BRPI0609497A2 - formulações aprimoradas de fenofibrato - Google Patents

Abstract

FORMULAçõES APRIMORADAS DE FENOFIBRATO. A invenção provê pelo menos uma composição para o tratamento de níveis elevados de triglicérides, que consiste de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um fibrato, preferivelmente fenofibrato, intimamente associado com uma mistura surfactante, preferivelmente uma mistura contendo PEG 6000 e Poloxâmero 407. A invenção também provê um método para o tratamento de niveis elevados de triglicérides em um sujeito, que consiste em administrar a composição ao sujeito.

Description

FORMULAÇÕES APRIMORADAS DE FENOFIBRATO

Este pedido reivindica a prioridade do Pedido Provisório U.S. No. 60/666.192, depositado em 30 de março de 2005,e é um pedido de continuação parcial do pedido Não-Provisório U.S. No. 11/321.157, depositado em 28 de dezembro de 2005, em que as descrições desses dois pedidos anteriores ficam incorporadas em sua totalidade por referência.

Antecedentes

Fenofibrato (2- [4- ( 4-clorobenzoil)-fenoxi]-2-ácidometil-propanóico, 1-metiletil éster) é uma das drogas da classe dos fibratos. Está disponível tanto em cápsulas como em comprimidos. Nos Estados Unidos, o fenofibrato é comercializado com o nome comercial Tricor® na forma de comprimidos nas dosagens de 48 mg, 145 mg., 54 mg e 160 mg. O fenofibrato é, aparentemente, uma pró-droga. A porção ativa é, de acordo com relatos, o metabólito ácido fenofibrico que, conforme relatos, é produzido no corpo por esterases. Quando o fenofibrato está sendo administrado, aparentemente nenhum fenofibrato intacto é encontrado no plasma. (Physician' s Desk Reference, 58a. ed., 2004, páginas 522-525 (PDR 2004)).

O fenofibrato é uma droga pouco solúvel. Apesar de sua pouca solubilidade, há relatos de que é bem absorvido quando administrado no "estado alimentado" e menos absorvido no "estado de jejum". Não está claro qual é realmente a biodisponibilidade do ácido fenofibrico, já que se entende que uma grande parte dele é metabolizada para a glucuronida em ambos os sítios, o pré-sistêmico e o de primeira passagem. A biodisponibilidade absoluta do fenofibrato não pode, supostamente, ser determinada, uma vez que o composto é insolúvel em meios adequados para injeção intravenosa. Após a administração oral a voluntários saudáveis, aproximadamente 60% de uma doseúnica de fenofibrato rádio-rctulado apareceram na urina, primariamente como ácido fenofíbrico e seu conjugado glucuronida, e 25% foram excretados nas fezes [PDR 2004). Entende-se que a absorção do fenofibrato administrado em comprimidos de Tricor© 54 mg ou Tricor© 160 mg aumenta quando ele é administrado com alimentos. Com comprimidos de Tricor® de 54 mg ou Tricor® de 160 mg, a extensão da absorção do fenofibrato aumenta em aproximadamente 35% quando administrado com alimentos (PDR 2004, Martindale 33a ed. Página 889).

Os comprimidos de Tricor® 54 mg ou Tricor® 160 mg contêm, além do fenofibrato, dióxido de silicone coloidal, crospovidona, monoidrato de lactose, lecitina, celulose microcristalina, álcool polivinil, povidona, lauril sulfato de sódio, estearil fumarato de sódio, talco, dióxido de titânio e goma xantan (PDR 2004). Além disso, os comprimidos de Tricor® 54 mg contêm D&C Amarelo No. 10, FD&C Amarelo No. 6 e FD&C Azul No. 2 [PDF 2004) . Além de fenofibrato, os comprimidos de Tricor® 48 mg e Tricor® 145 mg, que receberam aprovação para comercialização da Food and Drug Administration dos Estados Unidos em novembro de 2004, contêm hipromelose 2910 (3 cps), docusato de sódio, sacarose, lauril sulfato de sódio, monoidrato de lactose, celulose microcristalina silicifiçada, crospovidona, estearato de magnésio, álcool polivinil, dióxido de titânio, talco, lecitina de soja e goma xantan [Prescribing Information Document 04K-030-F534-1, Revisto em novembro de 2004, Abbott Laboratories, North Chicago, IL, U.S.A.). Os comprimidos de Tricor® 4-8 mg' também contêm D&C Amarelo 10 aluminum lake, FD&C Amarelo No. 6/amarelo sunset, FCF aluminum lake e FD&C Azul No. 2/índigo carmine aluminum lake.

Muitos esforços têm sido feitos para aprimorar a formulação de fenofibrato. As Patentes U.S. Nos. 4.895.726e 5.880.148 descrevera a co-micrcnização de fenofibrato com agentes ativos de superfície. As Patentes U.S. Nos. 6.074.670, 6.277.405 e outras descrevem o fenofibrato micronizado revestindo veículos hidrossolúveis, com agentes ativos de superfície opcionais. A Patente U.S. No. 6.814.977 descreve o fenofibrato dissolvido em éster de glicerol e ácido graxo de cadeia média. A Patente U.S. No. 6.719.999 descreve o fenofibrato dissolvido em glicerina, propileno glicol ou dimetil-isossorbida e a Patente U.S. No. 5.827.536 descreve o fenofibrato dissolvido em éter monoetilico de dietileno glicol.

Várias patentes descrevem formulações especificas de fenofibrato micronizado com aditivos poliméricos ou agentes ativos de superfície específicos, ao mesmo tempo em que várias outras descrevem emulsões e suspensões. A Publicação de Pedido de Patente U.S. No. 2004-0087656 descreve o fenofibrato com partículas de tamanho abaixo de 2000 nm com uma biodisponibilidade aprimorada. A Publicação de Pedido de Patente U.S. No.2003-0224059 descreve microparticulas de ingredientes farmacêuticos ativos, veículos para a administração de drogas contendo as mesmas e métodos para fazê-las. A descrição do Pedido U.S. 2003-0224059 fica incorporada em sua totalidade ao presente, por referência.

A Publicação de Pedido de Patente U.S. No. 2004-0198646 descreve composições que consistem de soluções de drogas em" mentol, especialmente drogas que são pouco solúveis em água, e métodos para fazer as referidas composições. A descrição do Pedido U.S. No. 2004-0198646 fica incorporada em sua totalidade ao presente, por referência.

A micronização da droga e o acréscimo de agentes ativos de superfície aumentaram moderadamente a biodisponibilidade do fenofibrato, permitindo que se reduzisse a quantidade de droga administrada de 100 mg pordcse para 67 mg por dose e, subseqüentemente, para 54 mg por dose, todas com a mesma biodisponibilidade no estado alimentado. As formulações da droga em nanoparticulas permitiram ainda a redução da dose a 48 mg por dose, havendo relatos de que a biodisponibilidade no estado de jejum é semelhante à do estado alimentado. Ainda há espaço para muito aprimoramento, já que se pressupõe que a verdadeira biodisponibilidade do fenofibrato ainda é relativamente baixa. Os atuais inventores descobriram, surpreendentemente, que uma composição de fenofibrato dissolvida em mentol e contendo agentes ativos de superfície proporciona uma biodisponibilidade muito aumentada, bem além de qualquer coisa descrita anteriormente. Os inventores descobriram, também surpreendentemente, formulações com ou sem mentol com maior solubilidade e maior liberação de fenofibrato.

