadas como en condiciones extremas (a 40 °C/75 % r.h. durante 5 días en un frasco ámbar cerrado) utilizando el DSC Q1000 de TA Instruments. Se pesaron aproximadamente 7-10 mg de cada formulación y se colocaron en un recipiente de aluminio con tapa. La muestra se calentó a una velocidad de 10 °C/min desde 25 °C hasta 200 °C. Todas las formulaciones de ospemifeno recién preparadas por extrusión en fundido y secadas por pulverización mostraron una región de transición vítrea, excepto la de ospemifeno/copovidona/poloxámero 407 secada por pulverización. Dado que la mayoría de las temperaturas de transición vítrea medidas estaban aproximadamente a 50-60 °C, el pico de fusión del poloxámero 407 en la formulación secada por pulverización puede haber enmascarado la transición vítrea. En ninguna de las formulaciones preparadas tanto por el método de extrusión en fundido como por el de secado por pulverización se encontró ningún pico de endotermia de fusión del fármaco.

Las temperaturas de transición vítrea de las formulaciones en condiciones extremas secadas por pulverización mostraron un aumento con respecto a las temperaturas medidas originalmente. La naturaleza porosa del material secado por pulverización puede haber absorbido el agua durante el periodo de almacenamiento. El agua de la cámara de estabilidad podría haber actuado como antiplastificante en esos casos.

Tabla IX: Transición vítrea untos de fusión de muestras amorfas

* Dos valores indican la existencia de dos fases amorfas.

Se recogieron los espectros de FTIR de las formulaciones de ospemifeno recién preparadas por extrusión en fundido y secadas por pulverización, así como del ospemifeno y de los excipientes utilizados en las formulaciones, utilizando un Perkin Elmer Spectrum One con un accesorio de reflectancia total atenuada (ATR). Se recogió un espectro de FTIR a 4000-600 cirr1 con 4 barridos por muestra a la temperatura ambiente.

El pico más intenso medido por FTIR del ospemifeno procedía del enlace de haluro de alquilo del cloruro y el carbono, en torno a los 700 cirr1. Para determinar si existía alguna interacción entre el fármaco y el portador hidrófilo y/o el tensioactivo, se utilizó como indicador el desplazamiento del pico del haluro de alquilo. Los resultados mostraron que el pico del haluro de alquilo del ospemifeno secado por pulverización con copovidona se desplazó hacia arriba hasta los 705 cm-1, lo que indica una interacción más débil con el cloruro y el hidrógeno de la copovidona. Por otro lado, el pico del haluro de alquilo de la dispersión sólida de ospemifeno-HP-55 procesada por extrusión en fundido mostró un desplazamiento hacia abajo hasta los 701 cm-1.

Tabla X: Análisis por FITR

Las siguientes dispersiones sólidas de ospemifeno se prepararon mediante los procedimientos de extrusión en fundido y secado por pulverización descritos anteriormente:

Ospemifeno/copovidona (PVPVA64);

Ospemifeno/copovidona (PVPVA64)/poloxámero 407;

Ospemifeno/HP-55; y

Ospemifeno/povidona (PVP K30)/Span 80.

A continuación, estas formulaciones se almacenaron a 40 °C y 75 % h.r. (condiciones abiertas) durante 78 horas y se analizaron mediante una HPLC. Los resultados de la HPLC mostraron que el ospemifeno es, en general, químicamente compatible con todos los excipientes ensayados, con la excepción de HP-55, tal como se utiliza en el método de preparación por extrusión en fundido. La preparación de la dispersión sólida de ospemifeno/HP-55 mediante extrusión en fundido dio lugar a la mayor cantidad de impurezas (aproximadamente un 7 %), sin embargo, la preparación de la misma formulación mediante secado por pulverización dio lugar a muchas menos impurezas (aproximadamente un 1 %), lo que indica que los distintos métodos de producción pueden afectar a la cantidad de impureza presente en la dispersión sólida. Todas las demás dispersiones sólidas ensayadas tenían unas impurezas totales del 0,34 % o menos, teniendo la formulación de ospemifeno/copovidona/poloxámero procesada por extrusión en fundido y secada por pulverización la menor cantidad de impurezas (del 0,18 % y el 0,17 %, respectivamente).

