ES2713157T3 - Cápsulas blandas entéricas de liberación controlada de ésteres de fumarato - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica oral que comprende una formulación de liberación controlada de uno o más ésteres de fumarato, en la que el uno o más ésteres de fumarato se suspenden en una matriz líquida de una fase que comprende un vehículo lipídico o lipófilo, en la que la matriz se encapsula en una cápsula blanda entérica.

Description

DESCRIPCION
Capsulas blandas entericas de liberacion controlada de esteres de fumarato
CAMPO TECNICO
En el presente documento se describen composiciones farmaceuticas que comprenden esteres de fumarato, procedimientos para preparar las mismas y procedimientos para tratar sujetos que lo necesiten. En particular, se describen composiciones farmaceuticas orales que comprenden capsulas blandas entericas de liberacion controlada y matrices que comprenden esteres de fumarato.
ANTECEDENTES
Los esteres del acido fumarico (EAF; esteres de fumarato, por ejemplo, esteres fumarato de dialquilo, tales como fumarato de dimetilo o fumarato de monometilo) son sustancias farmacologicamente activas usadas para tratar trastornos hiperproliferativos, inflamatorios o autoinmunitarios. Se usaron por primera vez para tratar la soriasis y se autorizaron para esta indicacion en Alemania en 1995 como Fumaderm® (Biogen Idec, Inc., Cambridge, MA, EE. UU.). Fumaderm® produce varios efectos secundarios indeseables, incluyendo sofocos, cefaleas, mareos, eructos, nauseas, vomitos, colicos abdominales e intestinales y diarrea. Se cree que las concentraciones altas del farmaco liberado en el estomago son responsables de dichos efectos secundarios.
Despues de la toma por via oral, el componente principal de Fumaderm®, fumarato de dimetilo (FDM), se hidroliza mediante las esterasas en fumarato de monometilo (FMM), el metabolito bioactivo. Despues de su absorcion en el intestino delgado, se cree que el FMM interactua con los inmunocitos en la circulation sanguinea. Los metabolitos primarios en plasma de FDM son el fumarato de monometilo, acido fumarico, acido crtrico y glucosa. El fumarato de monometilo se metaboliza ademas en el ciclo del acido tricarboxilico en dioxido de carbono y agua.
Se desarrollo y aprobo una formulation oral mejorada del ingrediente activo EAF, BG-12 (es decir, FDM), para el tratamiento de la esclerosis multiple. Esta formulacion, TECFIDERA® (Biogen Idec, Inc.), esta disponible como capsulas de gelatina dura de liberacion retardada que contienen 120 mg o 240 mg de minicomprimidos gastrorresistentes de fumarato de dimetilo granulado. Vease la publication de solicitud de patente internacional n ° WO 2013/119677 y la patente de EE. UU. n .°6.509.376. Se pretendia que TECFIDERA® redujera los efectos secundarios indeseables previniendo la liberacion de FDM en el estomago.
Sin embargo, el granulado de FDM gastrorresistente en TECFIDERA® carece de uniformidad en forma y tamano, y el recubrimiento gastrorresistente puede no estar distribuido uniformemente en los minicomprimidos. Esta carencia de homogeneidad puede disminuir las propiedades entericas y afectar a la resistencia a acidos, la disolucion y las velocidades de liberacion. Ademas, la integridad del recubrimiento resistente a acidos desaparece cuando el recubrimiento se quiebra o desprende. Esto da lugar a la liberacion de FDM en el estomago y puede provocar sofocos y efectos secundarios gastrointestinales negativos.
El contenido en el estomago de un sujeto tambien afecta a la administration de FDM a partir de TECFIDERA®. Se demostro que una comida disminuia la Cmax en un 40 % y retardaba el Tmax desde 2,0 horas a 5,5 horas; el ABC no se veia afectada. Vease el documento WO 2006/037342. Se demostro que esto reducia la incidencia de sofocos en aproximadamente un 25 % en el estado posprandial. Vease la ficha tecnica de TECFIDERA® del 03/2013 (Biogen Idec Inc.).
Ademas, FDM se sublima a temperaturas relativamente bajas. Se pierde aproximadamente un 15-20% del ingrediente activo FDM debido a la sublimation durante el procesamiento de granulation por via humeda usado para fabricar TECFIDERA®. Vease el documento WO 2013/076216. La sublimacion tambien provoca la perdida de FDM durante el almacenamiento y las capsulas de TECFIDERA® no usadas se deben desechar 90 dias despues de que se haya abierto un frasco de las capsulas.
En consecuencia, es deseable desarrollar formulaciones orales de liberacion controlada de esteres de fumarato: (1) que prevengan los sofocos y los efectos secundarios GI indeseables asociados con la administracion oral de esteres de fumarato; (2) que reduzcan o eliminen la sublimacion del ester de fumarato durante la fabrication y el almacenamiento; (3) que incrementen la estabilidad a largo plazo de la composition farmaceutica; y (4) que proporcionen una variedad de diferentes perfiles de liberacion, formas de dosificacion y pautas posologicas.
SUMARIO
En el presente documento se describen composiciones farmaceuticas de liberacion controlada que comprenden esteres de fumarato suspendidos en una matriz lipidica o lipofila. La composicion farmaceutica se encapsula en una capsula blanda enterica. Las capsulas blandas entericas orales que comprenden composiciones de matriz de liberacion controlada previenen la liberacion del ingrediente activo ester de fumarato en el medio gastrico, pero liberan el ingrediente activo en el intestino de una manera controlada. Las composiciones se pueden adaptar para proporcionar una farmacocinetica de liberacion inmediata, de liberacion controlada, de liberacion retardada o de liberacion prolongada mediante la composicion del relleno de matriz. Las formulaciones descritas en el presente documento comprenden particulas micronizadas solidas de esteres de fumarato suspendidos en una matriz. Se predice que la capsula enterica de liberacion controlada que comprende una matriz de esteres de fumarato reduce, mejora o elimina los efectos secundarios gastrointestinales indeseables observados con los productos farmaceuticos de ester de fumarato anteriores. Ademas, las formulaciones impiden o reducen la sublimacion del ester de fumarato durante la fabrication y el almacenamiento.
La invention proporciona una composicion farmaceutica oral que comprende una formulation de liberacion controlada de uno o mas esteres de fumarato incluyendo, pero sin limitarse a fumarato de dimetilo (FDM) o fumarato de monometilo (FMM), en la que el uno o mas esteres de fumarato se suspenden en una matriz liquida de una fase que comprende un vehiculo lipidico o lipofilo, en la que la matriz se encapsula en una capsula blanda enterica de liberacion controlada. En un aspecto, la matriz comprende un vehiculo lipidico o lipofilo, un agente neutralizante
y particulas solidas de esteres de fumarato. En otro aspecto, la matriz comprende un vehiculo lipidico o lipofilo, un agente neutralizante, excipientes y particulas solidas de un ester de fumarato. En otro aspecto, la matriz comprende un vehiculo lipidico o lipofilo, un agente neutralizante, tensioactivos y particulas solidas de un ester de fumarato. En un aspecto, el vehiculo lipidico o lipofilo comprende polivinilpirrolidonas, mono y digliceridos y aceites. En otro aspecto, el tensioactivo puede comprender polisorbato 80 o aceite de ricino hidrogenado polioxilo 40. En otro aspecto, las particulas solidas de ester de fumarato comprenden particulas molidas o micronizadas. En otro aspecto, las particulas molidas o micronizadas de ester de fumarato comprenden tamanos de distribution de particulas promedio de aproximadamente 20 |jm a aproximadamente 300 |jm, incluyendose cada numero entero en el intervalo especificado. En otro aspecto, las particulas solidas de esteres de fumarato comprenden tamanos de distribucion de particulas promedio de aproximadamente 70 jm a aproximadamente 260 jm , incluyendose cada numero entero en el intervalo especificado. En otro aspecto, las microparticulas solidas de esteres de fumarato tienen tamanos de distribucion de particulas promedio de aproximadamente 68 jm . En otro aspecto, las solidas de esteres de fumarato tienen tamanos de distribucion de particulas promedio de aproximadamente 260 jm . En otro aspecto, el agente neutralizante comprende un acido organico, ester o sal. En otro aspecto, el agente neutralizante comprende al menos uno de lactato, fumarato, caprilato, caprato, oleato, maleato, succinato, tartrato, citrato, glutamato, gluconato o esteres o sales de los mismos, o combinaciones de los mismos. En otro aspecto, la matriz comprende un ester de fumarato, una mezcla de mono y digliceridos, polivinilpirrolidona, aceite de ricino hidrogenado polioxilo 40 y acido lactico.
En otro modo de realization, la composicion farmaceutica comprende un relleno de matriz que comprende aproximadamente un 28-32 % en peso de ester de fumarato (DTP 80 jm); aproximadamente un 50-54 % de una mezcla de mono y digliceridos; al menos aproximadamente un 1-10% de polivinilpirrolidona; al menos aproximadamente un 1-10 % de aceite de ricino hidrogenado polioxilo 40 y al menos aproximadamente un 1-5 % de acido lactico. En un aspecto, la composicion tiene propiedades de liberacion controlada, de liberacion retardada o de liberacion prolongada. En otro aspecto, la composicion comprende ademas uno o mas farmacos antinflamatorios no esteroideos (AINE). En un aspecto, la composicion previene la sublimacion del ester de fumarato durante la fabricacion. En otro aspecto, la composicion reduce profilacticamente la aparicion o mejora los sintomas de cualquier efecto secundario con sofocos. En otro aspecto, la composicion reduce la aparicion o mejora la gravedad de cualquier efecto secundario gastrointestinal. En otro aspecto, la composicion es estable durante al menos 1 ano en condiciones que comprenden 25 °C y un 60 % de humedad relativa. En otro aspecto, la composicion es estable durante al menos 2 anos en condiciones que comprenden 25 °C y un 60 % de humedad relativa.
En un modo de realizacion, la cubierta de capsula blanda enterica comprende uno o mas polimeros entericos, insolubles en acido, un polimero formador de pelicula, un plastificante, un agente neutralizante de alcali, un disolvente y, opcionalmente, un agente colorante, un saborizante o un excipiente farmaceutico.
En otro modo de realizacion, la cubierta de capsula blanda enterica comprende aproximadamente un 30 % de al menos un polimero formador de pelicula; aproximadamente un 10 % de al menos un polimero enterico, insoluble en acido; aproximadamente un 20 % de al menos un plastificante; aproximadamente un 1 % de al menos un agente neutralizante de alcali; aproximadamente un 37 % de un disolvente; y aproximadamente un 1,5 % de un agente opacificante. En un aspecto, la cubierta de capsula blanda enterica comprende gelatina, copoKmeros de metacrilato acrilico, glicerol, citrato de trietilo, amoniaco, agua y dioxido de titanio.
En el presente documento se describe un procedimiento para fabricar una cubierta de capsula blanda enterica oral y una matriz que comprende un ester de fumarato, comprendiendo el procedimiento: (i) proporcionar un relleno de matriz que comprende cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento; (ii) proporcionar una cubierta de capsula blanda enterica que comprende cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento; (iii) moldear la cubierta de capsula blanda enterica en peliculas usando tambores o superficies controlados por calor; y (iv) formar una capsula blanda enterica que comprende la composition de relleno de matriz usando una tecnologia de encapsulation con rodillos de rotation. En un aspecto, una capsula blanda enterica que comprende una matriz de ester de fumarato producida mediante dicho procedimiento.
Otro modo de realization es una capsula blanda enterica que comprende una matriz de ester de fumarato, en la que la matriz comprende: aproximadamente un 28-32 % de ester de fumarato (DTP: 80 |jm); aproximadamente un 50-54 % de mono y digliceridos; al menos aproximadamente un 1-7% de polivinilpirrolidona; al menos aproximadamente un 2-10 % de aceite de ricino hidrogenado polioxilo 40, y al menos aproximadamente un 1-5 % de acido lactico; y en la que la cubierta de capsula blanda enterica comprende: aproximadamente un 30 % de gelatina; aproximadamente un 10 % de copolimero de acido metilacnlico; aproximadamente un 18 % de glicerol; aproximadamente un 1 % de citrato de trietilo; aproximadamente un 1,5 % de amoniaco; aproximadamente un 37 % de agua; y aproximadamente un 1,5 % de dioxido de titanio.
En un aspecto, la capsula blanda enterica que comprende un ester de fumarato es resistente a la disolucion a aproximadamente pH 1,2 durante al menos aproximadamente 2 horas. En otro aspecto, la capsula blanda enterica que comprende un ester de fumarato comienza su disolucion a un pH de aproximadamente 6,8 en aproximadamente 10 min. En un aspecto, la capsula blanda enterica tiene propiedades de liberation inmediata, de liberacion controlada, de liberacion retardada o de liberacion prolongada. En otro aspecto, la capsula blanda enterica que comprende un ester de fumarato reduce la aparicion o mejora la gravedad de cualquier efecto secundario gastrointestinal o con sofocos.
En el presente documento se describe un procedimiento para tratar, retrasar la progresion de, retardar la aparicion de, la profilaxis de, la mejora de, o reducir los sintomas de esclerosis multiple o soriasis, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una composicion farmaceutica oral que comprende una capsula blanda enterica de liberacion controlada y una matriz que comprende un ester de fumarato. En un aspecto, la composicion farmaceutica comprende una capsula blanda enterica de liberacion controlada que comprende una formulacion de ester de fumarato.
Otro modo de realizacion descrito en el presente documento es una composicion farmaceutica oral como se describe en el presente documento que es util para tratar trastornos neurodegenerativos. En un aspecto, la composicion farmaceutica es util para tratar esclerosis multiple o soriasis. En un modo de realizacion descrito en el presente documento, los sujetos a los que se les administra la composicion farmaceutica oral como se describe en el presente documento presentan un Tmax de fumarato de monometilo en plasma medio de desde aproximadamente 1,5 horas a aproximadamente 3,5 horas.
Otro modo de realizacion descrito en el presente documento es una composicion farmaceutica que comprende una composicion de liberacion controlada que comprende una formulation de un ester de fumarato util para tratar, retrasar la progresion de, retardar la aparicion de, la profilaxis de, la mejora de, o reducir los sintomas de trastornos autoinmunitarios o neurodegenerativos generales, incluyendo, pero sin limitarse a dermatitis aguda, leucodistrofia suprarrenal, dano en el genoma inducido por la edad, enfermedad de Alexander, alopecia areata (total y universal), enfermedad de Alper, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrofica, angina de pecho, artritis, asma, enfermedades autoinmunitarias, esclerosis concentrica de Balo, sindrome de Behget, penfigoide ampolloso, enfermedad de Canavan, insuficiencia cardiaca, incluyendo insuficiencia ventricular izquierda, vasculitis del sistema nervioso central, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, ataxia infantil con hipomielinizacion del sistema nervioso central, hepatitis cronica activa (lupoide), dermatitis cronica, neuropatia periferica idiopatica cronica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, dermatitis de contacto, enfermedad de Crohn y enfermedad de Crohn cutanea, lupus cutaneo, sarcoidosis cutanea, retinopatia diabetica, fibromialgia, enfermedad injerto contra huesped, granuloma anular, granulomas incluyendo anulares, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, infection virica por hepatitis C, infection virica por herpes simple, infection virica por inmunodeficiencia humana, enfermedad de Huntington, enfermedad inflamatoria intestinal, trastorno del intestino irritable, isquemia, diabetes de tipo 1, enfermedad de Krabbe, liquen plano, degeneration macular, encefalomiopatia mitocondrial, amiotrofia monomelica, esclerosis multiple (EM), infarto de miocardio, necrobiosis lipoidica, neurodegeneracion con acumulacion de hierro en el cerebro, neurodematitis, neuromielitis optica, dolor neuropatico, neurosarcoidosis, enfermedades mediadas por NF-kB, neuritis optica, rechazo de trasplante de organos, sindromes paraneoplasicos, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, penfigo, anemia perniciosa, esclerosis lateral primaria, paralisis supranuclear progresiva, soriasis, artritis soriasica, piodermia gangrenosa, dolor radicular, dolor radiculopatico, lesion por reperfusion, retinopatia pigmentaria, artritis reumatoide (AR), sarcoidosis, sarcoidosis, enfermedad de Schilder, ciatalgia, ciatica, smdrome de Sjogren, mielopatia necrosante subaguda, tal como poliartritis, smdrome de Susac, lupus eritematoso diseminado (LED), tumores, mielitis transversa, colitis ulcerosa o sindrome de Zellweger.
En el presente documento se describe un procedimiento para tratar, retrasar la progresion de, retardar la aparicion de, la profilaxis de, la mejora de, o reducir los sintomas de trastornos autoinmunitarios o neurodegenerativos generales, incluyendo, pero sin limitarse a dermatitis aguda, leucodistrofia suprarrenal, dano en el genoma inducido por la edad, enfermedad de Alexander, alopecia areata (total y universal), enfermedad de Alper, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrofica, angina de pecho, artritis, asma, enfermedades autoinmunitarias, esclerosis concentrica de Balo, sindrome de Behget, penfigoide ampolloso, enfermedad de Canavan, insuficiencia cardiaca, incluyendo insuficiencia ventricular izquierda, vasculitis del sistema nervioso central, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, ataxia infantil con hipomielinizacion del sistema nervioso central, hepatitis cronica activa (lupoide), dermatitis cronica, neuropatia periferica idiopatica cronica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, dermatitis de contacto, enfermedad de Crohn y enfermedad de Crohn cutanea, lupus cutaneo, sarcoidosis cutanea, retinopatia diabetica, fibromialgia, enfermedad injerto contra huesped, granuloma anular, granulomas incluyendo anulares, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, infeccion virica por hepatitis C, infeccion virica por herpes simple, infeccion vinca por inmunodeficiencia humana, enfermedad de Huntington, enfermedad inflamatoria intestinal, trastorno del intestino irritable, isquemia, diabetes de tipo 1, enfermedad de Krabbe, liquen plano, degeneration macular, encefalomiopatia mitocondrial, amiotrofia monomelica, esclerosis multiple (Em ), infarto de miocardio, necrobiosis lipoidica, neurodegeneracion con acumulacion de hierro en el cerebro, neurodematitis, neuromielitis optica, dolor neuropatico, neurosarcoidosis, enfermedades mediadas por NF-kB, neuritis optica, rechazo de trasplante de organos, sindromes paraneoplasicos, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, penfigo, anemia perniciosa, esclerosis lateral primaria, paralisis supranuclear progresiva, soriasis, artritis soriasica, piodermia gangrenosa, dolor radicular, dolor radiculopatico, lesion por reperfusion, retinopatia pigmentaria, artritis reumatoide (AR), sarcoidosis, sarcoidosis, enfermedad de Schilder, ciatalgia, ciatica, sindrome de Sjogren, mielopatia necrosante subaguda, tal como poliartritis, sindrome de Susac, lupus eritematoso diseminado (LED), tumores, mielitis transversa, colitis ulcerosa o sindrome de Zellweger que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una composition farmaceutica oral que comprende una formulation de liberation controlada que comprende un ester de fumarato. En un modo de realization descrito en el presente documento, la composicion farmaceutica oral comprende una capsula blanda enterica y una matriz que comprende un ester de fumarato. En un aspecto, la composicion farmaceutica comprende una capsula blanda enterica de liberacion controlada que comprende una formulacion de un ester de fumarato. Como se describe en el presente documento, la composicion farmaceutica puede ser una formulacion de liberacion inmediata, de liberacion retardada, de liberacion controlada o de liberacion prolongada de un ester de fumarato.