Sumário da Invenção

A presente invenção abrange uma composição para o tratamento de níveis elevados de triglicérides que consiste em uma quantidade terapeuticamente efetiva de fenofibrato ou outro fibrato intimamente associado ao mentol. A associação íntima pode ser na forma de uma solução do fenofibrato ou outro fibrato em mentol, mas pode abranger composições em que pelo menos parte da droga saiu da referida solução devido a um processo que induz a precipitação da droga, por exemplo, saturação, tal como a redução do volume do solvente ou resfriamento. A composição pode ser opcionalmente absorvida para. dentro de um veículo sólido, ou adsorvida sobre um veículo sólido por métodos exemplificados pelos ensinamentos dos Pedidos U.S. 2003-0224059 e U.S. 2004-0198646.

A presente invenção abrange uma composição para o tratamento de níveis elevados de triglicérides que consiste de uma quantidade terapeuticamente efetiva de fenofibratoou um outro fibrato que é dissolvido em mentol e consiste ainda de pelo menos um agente ativo de superfície. A composição pode ser opcionalmente absorvida sobre um veiculo sólido.

A presente invenção abrange uma composição queconsiste de uma quantidade terapeuticamente efetiva de fenofibrato ou outro fibrato que é dissolvido em mentol e consiste ainda de pelo menos um agente ativo de superfície. A composição pode ter uma propriedade de dissolução, no sentido de que, quando testada em 50 ml de 0,1N HC1, a 37°C e a 150 rpm, pelo menos cerca de 10%, 30% ou 80% do fenofibrato ou outro fibrato se dissolveram em 15 minutos. A composição também pode ter uma propriedade de dissolução porquanto, quando testada em 500 ml de lauril sulfato de sódio (SLS- Sodium Lauryl Sulfate) a 0,5% em água a 37°C e a 50 rpm, pelo menos cerca de 70% do fenofibrato ou do outro fibrato se dissolveram em 5 minutos.

A presente invenção abrange uma composição que 20 consiste de uma quantidade terapeuticamente efetiva de fenofibrato ou outro fibrato que é dissolvido em mentol, consistindo ainda de pelo menos um agente ativo de superfície e que, quando administrada oralmente a cães da raça beagle mostra uma biodisponibilidade do ácido 25 fenofibrico baseada na Área Sob a Curva (AUC- Area Under the Curve) da concentração versus perfil de tempo em plasma que é pelo menos três vezes maior que a do produto Tricor® 54 mg na base "por miligrama" (quando normalizado para peso igual).

A presente invenção também abrange o método parapreparar uma composição da invenção, método esse que consiste em:

a) aquecer o mentol até cerca de 60°C a fim de efetuar a fusão do mesmo;b) acrescentar pelo menos um agente ativo de superfície àfusão;

c) resfriar o produto da etapa (b) até cerca de 50°C;

d) dissolver o fenofibrato ou outro fibrato no produto da etapa (c) com agitação,

e) resfriar o produto da etapa (d) até a temperaturaambiente para obter a composição da invenção, e

f) se forem desejadas cápsulas, (A) distribuir o produtoda etapa (e) em cápsulas, ou (B) acrescentaralternativamente um veiculo sólido, tal como celulosemicrocristalina, lactose ou sorbitol, ao produto da etapa(e) , misturar bem, resfriar até a temperatura ambiente epreencher cápsulas com o pó obtido dessa maneira.

A presente invenção abrange uma composição que consiste de uma quantidade terapeuticamente efetiva defenofibrato ou outro fibrato que é dissolvido em umamistura surfactante, tal como Polietileno Glicol (PEG) 1000e Poloxâmero 407, ou uma mistura surfactante contendo PEG6000 e Poloxâmero 407. A composição pode ser opcionalmente absorvida ou adsorvida em um veiculo sólido.

A presente invenção abrange uma composição queconsiste de uma quantidade terapeuticamente efetiva defenofibrato ou outro fibrato que é intimamente associado auma mistura surfactante, tal como uma mistura surfactantecontendo polietileno glicol e Poloxâmero, por exemplo, umamistura surfactante contendo Polietileno Glicol (PEG) 1000e Poloxâmero 407, ou uma mistura surfactante contendo PEG6000 e Poloxâmero 407. Essa composição pode ter umapropriedade de dissolução, no sentido de que,quando testada em 900 ml de lauril sulfato de sódio (SLS) a 0,5% em água,a 37 °C e a 50 rpm, pelo menos cerca de 40% do fenofibratoou do outro fibrato se dissolveram em 15 minutos e/ou cercade 80% se dissolveram em -30 minutos. A associação intimapode ser na forma de uma solução, mas poderia abrangercomposições em que pelo menos parte da droga tenha saldo dareferida solução ou não tenha se dissolvido totalmentedevido, por exemplo, à saturação. Quando administradaoralmente a cães beagle, essa composição da invenção mostrauma biodisponibilidade do ácido fenofibrico, com base naÁrea Sob a Curva (AUC) da concentração versus perfil dotempo em plasma, que é pelo menos duas vezes maior que a doproduto Tricor® 54 mg em uma base "por miligrama" (quandonormalizado para peso igual).

A presente invenção também abrange um método paratratar um paciente por niveis elevados de triglicérides,que consiste em administrar ao paciente uma composição defenofibrato que consiste de uma quantidade terapeuticamenteefetiva de fenofibrato que é dissolvido em mentol.

A presente invenção também abrange um método paratratar um paciente por niveis elevados de triglicérides queconsiste em administrar ao paciente uma composição defenofibrato que consiste de uma quantidade terapeuticamenteefetiva de fenofibrato que é dissolvido em mentol e queconsiste também de pelo menos um agente ativo desuperfície.

A presente invenção também abrange um método paratratar um paciente por níveis elevados de triglicérides,que consiste em administrar ao paciente uma composição defenofibrato que consiste de uma quantidade terapeuticamenteefetiva de fenofibrato que é dissolvido em PEG 1000 ePoloxâmero 407.