Ejemplo 6: Estudio de disolución USP II

Se realizó un estudio de disolución a gran escala utilizando un aparato USP 2 con una paleta con 500 ml de solución de FeSSIF o de FaSSIF mantenida a 37 °C y con la velocidad de la paleta ajustada a 50 RPM. Se prepararon dispersiones sólidas de ospemifeno que comprendían 1) copovidona (PVPVA64) y poloxámero 407 2) HP-55, 3) povidona y Tween 80, y 4) copovidona (PVPVA64) mediante las técnicas de extrusión en fundido y de secado por pulverización descritas anteriormente. También se preparó una muestra de comprimidos de Osphena® molidos. Las muestras se añadieron en forma de polvo, y la concentración objetivo era de 0,24 mg/ml (120 mg en 500 ml). Los medios de disolución se retiraron a los 30 minutos, 1, 2 y 3 horas, y se centrifugaron a 14000 rpm durante un minuto. A continuación, se transfirieron 50 pl del sobrenadante a un vial de HPLC y se diluyeron con 50 pl de acetonitrilo y se analizaron mediante una HPLC, como se ha descrito anteriormente.

Los resultados de disolución para los comprimidos molidos de Osphena® se muestran en la Figura 25. Para la dispersión sólida que comprende ospemifeno, copovidona y poloxámero 407, la formulación secada por pulverización mostró un mayor grado de disolución que la formulación preparada por extrusión en fundido. Figura 26. La disolución de la formulación secada por pulverización era aproximadamente 3 veces superior a la disolución de los gránulos de comprimidos de Osphena® tanto en FaSSIF como en FeSSIF.

Para la dispersión sólida de HP-55, la formulación secada por pulverización mostró un mayor grado de disolución que la formulación preparada por extrusión en fundido. En FaSSIF, la dispersión sólida de HP-55 realizada mediante secado por pulverización tuvo una velocidad de disolución muy rápida y mantuvo un estado sobresaturado durante al menos 1 hora antes de volver a una situación inicial de 0,02 mg/ml, lo que es aproximadamente 2 veces superior a la disolución de los gránulos de comprimidos de Osphena® en FaSSIF. Figura 27. En FaSSIF, la dispersión sólida de HP-55 elaborada mediante secado por pulverización también presentaba un mayor grado de sobresaturación que la muestra preparada mediante extrusión en fundido.

Para la dispersión sólida que comprende ospemifeno, povidona (PVP K30) y Span 80, tanto las formulaciones secadas por pulverización como las de extrusión en fundido mostraron unos perfiles de disolución similares en FaSSIF y FeSSIF. Figura 28. La disolución de esta formulación era aproximadamente 2 veces superior a la disolución de los gránulos de comprimidos de Osphena® tanto en FaSSIF como en FeSSIF.

Para la dispersión sólida que comprende ospemifeno y copovidona, la formulación secada por pulverización mostró un mayor grado de disolución que la formulación elaborada por extrusión en fundido. La dispersión sólida de copovidona elaborada por extrusión en fundido mostró una mayor disolución en FeSSIF en comparación con FaSSIF. Figura 29.

Utilizando estos métodos y composiciones, ahora será posible producir formas farmacéuticas adecuadas de ospemifeno que proporcionen un rendimiento mejorado en comparación con las formulaciones anteriores, que requieren la administración de 60 mg al día. Por ejemplo, puede ser posible alcanzar unos niveles terapéuticamente eficaces utilizando formas farmacéuticas de dispersión sólida de ospemifeno en unas cantidades inferiores a 60 mg al día.

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Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende una dispersión sólida de ospemifeno, en donde la dispersión sólida comprende: ospemifeno; y

un portador hidrófilo seleccionado del grupo que consiste en copovidona, acetatosuccinato de hipromelosa, polivinilpirrolidina, un copolímero de polivinilpirrolidina/acetato de vinilo, hidroxilpropilmetilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico, hidroxipropilcelulosa, un copolímero de injerto de polivinilcaprolactama-polivinilacetato de polietilenglicol, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de los mismos.

2. La composición de la reivindicación 1, en donde la relación de ospemifeno respecto al portador hidrófilo está en un intervalo de 1:1 a 1:20 (p/p).

3. La composición de la reivindicación 1 o 2, en donde la relación de ospemifeno respecto al portador hidrófilo es de 1:4 (p/p).