En el presente documento tambien se describe una composicion farmaceutica oral que comprende una formulacion de liberacion inmediata, de liberacion retardada o de liberacion prolongada de un ester de fumarato. La invention es una composicion farmaceutica oral que comprende una formulacion de liberacion controlada de uno o mas esteres de fumarato. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 240 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra dos veces al dia la forma de dosificacion presentan uno o mas parametros farmacocineticos seleccionados del grupo que consiste en (a) una Cmax de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 1,03 mg/l a aproximadamente 2,41 mg/l y (b) un ABCglobal de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 4,81 h mg/l a aproximadamente 11,2 h mg/l. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 240 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra la forma de dosificacion presentan uno o mas parametros farmacocineticos seleccionados del grupo que consiste en (a) una Cmax de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 1,5 mg/l a aproximadamente 3,4 mg/l, (b) un ABCo^12h de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 2,4 h mg/l a aproximadamente 5,5 h mg/l y (c) un ABCô ~ media que varia desde aproximadamente 2,4 h mg/l a aproximadamente 5,6 h mg/l. En otro aspecto, la formulacion de ester de fumarato se encapsula en una capsula blanda enterica. En otro aspecto, la capsula contiene una cantidad total de aproximadamente 240 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra la capsula presentan uno o mas parametros farmacocineticos seleccionados del grupo que consiste en (a) un Tmax de fumarato de monometilo en plasma medio de desde aproximadamente 1,5 horas a aproximadamente 3,5 horas; (b) una Cmax de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 1,5 mg/l a aproximadamente 3,4 mg/l; (c) un ABC0^ 12h de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 2,4 h mg/l a aproximadamente 5,5 h mg/l; y (d) un ABCô ~ media que varia desde aproximadamente 2,4 h mg/l a aproximadamente 5,6 h mg/l.
En el presente documento tambien se describe una composicion farmaceutica oral de una vez al dia que comprende una formulacion de liberacion retardada o de liberation prolongada de un ester de fumarato. En un modo de realization es una composicion farmaceutica oral de una vez al dia que comprende una formulacion de liberacion controlada de uno o mas esteres de fumarato. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 480 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan uno o mas parametros farmacocineticos seleccionados del grupo que consiste en (a) una Cmax de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 1,03 mg/l a aproximadamente 5,2 mg/l y (b) un ABCo^~ de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 2,4 h mg/l a aproximadamente 15.5 h mg/l. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 480 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan uno o mas parametros farmacocineticos seleccionados del grupo que consiste en (a) una Cmax de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 1,5 mg/l a aproximadamente 5,2 mg/l, (b) un ABCo^i2h de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 2,4 h mg/l a aproximadamente 13,5 h mg/l y (c) un ABCo^~ media que varia desde aproximadamente 2,4 h mg/l a aproximadamente 15,5 h mg/l. En otro aspecto, la formulacion de ester de fumarato se encapsula en una capsula blanda enterica. En otro aspecto, la capsula contiene una cantidad total de aproximadamente 480 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la capsula presentan uno o mas parametros farmacocineticos seleccionados del grupo que consiste en (a) un Tmax de fumarato de monometilo en plasma medio de desde aproximadamente 1.5 horas a aproximadamente 10,5 horas; (b) una Cmax de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 1,5 mg/l a aproximadamente 5,2 mg/l; (c) un ABC0^ 12h de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 2,4 h mg/l a aproximadamente 13,5 h mg/l; y (d) un ABC0^~ media que varia desde aproximadamente 2,4 h mg/l a aproximadamente 15,5 h mg/l.
En el presente documento se describe un procedimiento para tratar, retrasar la progresion de, retardar la aparicion de, la profilaxis de, la mejora de, o reducir los sintomas de un trastorno autoinmunitario o neurodegenerativo general, incluyendo, pero sin limitarse a esclerosis multiple o soriasis, que comprende administrar por via oral a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de un ester de fumarato comprendido en cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento y una cantidad terapeutica de uno o mas farmacos antinflamatorios no esteroideos eficaces para reducir los sofocos. El uno o mas farmacos antinflamatorios no esteroideos pueden ser aspirina, ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco, ketoprofeno, celecoxib o una combination de los mismos.
En el presente documento se describe un procedimiento para tratar, retrasar la progresion de, retardar la aparicion de, la profilaxis de, la mejora de, o reducir los sintomas de un trastorno autoinmunitario o neurodegenerativo general, incluyendo, pero sin limitarse a esclerosis multiple o soriasis, que comprende administrar a sujeto que lo necesite una cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento que contienen un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que se metaboliza en fumarato de monometilo, en el que dicha administration de la composicion proporciona uno o mas de los siguientes parametros farmacocineticos: (a) un Tmax de fumarato de monometilo en plasma medio de desde aproximadamente 1,5 horas a aproximadamente 10,5 horas; (b) una Cmax de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 1,03 mg/l a aproximadamente 5,2 mg/l; (c) un ABCglobal de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 4,81 h mg/l a aproximadamente 15,2 h mg/l; (d) un ABC0^ 12h de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 2,4 h mg/l a aproximadamente 13,5 h mg/l; y (e) un ABC0^~ media que varia desde aproximadamente 2,4 h mg/l a aproximadamente 15,5 h mg/l.
Otro modo de realizacion descrito en el presente documento es una composicion farmaceutica que comprende una cualquiera de las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento para su administracion a un sujeto que tiene esclerosis multiple, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas esteres de fumarato, en la que la administracion es suficiente para lograr una reduction de aproximadamente 0,224 de la tasa de recidiva anualizada en relation con el valor de referencia en el sujeto sin inducir sustancialmente uno o mas de sofocos, dolor abdominal, diarrea y nauseas en el sujeto. En un aspecto, el sujeto experimenta uno o mas de sofocos, dolor abdominal, diarrea y nauseas a una tasa de menos de aproximadamente un 10 %. En otro aspecto, el sujeto es un nino. En un aspecto, el nino es mayor de 9 anos.
En el presente documento se describe un procedimiento para tratar, retrasar la progresion de, retardar la aparicion de, la profilaxis de, la mejora de, o reducir los sintomas de un trastorno autoinmunitario o neurodegenerativo general, incluyendo, pero sin limitarse a esclerosis multiple o soriasis, comprendiendo el procedimiento la administration de una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas esteres de fumarato comprendidos en una composition farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 a un sujeto que lo necesite, en el que el sujeto logra una reduction de la tasa de recidiva anualizada en relation con el valor de referencia sin experimentar sustancialmente uno o mas de sofocos, dolor abdominal, diarrea y nauseas. El sujeto puede experimentar uno o mas de sofocos, dolor abdominal, diarrea y nauseas a una tasa de menos de aproximadamente un 10 %. El sujeto puede ser un nino, tal como un nino mayor de 9 anos.
En el presente documento se describe un procedimiento para tratar, retrasar la progresion de, retardar la aparicion de, la profilaxis de, la mejora de, o reducir los sintomas de esclerosis multiple o soriasis, comprendiendo el procedimiento la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas esteres de fumarato comprendidos en cualquiera de las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento a un sujeto con esclerosis multiple, en el que la administracion es suficiente para lograr una reduccion de aproximadamente 0,224 de la tasa de recidiva anualizada en relacion con el valor de referencia en el sujeto sin inducir sustancialmente uno o mas de sofocos, dolor abdominal, diarrea y nauseas en el sujeto. El sujeto puede experimentar uno o mas de sofocos, dolor abdominal, diarrea y nauseas a una tasa de menos de aproximadamente un 10 %. El sujeto puede ser un nino, tal como un nino mayor de 9 anos.
Otro modo de realization descrito en el presente documento es una composicion farmaceutica que comprende cualquiera de las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento para su administracion a un sujeto que tiene un trastorno autoinmunitario o neurodegenerativo general, incluyendo, pero sin limitarse a esclerosis multiple, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas esteres de fumarato, en la que la administracion es suficiente para lograr una reduccion de aproximadamente 0,224 de la tasa de recidiva anualizada en relacion con el valor de referencia en el sujeto sin inducir sustancialmente uno o mas de sofocos, dolor abdominal, diarrea y nauseas en el sujeto y en la que la administracion no requiere ajuste de la dosis de la composicion farmaceutica. En un aspecto, el sujeto experimenta uno o mas de sofocos, dolor abdominal, diarrea y nauseas a una tasa de menos de aproximadamente un 10%. En otro aspecto, el sujeto es un nino. En un aspecto, el nino es mayor de 9 anos.
En el presente documento se describe un procedimiento para tratar, retrasar la progresion de, retardar la aparicion de, la profilaxis de, la mejora de, o reducir los sintomas de un trastorno autoinmunitario o neurodegenerativo general, incluyendo, pero sin limitarse a esclerosis multiple, comprendiendo el procedimiento la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas esteres de fumarato comprendidos en cualquiera de las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento a un sujeto que lo necesite, en el que la administracion es suficiente para lograr una reduccion de aproximadamente 0,224 de la tasa de recidiva anualizada en relacion con el valor de referencia en el sujeto sin inducir sustancialmente uno o mas de sofocos, dolor abdominal, diarrea y nauseas en el sujeto y en el que la administracion no requiere ajuste de la dosis de la composicion farmaceutica. El sujeto puede experimentar uno o mas de sofocos, dolor abdominal, diarrea y nauseas a una tasa de menos de aproximadamente un 10 %. El sujeto puede ser un nino, tal como un nino mayor de 9 anos.
En el presente documento se describe una composicion farmaceutica que comprende cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento para su administracion a un sujeto que tiene un trastorno autoinmunitario o neurodegenerativo general, incluyendo, pero sin limitarse a esclerosis multiple o soriasis, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas esteres de fumarato, en la que la composicion farmaceutica es estable a 25 °C y un 60 % de HR durante al menos 1 ano.
Otro modo de realizacion descrito en el presente documento es una composicion farmaceutica que comprende cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas esteres de fumarato para su administracion a un sujeto al que se le ha diagnosticado esclerosis multiple o soriasis.
En el presente documento se describe un procedimiento para tratar, retrasar la progresion de, retardar la aparicion de, la profilaxis de, la mejora de, o reducir los sintomas de un trastorno autoinmunitario o neurodegenerativo general, incluyendo, pero sin limitarse a esclerosis multiple o soriasis, que comprende administrar por via oral a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de un ester de fumarato comprendido en cualquiera de las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento.
En el presente documento se describe un procedimiento para tratar, retrasar la progresion de, retardar la aparicion de, la profilaxis de, la mejora de, o reducir los sintomas de un trastorno autoinmunitario o neurodegenerativo general, incluyendo, pero sin limitarse a esclerosis multiple o soriasis, que comprende administrar por via oral a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de un ester de fumarato comprendido en cualquiera de las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento y una cantidad terapeutica de un antagonista del receptor de leucotrienos. El antagonista del receptor de leucotrienos puede comprender montelukast o zafirlukast.
Otro modo de realization descrito en el presente documento es una composition farmaceutica que comprende un relleno de matriz que comprende cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento en las tablas 1, 2 y 5-23.
Otro modo de realizacion descrito en el presente documento es una composicion farmaceutica para tratar, retrasar la progresion de, retardar la aparicion de, la profilaxis de, la mejora de, o reducir los sintomas de un trastorno autoinmunitario o neurodegenerativo general, incluyendo, pero sin limitarse a esclerosis multiple o soriasis, que comprende un ester de fumarato, en la que la composicion farmaceutica presenta una velocidad de disolucion in vitro (% de disolucion por minuto) a pH 6,8, como se muestra en cualquiera de los dibujos 2-12 descritos en el presente documento.
En el presente documento se describe un procedimiento para tratar, retrasar la progresion de, retardar la aparicion de, la profilaxis de, la mejora de, o reducir los sintomas de un trastorno autoinmunitario o neurodegenerativo general, incluyendo, pero sin limitarse a esclerosis multiple o soriasis, que comprende administrar por via oral a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de un ester de fumarato comprendido en cualquiera de las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento, en el que la composicion presenta una velocidad de disolucion in vitro (% de disolucion por minuto) a pH 6,8, como se muestra en cualquiera de los dibujos 2-12 descritos en el presente documento.
Otro modo de realizacion descrito en el presente documento es una composicion farmaceutica tratar, retrasar la progresion de, retardar la aparicion de, la profilaxis de, la mejora de, o reducir los sintomas de los sintomas de un trastorno autoinmunitario o neurodegenerativo general, incluyendo, pero sin limitarse a esclerosis multiple o soriasis, que comprende un ester de fumarato, en la que la composicion farmaceutica presenta una velocidad de disolucion in vitro a pH 6,8 que comprende de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 80% de disolucion despues de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 480 minutos.
En el presente documento se describe un procedimiento para tratar, retrasar la progresion de, retardar la aparicion de, la profilaxis de, la mejora de, o reducir los sintomas de un trastorno autoinmunitario o neurodegenerativo general, incluyendo, pero sin limitarse a esclerosis multiple o soriasis, que comprende administrar por via oral a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de un ester de fumarato comprendido en cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento, en el que la composicion farmaceutica presenta una velocidad de disolucion in vitro (% de disolucion por minuto) a pH 6,8, como se muestra en cualquiera de los dibujos 2-12 descritos en el presente documento.
En el presente documento se describe un procedimiento para tratar, retrasar la progresion de, retardar la aparicion de, la profilaxis de, la mejora de, o reducir los sintomas de trastornos autoinmunitarios o neurodegenerativos generales, incluyendo, pero sin limitarse a esclerosis multiple o soriasis, que comprende administrar por via oral a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de un ester de fumarato comprendido en cualquiera de las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento, en el que la composicion farmaceutica se administra sin ajuste de la dosis de la composicion farmaceutica y sin inducir sustancialmente uno o mas de sofocos, dolor abdominal, diarrea y nauseas en el sujeto.
Otro modo de realizacion descrito en el presente documento es una composicion farmaceutica para tratar, retrasar la progresion de, retardar la aparicion de, la profilaxis de, la mejora de, o reducir los sintomas de trastornos autoinmunitarios o neurodegenerativos generales, que comprende un ester de fumarato, en la que la composicion farmaceutica se administra sin ajuste de la dosis de la composicion farmaceutica y sin inducir sustancialmente uno o mas de sofocos, dolor abdominal, diarrea y nauseas en el sujeto.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
FIGURA 1. Esquema para fabricar capsulas blandas entericas que comprenden una matriz de FDM.
FIGURA 2. Disolucion de capsulas blandas entericas que comprenden dos formulaciones de FDM.
FIGURA 3. Estabilidad de la capsula blanda enterica de FDM.
FIGURA 4. Liberation de FDM en capsulas blandas entericas.
FIGURA 5. Los tensioactivos afectan a la velocidad de liberacion de FDM.
FIGURA 6. La concentration de polivinilpirrolidona afecta a la velocidad de liberation de FDM.
FIGURA 7. Las capsulas blandas entericas de FDM son susceptibles de liberacion controlada o prolongada.
FIGURA 8. El tamano de particula de FDM afecta a la velocidad de liberacion.
FIGURA 9. Disolucion en dos etapas de los lotes de aplicacion.
FIGURA 10. Disolucion en dos etapas del lote conforme a las NCF en comparacion con los lotes de aplicacion.
FIGURA 11. Efectos de povidona K30 y PEG 600 sobre la velocidad de liberacion de FDM.
FIGURA 12. Disolucion en dos etapas de capsula blanda enterica de FDM de 120 mg.
FIGURA 13. Estabilidad de la capsula blanda enterica de FDM a 70 y despues de condiciones a los 3 y 6 meses.
DESCRIPCION DETALLADA
En el presente documento se describen composiciones farmaceuticas de esteres de fumarato, tales como fumarato de dimetilo, fumarato de monometilo, otros esteres de fumarato farmacologicamente activos o combinaciones de los mismos.
Las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento proporcionan rellenos de matriz de esteres de fumarato, tales como fumarato de dimetilo, fumarato de monometilo o combinaciones de los mismos, y procedimientos para la preparation de los mismos. En el presente documento tambien se describen composiciones y procedimientos para fabricar esteres de fumarato, fumarato de dimetilo, fumarato de monometilo o combinaciones de los mismos, de liberacion controlada, retardada o prolongada, como capsulas blandas entericas. En un modo de realization descrito en el presente documento, la composition farmaceutica de ester de fumarato se dispone en una cubierta de capsula blanda enterica. En otro modo de realizacion, el ester de fumarato esta en forma de microparticulas solidas de tamano definido en una matriz que comprende un vehiculo lipidico o lipofilo.
Como se usa en el presente documento, el termino "ester de fumarato" o "EAF" se refiere a cualquier ester de fumarato de dialquilo farmacologicamente activo, tal como fumarato de dimetilo, fumarato de monometilo, u otros esteres de fumarato, acidos, sales, o derivados de los mismos, y combinaciones o mezclas de cualquiera de los anteriores.
Los terminos "ingrediente activo" o "ingrediente farmaceutico activo", como se usa en el presente documento, se refieren a un agente farmaceutico, ingrediente activo, compuesto o sustancia, composiciones o mezclas de los mismos, que proporcionan un efecto farmacologico, a menudo beneficioso.
Los terminos "dosificacion" o "dosis" como se usa en el presente documento indican cualquier forma de la formulation del ingrediente activo que contiene una cantidad suficiente para producir un efecto terapeutico con una unica administration. La forma de dosificacion usada en el presente documento es para su administration oral. Las formas de dosificacion orales preferentes son capsulas blandas, o, preferentemente, capsulas blandas entericas.
Los terminos "carga de ingrediente farmaceutico activo" o "carga de farmaco" como se usa en el presente documento se refieren a la cantidad (masa) del ingrediente farmaceutico activo comprendido en un unico relleno de capsula blanda.
El termino "formulacion" o "composicion" como se usa en el presente documento se refiere al farmaco en combination con excipientes farmaceuticamente aceptables. Este termino incluye formulaciones administrables por via oral, asi como formulaciones administrables mediante otros medios.
El termino "ajuste de la dosis" como se usa en el presente documento se refiere al incremento creciente de la dosificacion del farmaco a una concentracion que proporcione el efecto terapeutico optimo.
El termino "liberacion controlada" como se usa en el presente documento se refiere a una composicion que no libera inmediatamente un ingrediente activo. "Liberacion controlada" como se usa en el presente documento engloba los terminos "liberacion modificada", "liberacion sostenida", "liberacion prolongada" y "liberacion retardada".
El termino "liberation retardada" como se usa en el presente documento se refiere a una composition que libera un ingrediente activo de acuerdo con un perfil deseado durante un periodo prolongado en condiciones fisiologicas o en una prueba in vitro. Por "periodo prolongado" se entiende un periodo continuo de tiempo de al menos aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora; aproximadamente de 2 horas; aproximadamente 4 horas; aproximadamente 6 horas; aproximadamente 8 horas; aproximadamente 10 horas; aproximadamente 12 horas; aproximadamente 14 horas; aproximadamente 16 horas; aproximadamente 18 horas; aproximadamente 20 horas, aproximadamente 24 horas; o incluso mas tiempo.
El termino "liberacion modificada" como se usa en el presente documento se refiere a una composicion que libera un ingrediente activo a una velocidad mas lenta que una formulation de liberacion inmediata en condiciones fisiologicas o en una prueba in vitro.
El termino "liberacion sostenida" como se usa en el presente documento se refiere a una composicion que libera un ingrediente activo durante un periodo prolongado de tiempo, por ejemplo, minutos, horas o dias, de tal manera que se libere inicialmente menos de todo el ingrediente activo. Una velocidad de liberacion sostenida puede proporcionar, por ejemplo, una liberacion de una determinada cantidad especificada de un farmaco o ingrediente activo de una forma de dosificacion, durante un determinado periodo, en condiciones fisiologicas o en una prueba in vitro.
El termino "liberacion prolongada" como se usa en el presente documento se refiere a una composicion que libera un ingrediente activo durante un periodo prolongado, tal como de al menos aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora; aproximadamente 2 horas; aproximadamente 4 horas; aproximadamente 6 horas; aproximadamente 8 horas; aproximadamente 10 horas; aproximadamente 12 horas; aproximadamente 14 horas; aproximadamente 16 horas; aproximadamente 18 horas; aproximadamente 20 horas, aproximadamente 24 horas; o incluso mas tiempo; especificamente durante un periodo de al menos 18 horas en condiciones fisiologicas o en un ensayo in vitro.
El termino "Cmax" como se usa en el presente documento se refiere a la concentration sanguinea maxima observada (plasma, suero o sangre entera) o a la concentracion sanguinea maxima calculada o estimada a partir de una curva de concentracion con respecto al tiempo, y se expresa en unidades de mg/l o ng/ml, segun proceda.