A presente invenção também abrange um método paratratar um paciente por níveis elevados de triglicérides, que consiste em administrar ao paciente uma composição queconsiste de uma quantidade terapeuticamente efetiva defenofibrato ou de um outro fibrato em associação íntima comuma mistura surfactante que consiste de PEG 6000 ePoloxâmero 407.Descrição Detalhada de InvençãoExiste uma necessidade de aprimoramento dascomposições farmacêuticas de fenofibrato, uma droga usadano tratamento da hipertrigleceridemia. O termo"fenofibrato" inclui o 1-metiletil éster de 2-[4-(4-clorobenzoil)-fenoxi]-2-ácido metil-propanóico e quaisquersais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Um aspectodesta invenção refere-se a composições de fenofibrato que édissolvido em mentol. Até cerca de 37% do fenofibrato sedissolve em mentol derretido, a uma temperatura de 60°C.Podem ser feitas formulações em que todo o fenofibrato édissolvido no mentol ou em que apenas parte do fenofibratoé assim dissolvido e o restante fica presente em formasólida no meio de mentol completamente saturado. Em umaincorporação preferencial da invenção, o fenofibrato étotalmente dissolvido no mentol. Em uma incorporação dainvenção, a fusão de mentol pode ser colocada em cápsulasno estado liquido, ou pode ser solidificada e opcionalmentemoida e colocada em cápsulas. As cápsulas usadas para preenchimento com líquido, em uma incorporação, podem sercápsulas de gelatina dura. Em uma incorporaçãopreferencial, as cápsulas de gelatina dura. são cintadaspara impedir vazamento. Em uma incorporação maispreferencial, a formulação líquida pode ser colocada emcápsulas de gel mole. Em uma outra incorporação, a soluçãode mentol solidificada é opcionalmente moída e colocada emcápsulas de gelatina dura ou em cápsulas equivalentes deoutros materiais, tais como materiais de origem vegetal(por exemplo, HPMC). Em outra incorporação preferencial, asformulações de mentol fundido podem ser adicionalmenteadsorvidas sobre um veículo sólido. Os referidos veículossólidos podem ser veículos solúveis em água(hidrossolúveis), tais como sacarose, lactose, manitol ousorbitol, ou veículos não solúveis em água, tais comoamido, celulose, celulose microcristalina, ou fosfato decálcio. O pó assim formado pode, opcionalmente, sermisturado com aditivos farmacêuticos padronizados paraajudar o fluxo ou outras propriedades e pode ser colocadoem cápsulas de gelatina dura ou seus equivalentes. Em outraincorporação preferencial, esses pós podem, opcionalmente,ser misturados com excipientes farmacêuticos padronizados eformulados para formar comprimidos em uma prensa paracomprimidos.

No presente pedido de patente, o termo "um outrofibrato" ou "outro fibrato" inclui ácido fenofibrico,qualquer sal de ácido fenofibrico, qualquer éster de ácidofenofibrico, exceto o 1-metiletil éster que é abrangidopelo termo "fenofibrato" conforme definição acima; bezafibrato, binifibrato, clinofibrato, ciprofibrato,clofibrato, clofibreto, etofibrato, clofibrato deetofilina, gemfibrozil, pirifibrato, ronifibrato esinfibrato.

No pedido de patente, onde fenofibrato ou outro fibrato está "intimamente associado ao mentol" "emassociação intima com mentol", "intimamente associado a umamistura surfactante" ou "em associação íntima com umamistura surfactante", tem-se a intenção de incluir:

a) uma solução de fenofibrato ou do outro fibrato emmentol, mistura surfactante de mentol, ou misturasurfactante, quer o mentol, a mistura de mentol ou amistura surfactante seja um líquido, uma fusão, ou umsólido (uma solução sólida);

b) um precipitado de fenofibrato ou do outro fibrato, ou um co-precipitado de fenofibrato ou do outro fibrato equalquer (quaisquer) aditivo(s) de solução de mentol,solução da mistura surfactante de mentol, ou solução damistura surfactante, que - seja revestido com a soluçãosaturada ou supersaturada, ou que esteja em contato com amesma; e/ou

c) fenofibrato ou o outro fibrato revestido, ou emcontato com uma solução saturada de fenofibrato ou do outrofibrato em mentol, mistura surfactante de mentol, oumistura surfactante, em que o fenofibrato ou outro fibratorestantes não se dissolvem porque a quantidade defenofibrato ou do outro fibrato está acima da saturação.

As expressões "intimamente associado(a)" e "emassociação intima" excluem uma simples mistura fisica dedois sólidos por mesclagem ou por granulação em um liquidode granulação que não dissolva pelo menos parcialmente ofenofibrato ou o outro fibrato.

Neste pedido de patente, quando um valor quantitativoé precedido por "cerca de", a intenção é de abranger ±5% dovalor. Por exemplo, "cerca de 50%" significa de 47,5% a52,5%.

Um outro aspecto desta invenção é uma composição parao tratamento de niveis elevados de triglicérides queconsiste de uma quantidade terapeuticamente efetiva defenofibrato que é dissolvido em mentol e que consiste aindade pelo menos um agente ativo de superfície. Podem serfeitas formulações nas quais todo o fenofibrato édissolvido no mentol ou nas quais apenas parte dofenofibrato é dissolvido assim e o restante permanecepresente em uma forma sólida no meio de mentol saturado. Emuma incorporação preferencial, o fenofibrato é dissolvidono meio de mentol mais agente ativo de superfície. Em umaincorporação mais preferencial, o fenofibrato é totalmentedissolvido no mentol, que também contém o agente ativo desuperfície. Os agentes ativos de superfície que podem serusados com essa incorporação incluem os Tweens, maispreferivelmente Tween 80, ducosato de sódio, lauril sulfatode sódio, Cremofor, polietileno glicóis (PEGs),pref erivelmente PEG 1000 ou PEG 6000, e poloxâmeros; maispreferivelmente, poloxâmero 407. As incorporaçõespreferenciais contêm, por peso, de 2% a 40%, maispref erivelmente de 5% a 25% de f enof ibrato; de 10% a 90%,mais pref erivelmente de 15% a 40% de mentol; e de 10% a80%, mais preferivelmente de 30% a 70% de agentes ativos desuperfície. Em outra incorporação preferencial asformulações de mentol fundido podem ser adicionalmenteadsorvidas sobre um veiculo sólido, ou absorvidas em umveiculo sólido. Os referidos veiculos sólidos podem serveículos solúveis em água (hidrossolúveis), tais comosacarose, lactose ou sorbitol, ou veiculos não solúveis emágua, tais como amido, celulose, celulose microcristalinaou fosfato de cálcio. O pó formado dessa maneira pode seropcionalmente misturado com aditivos farmacêuticospadronizados para ajudar o fluxo ou outras propriedades epode ser colocado em cápsulas de gelatina dura ou seusequivalentes. Em outra incorporação preferencial esses póspodem ser opcionalmente misturados com excipientesfarmacêuticos padronizados e formulados para a formação decomprimidos em uma prensa para comprimidos ou formados comocomprimidos fundidos.

Em uma incorporação preferencial de uma composição dainvenção, uma formulação consistiu de cerca de 25,2% defenofibrato, cerca de 23,4% de mentol, cerca de 11,7% deducosato de sódio e cerca de 39,7% de Tween 80. Quando setestou a liberação de droga dessa formulação em um teste deliberação de droga de pequeno volume, de 50 ml de 0,1N HC1,a 37°C e a 150 rpm, cerca de 11,9% do fenofibrato contidona composição foram dissolvidos em 15 minutos.