4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la dispersión sólida comprende además un tensioactivo.

5. Un método de preparación de una composición que comprende una dispersión sólida de ospemifeno y un portador hidrófilo, método que comprende:

disolver el ospemifeno en un primer disolvente, para producir una solución de ospemifeno;

disolver un portador hidrófilo en un segundo disolvente, para producir una solución del portador hidrófilo; combinar la solución de ospemifeno y la solución del portador hidrófilo para producir una mezcla;

someter la mezcla a unas condiciones de secado para eliminar el primer disolvente y el segundo disolvente de la mezcla, de modo que el material restante forme una composición que comprenda la dispersión sólida de ospemifeno y el portador hidrófilo.

6. El método de la reivindicación 5, en donde

(a) el portador hidrófilo se elige del grupo que consiste en polivinilpirrolidina, un copolímero de polivinilpirrolidina/acetato de vinilo, hidroxilpropilmetilcelulosa, acetatosuccinato de hipromelosa, copolímero de ácido metacrílico, hidroxipropilcelulosa, un copolímero de injerto de polivinilcaprolactama-polivinilacetato de polietilenglicol, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de los mismos; y/o

(b) el primer disolvente comprende un disolvente seleccionado del grupo que consiste en metanol o etanol; y/o (c) el segundo disolvente comprende un disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua, metanol o etanol; y/o

(d) el primer y segundo disolvente son iguales; y/o

(e) la relación entre el ospemifeno y el portador hidrófilo en la mezcla varía entre 1:1 y 1:20 (p/p), preferentemente, en donde la relación de ospemifeno con respecto al portador hidrófilo en la mezcla está comprendida entre 1:2 y 1:4 (p/p); y/o

(f) el método comprende además una etapa de disolver un tensioactivo en un tercer disolvente para producir una solución de tensioactivo, y combinar la solución de tensioactivo con la solución de ospemifeno y la solución hidrófila para producir una mezcla, preferentemente en donde el tercer disolvente comprende un disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua, metanol o etanol.

7. El método de la reivindicación 5 o 6, en donde

(a) las condiciones de secado comprenden unas condiciones de temperatura ambiente y presión atmosférica durante un período de hasta 90 horas; o

(b) las condiciones de secado comprenden una condición de presión atmosférica reducida y un período de tiempo inferior a 90 horas.

8. Una composición farmacéutica que comprende la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y un excipiente farmacéuticamente aceptable, preferentemente en donde la composición farmacéutica se proporciona en una forma farmacéutica.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en donde

(a) el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende al menos uno de un deslizante, un dispersante, un recubrimiento entérico, un lubricante, un aglutinante o un agente tamponante; y/o

(b) el portador hidrófilo y el tensioactivo se combinan en una relación que varía de 1:1 a 1:6; y/o

(c) el excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona de al menos uno de dióxido de silicio coloidal, lactosa monohidratada, estearato magnésico, manitol, celulosa microcristalina, polietilenglicol, almidón pregelatinizado, carboximetilalmidón de sodio, dióxido de titanio, triacetina y triosa, y mezclas de los mismos; y/o (d) tras una única administración en un sujeto humano de la composición farmacéutica existe una mayor biodisponibilidad o no hay ninguna diferencia sustancial en la biodisponibilidad del ospemifeno cuando la composición se administra al sujeto en ayunas frente a con alimento.

10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 o 9 para usar en un método de tratamiento de un síntoma relacionado con la menopausia, método que comprende administrar la composición farmacéutica de la reivindicación 8 o 9 a una paciente en una cantidad suficiente para tratar el síntoma relacionado con la menopausia.

11. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 10, en donde el síntoma relacionado con la menopausia es una disfunción sexual, preferentemente en donde la disfunción sexual se selecciona del grupo que consiste en trastorno del deseo, trastorno de la excitación, trastorno de orgasmo, sequedad vaginal y dispareunia.

12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 o 9 para usar en un método de tratamiento de la osteoporosis, método que comprende administrar la composición farmacéutica de la reivindicación 8 o 9 a un paciente en una cantidad suficiente para tratar la osteoporosis.

13. La composición farmacéutica para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde la composición farmacéutica se administra a una dosis de menos de 60 mg de ospemifeno al día.

14. La composición farmacéutica para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en donde la composición farmacéutica se administra sin alimentos.