El termino "Cmin" como se usa en el presente documento se refiere a la concentracion sanguinea minima observada (plasma, suero o sangre entera) o a la concentracion sanguinea minima calculada o estimada a partir de una curva de concentracion con respecto al tiempo, y se expresa en unidades de mg/l o ng/ml, segun proceda.
El termino "Cpron" como se usa en el presente documento se refiere a la concentracion sanguinea (plasma, suero o sangre entera) del farmaco en el intervalo de dosificacion, se calcula como ABC/intervalo de dosificacion y se expresa en unidades de mg/l o ng/ml, segun proceda.
El termino "Tmax" como se usa en el presente documento se refiere al tiempo despues de la administration en el que tiene lugar la Cmax, y se expresa en unidades de horas (h) o minutos (min), segun proceda.
El termino "ABC 0^ t" como se usa en el presente documento se refiere al area bajo la curva de concentracion sanguinea (plasma, suero o sangre entera) frente al tiempo desde el tiempo cero al tiempo tau (t) en un intervalo de dosificacion en el estado estacionario, donde tau es la duration del intervalo de dosificacion, y se expresa en unidades de h mg/l o h ng/ml, segun proceda. Por ejemplo, el termino ABC0 ^ 12 como se usa en el presente documento se refiere al area bajo la curva de concentracion frente al tiempo desde 0 a 12 horas.
El termino "ABC0^~" como se usa en el presente documento se refiere al area bajo la curva de concentracion sanguinea (plasma, suero o sangre entera) frente al tiempo desde el tiempo 0 horas al infinito y se expresa en unidades de h mg/l o h ng/ml, segun proceda.
El termino "ABCglobal" como se usa en el presente documento se refiere al area combinada bajo la curva de concentracion sanguinea (plasma, suero o sangre entera) frente al tiempo, y se expresa en unidades de h mg/l (o h ng/ml) para al menos una o mas dosis de las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento. En un aspecto, el "ABCglobal" se refiere al area combinada bajo la curva de concentracion sanguinea frente al tiempo para al menos dos dosis de las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento.
El termino "tratar" se refiere a administrar un tratamiento en una cantidad, manera o modo eficaz para mejorar una afeccion, sintoma o parametro asociado con un trastorno.
El termino "profilaxis" se refiere a prevenir o reducir la progresion de un trastorno, en un grado estad^sticamente significativo o bien en un grado detectable por un experto en la tecnica.
El termino "sustancialmente" como se usa en el presente documento significa en gran medida o de forma significativa, pero no completamente.
El termino "aproximadamente" como se usa en el presente documento se refiere a cualquier valor que este dentro de una variation de hasta ±10 % del valor modificado mediante el termino "aproximadamente".
Como se usa en el presente documento, "un" o "unos" significa uno o mas, a menos que se especifique de otro modo.
Los terminos tales como "incluir", "que incluye", "contener", "que contiene" y similares significan "que comprende".
El termino "o" puede ser conjuntivo o disyuntivo.
Un modo de realization descrito en el presente documento es una composition farmaceutica de liberation controlada que comprende una capsula blanda enterica que comprende una matriz que comprende esteres de fumarato.
En otro modo de realizacion, la capsula blanda enterica proporciona propiedades de liberacion controlada.
En otro modo de realizacion, el relleno de matriz proporciona propiedades de liberacion controlada. Dichos rellenos de matriz de liberacion controlada se describen en la publication de solicitud de patente internacional n.° WO 2005/009409; la publicacion de solicitud de patente de EE. UU. n.° US 2006/0115527; las patentes de EE. UU. n.os 8.293.270; y 8.333.989. Como se describe en el presente documento, la matriz esta configurada para proporcionar una liberacion controlada, liberacion prolongada, liberacion sostenida, liberacion retardada o combinaciones de las mismas.
En otro modo de realizacion, la matriz comprende un vehiculo lipidico o lipofilo que proporciona una suspension de microparticulas de ester de fumarato que tienen tamanos definidos. En un aspecto, una capsula blanda enterica que comprende una suspension de microparticulas de ester de fumarato proporciona una administration de liberacion controlada del ester de fumarato.
En otro modo de realizacion, la composicion farmaceutica comprende rellenos de matriz para esteres de fumarato, tales como fumarato de dimetilo, fumarato de monometilo o derivados de los mismos, basados en lipidos o vehiculos lipofilos. Las matrices descritas tienen una superficie hidrofoba (lipofila) en contacto con la cubierta de capsula enterica blanda hidrofila para minimizar cualquier posible interaction cubierta-relleno, tal como cuando las capsulas blandas entericas se rellenan de vehiculos hidrofilos.
En el presente documento se describen procedimientos para fabricar rellenos de matriz que comprenden esteres de fumarato, tales como fumarato de dimetilo, fumarato de monometilo o derivados de los mismos, en una capsula blanda enterica de liberacion controlada en forma de suspension, donde parte o todo el ester de fumarato se suspende en la matriz. Tambien se proporcionan composiciones y formulaciones donde el ester de fumarato se incorpora en una matriz de una fase o de dos fases.
En el presente documento tambien se describen procedimientos para fabricar rellenos de matriz que comprenden esteres de fumarato o derivados de los mismos, en una capsula blanda enterica de liberacion retardada en forma de suspension, donde parte o todo el ester de fumarato se suspende en la matriz.
En el presente documento se describen procedimientos para fabricar rellenos de matriz que comprenden esteres de fumarato o derivados de los mismos, en una capsula blanda enterica de liberacion prolongada en forma de suspension, donde parte o todo el ester de fumarato se suspende en la matriz.
Otro modo de realizacion es una capsula blanda enterica de liberacion controlada que tiene una cubierta y un relleno de matriz, en la que el relleno de matriz incluye esteres de fumarato, tales como fumarato de dimetilo, fumarato de monometilo o derivados de los mismos, suspendidos como particulas solidas en un vehiculo lipidico o lipofilo. En otro modo de realizacion, el vehiculo lipidico o lipofilo comprende un aceite vegetal, aceite vegetal hidrogenado, acido graso, cera, ester de acido graso o una combination de los mismos.
Los vehiculos lipidicos o lipofilos ejemplares comprenden aceite de vaselina; aceite de vaselina fluido; aceites naturales (por ejemplo, vegetal, de maiz, de colza, de girasol, de soja, de oliva, de coco, de cacao, de cacahuete, de almendras, de semilla de algodon, persico, de sesamo, de escualano, de ricino, de higado de bacalao), aceite vegetal hidrogenado; aceites parcialmente hidrogenados; cera de abeja; cera de abeja polietoxilada; vaselina; ceras normales; monogliceridos, digliceridos y trigliceridos de cadena media; alcoholes alifaticos superiores; acidos alifaticos superiores; acidos grasos de cadena larga; acidos grasos saturados o insaturados; acidos grasos hidrogenados; gliceridos de acidos grasos; gliceridos oleicos polioxietilados; monogliceridos y digliceridos; gliceridos mono, bi o trisustituidos; esteres de monooleato de glicerol; monocaprato de glicerol; monocaprilato de glicerilo; dicaprilato de propilenglicol; monolaurato de propilenglicol; palmitoestearato de glicerilo; behenato de glicerilo; palmitoestearato de dietilenglicol; estearato de polietilenglicol; palmitoestearato de polioxietilenglicol; monopalmitoestearato de glicerilo; palmitato de cetilo; palmitoestearato de polietilenglicol; dimetilpolisiloxano; behenato de mono o diglicerilo; alcoholes grasos asociados con alcoholes grasos polietoxilados; alcohol cetilico; octildodecanol; alcohol miristilico; miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, acido estearico o alcohol estearilico, entre otros, o combinaciones de los mismos.
En un modo de realization, la matriz comprende un disolvente o agente potenciador de la solubilidad. Los disolventes o agentes potenciadores de la solubilidad ejemplares utiles para los rellenos de matriz descritos en el presente documento incluyen Capmul® MCM, Captex® 355, Cremophor® RH 40, croscarmelosa, crospovidona, crospovidona CL, crospovidona CL-F, crospovidona CL-M, Imwitor® 742, Kollidon® CL, Kollidon® CL-F, Kollidon® CL-M, Labrafac™ Lipophile WL 1349, Labrafil® M2125CS, Labrasol®, Lutrol® F 68, Maisine™ 35-1, manitol, Miglyol® 812, Pearlitol® Flash, Peceol®, polietilenglicol 400, polietilenglicol 600, polietilenglicol 3350, Plurol® Oleique CC 497, povidona K 17, povidona K 30, propilenglicol o combinaciones de los mismos.
En un modo de realizacion, la matriz comprende particulas solidas de ester de fumarato suspendidas en un vehiculo lipidico o lipofilo de aceite vegetal, aceite vegetal hidrogenado, acido graso, ester de acido graso o una combination de los mismos. La matriz tambien puede comprender disolventes y agentes de suspension, tales como polietilenglicoles de peso molecular que varia desde aproximadamente 200 a aproximadamente 8000, polivinilpirrolidona o combinaciones de los mismos.
En otro modo de realizacion, el relleno de matriz comprende un regulador de la liberation, tal como una sal de acido graso, ester de acido graso o derivado polioxietilenado de acido graso. El regulador de la liberacion tambien puede ser un tensioactivo que tenga un valor de equilibrio hidrofilo/lipofilo (EHL) de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 40. La caracteristica de EHL de los tensioactivos se puede determinar de acuerdo con 'Physical Pharmacy: Physical Chemical Principles in the Pharmaceutical Sciences, "Cuarta Edition, pp. 371-373, A. Martin, Ed., Lippincott Williams y Wilkins, Filadelfia (1993).
En otro modo de realizacion, la matriz comprende agentes emulsionantes o solubilizantes, tales como goma arabiga, colesterol, dietanolamina, monoestearato de glicerilo, alcoholes de lanolina, lecitina, mono y digliceridos, monoetanolaminas, acido oleico, alcohol oleilico, poloxamero, estearato de polioxietileno 50, aceite de ricino polioxilo 35, aceite de ricino hidrogenado polioxilo 40, eter oleilico polioxilo 10, eter cetoestearilico polioxilo 20, estearato de polioxilo 40, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, diacetato de propilenglicol, monoestearato de propilenglicol, laurilsulfato de sodio, estearato de sodio, monolaurato de sorbitan, monooleato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan, monoestearato de sorbitan, acido estearico, trolamina, cera emulsionante o combinaciones de los mismos.
En otro modo de realizacion, la matriz comprende un agente neutralizante. Sin quedar vinculado a ninguna teoria, el agente neutralizante estabiliza el ester de fumarato en el relleno de matriz previniendo la hidrolisis. Ademas, sin quedar vinculado a ninguna teoria, el agente neutralizante estabiliza la cubierta de capsula blanda enterica formando sales con los restos de acrilato de metilo de la cubierta de capsula. En un aspecto, el agente neutralizante comprende un acido organico, ester o sal. En otro aspecto, el agente neutralizante comprende al menos uno de lactato, fumarato, caprilato, caprato, oleato, maleato, succinato, tartrato, citrato, glutamato, gluconato, esteres o sales de los mismos, o combinaciones de los mismos. En un aspecto, el agente neutralizante es acido lactico.
En el presente documento se describe una matriz que incluye una fase interna hidrofila y una fase externa lipidica o lipofila. La fase interna hidrofila comprende polipropilenglicol o polietilenglicol de peso molecular que varia desde aproximadamente 200 a aproximadamente 8000. En otro modo de realizacion, la fase interna comprende soluciones hidroalcoholicas de derivados de celulosa, poliacrilatos, polimeros polivinilicos o combinaciones de los mismos. En un modo de realizacion, la fase interna comprende polimeros tales como metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, poli(metacrilato de metilo) o polivinilpirrolidona (PVP). En un modo de realizacion, la fase interna del estado de la matriz es "fluida" o "estructurada". Una fase interna "fluida", como se usa en el presente documento, significa un liquido completamente fluido cuyos globulos se puedan agregar para formar un globulo mas grande. Una fase interna "estructurada", como se usa en el presente documento, significa un solido, semisolido o una gelatina cuya forma sea relativamente estable y normalmente no se agregue para formar un globulo grande. Una fase interna estructurada puede proporcionar una liberation controlada del farmaco y estabilizar el estado fisico de la matriz. Sin quedar vinculado a ninguna teoria, la naturaleza estructurada de la matriz impide la solvatacion o difusion del ester de fumarato fuera de la matriz. En otro modo de realization, la fase externa comprende un aceite vegetal, aceite vegetal hidrogenado, acido graso, ester de acido graso, cera o una combination de los mismos. En otro modo de realizacion, el ester de fumarato se dispersa en la fase interna como una forma de suspension.
En el presente documento tambien se describe una matriz cuyo relleno es de tipo emulsion, donde el ester de fumarato se distribuye en una o ambas de las fases externa (lipofila) como interna. La fase externa del relleno de matriz de emulsion comprende vehiculos lipidicos o lipofilos similares a los descritos en el presente documento. El ester de fumarato se puede dispersar en la fase interna como una solution o como una suspension. Por ejemplo, se incorpora una portion del ester de fumarato en forma de polvo en la fase interna, mientras que se dispersa otra porcion en la fase externa como particulas solidas. Una matriz de tipo emulsion puede comprender un tensioactivo o una combinacion de tensioactivos que tengan valores de EHL que varien desde aproximadamente 2 a aproximadamente 40, incluyendo todos los numeros enteros en el intervalo especificado. En un aspecto, el intervalo de EHL comprende desde aproximadamente 8 a aproximadamente 20, incluyendo todos los numeros enteros en el intervalo especificado.
En un modo de realizacion, la composition farmaceutica descrita en el presente documento comprende una capsula blanda enterica que comprende una matriz que comprende un vehiculo lipidico o lipofilo que proporciona la suspension de un ester de fumarato. En un modo de realizacion descrito en el presente documento, el ester de fumarato es un fumarato de dialquilo de formula I:
Figure imgf000013_0001
en la que R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan independientemente un radical alquilo C1-20 lineal, ramificado o ciclico, saturado o insaturado, que puede estar sustituido opcionalmente con halogeno (Cl, F, I, Br), hidroxi, alcoxi C1-4, nitro o ciano para preparar una composicion farmaceutica como se describe en el presente documento.
Los radicales alquilo C1-20, los radicales alquilo C1-8 y los radicales alquilo C4-5 son, por ejemplo, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, f-butilo, pentilo, ciclopentilo, 2-etilhexilo, hexilo, ciclohexilo, heptilo, cicloheptilo, octilo, vinilo, alilo, 2-hidroxietilo, 2 o 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, metoximetilo o 2- o 3-metoxipropilo. En un aspecto, al menos uno de R1 o R2 es un alquilo C1-5, especialmente metilo o etilo. En otro aspecto, R1 y R2 son radicales alquilo C1-5 iguales o diferentes, tales como metilo, etilo, n-propilo o f-butilo. En un aspecto, R1 y R2 son radicales alquilo C1-5 iguales o diferentes, tales como metilo y etilo. En un aspecto, 1 y R2 son identicos y son metilo o etilo. En un aspecto, el ester de fumarato es fumarato de monometilo, fumarato de dimetilo, fumarato de metiletilo o fumarato de dietilo. En un aspecto, el ester de fumarato es fumarato de monometilo, fumarato de dimetilo o una combinacion de los mismos. En un aspecto, el ester de fumarato es fumarato de monometilo. En otro aspecto, el ester de fumarato es fumarato de dimetilo.
En un modo de realizacion, las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento pueden comprender sales farmaceuticamente aceptables del ingrediente activo. El termino "sales farmaceuticamente aceptables" de un ingrediente activo incluye sales de metal alcalino, tales como sales de sodio o potasio, sales de metal alcalinoterreo, tales como, por ejemplo, sales de calcio y magnesio, y sales con acido organico o inorganico, tales como, por ejemplo, acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido nitrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido citrico, acido formico, acido maleico, acido succinico, acido tartarico, acido metanosulfonico, acido toluensulfonico, entre otros. En otro modo de realizacion, el ingrediente activo tambien puede estar en forma de moleculas cargadas o no cargadas, complejos moleculares, solvatos o anhidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos y, si fuera pertinente, isomeros, enantiomeros, mezclas racemicas o mezclas individuales de los mismos. En otro modo de realizacion, el ingrediente farmaceutico activo puede estar en cualquiera de sus formas cristalina, polimorfa, semicristalina, amorfa o poliamorfa, o mezclas de las mismas.
Los esteres de fumarato descritos en el presente documento se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la tecnica. Vease, por ejemplo, los documentos EP 0312697 y las publicaciones de solicitud de patente de EE. UU. n.os US 2013/0295169; US 2014/0179779; y US 2014/0200363.
En un modo de realizacion, la composition farmaceutica comprende un ingrediente activo o farmaco. En un modo de realizacion, el ingrediente activo o farmaco es un ester de fumarato farmacologicamente activo. En un modo de realizacion descrito en el presente documento, el ingrediente activo es un fumarato de dialquilo. En un modo de realizacion descrito en el presente documento, el ingrediente activo es un ester de fumarato o una combination de esteres de fumarato. En un modo de realizacion descrito en el presente documento, el ingrediente activo es fumarato de dimetilo. En otro modo de realizacion descrito en el presente documento, el ingrediente activo es fumarato de monometilo. En otro modo de realizacion descrito en el presente documento, el ingrediente activo es una combinacion de fumarato de dimetilo y fumarato de monometilo. En otro modo de realizacion descrito en el presente documento, el ingrediente activo es una combinacion de fumarato de dimetilo, fumarato de monometilo y otros esteres de fumarato, acidos, sales farmacologicamente activos, o derivados de los mismos. En otro modo de realizacion, el ingrediente activo o farmaco comprende fumarato de dimetilo, fumarato de monometilo, otros esteres de fumarato, acidos o sales farmacologicamente activos, derivados de los mismos, o combinaciones de los mismos. En otro modo de realizacion, el ingrediente activo comprende fumarato de dimetilo, fumarato de monometilo, o derivados de los mismos, combinado con aspirina, ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco, ketoprofeno, celecoxib, otros farmacos activos antinflamatorios no esteroideos (AINE), o combinaciones de los mismos. En un modo de realizacion, la composicion farmaceutica comprende un ester de fumarato combinado con aspirina.
En otro modo de realizacion, la composicion farmaceutica comprende un ester de fumarato combinado con uno o mas antagonistas del receptor de leucotrienos. En otro modo de realizacion, la composicion farmaceutica comprende un ester de fumarato combinado con montelukast (Singulair®) o zafirlukast (Accolate®). En otro modo de realizacion, la composicion farmaceutica comprende un ester de fumarato combinado con montelukast o zafirlukast y un AINE. En otro modo de realizacion, la composicion farmaceutica comprende un ester de fumarato combinado con montelukast o zafirlukast y aspirina.
En un modo de realizacion, el intervalo de proportion de ester de fumarato con respecto a matriz comprende desde aproximadamente 1:50 a aproximadamente 1:1 en peso, incluyendo todas las proporciones en el intervalo especificado. En otro modo de realizacion, el intervalo de proporcion de ester de fumarato con respecto a matriz comprende desde aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:1 en peso, incluyendo todas las proporciones en el intervalo especificado. En un aspecto, la proporcion de ester de fumarato con respecto a matriz comprende de aproximadamente 1:9 a aproximadamente 1:1 en peso, incluyendo todas las proporciones en el intervalo especificado. En otro aspecto, el intervalo de proporcion de ester de fumarato con respecto a matriz comprende desde aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:1 en peso, incluyendo todas las proporciones en el intervalo especificado. En otro aspecto, la proporcion de ester de fumarato con respecto a matriz es de aproximadamente 1:5; aproximadamente 1:4; aproximadamente 1:3; aproximadamente 1:2; aproximadamente 1:1; o aproximadamente 0,5:1. En otros aspectos, la proporcion de ester de fumarato con respecto a matriz es de 1:3,5; 1:3,1; 1:2,9; 1:2,3; o 1:1,5.