Outra incorporação preferencial da composição dainvenção consiste de cerca de 20,5% de fenofibrato, cercade 37,9 de mentol, cerca de 9,5% de ducosato de sódio ecerca de 32,2% de Tween 8.0. Quando a liberação da drogadessa composição foi testada em um teste de liberação dedroga de pequeno volume, de 50 ml de 0,1N HC1, a 37°C e a150 rpm, cerca de 31,7% do fenofibrato contido nacomposição foram dissolvidos em 15 minutos.

Uma outra incorporação preferencial da invençãoconsiste de cerca de 12,4% de fenofibrato, cerca de 18,4%de mentol e cerca de 69,1% de Tween 80. Quando a liberaçãode droga dessa composição foi testada em um teste deliberação de droga de pequeno volume, de 50 ml de 0,1N HC1a 37°C e 150 rpm, cerca de 12,5% do fenofibrato contido na composição foram dissolvidos em 15 minutos.

Uma outra incorporação preferencial da composição dainvenção consiste de cerca de 12,4% de fenofibrato, cercade 18,4% de mentol e cerca de 69,1% de Cremofor. Quando aliberação de droga dessa composição foi testada em um testede liberação de droga de pequeno volume, de 50ml de 0, INHC1, a uma temperatura de 37°C e a 150 rpm, cerca de 17,9%do fenofibrato contido na composição foram dissolvidos em15 minutos.

Outra incorporação preferencial da composição dainvenção consiste de cerca de 10,9% de fenofibrato, cercade 16,2% de mentol, cerca de 8,1% de ducosato de sódio,cerca de 4,0% de glicerina e cerca de 60,7% de Cremofor.Quando a liberação de droga dessa composição foi testada emum teste de liberação de droga de pequeno volume, de 50 mlde 0,1N HC1, a 37°C e a 150 rpm, cerca de 15,6% dofenofibrato contido na composição foram dissolvidos em 15minutos.

Uma incorporação mais preferencial ainda da composiçãoda invenção consiste de cerca de 7,7% de fenofibrato, cercade 19,2% de mentol, cerca de 7,7% de ducosato de sódio ecerca de 65,4% de Tween 80. Quando a liberação de drogadessa composição foi testada em um teste de liberação dedroga de pequeno volume, de 50 ml de 0,1N HC1, a 37°C e a150 rpm, cerca de 93,3% do fenofibrato contido nacomposição foram dissolvidos em 15 minutos. Essaincorporação ainda mais preferencial foi adicionalmentetestada em 500 ml de lauril sulfato de sódio (SLS) a 0,5%em água, a 37°C e a 50 rpm, onde apresentou um perfil deliberação de 78,7% dissolvidos em 5 minutos e 92,5%dissolvidos em 10 minutos.

Por comparação, a composição de fenofibrato conformedescrita no exemplo 2 do Pedido U.S. No. 10/400.100, quandotestada em condições menos rigorosas e mais propicias paradissolução, em um Aparelho USP II para testes dedissolução, em 900 ml de lauril sulfato de sódio (SLS) a0,5% em água, a 37 °C e a 100 rpm, mostrou uma taxa dedissolução tal que levou aproximadamente 90 minutos paraque mais de 90% do fenofibrato fossem dissolvidos. Essaincorporação ainda mais preferencial foi ainda testadaquanto ao seu perfil farmacocinético em cães, em comparaçãocom a formulação comercial micronizada de Tricor® 54 mg(vide exemplo 3) e apresentou uma biodisponibilidade dometabólito ativo ácido fenofibrico que foi melhorada por um fator acima de quatro numa base "por miligrama".

Um outro aspecto desta invenção abrange o método parapreparar as composições de fenofibrato e mentol. Em umaincorporação preferencial, esse método consiste em aquecero mentol até cerca de 50 a 70°C, mais preferivelmente cerca de 60°C, a fim de efetuar a fusão do mentol. O mentolderretido é agitado a uma velocidade conveniente. 0 métodoconsiste ainda em adicionar um agente ativo de superfícieou mais do que um agente à fusão. A fusão é agitadadelicadamente até que seja alcançada uma completa solução.

Em uma incorporação preferencial, o agente ativo desuperfície é Tween 80. Em uma incorporação maispreferencial o agente ativo de superfície consiste deambos, Tween 80 e ducosato.de sódio. Em uma incorporação,acrescenta-se fenofibrato à fusão nesse ponto. Em umaincorporação mais preferencial, a fusão é resfriada atéentre 45°C e 55°C, mais preferivelmente até cerca de 50°C,antes de se acrescentar o fenofibrato. A fusão é agitadaaproximadamente à mesma temperatura até que todo ofenofibrato seja dissolvido. Em uma incorporaçãopreferencial a solução obtida dessa maneira é distribuídaem cápsulas duras ou moles. Mais preferivelmente, a solução(ou fusão) é primeiramente resfriada até a temperaturaambiente e, então, distribuída em cápsulas duras ou moles.As cápsulas duras são, preferivelmente, seladas poraplicação de "cintas" para impedir vazamento. Em outraincorporação preferencial desse método, adiciona-se à fusãoum veiculo sólido, tal como celulose microcristalina,lactose ou sorbitol, ou uma combinação dos mesmos, ouantes, ou depois do resfriamento até a temperaturaambiente. A mescla é bem misturada, resfriada até atemperatura ambiente, se necessário, e colocada emcápsulas. Opcionalmente, outros excipientes podem seracrescentados ao pó, como, por exemplo, auxiliares dofluxo. Em outra incorporação preferencial o pó obtido dessemodo é adicionalmente formulado com aditivos que permitemque ele seja prensado na forma de comprimidos em uma prensapara comprimidos.

Um outro aspecto desta invenção refere-se acomposições de fenofibrato que são isentas de mentol mascontêm uma quantidade terapeuticamente efetiva defenofibrato ou outro fibrato que é dissolvido empolietileno glicol (PEG) e Poloxâmero. Os PEGs úteis paraessa incorporação são todos os PEGs que são líquidos àtemperatura ambiente, ou que derretem a cerca de 70°C. 0PEG mais preferencial é PEG 1000 ou PEG 6000. o Poloxâmeromais preferencial é Poloxâmero 407. Em uma incorporação aformulação pode conter, por peso, de cerca de 5% a cerca de50% de fenofibrato; de cerca de 5% a cerca de 50% de PEG1000, e de cerca de 5% a cerca de 50% de Poloxâmero 407. Emuma outra incorporação, a composição contém, por peso,entre cerca de 15% e cerca de 25% de fibrato,preferivelmente fenofibrato, entre cerca de 7% e cerca de13% de PEG 6000, e entre cerca de 7% e cerca de 13% dePoloxâmero 407, sendo que o fibrato é preferivelmente ofenofibrato. Em ainda outra incorporação preferencial ascomposições consistem também de pelo menos um veiculofarmaceuticamente aceitável, sendo que o veiculo farmaceuticamente aceitável (pelo menos um) pode ser sólidoe o fibrato pode ser adsorvido sobre o veiculo sólido (pelomenos um) ou absorvido no veiculo sólido (pelo menos um) .Os referidos veículos, sólidos podem ser veículos solúveisem água (hidrossolúveis), como sacarose, lactose ou sorbitol, ou veículos insolúveis em água, como amido,celulose, celulose microcristalina, ou fosfato de cálcio. 0pó formado dessa maneira pode ser misturado opcionalmentecom aditivos farmacêuticos padronizados para auxiliar ofluxo ou outras propriedades e pode ser distribuído emcápsulas de gelatina dura ou seus equivalentes. Em outraincorporação preferencial esses pós podem ser opcionalmentemisturados com excipientes farmacêuticos padronizados eformulados para formar comprimidos em uma prensa paracomprimidos.

A presente invenção prove também uma composição queconsiste, por peso, de cerca de 19% de fenofibrato, cercade 10,9% de Poloxâmero 407, cerca de 10,9% de PEG 6000,cerca de 15,3% de celulose microcristalina, cerca de 18% decrospovidona, cerca de 125 de bicarbonato de sódio e cerca de 12% de ácido citrico, em que o fenofibrato é dissolvidono PEG 6000 e poloxâmero 407, ou é intimamente associadocom o PEG 6000 e o Poloxâmero 407.

A invenção prove ainda uma composição que consiste,por peso, de cerca de 19% de fenofibrato, cerca de 10, 9% dePoloxâmero 407, cerca de 10,9% de PEG 6000, cerca de 15,3%de celulose microcristalina, cerca de 18% de crospovidona,cerca de 12% de bicarbonato de sódio e cerca de 12% deácido tartárico, em que o fenofibrato é dissolvido no PEG 6000 e Poloxâmero 407, ou é intimamente associado com o PEG6000 e Poloxâmero 407.

A composição farmacêutica da presente invenção queconsiste de um fibrato, preferivelmente fenofibrato, em umaquantidade terapeuticamente efetiva, que é intimamente associado com uma mistura surfactante, tal como polietilenoglicol e poloxâmero, por exemplo, PEG 6000 e Poloxâmero407, pode, por exemplo, ser adsorvida sobre um veiculosólido ou absorvida em um veiculo sólido. A composiçãofarmacêutica pode ter uma propriedade de dissoluçãoporquanto, quando testada usando-se um aparelho para testesde dissolução USP tipo II preenchido com 1000 ml de laurilsulfato de sódio a 0,5% em água a 37°C e 50 rpm, pelo menoscerca de 50%, pref erivelmente de 50% a 80%, por exemplo,cerca de 55% a 76% (tal como cerca de 68%) ou cerca de 70% a 80% são liberados em 10 minutos; pelo menos cerca de73%,preferivelmente cerca de 73 a 93%, por exemplo, cerca de 77a 89% (tal como cerca de 83%) ou cerca de 86% a 93%, sãoliberados em 15 minutos; e pelo menos cerca de 85%,preferivelmente cerca de 85% a 99%, por exemplo, cerca de87% a 97% (tal como cerca de 90%) ou cerca de 93% a 100%,são liberados em 30 minutos.

A composição farmacêutica da presente invenção, queconsiste de uma quantidade terapeuticamente efetiva defenofibrato ou outro fibrato intimamente associado com uma mistura surfactante que consiste de PEG 6000 e Poloxâmero407, pode ser usada para preparar formulações comocomprimidos e cápsulas. Com referência aos comprimidoscontendo cerca de 145 mg de fenofibrato administradosoralmente a humanos em um estado alimentado, quando sedetermina a farmacocinética baseada na concentraçãoplasmática de ácido fenofibrico, a área sob a concentraçãoplasmática média versus curva de tempo desde tempo zero atécerca de 48 horas, isto é, AUC0-48h/ pode variar desde cercade 91600 h-ng/m até cerca de 217500 h-ng/g(pref erivelmente, a AUC0-t média é de cerca de 150500 h-ng/g), e a AUC média desde tempo zero até infinito, isto é,AUCinf, pode variar desde cerca de 97200 h-ng/g até cerca de308100 h-ng/g (pref erivelmente a AUCinf média é cerca de185200 h-ng/g) . A média geométrica da razão da AUCinf parauma formulação preparada com uma composição farmacêuticaque consiste de fenofibrato intimamente associado com umamistura surfactante contendo PEG 6000 e Poloxâmero 407 dapresente invenção quando administrada oralmente a um grupode sujeitos humanos alimentados versus a AUCinf decomprimidos de Tricor® 145 mg administrados oralmente aogrupo de sujeitos humanos alimentados é de cerca de 0,80 acerca de 1,25, pref erivelmente cerca de 1, sendo que arazão de AUCinf é calculada numa base "por sujeito humano", e sendo que a média geométrica é calculada usando-se asrazões de AUCinf individuais para os sujeitos humanos dogrupo. Semelhantemente, a média geométrica da razão daAUC0-48h para a formulação preparada com uma composiçãofarmacêutica que consiste de fenofibrato intimamenteassociado com uma mistura de PEG 6000 e Poloxâmero 407 dapresente invenção administrada oralmente a um grupo desujeitos humanos alimentados versus a AUCo-48h decomprimidos de Tricor© 145 mg administrados oralmente aogrupo de sujeitos humanos alimentados é de cerca de 0,80 a cerca de 1,25, preferivelmente cerca de 1. Tambémsemelhantemente, a média geométrica da razão de Cmax para aformulação preparada com uma composição farmacêutica queconsiste de fenofibrato intimamente associado com umamistura surfactante que consiste de PEG 6000 e Poloxâmero407 da presente invenção administrada oralmente a um grupode sujeitos humanos alimentados versus a Cma;.: paracomprimidos de Tricor© 145 mg administrados oralmente aogrupo de sujeitos humanos alimentados é de cerca de 0,80 a cerca de 1,25, preferivelmente cerca de 1.