En un modo de realizacion, el ingrediente activo comprende de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 70 % de la matriz, incluyendose cada numero entero en el intervalo especificado. En otro modo de realizacion, el ingrediente activo comprende aproximadamente un 70 %, aproximadamente un 60 %, aproximadamente un 50 %, aproximadamente un 40 % aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 20 %; aproximadamente un 15 %; aproximadamente un 10 %; aproximadamente un 5 %; aproximadamente un 2 %, o aproximadamente un 1 % de la matriz. En un aspecto, el ingrediente activo comprende aproximadamente un 64 % de la matriz. En otro modo de realizacion, el ingrediente activo comprende aproximadamente un 57 % de la matriz. En otro modo de realizacion, el ingrediente activo comprende aproximadamente un 50 % de la matriz. En otro modo de realizacion, el ingrediente activo comprende aproximadamente un 32 % de la matriz. En otro modo de realizacion, el ingrediente activo comprende aproximadamente un 30 % de la matriz. En otro modo de realizacion, el ingrediente activo comprende aproximadamente un 25 % de la matriz.
En un modo de realizacion, las particulas de ester de fumarato solidas se muelen o micronizan. En un modo de realizacion, el ester de fumarato comprende un intervalo de tamanos de particula de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 |jm, incluyendose cada numero entero en el intervalo especificado. En un aspecto, las particulas de ester de fumarato solidas micronizadas tienen distribuciones de particulas promedio de 1 jm , 2 jm , aproximadamente 5 jm , aproximadamente 10 jm , aproximadamente 15 jm , aproximadamente 20 jm , aproximadamente 25 jm , aproximadamente 30 jm , aproximadamente 35 jm , aproximadamente 40 jm , aproximadamente 45 jm , aproximadamente 50 jm , aproximadamente 55 jm , aproximadamente 60 jm , aproximadamente 65 jm , aproximadamente 70 jm , aproximadamente 75 jm , aproximadamente 80 jm , aproximadamente 85 |jm, aproximadamente 90 jm , aproximadamente 95 jm, aproximadamente 100 jm , aproximadamente 105 jm , aproximadamente 110 jm, aproximadamente 115 jm aproximadamente 120 jm , aproximadamente 125 jm , aproximadamente 130 jm, aproximadamente 135 jm aproximadamente 140 jm , aproximadamente 145 jm , aproximadamente 150 jm, aproximadamente 155 jm aproximadamente 160 jm , aproximadamente 165 jm , aproximadamente 170 jm, aproximadamente 175 jm aproximadamente 180 jm , aproximadamente 185 jm , aproximadamente 190 jm, aproximadamente 195 jm aproximadamente 200 jm , aproximadamente 205 jm , aproximadamente 210 jm aproximadamente 215 jm aproximadamente 220 jm , aproximadamente 225 jm , aproximadamente 230 jm aproximadamente 235 jm aproximadamente 240 jm , aproximadamente 245 jm , aproximadamente 250 jm, aproximadamente 255 jm aproximadamente 260 jm , aproximadamente 265 jm , aproximadamente 270 jm, aproximadamente 275 jm aproximadamente 280 jm , aproximadamente 285 jm , aproximadamente 290 jm, aproximadamente 295 jm aproximadamente 300 jm , aproximadamente 305 jm , aproximadamente 310 jm, aproximadamente 315 jm aproximadamente 320 jm , aproximadamente 325 jm , aproximadamente 330 jm, aproximadamente 335 jm aproximadamente 340 jm , aproximadamente 345 jm , aproximadamente 350 jm, aproximadamente 355 jm aproximadamente 360 jm , aproximadamente 365 jm , aproximadamente 370 jm, aproximadamente 375 jm aproximadamente 380 jm , aproximadamente 385 jm , aproximadamente 390 jm, aproximadamente 395 jm aproximadamente 400 jm , aproximadamente 405 jm , aproximadamente 410 jm, aproximadamente 415 jm aproximadamente 420 jm , aproximadamente 425 jm , aproximadamente 430 jm, aproximadamente 435 jm aproximadamente 440 jm , aproximadamente 445 jm , aproximadamente 450 jm, aproximadamente 455 jm aproximadamente 460 jm , aproximadamente 465 jm , aproximadamente 470 jm, aproximadamente 475 jm aproximadamente 480 jm , aproximadamente 485 jm , aproximadamente 490 jm , aproximadamente 495 jm , aproximadamente 500 jm o incluso mas grandes. En otro aspecto, las particulas solidas de ester de fumarato comprenden una distribucion de tamanos de particula, que comprende particulas de cualquiera de los tamanos anteriores.
En otro modo de realization, las particulas de ester de fumarato solidas tienen distribuciones de tamanos de particula (DTP) medias de aproximadamente 20 jm a aproximadamente 300 jm , incluyendose cada numero entero en el intervalo especificado. En un aspecto, las particulas solidas de ester de fumarato comprenden distribuciones de tamanos de particulas medias de aproximadamente 20 jm , aproximadamente 30 jm , 40 jm , aproximadamente 50 jm , aproximadamente 60 jm , aproximadamente 70 jm , aproximadamente 80 jm , aproximadamente 90 jm , aproximadamente 100 jm , aproximadamente 120 jm , aproximadamente 140 jm , aproximadamente 160 jm , aproximadamente 180 jm , aproximadamente 190 jm , aproximadamente 200 jm , aproximadamente 220 jm , aproximadamente 240 jm , aproximadamente 260 jm , aproximadamente 280 jm o aproximadamente 300 jm . En un aspecto, las particulas solidas de ester de fumarato tienen una distribucion de tamanos de particulas media de aproximadamente 260 jm . En un aspecto, las particulas solidas de ester de fumarato tienen una distribucion de tamanos de particulas media de aproximadamente 170 jm . En un aspecto, las particulas solidas de ester de fumarato tienen una distribucion de tamanos de particulas media de aproximadamente 140 jm . En un aspecto, las particulas solidas de ester de fumarato tienen una distribucion de tamanos de particulas media de aproximadamente 90 jm . En un aspecto, las particulas solidas de ester de fumarato tienen una distribucion de tamanos de particulas media de aproximadamente 80 jm . En un aspecto, las particulas solidas de ester de fumarato tienen una distribucion de tamanos de particulas media de aproximadamente 25 jm . En otro aspecto, la pluralidad de distribuciones de tamanos de particulas medias puede comprender particulas de aproximadamente 261 jm , aproximadamente 168 jm , aproximadamente 148 jm , aproximadamente 90 jm , aproximadamente 80 jm o aproximadamente 26 jm . En otro aspecto, las particulas solidas de ester de fumarato tienen una distribucion de tamanos de particulas media de menos de o igual a aproximadamente 90 jm . En un aspecto, las particulas solidas de ester de fumarato comprenden un d90 de menos de o igual a aproximadamente 90 jm (d90 s90 jm).
En otro modo de realizacion, las particulas solidas de ester de fumarato comprenden multiples distribuciones de tamanos de particulas. En un aspecto, las particulas solidas de ester de fumarato pueden comprender una pluralidad de distribuciones de tamanos de particulas medias de desde aproximadamente 20 jm a aproximadamente 300 jm . En otro aspecto, la pluralidad de distribuciones de tamanos de particulas medias puede comprender combinaciones de aproximadamente 261 jm , aproximadamente 168 jm , aproximadamente 150 jm , aproximadamente 90 jm , aproximadamente 80 jm o aproximadamente 26 jm . En otro aspecto, las particulas solidas de ester de fumarato comprenden una pluralidad de distribuciones de tamanos de particulas medias de aproximadamente 30 jm a aproximadamente 260 jm en un unico relleno de matriz. Se puede combinar cualquiera de las distribuciones de tamanos de particula de ester de fumarato anterior para proporcionar el perfil de liberation controlada deseado.
En el presente documento se describe un procedimiento para fabricar un relleno de matriz para una capsula enterica blanda de liberacion controlada que comprende particulas de esteres de fumarato, tales como fumarato de dimetilo o fumarato de monometilo, de tamanos definidos. Las particulas pueden ser de una distribucion de tamanos similares. Las particulas de ester de fumarato pueden comprender distribuciones de tamanos variables. Las particulas de ester de fumarato pueden comprender distribuciones de varios tamanos.
Las particulas de ester de fumarato pueden comprender una mezcla de distribuciones de tamanos mas grandes y mas pequenos. Sin quedar vinculado a ninguna teoria, las particulas mas pequenas se solubilizan y liberan, en general, mas rapidamente que las particulas mas grandes. La velocidad de liberation se puede ajustar para lograr un margen terapeutico especifico durante un periodo definido y producir composiciones de liberacion controlada, de liberacion retardada o de liberacion prolongada combinando multiples distribuciones de particulas de ester de fumarato.
En el presente documento se describe un procedimiento para fabricar una composition farmaceutica que comprende ester(es) de fumarato donde el ester de fumarato no se sublima durante el procesamiento, la fabrication, despues de la production o durante el almacenamiento. Las capsulas entericas blandas que comprenden el ester de fumarato en los rellenos de matriz descritos en el presente documento son estables durante meses o anos. Sin quedar vinculado a ninguna teoria, se cree que suspender el ester de fumarato solido en un vehiculo lipidico o lipofilo que comprenda un acido organico previene o retrasa la sublimation y estabiliza el ester de fumarato. En un aspecto, las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento son estables a 25 °C y un 60 % de humedad relativa (HR) durante aproximadamente 1 mes, aproximadamente 2 meses, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 4 meses, aproximadamente 5 meses, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 9 meses, aproximadamente 10 meses, aproximadamente 11 meses, aproximadamente 12 meses o incluso mas tiempo. En otro aspecto, las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento son estables durante 1 ano o mas tiempo a 25 °C y un 60 % de HR. Como se describe en el presente documento, las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento son estables durante 2 anos o mas tiempo a 25 °C y un 60 % de HR.
En el presente documento tambien se describe un procedimiento para preparar una matriz farmaceutica que comprende un ester de fumarato. Un esquema ejemplar de un procedimiento de fabricacion se muestra en la figura 1. El procedimiento comprende aplicar calor a los componentes de la matriz durante el mezclado o antes del mezclado en aproximadamente el punto de fusion de la composicion de relleno de matriz; y, a continuation, mezclar el ester de fumarato con los ingredientes de la matriz lipidica o lipofila usando fuerzas mecanicas o ultrasonicas para formar el relleno de matriz. El relleno de matriz es fluido, de tal manera que se pueda encapsular usando una maquina de encapsulation con rodillos de rotation. Los componentes de la matriz se pueden calentar a una temperatura en el intervalo de desde aproximadamente 25 °C a aproximadamente 70 °C. Los componentes de la matriz se pueden calentar a una temperatura en el intervalo de desde aproximadamente 25 °C a aproximadamente 30 °C.
En un modo de realization, la matriz comprende un vehiculo lipidico o lipofilo, un agente neutralizante, excipientes y particulas solidas de ester de fumarato. En otro aspecto, la matriz comprende polietilenglicoles, polivinilpirrolidonas, aceites y tensioactivos. En un aspecto, el tensioactivo comprende polisorbato 80 o aceite de ricino hidrogenado polioxilo 40. En otro aspecto, la matriz comprende fumarato de dimetilo, una mezcla de mono y digliceridos, polivinilpirrolidona, aceite de ricino hidrogenado polioxilo 40 y acido lactico.
En un modo de realizacion, la matriz que comprende el ester de fumarato comprende la composicion mostrada en la tabla 1, incluyendo todas las posibles iteraciones de los intervalos especificados que proporcionan un 100 % del porcentaje en peso total de la composicion.
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En un modo de realizacion, la matriz comprende aproximadamente un 32 % de ester de fumarato (DTP: 80 |jm); aproximadamente un 50 % de una mezcla de mono y digliceridos; al menos aproximadamente un 0,01-7 % de polivinilpirrolidona; al menos aproximadamente un 2-10 % de aceite de ricino hidrogenado polioxilo 40 y al menos aproximadamente un 1-5 % de acido lactico, incluyendo todas las iteraciones de los intervalos especificados. En un aspecto, la composition previene la sublimation del EAF durante el procesamiento y la fabrication. En un aspecto, la composicion reduce la aparicion de los sintomas de los efectos secundarios gastrointestinales. En otro aspecto, la composicion es estable durante al menos 6 meses a 25 °C a un 60 % de humedad relativa. En otro aspecto, la composicion es estable durante al menos 24 meses.
En un modo de realization, la matriz comprende la composicion mostrada en la tabla 2 , incluyendo todas las posibles iteraciones de los intervalos especificados que proporcionan un 100 % del porcentaje en peso total.
Figure imgf000017_0001
En otro modo de realizacion, el relleno de matriz comprende aproximadamente un 32 % de ester de fumarato (DTP: s 90 |jm); de aproximadamente un 25 % a aproximadamente un 47 % de una mezcla de mono y digliceridos; al menos aproximadamente un 0,01-7 % de polivinilpirrolidona; al menos aproximadamente un 0,85­ 12% de aceite de ricino hidrogenado polioxilo 40 y al menos aproximadamente un 1-5% de acido lactico, incluyendo todas las iteraciones de los intervalos especificados. En un aspecto, la composicion previene la sublimacion del EAF durante el procesamiento y la fabricacion. En otro aspecto, la composicion reduce la aparicion de los sintomas de cualquier efecto secundario gastrointestinal. En otro aspecto, la composicion es estable durante al menos 6 meses a 25 °C a un 60 % de humedad relativa. En otro aspecto, la composicion es estable durante al menos 24 meses a 25 °C a un 60 % de humedad relativa.
En un modo de realizacion, la composicion farmaceutica de ester de fumarato comprende una cubierta de capsula de gelatina blanda que comprende una matriz que comprende un ester de fumarato.
En un modo de realizacion, la composicion farmaceutica de ester de fumarato comprende una cubierta de capsula blanda enterica que comprende una matriz que comprende un ester de fumarato. Se describen capsulas blandas entericas en la publication de solicitud de patente internacional n.° WO 2004/030658; la publication de solicitud de patente de EE. UU. n ° US 2006/0165778; y la patente de EE. UU. n. 8.685.445. La cubierta de capsula blanda enterica puede comprender uno o mas polimeros formadores de pelicula, uno o mas polimeros entericos insolubles en acido, uno o mas plastificantes, uno o mas agentes neutralizantes de alcali, uno o mas disolventes, opcionalmente uno o mas colorantes y opcionalmente uno o mas saborizantes u otros excipientes o aditivos farmaceuticos convencionalmente aceptados.
Los polimeros formadores de pelicula que son utiles para crear capsulas blandas entericas son gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). En un aspecto de la cubierta de capsula blanda enterica descrita en el presente documento, el polimero formador de pelicula es gelatina.
Los ejemplos de polimeros entericos, insolubles en acido, son los copolimeros de acido acrilico y metacrilato, ftalato acetato de celulosa (CAP), acetato butirato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), sales de acido algenico, tales como alginato de sodio o potasio o goma laca. Los copolimeros anionicos de poli(acido metacrilico-co-metacrilato de metilo) basados en acido metacrilico y metacrilato de metilo son, en particular, estables y son preferentes en algunos modos de realizacion. Se proporcionan poli(met)acrilatos (copolimero de acido metacrilico), disponibles bajo el nombre comercial EUDRAGIT ® (Evonik Industries AG, Essen, Alemania), como dispersiones acuosas o en polvo. En otro aspecto, el copolimero de acido metacrilico comprende EUDRAGIT® L 30 D-55; EUDRAGIT® L 100-55; EUDRAGIT® L 100; EUDRAGIT® L 12.5; EUDRAGIT® S 100; EUDRAGIT® S 12.5; EUDRAGIT® FS 30 D; EUDRAGIT® E 100; EUDRAGIT® E 12.5; EUDRAGIT® E PO; EUDRAGIT® RL 100; EUDRAGIT® RL PO; EUDRAGIT® RL 30 D; EUDRAGIT® RL 12.5; EUDRAGIT® RS 100; EUDRAGIT® RS PO; EUDRAGIT® RS 30 D; EUDRAGIT® RS 12.5; EUDRAGIT® NE 30 D; EUDRAGIT® NE 40 D; EUDRAGIT® NM 30 D; otros polimeros de poli(met)acrilato; o una mezcla de los mismos. En un aspecto, el polimero enterico es EUDRAGIT® L 100, un copolimero de acido metacrilico, de tipo A. Las especificaciones sobre el polimero insoluble en acido se detallan en la Farmacopea de los Estados Unidos y en diversas fichas tecnicas.
En otro modo de realizacion descrito en el presente documento, el poKmero enterico en la cubierta de capsula blanda enterica comprende poli(acido metacrilico-co-acrilato de etilo) 1:1 (por ejemplo, EUDRAGIT® L 100-55). En un modo de realizacion descrito en el presente documento, el polimero enterico comprende poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo) 2:1 (por ejemplo, EUDRAGIT® NE 40 D). En otro modo de realizacion descrito en el presente documento, el polimero enterico comprende poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-acido metacrilico) 7:3:1 (por ejemplo, EUDRAGIT® FS 30 D). En otro modo de realizacion descrito en el presente documento, el polimero enterico comprende una combinacion de poli(acido metacrilico-co-acrilato de etilo) 1:1 y poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-acido metacrilico) 7:3:1. En otro modo de realizacion, el polimero enterico comprende una combinacion de poli(acido metacrilico-co-acrilato de etilo) 1:1 y poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo) 2:1. En otro modo de realizacion, el polimero enterico comprende una combinacion de poli(acido metacrilico-co-acrilato de etilo) 1:1, poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo) 2:1, y poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-acido metacrilico) 7:3:1.
En otro modo de realizacion, los plastificantes que son utiles para crear capsulas blandas entericas como se describe en el presente documento son glicerol, sorbitol, polietilenglicol, acido citrico, esteres del acido dtrico, tal como citrato de trietilo, o combinaciones de los mismos. Se ajusta la proporcion en peso entre el polimero formador de pelicula, el polimero enterico insoluble en acido y el plastificante de modo que la masa de gelatina sea fluida y no demasiado viscosa, y se pueda convertir en capsulas blandas usando procedimientos de encapsulation con rodillos de rotation.
En un modo de realizacion, se preparan composiciones de cubierta de capsula blanda enterica disolviendo el polimero enterico insoluble en acido en una solution acuosa de un agente neutralizante de alcali tal como amoniaco, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, o aminas liquidas tales como trietanolamina o etilendiamina. Se ajusta la cantidad de alcali para dar un valor de pH final de la masa de gelatina de menos de o igual a aproximadamente pH 9,0. En un modo de realizacion, el pH final no es superior a 8,5. El agente neutralizante de alcali volatil, amoniaco, es preferente. A continuation, el polimero formador de pelicula se puede combinar con el plastificante y disolvente y, a continuacion, combinarse con la gelatina insoluble en acido para preparar una mezcla homogenea final en un recipiente controlado por calor con desgasificacion mediante vacio. El efimero amoniaco se evapora durante la desgasificacion. Usando el procedimiento anterior, las concentraciones de alcali no requieren calentamiento o neutralization con acido a fin de neutralizar la masa de gelatina.
En otro modo de realizacion descrito en el presente documento, se prepara la cubierta de capsula blanda enterica usando una dispersion acuosa del polimero insoluble en acido anadiendo un agente neutralizante de alcali, tal como hidroxidos de amonio, sodio o potasio, otros alcalis, o una combinacion de los mismos que provocara que el polimero enterico insoluble en acido se disuelva. A continuacion, el polimero formador de pelicula humedecido con plastificante se puede mezclar con la solucion del polimero insoluble en acido. En un modo de realizacion, los polimeros entericos insolubles en acido en forma de sales de las bases o alcalis como se describe en el presente documento se disuelven directamente en agua y se mezclan con el polimero formador de pelicula humedecido con plastificante.
En un modo de realizacion descrito en el presente documento, los polimeros entericos insolubles en acido en forma de sales de las bases o alcalis descritos en el presente documento se disuelven directamente en agua y se mezclan con el polimero formador de pelicula humedecido con plastificante. En otro modo de realizacion descrito en el presente documento, se usa una dispersion acuosa del polimero o polimeros insoluble(s) en acido, que obvia la necesidad de la adicion del agente neutralizante de alcali descrito en el presente documento.
En un modo de realizacion, la cubierta de capsula blanda enterica tiene la composition de la tabla 3 , incluyendo todas las posibles iteraciones de los intervalos especificados que proporcionan un 100 % del porcentaje en peso total, incluyendo o excluyendo los excipientes, opacificantes, colorantes y saborizantes opcionales.
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En un modo de realization, la cubierta de capsula blanda enterica comprende una composition de aproximadamente un 30 % de polimero formador de peKcula; aproximadamente un 10 % de polimero enterico, insoluble en acido; aproximadamente un 2 0 % de plastificante; aproximadamente un 1 % de agente neutralizante de alcali; y aproximadamente un 37 % de disolvente.
5 En otro modo de realizacion, el intervalo de porcentaje en peso de contenido de polimero total (es decir, polimero formador de pelicula y polimero enterico insoluble en acido) de la capsula blanda enterica descrita en el presente documento es de aproximadamente un 30 % a aproximadamente un 45 %, incluyendo todos los numeros enteros en el intervalo especificado. En un aspecto, el porcentaje en peso de polimero total es de aproximadamente un 40%. En otro aspecto, el porcentaje en peso de polimero total es de aproximadamente un 42%. En otro 0 aspecto, el porcentaje en peso de polimero total es de aproximadamente un 45 %. En otro aspecto, el porcentaje en peso de polimero total es de aproximadamente un 38 %.
En un modo de realizacion, el intervalo de porcentaje en peso de plastificante total es de aproximadamente un 15% a aproximadamente un 2 2 %, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros con el intervalo especificado. En un aspecto, el porcentaje en peso de plastificante total es de aproximadamente un 19 %. En 5 otro aspecto, el porcentaje en peso de plastificante total es de aproximadamente un 17,7 %. En otro aspecto, el porcentaje en peso de plastificante total es de aproximadamente un 18,9 %. En otro aspecto, el porcentaje en peso de plastificante total es de aproximadamente un 19,3 %.
En un modo de realizacion, el agente neutralizante de alcali es amoniaco (hidroxido de amonio; 30 % p/v) que se anade para comprender un porcentaje en peso de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 5 % de la 0 composicion de capsula blanda enterica total. En un aspecto, se anade un 30 % p/v de amoniaco para comprender un porcentaje en peso de aproximadamente un 2 %. En otro aspecto, se anade un 30 % p/v de amoniaco en un porcentaje en peso de aproximadamente un 1,7 %. En un aspecto, se anade amoniaco para proporcionar un pH final de aproximadamente 9 en la composicion de capsula blanda enterica. En otro aspecto, se anade amoniaco para proporcionar un pH final de aproximadamente 8,5 en la composicion de capsula blanda 5 enterica. En otro aspecto, despues de que se llenen y sequen las capsulas, la concentration de amoniaco se reduce sustancialmente debido a la naturaleza efimera del agente neutralizante de alcali volatil. En otro aspecto, se evapora practicamente todo el amoniaco excepto por los iones de amonio que comprenden sales con otros restos en la composicion.
En un modo de realizacion, el intervalo de proportion en peso de polimero formador de pelicula con respecto a 0 polimero enterico insoluble en acido (es decir, formador de pelicula : enterico) es de aproximadamente 25:75 (=0,33) a aproximadamente 40:60 (=0,67) (es decir, =0,33-0,67), incluyendo todas las proporciones en el intervalo especificado. En un aspecto, la proporcion de polimero formador de pelicula con respecto a polimero enterico insoluble en acido es de aproximadamente un 30:70 (=0,43). En otro aspecto, la proporcion de polimero formador de pelicula con respecto a polimero enterico insoluble en acido es de aproximadamente 28:72 (=0,38).
5 En un modo de realizacion, la proporcion en peso de plastificante total con respecto a polimero formador de pelicula es de aproximadamente 20:40 a 21:30 (es decir, =0,5-0,7), incluyendo todas las proporciones en el intervalo especificado. En un aspecto, la proporcion en peso de plastificante total con respecto a polimero formador de pelicula es de aproximadamente 20:40 (=0,5). En otro aspecto, la proporcion en peso de plastificante total con respecto a polimero formador de pelicula es de aproximadamente 21:30 (=0,7). En otro 0 aspecto, la proporcion en peso de plastificante total con respecto a polimero formador de pelicula es de aproximadamente 19:29 (=0,65). En otro aspecto, la proporcion en peso de plastificante total con respecto a polimero formador de pelicula es de aproximadamente 19,3: 29,2 (=0,66).
En un modo de realization, la proportion en peso de plastificante total con respecto a polimero enterico insoluble en acido es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1 (=1-2), incluyendo todas las proporciones en el intervalo especificado. En un aspecto, la proporcion en peso de plastificante total con respecto a polimero enterico insoluble en acido es de aproximadamente 11:10 (=1,1). En otro aspecto, la proporcion en peso de plastificante total con respecto a polimero enterico insoluble en acido es de aproximadamente 14:10 (=1,4). En otro aspecto, la proporcion en peso de plastificante total con respecto a polimero enterico insoluble en acido es de aproximadamente 17:10 (=1,7). En otro aspecto, la proporcion en peso de plastificante total con respecto a polimero enterico insoluble en acido es de aproximadamente 20:10 (=2). En otro aspecto, la proporcion en peso de plastificante total con respecto a polimero enterico insoluble en acido es de aproximadamente 19,3:11,2 (=1,73).
En un modo de realizacion, el intervalo de proporcion en peso de plastificante total con respecto a polimero total (polimero formador de pelicula y enterico insoluble en acido) es de aproximadamente 18:45 a aproximadamente 20:40 (es decir, =0,40-0,5), incluyendo todas las proporciones en el intervalo especificado. En un aspecto, el intervalo de proporcion en peso de plastificante total con respecto a polimero total es de aproximadamente 18:45 (=0,40). En otro aspecto, el intervalo de proporcion en peso de plastificante total con respecto a polimero total es de aproximadamente 19:40 (=0,475). En otro aspecto, el intervalo de proporcion en peso de plastificante total con respecto a polimero total es de aproximadamente 20:40 (=0,5). En otro aspecto, el intervalo de proporcion en peso de plastificante total con respecto a polimero total es de aproximadamente 19,3:40,4 (=0,477).
En un modo de realizacion, el disolvente comprende de aproximadamente un 20 % a aproximadamente un 40 % de la composition de capsula blanda enterica, incluyendo todos los numeros enteros en el intervalo especificado. En un modo de realizacion, el disolvente es agua. La cantidad de agua en la composicion varia dependiendo de las cantidades de los demas ingredientes. Por ejemplo, la cantidad de opacificante, colorante, saborizante u otros excipientes puede cambiar el porcentaje de agua presente en la composicion. En un modo de realizacion, el porcentaje en peso de agua es tanto como sea suficiente para llevar el porcentaje en peso total a un 100 % (es decir, cantidad suficiente; c.s.). En otro modo de realizacion, el agua comprende aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 25 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 35 % o aproximadamente un 40 % de la composicion de capsula blanda enterica. En otro modo de realizacion, el agua comprende de aproximadamente un 35 % a aproximadamente un 40 % de la composicion de capsula blanda enterica. En un modo de realizacion, el agua comprende aproximadamente un 37 % de la composicion.
En un modo de realizacion, el contenido de humedad (agua) final de la capsula blanda enterica es desde aproximadamente un 8% a aproximadamente un 15%, incluyendo todos los numeros enteros en el intervalo especificado. En otro modo de realizacion, el contenido de humedad es de aproximadamente un 8 % a aproximadamente un 12 %, incluyendo todos los numeros enteros en el intervalo especificado. En un aspecto, el contenido de humedad final es de aproximadamente un 8 %. En un aspecto, el contenido de humedad final es de aproximadamente un 9 %. En un aspecto, el contenido de humedad final es de aproximadamente un 10 %. En un aspecto, el contenido de humedad final es de aproximadamente un 11 %. En otro aspecto, el contenido de humedad final es de aproximadamente un 12 %.
En un modo de realizacion, la cubierta de capsula blanda enterica tiene la composicion ejemplar mostrada en la tabla 4.
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En un modo de realization, la cubierta de capsula blanda enterica comprende aproximadamente un 30 % de gelatina; aproximadamente un 10% de copolimero de poli(acrilato de metilo); aproximadamente un 18% de glicerol; aproximadamente un 1% de citrato de trietilo; aproximadamente un 1,5% de amoniaco; aproximadamente un 37 % de agua; y aproximadamente un 1,5 % de dioxido de titanio.
En otro modo de realizacion, se describe la capsula blanda enterica en la solicitud de patente provisional de EE. UU. n.° 62/015.063.
Un modo de realizacion descrito en el presente documento proporciona un polimero enterico insoluble en acido dispersado en la masa de gelatina de polimero formador de pelicula que proporciona a la composition de gelatina blanda total propiedades entericas insolubles en acido, a concentraciones relativamente bajas del polimero enterico insoluble en acido (por ejemplo, desde aproximadamente un 8 % a aproximadamente un 20 % de la composicion de masa de gelatina humeda total) y sin la necesidad de cantidades excesivas de alcali, evitando, por tanto, la desnaturalizacion o degradation del polimero formador de pelicula que puede debilitar la integridad de la cubierta de capsula blanda enterica.
Las peliculas de la cubierta de capsula blanda enterica no se disuelven ni se desintegran en acidos, tales como acido clorhidrico 0,1 N o liquido gastrico simulado (alrededor de pH 1,2), a pesar del hecho de que la mayoria de los ingredientes de la cubierta (es decir, mas de un 50%) normalmente se disuelven en, o son miscibles con, acidos. Las capsulas blandas entericas preparadas usando las composiciones descritas en el presente documento permanecen inalteradas en acido clorhidrico o liquido gastrico simulado durante al menos dos horas. Las capsulas liberan facilmente el contenido tras cambiar el pH de la solution a alrededor de 6,8, tal como el del liquido intestinal simulado.
En otro modo de realizacion, la composicion de capsula enterica final proporciona peliculas de resistencia incrementada sin comprometer sustancialmente la elasticidad de la pelicula. Ademas, las peliculas preparadas a partir de las composiciones de capsulas blandas entericas como se describe en el presente documento se sellan a un intervalo de temperatura normal usado tipicamente para preparar capsulas de gelatina blanda tradicionales. En un aspecto, se preparan capsulas blandas entericas usando un aparato con rodillos de rotation como se describe en las patentes de EE. UU. n.os 5.459.983; 5.146.730; y 6.482.516.
Otro modo de realizacion descrito en el presente documento incluye un procedimiento de fabrication de capsulas blandas entericas que comprenden la composicion farmaceutica como se describe en el presente documento. El procedimiento incluye preparar una composicion de masa de gelatina que comprende un polimero formador de pelicula soluble en agua y un polimero enterico insoluble en acido y mezclar con plastificantes y disolventes apropiados; moldear la masa de gelatina en peliculas o cintas usando tambores o superficies controlados por calor; y fabricar una capsula blanda que comprenda un relleno de matriz usando una tecnologia con rodillos de rotacion. El espesor de las peliculas o cintas que forman la cubierta de capsula enterica es desde aproximadamente 0,010 pulgadas (0,254 mm) a aproximadamente 0,050 pulgadas (“ 1,27 mm), incluyendo todos los numeros enteros en el intervalo especificado. El espesor de cubierta comprende aproximadamente 0,010 pulgadas (“ 0,254 mm), aproximadamente 0,015 pulgadas (“ 0,381mm), aproximadamente 0,02 pulgadas (“ 0,508 mm), aproximadamente 0,03 pulgadas (0,762 mm), aproximadamente 0,04 pulgadas (“ 1,02 mm) o aproximadamente 0,05 pulgadas (“ 1,27 mm). En un modo de realizacion, el espesor es de aproximadamente 0,02 pulgadas (“ 0,508 mm) a aproximadamente 0,040 pulgadas (“ 1,02 mm). En un modo de realizacion, el espesor de cubierta es de aproximadamente 0,028 pulgadas (=0,711 mm). En otro modo de realization, el espesor de cubierta es de aproximadamente 0,033 pulgadas (=0,838 mm). En otro modo de realizacion, el espesor de cubierta es de aproximadamente 0,038 pulgadas (=0,965 mm).
En un modo de realizacion descrito en el presente documento, la cubierta de capsula blanda enterica descrita en el presente documento encapsula un relleno de matriz como se describe en el presente documento. En otro modo de realizacion descrito en el presente documento, la cubierta de capsula blanda enterica y el relleno de matriz encapsulada comprenden una dimension exterior desde aproximadamente 2 ovalada a aproximadamente 30 ovalada, incluyendo todas las iteraciones del tamano de capsula en el intervalo especificado (por ejemplo, 2 ovalada, 3 ovalada, 4 ovalada, 5 ovalada, 6 ovalada, 7 ovalada, 8 ovalada, 10 ovalada, 12 ovalada, 16 ovalada, 20 o 30 ovalada). En otro modo de realizacion descrito en el presente documento, la cubierta de capsula blanda enterica y el relleno de matriz encapsulada comprenden una dimension exterior desde aproximadamente 2 redonda a aproximadamente 28 redonda, incluyendo todas las iteraciones del tamano de capsula en el intervalo especificado (por ejemplo, 2 redonda, 3 redonda, 4 redonda, 5 redonda, 6 redonda, 7 redonda, 8 redonda, 10 redonda, 12 redonda, 16 redonda, 20 redonda o 28 redonda). En otro modo de realizacion descrito en el presente documento, la cubierta de capsula blanda enterica y el relleno de matriz encapsulada comprenden una dimension exterior desde aproximadamente 2 oblonga a aproximadamente 22 oblonga, incluyendo todas las iteraciones del tamano de capsula en el intervalo especificado (por ejemplo, 2 oblonga, 3 oblonga, 4 oblonga, 5 oblonga, 6 oblonga, 7 oblonga, 8 oblonga, 10 oblonga, 11, oblonga, 12 oblonga, 14 oblonga, 16 oblonga, 20 oblonga o 22 oblonga). Las especificaciones sobre la dimension de las capsulas blandas y comprimidos se conocen por los expertos en la tecnica. Vease Remington's Essentials of Pharmaceutics, Pharmaceutical Press Publishing Company, Londres, Reino Unido, 1.a edition, 2013.
Las capsulas blandas entericas descritas en el presente documento pueden contener un relleno de matriz que sea semisolido o solido. En la invention, las capsulas blandas entericas contienen un relleno de matriz que es liquido. Las capsulas preparadas como se describe en el presente documento pueden contener una solution o suspension hidrofoba, tal como aceites vegetales o manteca, o ceras, o combinaciones de las mismas. El relleno de matriz se puede formular para prevenir la interaction con los componentes de la cubierta de capsula y liberar la composition farmaceutica a una velocidad especificada.
Un modo de realizacion descrito en el presente documento es una composicion farmaceutica que comprende una formulation de relleno de matriz que comprende cualquiera de las formulaciones mostradas en las tablas o ejemplos descritos en el presente documento. Cualquiera de los componentes de las formulaciones mostradas en las tablas o ejemplos se puede incrementar, disminuir, combinar, recombinar, intercambiar o retirar para proporcionar una formulacion que comprenda aproximadamente un 100 % en peso.
La composicion farmaceutica descrita en el presente documento proporciona una dosificacion de ester de fumarato para su administration a un sujeto. La forma de dosificacion se puede administrar, por ejemplo, a un sujeto, o a un sujeto que lo necesite. El sujeto puede ser un mamifero, o un mamifero que lo necesite. El sujeto puede ser un ser humano, o un ser humano que lo necesite. El ser humano o el ser humano que lo necesite puede ser un paciente medico. El sujeto humano puede ser un nino (de Q0-9 anos) o un adolescente (de Q10-17 anos). El sujeto puede tener desde 0 a 9 anos. El sujeto humano puede tener desde 10 a 17 anos. El sujeto humano puede ser mayor de 17 anos. El sujeto humano puede ser un adulto (s 18 anos).
La forma de dosificacion se puede administrar, por ejemplo, 1 vez, 2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces, 6 veces o incluso mas veces por dia. Se puede administrar una o mas formas de dosificacion, por ejemplo, durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 dias, o incluso mas tiempo. Se pueden administrar una o mas formas de dosificacion, por ejemplo, durante 1, 2, 3, 4 semanas o incluso mas tiempo. Se pueden administrar una o mas formas de dosificacion, por ejemplo, durante 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 meses, 1 ano, 2 anos, 3 anos, 4 anos, 5 anos, mas de 5 anos, una decada, multiples decadas o incluso mas tiempo. Se puede administrar una o mas formas de dosificacion a un intervalo regular hasta que el sujeto o el sujeto que lo necesite no requiera tratamiento, profilaxis o mejora de ninguna enfermedad o afeccion, incluyendo, pero sin limitarse a trastornos autoinmunitarios o neurodegenerativos generales.
La composicion farmaceutica descrita en el presente documento se puede administrar en multiples dosificaciones simultaneamente. Por ejemplo, se administran dos o mas dosificaciones identicas a la vez. Se pueden administrar dos o mas dosificaciones diferentes a la vez. Se pueden usar dichas dosis simultaneas dobles o diferentes para proporcionar una cantidad eficaz de la composicion farmaceutica a un sujeto que lo necesite.
La composicion farmaceutica descrita en el presente documento se puede usar para tratar, prevenir, retrasar la progresion de, retardar la aparicion de, mejorar, reducir los sintomas de, o la profilaxis de trastornos autoinmunitarios o neurodegenerativos generales. Los trastornos neurodegenerativos, como se usa en el presente documento, incluyen esclerosis multiple (EM), que incluye esclerosis multiple recidivante remitente (EMRR), esclerosis multiple progresiva secundaria (EMPS), esclerosis multiple progresiva primaria (EMPP), esclerosis multiple progresiva recidivante (EMPR), esclerosis lateral amiotrofica (e La ), soriasis, artritis soriasica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o cualquier combinacion de las mismas.
Se pueden controlar otras afecciones, trastornos o enfermedades mediante la administration de los esteres de fumarato. Se puede usar la administracion de composiciones farmaceuticas que comprenden esteres de fumarato, como se describe en el presente documento, para tratar, prevenir, retrasar la progresion de, retardar la aparicion de, mejorar, reducir los sintomas de, o la profilaxis de trastornos autoinmunitarios o neurodegenerativos generales, incluyendo, pero sin limitarse a dermatitis aguda, leucodistrofia suprarrenal, dano en el genoma inducido por la edad, enfermedad de Alexander, alopecia areata (total y universal), enfermedad de Alper, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrofica, angina de pecho, artritis, asma, enfermedades autoinmunitarias, esclerosis concentrica de Balo, sindrome de Behget, penfigoide ampolloso, enfermedad de Canavan, insuficiencia cardiaca, incluyendo insuficiencia ventricular izquierda, vasculitis del sistema nervioso central, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, ataxia infantil con hipomielinizacion del sistema nervioso central, hepatitis cronica activa (lupoide), dermatitis cronica, neuropatia periferica idiopatica cronica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, dermatitis de contacto, enfermedad de Crohn y enfermedad de Crohn cutanea, lupus cutaneo, sarcoidosis cutanea, retinopatia diabetica, fibromialgia, enfermedad injerto contra huesped, granuloma anular, granulomas incluyendo anulares, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, infection virica por hepatitis C, infeccion virica por herpes simple, infeccion vinca por inmunodeficiencia humana, enfermedad de Huntington, enfermedad inflamatoria intestinal, trastorno del intestino irritable, isquemia, diabetes de tipo 1, enfermedad de Krabbe, liquen plano, degeneration macular, encefalomiopatia mitocondrial, amiotrofia monomelica, esclerosis multiple (Em ), infarto de miocardio, necrobiosis lipoidica, neurodegeneracion con acumulacion de hierro en el cerebro, neurodematitis, neuromielitis optica, dolor neuropatico, neurosarcoidosis, enfermedades mediadas por NF-kB, neuritis optica, rechazo de trasplante de organos, sindromes paraneoplasicos, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, penfigo, anemia perniciosa, esclerosis lateral primaria, paralisis supranuclear progresiva, soriasis, artritis soriasica, piodermia gangrenosa, dolor radicular, dolor radiculopatico, lesion por reperfusion, retinopatia pigmentaria, artritis reumatoide (AR), sarcoidosis, sarcoidosis, enfermedad de Schilder, ciatalgia, ciatica, sindrome de Sjogren, mielopatia necrosante subaguda, tal como poliartritis, sindrome de Susac, lupus eritematoso diseminado (LED), tumores, mielitis transversa, colitis ulcerosa o sindrome de Zellweger.