Quando a composição farmacêutica da presente invençãoque consiste de uma quantidade terapeuticamente efetiva defenofibrato ou outro fibrato intimamente associado com umamistura surfactante contendo PEG 6000 e Poloxâmero 407 é usada para. fazer comprimidos contendo cerca de 145 mg defenofibrato, e quando os comprimidos são administradosoralmente a humanos em um estado de jejum com afarmacocinética baseada na concentração plasmática de ácidofenofibrico determinada, a AUC média desde tempo zero até cerca de 48 horas, isto é, AUC0-48hr pode variar de cerca de121400 h-ng/g até cerca de 287500 h-ng/g (preferivelmente aAUC0-48h média é de cerca de 175300 h-ng/g) ; a AUC médiadesde tempo zero ao infinito, isto é, AUCinf, pode variardesde cerca de 134800 h-ng/g até cerca de 345400 h-ng/g (preferivelmente a AUCinf média é de cerca de 213700 h-ng/g)e o valor máximo médio na concentração plasmática versuscurva do tempo, isto é, CmaX/ pode variar desde cerca de6400 ng/g até cerca de 14600 ng/g (pref erivelmente a Cmaxmédia é de 10600 ng/g) . A média geométrica da razão da AUCinf para uma formulação preparada com uma composiçãofarmacêutica contendo fenofibrato intimamente associado comuma mistura surfactante contendo PEG 6000 e Poloxâmero 407da presente invenção, quando administrada oralmente a umgrupo de sujeitos humanos em um estado de jejum em comparação com a AUCinf de comprimidos de Tricor® 145 mgadministrados oralmente ao grupo de sujeitos humanos noestado de jejum, é de cerca de 0,90 a cerca de 1,25,pref erivelmente cerca de 1., sendo que a razão de AUCinf écalculada na base "por sujeito humano" e sendo que a médiageométrica é calculada usando-se as razões individuais deAUCinf para os sujeitos humanos do grupo. Semelhantemente, amédia geométrica da razão da AUCo-48h para a formulaçãopreparada com uma composição farmacêutica gue consiste defenofibrato intimamente associado com uma misturasurfactante contendo PEG 6000 e Poloxâmero 407 da presenteinvenção administrada oralmente a um grupo de sujeitoshumanos em um estado de jejum, versus a AUCo-48h decomprimidos de Tricor® 145 mg administrados oralmente aogrupo de sujeitos humanos no estado de jejum é de cerca de0,80 a cerca de 1,25; preferivelmente, cerca de 1. Tambémsemelhantemente, a média geométrica da razão de Cmax para aformulação preparada com uma composição farmacêutica gueconsiste de fenofibrato intimamente associado com umamistura surfactante contendo PEG 6000 e Poloxâmero 407 dapresente invenção administrada oralmente a um grupo desujeitos humanos em um estado de jejum, versus a Cmax paracomprimidos de Tricor® 145 mg administrados oralmente aogrupo de sujeitos humanos no estado de jejum é de cerca de0,80 a cerca de 1,25, preferivelmente cerca de 1.

A presente invenção também prove um processo parapreparar a composição farmacêutica da presente invehção, aqual consiste de fenofibrato ou outro fibrato,preferivelmente fenofibrato, em uma quantidade

terapeuticamente efetiva e que está intimamente associadocom uma mistura surfactante, processo esse que consiste em:

(a) prover mentol fundido;

(b) misturar o mentol fundido com o fenofibrato ou outrofibrato e uma mistura surfactante contendo polietilenoglicol e Poloxâmero para dissolver pelo menos parte dofenofibrato ou do outro fibrato e a mistura surfactantecontendo polietileno glicol e Poloxâmero no mentol; e

(c) retirar o mentol por sublimação para obter uma misturacomo a composição farmacêutica,em que preferivelmente o polietiler.o glicol é PEG 6000e o Poloxâmero é Poloxâmero 407;

em que opcionalmente a etapa de misturar (b) inclui oacréscimo de pelo menos um outro veiculo ou excipientefarmaceuticamente aceitável, e/ou um veiculo sólidofarmaceuticamente aceitável; e

em que a etapa (c) ' é realizada preferivelmenteaplicando-se vácuo, tal como 0,2 mbar, ao produto da etapa(b) .

Em uma incorporação preferencial a formulação consistede cerca de 12,4% de fenofibrato, cerca de 18,4% de PEG1000, e cerca de 69,1% de Poloxâmero 407. Quando essaincorporação foi testada em 900 ml de lauril sulfato desódio (SLS) a 0,5% em água, a 37°C e a 50 rpm, 79,4% dofenofibrato foram dissolvidos em 15 minutos, 84,6% foramdissolvidos em 30 minutos e 85,2% foram dissolvidos em 60minutos. O fenofibrato micronizado, testado sob as mesmascondições, deu resultados correspondentes de 10,7% em 15minutos, 22,2% em 30 minutos e 31,6% em 60 minutos.

Uma outra incorporação preferencial consiste de cercade 35,1% de fenofibrato, cerca de 32,5% de PEG 1000 e cercade 32,5% de Poloxâmero 407. Quando essa incorporação foitestada em 900 ml de lauril sulfato de sódio (SLS) a 0,5%em água, a 37 °C e a 50rpm, 41,8% do fenofibrato foramdissolvidos em 15 minutos, 84,9% foram dissolvidos em 30minutos e '91,8% foram dissolvidos em 60 minutos. 0fenofibrato micronizado testado sob as mesmas condições deuresultados correspondentes de 10,7% em 15 minutos, 20,2% em30 minutos e 31,6% em 60 minutos.

Uma incorporação mais preferencial ainda contém cercade 9,9% de fenofibrato, cerca de 6,6% de PEG 1000, cerca de1,0% de ducosato de sódio, cerca de 6,6% de Gellucire®33/01 e cerca de 9,9% de Poloxâmero 407, todos adsorvidossobre o veiculo sólido sorbitol, que constitui 66% do peso.Essa incorporação preferencial pode ser administrada em umacápsula, ou, mais preferivelmente, prensada na forma decomprimido. Quando essa incorporação foi testada em 500 mlde lauril sulfato de sódio (SLS) a 05% em água, a 37°C e a50 rpm, 18,4% do fenofibrato foram dissolvidos em 5minutos, 47,2% foram dissolvidos em 10 minutos, 70,9% foramdissolvidos em 20 minutos e 78,0% foram dissolvidos em 30minutos. Essa incorporação mais preferencial desse aspectoda invenção também foi testada quanto ao seu perfilfarmacocinético em cães, em comparação com a formulaçãocomercial micronizada de Tricor® 54 mg (vide exemplo 3) eapresentou uma biodisponibilidade do metabolico ativo ácidofenofibrico que era mais de duas vezes maior na base "pormiligrama".

Um outro aspecto desta invenção abrange o método paratratar um paciente por niveis elevados de triglicérides,que consiste em administrar ao paciente uma composição defenofibrato que contém uma quantidade terapeuticamenteefetiva de fenofibrato que é dissolvido em mentol. Em umaincorporação, a droga é administrada como uma soluçãoviscosa em uma cápsula. Em uma incorporação, essa cápsula éuma cápsula de gelatina dura ou equivalente. Em umaincorporação preferencial a cápsula é selada com uma"cinta". Em uma outra incorporação preferencial a cápsula éuma cápsula de gel mole de material adequado. Em outraincorporação preferencial, a solução da droga é adsorvidasobre um veiculo farmaceuticamente aceitável e a droga éadministrada na forma de pó em uma cápsula e, em aindaoutra incorporação preferencial o pó é composto na forma deum comprimido. Em uma incorporação desse aspecto, acomposição de fenofibrato é dosada em um nivel de cerca de5 mg de fenofibrato a 50 mg de fenofibrato por dia, maispref erivelmente de cerca de 10 mg a cerca de 40 mg defenofibrato por dia e, mais preferivelmente ainda, de cercade 30 a cerca de 35 mg de fenofibrato por dia.