Las composiciones de la invention se pueden usar en un procedimiento para administrar por via oral una forma de dosificacion que proporciona una cantidad total de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 1000 mg (por ejemplo, Q20-1000 mg) de ester de fumarato, incluyendose cada numero entero en el intervalo de masa especificado.
En un modo de realization, la forma de dosificacion de ester de fumarato (EAF) puede comprender, pero no se limita a, una cantidad total de EAF de aproximadamente 60 mg de EAF, de aproximadamente 80 mg de EAF, aproximadamente 100 mg de EAF, aproximadamente 120 mg de EAF, aproximadamente 140 mg de EAF, aproximadamente 160 mg de EAF, aproximadamente 180 mg de EAF, aproximadamente 200 mg de EAF, aproximadamente 220 mg de EAF, aproximadamente 240 mg de EAF, aproximadamente 260 mg de EAF, aproximadamente 280 mg de EAF, aproximadamente 300 mg de EAF, aproximadamente 320 mg de EAF, aproximadamente 340 mg de EAF, aproximadamente 360 mg de EAF, aproximadamente 380 mg de EAF, aproximadamente 400 mg de EAF, aproximadamente 420 mg de EAF, aproximadamente 430 mg de EAF, aproximadamente 440 mg de EAF, aproximadamente 450 mg de EAF, aproximadamente 460 mg de EAF, aproximadamente 470 mg de EAF, aproximadamente 480 mg de EAF, aproximadamente 490 mg de EAF, aproximadamente 500 mg de EAF, aproximadamente 510 mg de EAF, aproximadamente 520 mg de EAF, aproximadamente 530 mg de EAF, aproximadamente 540 mg de EAF, aproximadamente 550 mg de EAF, aproximadamente 560 mg de EAF, aproximadamente 570 mg de EAF, aproximadamente 580 mg de EAF, aproximadamente 590 mg de EAF, aproximadamente 600 mg de EAF o incluso mas.
La dosificacion diaria puede ser de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 720 mg de EAF, incluyendose cada numero entero en el intervalo especificado. La dosificacion diaria puede ser de aproximadamente 120­ 720 mg de EAF, incluyendose cada numero entero en el intervalo especificado. La dosificacion diaria puede ser de aproximadamente 120 mg de EAF. La dosificacion diaria puede ser de aproximadamente 240 mg de EAF. La dosificacion diaria puede ser de aproximadamente 480 mg de EAF. La dosificacion diaria puede ser de aproximadamente 600 mg de EAF. La dosificacion puede ser de aproximadamente 720 mg de EAF.
En otro modo de realizacion, la forma de dosificacion diaria puede comprender, pero no se limita a, una cantidad total de aproximadamente 120 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 340 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 380 mg, aproximadamente 400 mg de EAF, aproximadamente 420 mg de EAF, aproximadamente 440 mg de EAF, aproximadamente 460 mg de EAF, aproximadamente 480 mg de EAF, aproximadamente 500 mg de EAF, aproximadamente 520 mg de EAF, aproximadamente 540 mg de EAF, aproximadamente 560 mg de EAF, aproximadamente 580 mg de EAF, aproximadamente 600 mg de EAF, aproximadamente 620 mg de EAF, aproximadamente 640 mg de EAF, aproximadamente 660 mg de EAF, aproximadamente 680 mg de EAF, aproximadamente 700 mg de EAF, aproximadamente 720 mg de EAF, aproximadamente 740 mg de EAF, aproximadamente 760 mg de EAF, aproximadamente 780 mg de EAF, aproximadamente 800 mg de EAF, aproximadamente 820 mg de EAF o aproximadamente 840 mg de EAF.
La forma de dosificacion diaria puede contener una cantidad total de ester de fumarato eficaz para el tratamiento del retraso de la progresion de, profilaxis del retardo de la aparicion de, la mejora de, o la reduccion de los sintomas de esclerosis multiple o soriasis u otros trastornos neurodegenerativos.
En un modo de realizacion, la cantidad eficaz de ester de fumarato puede comprender de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 1000 mg (por ejemplo, 20-1000 mg) de ester de fumarato, incluyendose cada numero entero en el intervalo especificado. En un modo de realizacion, la cantidad eficaz puede comprender, pero no se limita a, aproximadamente 120-840 mg de EAF. La cantidad eficaz puede comprender, pero no se limita a, una cantidad total de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 840 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 820 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 720 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 700 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 680 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 660 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 640 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 600 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 580 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 540 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 520 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 500 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 480 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 460 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 440 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 420 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 400 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 380 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 360 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 340 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 320 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 300 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 280 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 260 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 240 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 220 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 200 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 180 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 160 mg de EAF o de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 140 mg de EAF.
En otro modo de realizacion, la cantidad eficaz de ester de fumarato puede comprender, pero no se limita a, de aproximadamente 60 mg de EAF a aproximadamente 840 mg de EAF (por ejemplo, 60-840 mg de EAF), incluyendose cada numero entero en el intervalo especificado. En un aspecto, la cantidad eficaz puede comprender, pero no se limita a, una cantidad eficaz de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 120 mg de EAF, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 140 mg de EAF, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 160 mg de EAF, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 180 mg de EAF, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 200 mg de EAF, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 220 mg de EAF, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 240 mg de EAF; de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 140 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 160 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 180 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 200 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 220 mg de EAF, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 240 mg de EAF; de aproximadamente 240 mg a aproximadamente 260 mg de EAF, de aproximadamente 240 mg a aproximadamente 280 mg de EAF, de aproximadamente 240 mg a aproximadamente 300 mg de EAF, de aproximadamente 240 mg a aproximadamente 320 mg de EAF, de aproximadamente 240 mg a aproximadamente 340 mg de EAF, de aproximadamente 240 mg a aproximadamente 360 mg de EAF, de aproximadamente 240 mg a aproximadamente 380 mg de EAF, de aproximadamente 240 mg a aproximadamente 400 mg de EAF, de aproximadamente 240 mg a aproximadamente 420 mg de EAF, de aproximadamente 240 mg a aproximadamente 440 mg de EAF, de aproximadamente 240 mg a aproximadamente 460 mg de EAF, de aproximadamente 240 mg a aproximadamente 480 mg de EAF; de aproximadamente 480 mg a aproximadamente 500 mg de EAF, de aproximadamente 480 mg a aproximadamente 520 mg de EAF, de aproximadamente 48 mg a aproximadamente 540 mg de EAF, de aproximadamente 480 mg a aproximadamente 560 mg de EAF, de aproximadamente 480 mg a aproximadamente 580 mg de EAF, de aproximadamente 480 mg a aproximadamente 600 mg de EAF, de aproximadamente 480 mg a aproximadamente 620 mg de EAF, de aproximadamente 480 mg a aproximadamente 640 mg de EAF, de aproximadamente 480 mg a aproximadamente 660 mg de EAF, de aproximadamente 480 mg a aproximadamente 680 mg de EAF, de aproximadamente 480 mg a aproximadamente 700 mg de EAF, de aproximadamente 480 mg a aproximadamente 720 mg de EAF, de aproximadamente 480 mg a aproximadamente 740 mg de EAF, de aproximadamente 480 mg a aproximadamente 760 mg de EAF, de aproximadamente 480 mg a aproximadamente 780 mg de EAF, de aproximadamente 480 mg a aproximadamente 800 mg de EAF, de aproximadamente 480 mg a aproximadamente 820 mg de EAF o de aproximadamente 480 mg a aproximadamente 840 mg de EAF.
En un modo de realization descrito en el presente documento, una suspension puede comprender el EAF que tiene una carga de ingrediente farmaceutico activo (por ejemplo, carga de farmaco) de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 60 %, incluyendose cada numero entero en el intervalo especificado. En un modo de realizacion, la carga de farmaco puede comprender aproximadamente un 1 %, aproximadamente un 2 %, aproximadamente un 2,5 %, aproximadamente un 5 %, aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 15 %, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 25 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 35 %, aproximadamente un 40 %, aproximadamente un 45 %, aproximadamente un 40 %, aproximadamente un 50 %, aproximadamente un 60 % o incluso mas alto. En un aspecto, la carga de farmaco es de aproximadamente un 20 %. En un aspecto, la carga de farmaco es de aproximadamente un 30 %. En un aspecto, la carga de farmaco es de aproximadamente un 40 %. En un aspecto, la carga de farmaco es de aproximadamente un 50 %. En un aspecto, la carga de farmaco es de aproximadamente un 60 %. En un aspecto, la carga de farmaco es de aproximadamente un 28 %. En un aspecto, la carga de farmaco es de aproximadamente un 32 %. En un aspecto, la carga de farmaco es de aproximadamente un 44 %. En un modo de realizacion, la carga de farmaco es de aproximadamente un 48 %. En un modo de realizacion, la carga de farmaco es de aproximadamente un 56 %.
Un modo de realizacion descrito en el presente documento es una composition farmaceutica que comprende una cualquiera de las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento para su administration a un sujeto que tiene un trastorno autoinmunitario o neurodegenerativo general, incluyendo, pero sin limitarse a esclerosis multiple, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas esteres de fumarato, en la que la administracion es suficiente para lograr una reduction de aproximadamente 0,224 de la tasa de recidiva anualizada en relation con el valor de referencia en el sujeto sin inducir sustancialmente uno o mas de sofocos, dolor abdominal, diarrea y nauseas en el sujeto y en la que la administracion no requiere ajuste de la dosis de la composicion farmaceutica.
En el presente documento se describe un procedimiento para tratar, retrasar la progresion de, la profilaxis de, retardar la aparicion de, la mejora, o reducir los sintomas de esclerosis multiple o soriasis que comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas esteres de fumarato comprendidos en una cualquiera de las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento a un sujeto con esclerosis multiple, en el que la administracion es suficiente para lograr una reduccion de aproximadamente 0,224 de la tasa de recidiva anualizada en relacion con el valor de referencia en el sujeto sin inducir sustancialmente uno o mas de sofocos, dolor abdominal, diarrea y nauseas en el sujeto. En un aspecto, despues de la administracion de una cualquiera de las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento, el sujeto experimenta uno o mas de sofocos, dolor abdominal, diarrea y nauseas a una tasa de menos de aproximadamente un 10 %. En otro aspecto, el criterio de valoracion puede ser de menos de aproximadamente un 2 %, aproximadamente un 5 %, aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 15 %, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 25 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 35 %, aproximadamente un 45 %, aproximadamente un 50 % o mayor de aproximadamente un 50 %.
En el presente documento tambien se describe una composicion farmaceutica y un procedimiento para tratar, retrasar la progresion de, retardar la aparicion de, la profilaxis de, la mejora de, o reducir los sintomas de un trastorno autoinmunitario o neurodegenerativo general, incluyendo, pero sin limitarse a esclerosis multiple o soriasis, comprendiendo el procedimiento la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas esteres de fumarato comprendidos en una cualquiera de las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento a un sujeto que lo necesite, en los que el sujeto logra una reduccion de la tasa de recidiva anualizada en relacion con el valor de referencia sin experimentar sustancialmente uno o mas de sofocos, dolor abdominal, diarrea y nauseas. En otro aspecto, el criterio de valoracion puede ser de menos de aproximadamente un 2 %, aproximadamente un 5 %, aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 15 %, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 25 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 35 %, aproximadamente un 45 %, aproximadamente un 50 % o mayor de aproximadamente un 50 %, en relacion con el valor de referencia.
Se describen criterios de valoracion para tratar la esclerosis multiple usando esteres de fumarato en la ficha tecnica de TECFIDERA® (Biogen Idec Inc.) y en la publicacion de solicitud de patente de EE. UU. n.° US 2014/0163100. Se describen otras composiciones farmaceuticas y procedimientos para tratar la esclerosis multiple en las patentes de EE. UU. n.os 6.509.376; 7.320.999; 7.619.001; 7.803.840; 8.399.514; 8.524.773; y 8.759.393, y la publicacion de solicitud de patente internacional n.° WO 2013/119677.
Otro modo de realization descrito en el presente documento es una composition farmaceutica para su administration a un sujeto con esclerosis multiple o soriasis que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas esteres de fumarato, en la que el sujeto logra una reduction de la tasa de recidiva anualizada en relation con el valor de referencia sin experimentar sustancialmente uno o mas de sofocos, dolor abdominal, diarrea y nauseas. En un aspecto, la reduccion puede ser de aproximadamente un 1 %, aproximadamente un 2%, aproximadamente un 5%, aproximadamente un 10%, aproximadamente un 15%, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 25 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 35 %, aproximadamente un 45 %, aproximadamente un 50 % o mayor de aproximadamente un 50 %.
Para el tratamiento de la esclerosis multiple (por ejemplo, formas recidivantes de EM, tales como EMRR), la forma de dosificacion administrada al sujeto o al sujeto que lo necesite comprende una capsula blanda enterica que comprende particulas solidas micronizadas de un ester de fumarato como el unico ingrediente activo o en combination con uno o mas AINE (por ejemplo, aspirina) o antagonistas del receptor de leucotrienos (por ejemplo, montelukast o zafirlukast). La cantidad eficaz de ester de fumarato (EAF) puede ser de aproximadamente 480 mg por dia y los sujetos pueden recibir la cantidad eficaz, es decir, 240 mg de EAF dos veces al dia (dos dosis diarias), en forma de dos capsulas al dia, que se han de tomar por via oral. La cantidad eficaz de EAF puede ser de aproximadamente 480 mg de EAF por dia y los sujetos pueden recibir la cantidad eficaz, es decir, 480 mg de EAF cada dia (CD), en forma de una capsula al dia, que se ha de tomar por via oral. La cantidad eficaz de EAF puede ser de aproximadamente 600 mg de EAF por dia y los sujetos pueden recibir la cantidad eficaz, es decir, 600 mg de EAF cada dia (CD), en forma de una o mas capsulas al dia, que se han de tomar por via oral. La cantidad eficaz de EAF puede ser de aproximadamente 720 mg de EAF por dia y los sujetos pueden recibir la cantidad eficaz, es decir, 720 mg de EAF cada dia (CD), en forma de una o mas capsulas al dia, que se han de tomar por via oral.
Para el tratamiento de la soriasis, la forma de dosificacion administrada al sujeto o al sujeto que lo necesite comprende una capsula blanda enterica que comprende particulas solidas micronizadas de un ester de fumarato como el unico ingrediente activo o en combinacion con uno o mas AINE (por ejemplo, aspirina) o antagonistas del receptor de leucotrienos (por ejemplo, montelukast o zafirlukast). La cantidad eficaz de ester de fumarato (EAF) puede ser de aproximadamente 480 mg por dia y los sujetos pueden recibir la cantidad eficaz, es decir, 240 mg de EAF dos veces al dia (dos dosis diarias), en forma de dos capsulas al dia, que se han de tomar por via oral. La cantidad eficaz de EAF puede ser de aproximadamente 480 mg de EAF por dia y los sujetos pueden recibir la cantidad eficaz, es decir, 480 mg de EAF cada dia (CD), en forma de una capsula al dia, que se ha de tomar por via oral. La cantidad eficaz de EAF puede ser de aproximadamente 600 mg de EAF por dia y los sujetos pueden recibir la cantidad eficaz, es decir, 600 mg de EAF cada dia (CD), en forma de una o mas capsulas al dia, que se han de tomar por via oral. La cantidad eficaz de EAF puede ser de aproximadamente 720 mg de EAF por dia y los sujetos pueden recibir la cantidad eficaz, es decir, 720 mg de EAF cada dia (CD), en forma de una o mas capsulas al dia, que se han de tomar por via oral.
El EAF puede provocar efectos secundarios gastrointestinales (GI) y con sofocos en algunos sujetos. Aunque los efectos secundarios desaparecen, en general, poco despues de que los sujetos empiezan el tratamiento, en un aspecto, la dosis de partida es de 120 mg de EAF en dos dosis diarias por via oral durante los primeros 7 dias. La dosis se incrementa a la dosis eficaz de 240 mg de EAF en dos dosis diarias (es decir, aproximadamente 480 mg de EAF por dia). En otro aspecto, la dosis de partida es de 240 mg de EAF en dos dosis diarias por via oral durante los primeros 7 dias. La dosis se incrementa a la dosis eficaz de 480 mg de EAF CD (es decir, aproximadamente 480 mg de EAF por dia). Para aquellos sujetos que experimentan efectos secundarios GI o con sofocos, tomar el EAF con alimentos puede mejorar su tolerabilidad. Se puede administrarse el EAF despues de una comida. En particular, se puede administrar un EAF despues de una comida cetogena para reducir o mejorar el uno o mas sintomas de sofocos, dolor abdominal, diarrea y nauseas en el sujeto.
Las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento se pueden administrar sin ajuste de la dosis de la composicion farmaceutica. Las composiciones farmaceuticas se pueden administrar sin ajuste de la dosis y sin inducir sustancialmente uno o mas de sofocos, dolor abdominal, diarrea y nauseas en el sujeto.
Como se describe en el presente documento, la composicion farmaceutica descrita en el presente documento no provoca ningun efecto secundario gastrointestinal ni con sofocos cuando la dosis es de aproximadamente 240 mg de EAF cada dia (CD) (es decir, 240 mg de EAF por dia). Como se describe en el presente documento, la composition farmaceutica descrita en el presente documento no provoca ningun efecto secundario gastrointestinal ni con sofocos cuando la dosis es de aproximadamente 480 mg de EAF cada d^a (CD) (es dedr, 480 mg de EAF por dia). Como se describe en el presente documento, la composicion farmaceutica descrita en el presente documento no provoca ningun efecto secundario gastrointestinal ni con sofocos cuando la dosis es de aproximadamente 600 mg de EAF cada dia (CD) (es decir, 600 mg de EAF por dia). Como se describe en el presente documento, la composicion farmaceutica descrita en el presente documento no provoca ningun efecto secundario gastrointestinal ni con sofocos cuando la dosis es de aproximadamente 720 mg de EAF cada dia (CD) (es decir, 720 mg de EAF por dia).
Como se describe en el presente documento, la composicion farmaceutica descrita en el presente documento no provoca ningun efecto secundario gastrointestinal ni con sofocos cuando la cantidad eficaz es de aproximadamente 480 mg de EAF cada dia (CD) (es decir, 480 mg de EAF por dia). Como se describe en el presente documento, la composicion farmaceutica descrita en el presente documento no provoca ningun efecto secundario gastrointestinal ni con sofocos cuando la cantidad eficaz es de aproximadamente 600 mg de EAF cada dia (CD) (es decir, 600 mg de EAF por dia). Como se describe en el presente documento, la composicion farmaceutica descrita en el presente documento no provoca ningun efecto secundario gastrointestinal ni con sofocos cuando la cantidad eficaz es de aproximadamente 720 mg de EAF cada dia (CD) (es decir, 720 mg de EAF por dia).
La administration de aproximadamente 325 mg de aspirina sin recubrimiento gastrorresistente 30 minutos antes de la dosificacion de EAF puede reducir la aparicion y gravedad de los sofocos. Los sujetos que experimentan sofocos con efectos secundarios gastrointestinales pueden reducir temporalmente la dosis a l20 mg de EAF en dos dosis diarias. En un mes, se deberia reanudar la dosis eficaz de 240 mg de EAF en dos dosis diarias. Los sujetos que experimentan sofocos con efectos secundarios gastrointestinales pueden reducir temporalmente la dosis a 240 mg de EAF en dos dosis diarias. En un mes, se deberia reanudar la dosis eficaz de 480 mg de EAF CD.
Un sujeto al que se le administra una composicion farmaceutica de EAF descrita en el presente documento puede tomar uno o mas farmacos antinflamatorios no esteroideos (AINE) antes de (por ejemplo, de aproximadamente 10 minutos a una hora, por ejemplo, aproximadamente 30 minutos antes) tomar una composicion farmaceutica de EAF descrita en el presente documento. El sujeto al que se le administra una forma de dosificacion puede tomar el uno o mas farmacos antinflamatorios no esteroideos para reducir los sofocos.
El uno o mas farmacos antinflamatorios no esteroideos pueden comprender aspirina, ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, celecoxib o combinaciones de los mismos. El uno o mas farmacos antinflamatorios no esteroideos se pueden administrar en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg antes de tomar la forma de dosificacion descrita en el presente documento. Un sujeto puede tomar 325 mg de aspirina aproximadamente 30 minutos antes de tomar las formas de dosificacion descritas en el presente documento.
Un sujeto al que se le administra una composicion farmaceutica de EAF descrita en el presente documento puede tomar uno o mas antagonistas del receptor de leucotrienos. Un sujeto al que se le administra una composicion farmaceutica de EAF descrita en el presente documento puede tomar de 10 a 20 mg de montelukast (Singulair®) o zafirlukast (Accolate®).
En el presente documento tambien se describe que los sujetos a los que se les administra por via oral uno o mas farmacos antinflamatorios no esteroideos antes de tomar la forma de dosificacion descrita en el presente documento presentan las mismas propiedades farmacocineticas (por ejemplo, Cmax y ABC) que los sujetos los sujetos a los que se les administra por via oral la forma de dosificacion descrita en el presente documento sin administrar uno o mas farmacos antinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, celecoxib o combinaciones de los mismos). El AINE se puede administrar aproximadamente 30 minutos antes de tomar la forma de dosificacion descrita en el presente documento.
A los sujetos con esclerosis multiple o soriasis se les puede administrar dos veces al dia una capsula blanda enterica que contenga 240 mg de EAF, para una dosis diaria total de 480 mg, en la que la capsula blanda enterica comprende microparticulas solidas de EAF en una matriz. Como se describe en el presente documento, la matriz es una matriz de liberation controlada. La matriz puede ser una matriz de liberation retardada. La matriz puede ser una matriz de liberacion prolongada.
A los sujetos que tienen un trastorno autoinmunitario o neurodegenerativo general, incluyendo, pero sin limitarse a esclerosis multiple o soriasis, se les puede administrar una vez al dia una capsula blanda enterica que contenga aproximadamente 480 mg de eAf , para una dosis diaria total de aproximadamente 480 mg, en la que la capsula blanda enterica comprende microparticulas solidas de EAF en una matriz. La matriz es una matriz de liberacion controlada. La matriz puede ser una matriz de liberacion retardada. La matriz puede ser una matriz de liberation prolongada.
La farmacocinetica de los esteres de fumarato, en particular, FDM, se describe por Sheikh et al., Clinical Therapeutics 35(10): 1582-1594 (2013).
A un sujeto se le puede administrar dos veces al dia una capsula que contenga 240 mg de EAF, para una dosis diaria total de 480 mg. En un aspecto, la composition farmaceutica comprende una formulation de liberacion inmediata, de liberacion retardada, de liberacion controlada o de liberacion prolongada de un ester de fumarato. En otro aspecto, la composicion farmaceutica comprende una capsula blanda enterica. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 240 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra dos veces al dia la forma de dosificacion presentan una Cmax de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 0,4 mg/l a aproximadamente 2,41 mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 240 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra dos veces al dia la forma de dosificacion presentan una Cmax de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 1,5 mg/l a aproximadamente 3,4 mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 240 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra dos veces al dia la forma de dosificacion presentan una Cmax de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 1,03 mg/l a aproximadamente 2,41 mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 240 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra dos veces al dia la forma de dosificacion presentan una Cmax de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 0,4 mg/l a aproximadamente 0,75 mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 240 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra dos veces al dia la forma de dosificacion presentan una Cmax de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 0,76 mg/l a aproximadamente 1,03 mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 240 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra dos veces al dia la forma de dosificacion presentan una Cmax de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 1,04 mg/l a aproximadamente 1.75 mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 240 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra dos veces al dia la forma de dosificacion presentan una Cmax de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 1.75 mg/l a aproximadamente 2,41 mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 240 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra dos veces al dia la forma de dosificacion presentan una Cmax de fumarato de monometilo en plasma media de al menos 0,4 mg/l, al menos 0,5 mg/l, al menos 0,6 mg/l, al menos 0,7 mg/l, al menos 0,8 mg/l, al menos 0,9 mg/l, al menos 1 mg/l, al menos 1,1 mg/l, al menos 1,2 mg/l, al menos 1,3 mg/l, al menos 1,4 mg/l, al menos 1,5 mg/l, al menos 1,6 mg/l, al menos 1,7 mg/l, al menos 1,8 mg/l, al menos 1,9 mg/l, al menos 2 mg/l, al menos 2,1 mg/l, al menos 2,2 mg/l, al menos 2,3 mg/l, al menos 2,4 mg/l, al menos 2,5 mg/l, al menos 2,6 mg/l, al menos 2,7 mg/l, al menos 2,8 mg/l, al menos 2,9 mg/l, al menos 3 mg/l, al menos 3,1 mg/l, al menos 3,2 mg/l, al menos 3,3 mg/l o al menos 3,4 mg/l.
En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 240 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra dos veces al dia la forma de dosificacion presentan un ABCglobal de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 2,01 h mg/l a aproximadamente 15,2 h mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 240 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra dos veces al dia la forma de dosificacion presentan un ABCglobal de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 2,01 h mg/l a aproximadamente 5,2 h mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 240 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra dos veces al dia la forma de dosificacion presentan un ABCglobal de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 11,3hmg/l a aproximadamente 15,2 h mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 240 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra dos veces al dia la forma de dosificacion presentan un ABCglobal de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 5,2 h mg/l a aproximadamente 11,2 h mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 240 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra dos veces al dia la forma de dosificacion presentan un ABCglobal de fumarato de monometilo en plasma media de al menos aproximadamente 2,0 h mg/l, al menos aproximadamente 2,3 h mg/l, al menos aproximadamente 2,6 h mg/l, al menos aproximadamente 2,9 h mg/l, al menos 3,2 h mg/l, al menos 3,5 h mg/l, al menos 3,8 h mg/l, al menos 4,1 h mg/l, al menos 4,4 h mg/l, al menos 4,7 h mg/l, al menos 5,0 h mg/l, al menos 5,3 h mg/l, al menos 5,6 h mg/l, al menos 5,9 h mg/l, al menos 6,2 h mg/l, al menos 6,5 h mg/l, al menos 6,8 h mg/l, al menos 7,1 h mg/l, al menos 7.4 h mg/l, al menos 7,7 h mg/l, al menos 8,0 h mg/l, al menos 8,3 h mg/l, al menos 8,6 h mg/l, al menos 8.9 h mg/l, al menos 9,2 h mg/l, al menos 9,5 h mg/l, al menos 9,8 h mg/l, al menos 10,1 h mg/l, al menos 10.4 h mg/l, al menos 10,7 h mg/l, al menos 11,0 h mg/l, al menos 11,3 h mg/l, al menos 11,6 h mg/l, al menos 11.9 h mg/l, al menos 12,2 h mg/l, al menos 12,5 h mg/l, al menos 12,8 h mg/l, al menos 13,1 h mg/l, al menos 13.3 h mg/l, al menos 13,6 h mg/l, al menos 13,9 h mg/l, al menos 14,2 h mg/l, al menos 14,5 h mg/l, al menos 14.8 h mg/l o al menos 15,2 h mg/l.
En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 240 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra la forma de dosificacion presentan un ABC0^ 12h de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 1,5 h mg/l a aproximadamente 5,6 h mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 240 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra la forma de dosificacion presentan un ABC0^ 12h de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 1,5 h mg/l a aproximadamente 2,5 h mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 240 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra la forma de dosificacion presentan un ABC0^ 12h de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 2,6 h mg/l a aproximadamente 5,5 h mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 240 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra la forma de dosificacion presentan un ABC0^ 12h de fumarato de monometilo en plasma media de al menos 2 h mg/l, de al menos 2,1 h mg/l, al menos 2,2 h mg/l, al menos 2,3 h mg/l, al menos 2,4 h mg/l, al menos 2,5 h mg/l, al menos 2,6 h mg/l, al menos 2,7 h mg/l, al menos 2.8 h mg/l, al menos 2,9 h mg/l, al menos 3 h mg/l, al menos 3,1 h mg/l, al menos 3,2 h mg/l, al menos 3,3 h mg/l, al menos 3,4 h mg/l, al menos 3,5 h mg/l, al menos 3,6 h mg/l, al menos 3,7 h mg/l, al menos 3,8 h mg/l, al menos 3,9 h mg/l, al menos 4 h mg/l, al menos 4,1 h mg/l, al menos 4,2 h mg/l, al menos 4,3 h mg/l, al menos 4.4 h mg/l, al menos 4,5 h mg/l, al menos 4,6 h mg/l, al menos 4,7 h mg/l, al menos 4,8 h mg/l, al menos 4.9 h mg/l, al menos 5 h mg/l, al menos 5,1 h mg/l, al menos 5,2 h mg/l, al menos 5,3 h mg/l, al menos 5,4 h mg/l o al menos 5,5 h mg/l.
En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 240 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra la forma de dosificacion presentan un ABC0^~ de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 1,5 h mg/l a aproximadamente 5,6 h mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 240 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra la forma de dosificacion presentan un ABC0^~ de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 1,5 h mg/l a aproximadamente 2,5 h mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 240 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra la forma de dosificacion presentan un ABC0^~ de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 2,6 h mg/l a aproximadamente 5,5 h mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 240 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra la forma de dosificacion presentan un ABC0^~ de fumarato de monometilo en plasma media de al menos 2 h mg/l, de al menos 2,1 h mg/l, al menos 2,2 h mg/l, al menos 2.3 h mg/l, al menos 2,4 h mg/l, al menos 2,5 h mg/l, al menos 2,6 h mg/l, al menos 2,7 h mg/l, al menos 2.8 h mg/l, al menos 2,9 h mg/l, al menos 3 h mg/l, al menos 3,1 h mg/l, al menos 3,2 h mg/l, al menos 3,3 h mg/l, al menos 3,4 h mg/l, al menos 3,5 h mg/l, al menos 3,6 h mg/l, al menos 3,7 h mg/l, al menos 3,8 h mg/l, al menos 3,9 h mg/l, al menos 4 h mg/l, al menos 4,1 h mg/l, al menos 4,2 h mg/l, al menos 4,3 h mg/l, al menos 4.4 h mg/l, al menos 4,5 h mg/l, al menos 4,6 h mg/l, al menos 4,7 h mg/l, al menos 4,8 h mg/l, al menos 4.9 h mg/l, al menos 5 h mg/l, al menos 5,1 h mg/l, al menos 5,2 h mg/l, al menos 5,3 h mg/l, al menos 5,4 h mg/l o al menos 5,5 h mg/l.
En otro aspecto, la composition se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 240 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra la forma de dosificacion presentan un Tmax de fumarato de monometilo en plasma medio que varia desde aproximadamente 1,5horas a aproximadamente 8,5 horas, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 240 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra la forma de dosificacion presentan un Tmax de fumarato de monometilo en plasma medio que varia desde aproximadamente 1,6 horas a aproximadamente 2,5 horas, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 240 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra la forma de dosificacion presentan un Tmax de fumarato de monometilo en plasma medio que varia desde aproximadamente 2,6 horas a aproximadamente 5 horas, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 240 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra la forma de dosificacion presentan un Tmax de fumarato de monometilo en plasma medio que varia desde aproximadamente 5,1 horas a aproximadamente 7,5 horas, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 240 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra la forma de dosificacion presentan un Tmax de fumarato de monometilo en plasma medio que varia desde aproximadamente 7,6 horas a aproximadamente 8,5 horas, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 240 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra la forma de dosificacion presentan un Tmax de fumarato de monometilo en plasma medio de al menos 1,6 horas, al menos 1,8 horas, al menos 2 horas, al menos 2,2 horas, al menos 2,4 horas, al menos 2,6 horas, al menos 2,8 horas, al menos 3 horas, al menos 3,2 horas, al menos 3,4 horas, al menos 3,6 horas, al menos 3,8 horas, al menos 4 horas, al menos 4,2 horas, al menos 4,4 horas, al menos 4,6 horas, al menos 4,8 horas, al menos 5 horas, al menos 5,2 horas, al menos 5,4 horas, al menos 5,6 horas, al menos 5,8 horas, al menos 6 horas, al menos 6,2 horas, al menos 6,4 horas, al menos 6,6 horas, al menos 6,8 horas, al menos 7 horas, al menos 7,2 horas, al menos 7.4 horas, al menos 7,6 horas, al menos 7,8 horas, al menos 8 horas, al menos 8,2 horas o al menos 8,4 horas.
A un sujeto se le puede administrar una vez al dia una capsula que contenga 480 mg de EAF, para una dosis diaria total de 480 mg. En un aspecto, la composicion farmaceutica comprende una formulation de liberation inmediata, de liberacion retardada, de liberacion controlada o de liberacion prolongada de un ester de fumarato. En otro aspecto, la composicion farmaceutica comprende una capsula blanda enterica. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 480 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan una Cmax de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 0,4 mg/l a aproximadamente 5,2 mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 4 8 0 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan una Cmax de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 1,5 mg/l a aproximadamente 5,2 mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 480 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan una Cmax de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 0,4 mg/l a aproximadamente 0,75 mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 480 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan una Cmax de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 0,76 mg/l a aproximadamente 1,03 mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 4 8 0 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan una Cmax de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 1,04 mg/l a aproximadamente 1,75 mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composition se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 480 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan una Cmax de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 1,75 mg/l a aproximadamente 2.41 mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 480 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan una Cmax de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 2.42 mg/l a aproximadamente 3,5 mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 4 8 0 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan una Cmax de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 3,6 mg/l a aproximadamente 5,2 mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 480 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan una Cmax de fumarato de monometilo en plasma media de al menos 1,6 mg/l, al menos 1,7 mg/l, al menos 1,8 mg/l, al menos 1,9 mg/l, al menos 2,0 mg/l, al menos 2,1 mg/l, al menos 2,2 mg/l, al menos 2,3 mg/l, al menos 2,4 mg/l, al menos 2,5 mg/l, al menos 2,6 mg/l, al menos 2,7 mg/l, al menos 2,8 mg/l, al menos 2,9 mg/l, al menos 3,0 mg/l, al menos 3.1 mg/l, al menos 3,2 mg/l, al menos 3,3 mg/l, al menos 3,4 mg/l, al menos 3,5 mg/l, al menos 3,6 mg/l, al menos 3,7 mg/l, al menos 3,8 mg/l, al menos 3,9 mg/l, al menos 4,0 mg/l, al menos 4,1 mg/l, al menos 4,2 mg/l, al menos 4,3 mg/l, al menos 4,4 mg/l, al menos 4,5 mg/l, al menos 4,6 mg/l, al menos 4,7 mg/l, al menos 4,8 mg/l, al menos 4,9 mg/l, al menos 5,0 mg/l o al menos 5,1 mg/l.
En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 480 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan un ABC0^ 12h de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 1,5 h mg/l a aproximadamente 15,5 h mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 480 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan un ABC0^ 12h de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 1,5 h mg/l a aproximadamente 2,5 h mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 480 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan un ABC0^ 12h de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 2,6 h mg/l a aproximadamente 5,5 h mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 480 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan un ABC0^ 12h de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 5,6 h mg/l a aproximadamente 7,5 h mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 480 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan un ABC0^ 12h de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 7,6 h mg/l a aproximadamente 10,5 h mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 480 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan un ABC0^ 12h de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 10.5 h mg/l a aproximadamente 15,5 h mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 4 8 0 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan un ABC0^ 12h de fumarato de monometilo en plasma media de al menos 2,0 h mg/l, al menos 2,3 h mg/l, al menos 2,6 h mg/l, al menos 2,9 h mg/l, al menos 3.2 h mg/l, al menos 3,5 h mg/l, al menos 3,8 h mg/l, al menos 4,1 h mg/l, al menos 4,4 h mg/l, al menos 4,7 h mg/l, al menos 5 h mg/l, al menos 5,3 h mg/l, al menos 5,6 h mg/l, al menos 5,9 h mg/l, al menos 6,2 h mg/l, al menos 6,5 h mg/l, al menos 6,8 h mg/l, al menos 7,1 h mg/l, al menos 7,4 h mg/l, al menos 7,7 h mg/l, al menos 8,0 h mg/l, al menos 8,3 h mg/l, al menos 8,6 h mg/l, al menos 8,9 h mg/l, al menos 9,2 h mg/l, al menos 9.5 h mg/l, al menos 9,8 h mg/l, al menos 10,1 h mg/l, al menos 10,4 h mg/l, al menos 10,7 h mg/l, al menos 11.0 h mg/l, al menos 11,3 h mg/l, al menos 11,6 h mg/l, al menos 11,9 h mg/l, al menos 12,2 h mg/l, al menos 12.5 h mg/l, al menos 12,8 h mg/l, al menos 13,1 h mg/l, al menos 13,4 h mg/l, al menos 13,7 h mg/l, al menos 14 h mg/l, al menos 14,3 h mg/l, al menos 14,6 h mg/l, al menos 14,9 h mg/l, al menos 15,2 h mg/l o al menos 15.5 h mg/l.
En otro aspecto, la composition se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 480 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan un ABCô ~ de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 1,5 h mg/l a aproximadamente 15,5 h mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 480 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan un ABCô ~ de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 1,5 h mg/l a aproximadamente 2,5 h mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 480 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan un ABC0^ “ de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 2,6 h mg/l a aproximadamente 5,5 h mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 480 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan un ABC0^~ de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 5,6 h mg/l a aproximadamente 7,5 h mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 480 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan un ABC0^~ de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 7,6 h mg/l a aproximadamente 11,5 h mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 480 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan un ABC0^ “ de fumarato de monometilo en plasma media que varia desde aproximadamente 10,5 h mg/l a aproximadamente 15,5 h mg/l, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 480 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan un ABC0^~ de fumarato de monometilo en plasma media de al menos 2.0 h mg/l, al menos 2,3 h mg/l, al menos 2,6 h mg/l, al menos 2,9 h mg/l, al menos 3,2 h mg/l, al menos 3.5 h mg/l, al menos 3,8 h mg/l, al menos 4,1 h mg/l, al menos 4,4 h mg/l, al menos 4,7 h mg/l, al menos 5 h mg/l, al menos 5,3 h mg/l, al menos 5,6 h mg/l, al menos 5,9 h mg/l, al menos 6,2 h mg/l, al menos 6,5 h mg/l, al menos 6,8 h mg/l, al menos 7,1 h mg/l, al menos 7,4 h mg/l, al menos 7,7 h mg/l, al menos 8,0 h mg/l, al menos 8.3 h mg/l, al menos 8,6 h mg/l, al menos 8,9 h mg/l, al menos 9,2 h mg/l, al menos 9,5 h mg/l, al menos 9.8 h mg/l, al menos 10,1 h mg/l, al menos 10,4 h mg/l, al menos 10,7 h mg/l, al menos 11,0 h mg/l, al menos 11.3 h mg/l, al menos 11,6 h mg/l, al menos 11,9 h mg/l, al menos 12,2 h mg/l, al menos 12,5 h mg/l, al menos 12.8 h mg/l, al menos 13,1 h mg/l, al menos 13,4 h mg/l, al menos 13,7 h mg/l, al menos 14 h mg/l, al menos 14.3 h mg/l, al menos 14,6 h mg/l, al menos 14,9 h mg/l, al menos 15,2 h mg/l o al menos 15,5 h mg/l.