Um outro aspecto desta invenção ab'range o método paratratar um paciente por niveis elevados de triglicérides queconsiste em administrar uma composição de fenofibrato queconsiste de uma quantidade terapeuticamente efetiva defenofibrato que é dissolvido em mentol e que consiste aindade pelo menos um agente ativo de superfície. Em umaincorporação a composição é administrada como uma soluçãoviscosa em uma cápsula. Em uma incorporação essa cápsula éuma cápsula de gelatina dura ou equivalente. Em umaincorporação preferencial a cápsula é selada por uma"cinta". Em outra incorporação preferencial, a cápsula éuma cápsula de gel mole de material adequado. Em outraincorporação preferencial, a solução da droga é adsorvidasobre um veiculo farmaceuticaraente aceitável e a droga édosada como pó em uma cápsula e, em ainda outraincorporação preferencial, o pó é também composto na formade um comprimido. Em uma incorporação desse aspecto, acomposição de fenofibrato é dosada em um nivel de cerca de5 mg de fenofibrato a 50 mg de fenofibrato por dia, maispref erivelmente cerca de 10 mg a cerca de 40 mg defenofibrato por dia e, mais preferivelmente ainda, de cercade 30 a cerca de 35 mg de fenofibrato por dia.

Um outro aspecto desta invenção abrange o método paratratar um paciente por niveis elevados de triglicérides queconsiste em administrar uma composição de fenofibrato quecontém uma quantidade terapeuticamente efetiva defenofibrato que é dissolvido em PEG 1000 e Poloxâmero 407.Em uma incorporação a composição é administrada como umasolução viscosa em uma cápsula. Em uma incorporação essacápsula é uma cápsula de gelatina dura ou equivalente. Emuma incorporação preferencial, a cápsula é selada por uma"cinta". Em outra incorporação preferencial, a cápsula éuma cápsula de gel mole de material adequado. Em outraincorporação preferencial a solução da droga é adsorvidasobre um veiculo farmaceuticamente aceitável e a droga édosada como pó em uma cápsula e, em ainda outraincorporação preferencial, o pó é também composto na formade um comprimido. Em uma incorporação desse aspecto, acomposição de fenofibrato é dosada em um nivel de cerca de10 mg de fenofibrato a 100 mg de fenofibrato por dia, maispref erivelmente de cerca de 30 mg a cerca de 70 mg defenofibrato por dia e, mais preferivelmente ainda, cerca de65 mg de fenofibrato por dia.

Exemplo 1. Formulações de Fenofibrato em MentolForam preparadas formulações aquecendo-se mentol atécerca de 60°C, ao mesmo tempo em que se agitava e seacrescentavam os aditivos. A mistura foi agitada até todosos componentes se dissolverem para formar uma fusão. Depoisdisso, a fusão foi resfriada até cerca de 50°C, ofenofibrato foi adicionado e agitado até ser dissolvido; amistura foi resfriada até a temperatura ambiente edistribuída em cápsulas. As formulações feitas, na base"por cápsula", estão listadas na Tabela 1 e Tabela 2.

Tabela 1. Formulações de Fenofibrato em Mentol e Tween

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Tabela 2. Formulações de Fenofibrato em Mentol e Cremofor

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As formulações foram testadas quanto a suas característicasde liberação de pequeno volume in vitro, em 50 ml de 0,1NHC1, a 37°C e a 150 rpm, usando-se o seguinte procedimento:

III. Instrumentação (ou equivalente)

a. Sistema de Dissolução Automatizado consistindo de:

Estação de Teste Hanson SR8 Plus

Controlador do Sistema Hanson Auto Plus Maximiser

Coletor de Frações Hanson Auto Plus MultiFill

b. Sistema de HPLC, (High Performance Liquid Chromaiography = Cromatografia Líquida de Alto Desempenho) consistindo de:

bomba - Merck Hitacni L-7100

auto-injetor - Merck Hitachi L-7200

forno de coluna - Merck Hitachi L-7300

detector - Merck Hitachi L-74001 software de interface e integração - Merck Hitachi D-7000

Procedimentos do Teste de Liberação

Equipamento: conjunto de 6 vasos, vasos de pequeno volume epás.

Meio: 0,1N HC1 por 130 minutos

Volume: 50 ml

Velocidade da Agitação: 150 RPM

Temperatura: 37°C ±'0,5C

Preparação de 0,1N HC1

Diluir 8,5 ml de HC1 37% para 1 litro com água purificadaProcedimento

Colocar uma cápsula pesada em cada vaso contendo 0,1N HC1 eoperar imediatamente o aparelho por 30 minutos.

A não ser quando especificado em contrário, amostras de 3ml são retiradas de cada vaso e imediatamente filtradasatravés de membranas de PTFE aos 15 e 30 minutos.IV. Parâmetros para Análise

Coluna e Empacotamento: Hypersil ODS BDS, 150X4,6mm, 5m

Temperatura da Coluna: Ambiente

Temperatura do Injetor: Ambiente

Fase Móvel: 40:60 ácido fosfórico diluido: acetonitrila

Detector: UV a 286 mm

Volume da Amostra / Injeção: 10 pL

Solução para lavagem do injetor: 50:50 águapurificada:acetonitrila

0 pequeno volume foi escolhido como um modelo das condiçõesem um estômago em jejum. Os resultados desses testes sãomostrados na Tabela 3.

Tabela 3. Liberação in vitro de Fenofibratoem 50 ml de 0,IN HC1

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Nessas condições, o fenofibrato micronizado nãoapresentou qualquer dissolução. A formulação 160,16apresentou os melhores resultados nessas condições demodelo. A faixa de valores para os 6 comprimidos foi de90,3% a 99,3% aos 15 minutos e 74,9 a 94,6 aos 30 minutos.

O resultado ocasional de dissolução mais baixa em temposmais longos pode ter sido causado pela separação do mentolpara fora de estruturas semelhantes a micela formadasespontaneamente, que se acreditava que ajudassem nadissolução, e a subseqüente precipitação de parte domaterial.Exemplo 2. Formulações de Fenofibratoem uma Mistura Surfactante

Polietileno glicol (PEG 1000) e poloxâmero 407 foramaquecidos até 60°C ao mesmo tempo em que eram agitados. Acrescentou-se fenofibrato e a agitação continuou até quetudo se dissolver. A fusão foi distribuída em cápsulas edeixou-se resfriar.

Tabela 4. Formulações de Fenofibrato com PEG e Poloxâmero

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Essas duas formulações foram testadas, juntamente comfenofibrato micronizado sem tratamento, quanto a sualiberação in vitro em um aparelho para testes de dissoluçãoUSP tipo II, usando-se 900 ml de água contendo 0,5% de SLSá temperatura de 37 °C e a 50 rpm. 0 conteúdo de fenofibratodas soluções foi determinado por HPLC, conforme descriçãoacima. Os resultados são mostrados na Tabela 5.

Tabela 5. Liberação Cumulativa de Fenofibratoem 900 ml de SLS a 0,5%

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Exemplo 3. Farmacocinética em Cães In Vivo

Duas formulações foram preparadas conforme mostra aTabela 6. MAZ118 tem a mesma formulação que a 160,16 do

Exemplo 1. A formulação 107,69 é baseada em PEG 1000,Poloxâmero 4 07, como as formulações do Exemplo 2, com oacréscimo de uma pequena quantidade (1%) de ducosato desódio e sorbitol como veiculo sólido. Em ambos os casos ofenofibrato está em solução na formulação.