En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 480 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan un Tmax de fumarato de monometilo en plasma medio que varia desde aproximadamente 1,5horas a aproximadamente 10,5horas, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 480 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan un Tmax de fumarato de monometilo en plasma medio que varia desde aproximadamente 1,6 horas a aproximadamente 2,5 horas, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 480 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan un Tmax de fumarato de monometilo en plasma medio que varia desde aproximadamente 2,6 horas a aproximadamente 5 horas, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 480 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan un Tmax de fumarato de monometilo en plasma medio que varia desde aproximadamente 5.1 horas a aproximadamente 7,5 horas, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composition se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 480 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan un Tmax de fumarato de monometilo en plasma medio que varia desde aproximadamente 7,6 horas a aproximadamente 8,5 horas, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 480 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan un Tmax de fumarato de monometilo en plasma medio que varia desde aproximadamente 8,6 horas a aproximadamente 10,6 horas, incluyendo todas las iteraciones de numeros enteros en el intervalo especificado. En otro aspecto, la composicion se proporciona en una forma de dosificacion que contiene una cantidad total de aproximadamente 480 mg de un ester de fumarato, en la que los sujetos a los que se les administra una vez al dia la forma de dosificacion presentan un Tmax de fumarato de monometilo en plasma medio de al menos 1,6 horas, al menos 1,8 horas, al menos 2 horas, al menos 2,2 horas, al menos 2,4 horas, al menos 2,6 horas, al menos 2,8 horas, al menos 3 horas, al menos 3,2 horas, al menos 3,4 horas, al menos 3,6 horas, al menos 3,8 horas, al menos 4 horas, al menos 4,2 horas, al menos 4,4 horas, al menos 4,6 horas, al menos 4,8 horas, al menos 5 horas, al menos 5,2 horas, al menos 5,4 horas, al menos 5,6 horas, al menos 5,8 horas, al menos 6 horas, al menos 6,2 horas, al menos 6,4 horas, al menos 6,6 horas, al menos 6,8 horas, al menos 7 horas, al menos 7,2 horas, al menos 7,4 horas, al menos 7,6 horas, al menos 7,8 horas, al menos 8 horas, al menos 8,2 horas, al menos 8,4 horas, al menos 8,6 horas, al menos 8,8 horas, al menos 9,0 horas, al menos 9,2 horas, al menos 9,4 horas, al menos 9,6 horas, al menos 9,8 horas, al menos 10 horas, al menos 10,2 horas, al menos 10,4 horas o al menos 10,6 horas.
Otro modo de realization descrito en el presente documento es una composicion farmaceutica para el tratamiento, profilaxis o mejora de trastornos autoinmunitarios o neurodegenerativos generales, que comprende un ester de fumarato, en la que la composicion presenta una velocidad de disolucion in vitro (% de disolucion por minuto) a pH 6,8, como se describe en el presente documento en uno cualquiera de los dibujos 2-12.
Otro modo de realizacion descrito en el presente documento es una composicion farmaceutica para el tratamiento, profilaxis o mejora de trastornos autoinmunitarios o neurodegenerativos generales, incluyendo, pero sin limitarse a esclerosis multiple o soriasis, que comprende un ester de fumarato, en la que la composicion presenta una velocidad de disolucion in vitro que comprende de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 80% de disolucion despues de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 480 minutos a pH 6,8, incluyendose cada numero entero en los intervalos especificados de disolucion y tiempo. En otro aspecto, la velocidad de disolucion in vitro a pH 6,8 es de aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 1080 minutos, incluyendose cada numero entero en el intervalo de tiempo especificado. En un aspecto, la velocidad de disolucion in vitro a pH 6,8 es de aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 5 min, es de aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 10 min, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 20 min, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 30 min, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 40 min, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 50 min, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 60 min, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 70 min, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 80 min, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 90 min, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 120 min, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 150 min, aproximadamente un 50% despues de aproximadamente 180 min, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 210 min, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 240 min, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 300 min, es de aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 330 min, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 360 min, es de aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 390 min, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 420 min, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 480 min, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 540 min, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 600 min, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 660 min, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 720 min, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 780 min, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 840 min, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 900 min, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 960 min o aproximadamente un 50 % despues de 1080 min. En un aspecto, la velocidad de disolucion in vitro a pH 6,8 es de aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 0,5 horas, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 1 hora, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 2 horas, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 3 horas, aproximadamente 50 % despues de aproximadamente 4 horas, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente un 5 horas, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 6 horas, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 7 horas, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 8 horas, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 9 horas, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 10 horas, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 11 horas, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 12 horas, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 13 horas, aproximadamente un 50% despues de aproximadamente 14 horas, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 15 horas, aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 16 horas, aproximadamente un 50% despues de aproximadamente 17 horas o aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 18 horas. En un aspecto, la velocidad de disolucion in vitro a pH 6,8 es de aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 10 minutos. En otro aspecto, la velocidad de disolucion in vitro a pH 6,8 es de aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 20 minutos. En otro aspecto, la velocidad de disolucion in vitro a pH 6,8 es de aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 45 minutos. En otro aspecto, la velocidad de disolucion in vitro a pH 6,8 es de aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 60 minutos. En un aspecto, la velocidad de disolucion in vitro a pH 6,8 es de aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 120 minutos. En otro aspecto, la velocidad de disolucion in vitro a pH 6,8 es de aproximadamente un 50% despues de aproximadamente 180 minutos. En otro aspecto, la velocidad de disolucion in vitro a pH 6,8 es de aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 240 minutos. En un aspecto, la velocidad de disolucion in vitro a pH 6,8 es de aproximadamente un 50 % despues de aproximadamente 480 minutos.
Sera facilmente evidente para un experto en la tecnica pertinente que se puedan realizar modificaciones y adaptaciones adecuadas de las composiciones, procedimientos y aplicaciones descritos en el presente documento sin apartarse del alcance de ningun modo de realization o aspecto de los mismos. Las composiciones y procedimientos proporcionados son ejemplares y no pretenden limitar el alcance de ninguno de los modos de realizacion especificados. Se pueden combinar todos los diversos modos de realizacion, aspectos y opciones divulgados en el presente documento en todas y cada una de las variaciones o iteraciones. El alcance de las composiciones, formulaciones y procedimientos descritos en el presente documento incluye todas las combinaciones reales o posibles de los modos de realizacion, aspectos, opciones, ejemplos y preferencias descritos en el presente documento. Las proporciones de la masa de cualquier componente de cualquiera de las formulaciones divulgadas en el presente documento con respecto a la masa de cualquier otro componente en la formulation o con respecto a la masa total de los demas componentes en la formulation se divulgan por el presente documento como si se hubieran divulgado expresamente.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
Rellenos de capsula blanda enterica de FDM
En base a los resultados de las pruebas de solubilidad sobre el fumarato de dimetilo (FDM) en diversos vehiculos lipidicos o lipofilos (datos no mostrados), se seleccionaron dos formulaciones para estudios adicionales y se encapsularon en capsulas de gelatina blanda entericas: una que tenia polietilenglicol y otra con mono y digliceridos de cadena media. Se incorporaron acidos organicos, tales como acido caprilico, acido lactico o acido oleico, en el relleno de matriz para prevenir la hidrolisis del fumarato de dimetilo y para conservan las propiedades entericas de la cubierta. Se prepararon lotes de aplicacion de capsulas blandas entericas mediante encapsulation con rodillos de rotation usando las composiciones de relleno mostradas en la tabla 5.
Figure imgf000035_0001
Se sometieron las capsulas blandas entericas que comprend ân las formulaciones de matriz mostradas en la tabla 5 a experimented de disolucion en dos etapas en un USP Apparatus II (por ejemplo, el procedimiento de paleta a 100 rpm). Para estos experimented, la capsula se introduce en el liquido gastrico simulado, HCl 0,1 N, pH 1,2, durante 2 horas. Despues de 2 horas, la capsula se transfiere a un liquido intestinal simulado, tampon fosfato, pH 6,8. Los resultados se muestran en la figura 2. Los resultados muestran que las capsulas conservan sus propiedades entericas durante al menos 2 horas en un liquido gastrico simulado a pH 1,2. Ambos tipos de capsulas liberaron FDM poco despues de transferirse a un liquido intestinal simulado, pH 6,8. Las capsulas blandas entericas que comprendian matrices que comprendian PEG 400 liberaron FDM mas rapidamente que las que comprendian Capmul® MCM (ABITEC Corp.; mono y digliceridos de cadena media).
Ejemplo 2
Estabilidad de las capsulas blandas entericas con el tiempo
Se evaluo la estabilidad temporal de la formulacion de relleno de capsula blanda enterica de fumarato de dimetilo mostrada en la tabla 6. Se sometio una muestra de capsulas blandas entericas de FDM a envejecimiento acelerado mediante 1 mes de condiciones de exposicion a 40 °C y un 75 % de humedad relativa y, a continuation, se evaluo en un experimento de disolucion en dos etapas. Se sometio una segunda muestra de capsulas blandas entericas de f Dm a una disolucion en dos etapas poco despues de su fabrication. Ambos conjuntos de capsulas entericas permanecieron inalterados en las condiciones acidas durante al menos 2 horas.
Figura 3. Las capsulas recien fabricadas liberaron FDM ligeramente mas rapido que las capsulas con envejecimiento acelerado cuando el pH se cambio a 6,8 (tampon fosfato).
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Ejemplo 3
Liberacion de FDM en capsulas blandas entericas
Se sometio un lote en desarrollo de capsulas blandas entericas que comprendia una matriz de Capmul® MCM que contenia particulas de fumarato de dimetilo (tabla 6) a una disolucion en dos etapas a pH 1,2 en liquido gastrico simulado durante 2 horas, a continuacion, se cambio el tampon a tampon fosfato, pH 6,8, que contenia Cremophor® RH 40 al 2 %. Figura 4. Las capsulas entericas permanecieron inalteradas en la condicion acida, y, a continuacion, comenzaron a liberar FDM en los 20 minutes posteriores desde el cambio de pH al del liquido intestinal simulado.
Ejemplo 4
Los tensioactivos afectan a la velocidad de liberacion de FDM
Se prepararon capsulas blandas entericas con matrices que comprendian un 10 % de Tween® 80 (Uniqema, ICI Americas Inc.; monooleato de sorbitan polioxietilenado (80); por ejemplo, polisorbato 80) o un 10% de Cremophor® RH 40 (BASF SE; aceite de ricino hidrogenado polioxilo 40) (tabla 7) y, a continuacion, se sometieron a prueba en experimentos de disolucion a pH 6,8. Figura 5. Las capsulas blandas entericas con rellenos que contenian Cremophor® liberaron FDM mucho mas rapidamente que las que contenian Tween® 80.
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Ejemplo 5
La concentracion de polivinilpirrolidona afecta a la velocidad de liberacion de FDM
Se sometieron a prueba las capsulas blandas entericas preparadas que contenian rellenos con concentraciones de un 3 % o un 5 % de povidona K30 (por ejemplo, PVP; PM de 30.000) (tabla 8) en experimentos de disolucion a pH 6,8. Figura 6. Las capsulas blandas entericas con matrices que contenian un 5% de povidona K30 liberaron FDM mas rapidamente a pH 6,8 que aquellas con rellenos que contenian un 3 % de povidona K30.
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En base a los estudios de formulacion anteriores, se selecciono la formulacion basada en Capmul® MCM para su analisis adicional. Se fabrico un lote usando la formulacion a continuacion (tabla 9).
Figure imgf000037_0001
Ejemplo 6
Las capsulas blandas entericas de FDM son susceptibles de liberacion controlada o prolongada
El perfil de liberacion de FDM se modifica variando la composition de cubierta de capsula blanda enterica o alterando la composicion de relleno o el tamano de particula del ingrediente activo. Se observaron tres perfiles de liberacion diferentes en experimented de disolucion en dos etapas. Todas las capsulas blandas entericas fueron resistentes a acidos durante al menos 2 horas y comenzaron a liberar FDM tras la transition a pH 6,8. Figura 7.
Se observo un perfil de liberacion en una capsula blanda enterica que comprendia una matriz de Capmul® MCM y Cremophor® RH 40 (tabla 10; perfil de liberacion 1). Se observo un perfil de liberacion diferente con una cubierta de capsula blanda enterica que comprendia una matriz de Capmul® MCM y Tween® 80 (tabla 6; perfil de liberacion 2). Se observo otro perfil de liberacion con una cubierta de capsula blanda enterica que comprendia una matriz de aceite de soja, Tween® 80 y particulas solidas de FDM que tenian un tamano de distribution de particulas promedio de 148 |jm (tabla 11; perfil de liberacion 3).
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Ejemplo 7
El tamano de particula de FDM afecta a la velocidad de liberacion
Se sometieron las capsulas blandas entericas que comprendian matrices con particulas de FDM de tamanos diferentes a una disolucion a pH 6,8. Figura 8.
Figure imgf000038_0002
Ejemplo 8
Se prepararon capsulas blandas entericas que comprend ân diversas matrices que comprendian parriculas de FDM que teman una distribucion de tamanos de parricula de d90 s 90 jm y se analizaron en experimentos de disolucion en dos etapas (pH 1,2 y pH 6,8) o en una unica etapa (pH 6,8) (datos no mostrados). (Tablas 13-15).
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
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Figure imgf000040_0002
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Ejemplo 9
El espesor de cubierta de capsula afecta a la velocidad de liberacion
Se prepararon lotes de aplicacion de capsulas blandas entericas con espesores de cubierta de 0,028 pulgadas o 0,033 pulgadas que comprend^an particulas de FDM que teman una distribution de tamanos de particula de d90 90 |jm en diversas matrices (tabla 16) y se analizaron en experimented de disolucion en dos etapas (pH 1,2 y pH 6,8) (figura 9).
Figure imgf000041_0002
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Ejemplo 10
Se preparo un lote conforme a las NCF de capsulas blandas entericas (espesor de cubierta de 0,038 pulgadas) que comprendian particulas de FDM que tenian una distribucion de tamanos de particula, DTP, de: d90 s 90 jm con la composicion de matriz mostrada en la tabla 17 y se analizo en experimentos de disolucion en dos etapas (pH 1,2 y pH 6,8) (figura 10) y se comparo con los lotes de aplicacion (tabla 15).
Figure imgf000042_0002
Ejemplo 11
Povidona K30 y PEG 600 afectan a la velocidad de liberacion de FDM
Se prepararon matrices de FDM con y sin povidona K30 o PEG 600 (tabla 18) y se analizaron en experimentos de disolucion en una unica etapa (pH 6,8) (figura 11).
Figure imgf000042_0003
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Ejemplo 12
Se prepare un lote de capsulas blandas entericas (espesor de cubierta de 0,038 pulgadas) que comprend^an partreulas de FDM que tenian una distribucion de tamanos de particula, DTP, de: d90 s 90 jm con la composicion de matriz mostrada en la tabla 19 y se analizo en experimentos de disolucion en dos etapas (pH 1,2 y pH 6,8) (figura 12). Este ejemplo proporciona una dosis mas baja de FDM (120 mg) en comparacion con la mostrada en la tabla 6 (240 mg).
Figure imgf000043_0002
Ejemplo 13
Se prepare un lote de capsulas blandas entericas (espesor de cubierta de 0,038 pulgadas) que comprendian particulas de fumarato de monometilo (FMM) que tenian una distribucion de tamanos de particula, DTP, de: d90 s 90 |jm con la composicion de matriz mostrada en la tabla 20. Este ejemplo proporciona FMM (240 mg).
Figure imgf000043_0003
Ejemplo 14
Se puede preparar un lote de capsulas blandas entericas (espesor de cubierta de 0,038 pulgadas) que comprendan particulas de fumarato de monometilo (FMM) que tengan una distribucion de tamanos de particula, DTP, de: d90 s 90 |jm con la composicion de matriz mostrada en la tabla 21. Este ejemplo proporciona FMM (480 mg).
Figure imgf000044_0001
Ejemplo 15
Se pueden preparar capsulas blandas entericas que comprendan particulas de fumarato de dimetilo, fumarato de monometilo o una combinacion de los mismos, que tengan una distribucion de tamanos de particula, DTP, de: d90 s 90 jm con una matriz de 850 mg en las composiciones mostradas en la tabla 22. Este ejemplo proporciona FDM o FMM en una formulacion CD (Q480 mg).
Figure imgf000044_0002
Ejemplo 16
Se pueden preparar capsulas blandas entericas que comprendan particulas de fumarato de dimetilo, fumarato de monometilo o una combinacion de los mismos, que tengan una distribucion de tamanos de particula, DTP, de: d90 s 90 jm con una matriz de 1000 mg en las composiciones mostradas en la tabla 23. Este ejemplo proporciona FDM o FMM en una formulacion CD (Q480 mg).
Figure imgf000044_0003
Ejemplo 17
Estabilidad de las capsulas blandas entericas con el tiempo
Se evaluo la estabilidad temporal de la composicion farmaceutica de capsula blanda enterica de fumarato de dimetilo mostrada en la tabla 24 en tres condiciones conformes al ICH. Se sometio una muestra de capsulas blandas entericas de FDM a un analisis quimico y una disolucion en dos etapas poco despues de su fabricacion (70). Se sometieron muestras de capsulas blandas entericas de FDM a condiciones de temperatura ambiente (25 °C y un 60% de humedad relativa) durante 1 mes, 2 meses, 3 meses y 6 meses. Se sometieron otras muestras de capsulas blandas entericas de FDM a condiciones intermedias (30 °C, un 65 % de humedad relativa) durante 1 mes, 2 meses y 3 meses. Se sometieron muestras adicionales de capsulas blandas entericas de FDM a condiciones aceleradas (40 °C y un 75 % de humedad relativa) durante 1 mes y 2 meses. Despues del periodo de incubacion designado, las capsulas se analizaron quimicamente y se evaluaron en experimentos de disolucion en dos etapas a pH 1,2 y 6,8 como se describe en el presente documento cuando las condiciones lo permitieron (es decir, capsulas sin fugas). Los resultados de la disolucion en dos etapas para las capsulas blandas entericas de FDM en 70, y despues de 3 y 6 meses en condiciones de temperatura ambiente (25 °C y un 60 % de HR) se muestran en la figura 13.
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una composicion farmaceutica oral que comprende una formulacion de liberacion controlada de uno o mas esteres de fumarato, en la que el uno o mas esteres de fumarato se suspenden en una matriz liquida de una fase que comprende un vehiculo ^ d ic o o lipofilo, en la que la matriz se encapsula en una capsula blanda enterica.
2. Una composicion de la reivindicacion 1, en la que el ester de fumarato comprende fumarato de dimetilo, fumarato de monometilo o una combination de los mismos.
3. Una composicion de la reivindicacion 1, en la que el ester de fumarato comprende fumarato de dimetilo.
4. Una composicion de la reivindicacion 1, en la que el ester de fumarato comprende fumarato de monometilo.
5. Una composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la proportion en peso de ester de fumarato con respecto a matriz es desde 1:9 a 1:1.
6. Una composicion de la reivindicacion 5, en la que la proporcion en peso de ester de fumarato con respecto a matriz es desde 1:5 a 1:1.
7. Una composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el vehiculo lipidico o lipofilo comprende una mezcla de mono y digliceridos, polivinilpirrolidona, aceite de ricino hidrogenado polioxilo 40 y acido lactico.
8. Una composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el ester de fumarato comprende particulas molidas o micronizadas con tamanos de distribution de particulas promedio de 20 |jm a 300 |jm.
9. Una composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la composicion farmaceutica comprende de 60 mg a 220 mg de uno o mas esteres de fumarato.
10. Una composicion de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la composicion farmaceutica reduce los efectos secundarios gastrointestinales o con sofocos.
11. Una composicion farmaceutica oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.
12. Una composicion farmaceutica oral para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento o reduction de los sintomas de esclerosis multiple o soriasis.
13. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 12 que se administra como dos o mas dosificaciones identicas administradas a la vez.
14. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 12 o 13, en la que la dosificacion diaria es de aproximadamente 380 mg de ester de fumarato, preferentemente fumarato de monometilo.
15. Una composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, que se administra de 10 minutos a una hora despues de la administration de uno o mas farmacos antinflamatorios no esteroideos.
16. Una composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15 para tratar o reducir los sintomas de esclerosis multiple suficiente para lograr una reduccion de 0,224 de la tasa de recidiva anualizada en relation con el valor de referencia sin inducir sustancialmente uno o mas de sofocos, dolor abdominal, diarrea y nauseas.
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