Tabela 6. Formulações Usadas no Teste

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Produção de MAZ118

Um reator de vidro de parede dupla foi aquecido a65°C. 50 gramas de mentol, (EP) , 170 gramas de Tween 80(Uniqema) e 20 gramas de Ducosato de Sódio (USP) foramacrescentados no reator. A mistura foi agitada a 200 rpmaté que uma solução de fusão se formou. 20 gramas deFenofibrato (Chemagis Ltd.) foram acrescentados à fusãoacima e agitou-se a 200 rpm até que se efetuasse adissolução total. A solução foi resfriada até 30°C.Cápsulas tamanho "0" foram preenchidas com 130 mg ± 7 mg dasolução de fusão. A solução esfriou tornando-se um liquidoviscoso. Descobriu-se que as cápsulas tinham 10,5 mg ± 3,9%RSD de fenofibrato em um líquido viscoso.

Produção de 107,69Um reator de vidro foi aquecido até 65°C. 1,0 grama deGelucire 33/01 (Gattefosse) , 1,0 grama de PEG 1000 (NF) ,1,5 grama de Poloxâmero 407 (BASF) e 1,0 grama de Ducosatode Sódio (USP) foram acrescentados no reator. A mistura foiagitada a -200 rpm, até se formar uma solução de fusão. 1,5grama de fenofibrato (Chemagis Ltd.) foi acrescentado àfusão acima e agitou-se a -200 rpm até se realizar adissolução total. 10,0 gramas de Sorbitol (NF) foramacrescentados à fusão, a mescla foi bem misturada eresfriada. Comprimidos de 7 mm de diâmetro, pesando 100 mgcada, foram prensados à mão em uma prensa de punção simplesManesty F3 para comprimidos. Cada comprimido continha 9,9 mg de fenofibrato.

A dissolução in vitro dessas duas formulações, bemcomo da formulação 160,16 foi conduzida como segue:

Equipamento: conjunto de 6 vasos. Aparelho 2/II (Paddle)Meio: SLS a 0,5% por 1 hora Volume: 500 ml

Taxa de Agitação: 50 RPMTemperatura: 37°C ± 0,5°C

O conteúdo de fenofibrato das amostras foi determinadopor HPLC conforme exposto acima.

Os resultados do teste de dissolução são mostrados na

Tabela 7.

Tabela 7. % de Dissolução Cumulativa do Fenofibrato

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n.m. = não medido

Teste de Farmacocinética em Cães

O teste foi conduzido como um estudo comparativo debiodisponibilidade, triplo-cruzado, de dose única,randomizado, de rótulo aberto. 0 estudo foi configuradopara determinar a AUCo-t, AUCinf, Cmax, Tmax e ti/2 para cadaformulação. 0 grupo da amostra foi constituído por 6 cãesbeagle (cinco fêmeas e um macho, pesando cerca de 10 kgcada um) . A cada cão foi administrado um de trêstratamentos. O primeiro tratamento, tratamento A, consistiuem administrar uma cápsula de gelatina dura contendo 10 mgda formulação de fenofibrato MAZ118; o segundo tratamento,tratamento B, consistiu em administrar 1 comprimido de 54mg de fenofibrato Tricor® (Abbott Laboratories) , e o terceiro tratamento, tratamento C, consistiu em administraruma cápsula de gelatina dura contendo 10 mg da formulação107, 69 de fenofibrato. A cada cão foi administrada umaúnica dose oral com 10 ml de água. Após duas semanas paralimpeza, os cães foram cruzados para um dos outrostratamentos.

Foram coletadas amostras de sangue em tubos contendoEDTA antes da dosagem e a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 e 24horas após a dosagem. As amostras foram analisadas quantoao ácido fenofibrico em 'plasma, usando-se um métodoLC/MS/MS validado para a faixa de 5 a 100 ng/ml.

Resultados

As Tabelas 8 e 9 mostram os parâmetrosfarmacocinéticos individuais e médios para cada uma dasduas sessões de teste (A e C), em comparação com a sessão de referência (B).

Tabela 8. Parâmetros Farmacocinéticos Individuais e Médiospara Ácido Fenofibrico em Plasma, para Comparação entre aFormulação MAZ118 (Teste) em uma Dose de 10' mg e Comprimidode Tricor© 54 mg (Ref.j em uma Dose de 54 mg(Resultados do Teste de Farmacocinéticade Fenofibrato em Cães) <table>table see original document page 31</column></row><table>

Tabela 9. Parâmetros Farmacocinéticos Individuais e Médiospara Ácido Fenofibrico em Plasma, para Comparação entre aFormulação 107,69 (Teste) em uma Dose de 10 mg e ocomprimido de Tricor® 54 mg (Ref.) em uma Dose de 54 mg

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A Tabela 8 mostra que a AUC0-t média para MAZ118 foi

4923 (ng*hr/ml) ou 492 (ng*hr/ml) por miligrama, ao passoque a AUC0-t média para Tricor® foi 5716 (ng*hr/ml) ou 106(ng*hr/ml) por miligrama. A biodisponibilidade daformulação de teste MAZ118 10 mg, conforme expressa pelaAUCo-tf foi 86% da biodisponibilidade de Tricor® 54 mg. Numabase "por miligrama", a formulação de teste MAZ118 foi 4,6vezes mais biodisponivel do que a formulação de referência.

Os valores correspondentes relativos a AUClnf para as amostras onde uma meia vida terminal (ti/2) pode sercalculada mostraram que a formulação de teste MAZ118 foi5,2 vezes mais efetiva que os comprimidos de Tricor® 54 mgna base "por miligrama" (630 (ng*hr/ml) por mg, emcomparação com 121 (ng*hr/ml) por mg) . A média das razõesde AUCinf individuais mostra que a formulação de testeMAZ118 10 mg tem 90% da biodisponibilidade dos comprimidosde Tricor® 54 mg. A Cmax média" para MAZ118 foi 1344,3(ng/ml) ou 134 (ng/ml) por mg, ao passo que a Cmax médiapara os comprimidos de Tricor® 54 mg foi 1330, 9 (ng/ml) ou24, 6 (ng/ml) por mg. Os valores para o Tmax médio foramsemelhantes, 0,9 hr para a formulação de teste e 0,8 hrpara a referência. A meia vida de eliminação terminal foisemelhante para cada formulação, sendo 12,3 horas para aformulação do teste e 13,4 horas para a formulação de referência, Tricor® 54 mg. A variabi lidade da formulação deteste MAZ118, conforme expressa por %CV, foi mais baixa doque na formulação de referência para ambos os parâmetros deAUC e para o parâmetro de Cmax.

A Tabela 9 mostra que a AUC0-t média para a formulação107,69 foi 2603 (ng*hr/ml) ou 260 (ng*hr/ml) por miligrama,ao passo que a AUC0-t média para comprimidos de Tricor® 54mg foi 5716 (ng*hr/ml), ou 106 (ng*hr/ml) por miligrama. Abiodisponibilidade da formulação de teste de 10 mg,conforme expressa por AUC foi de 46% da biodisponibilidadedos comprimidos de Tricor® 54 mg. Numa base "pormiligrama", a formulação de teste 107,69 foi 2,4 vezes maisbiodisponivel do que a formulação de referência. Os valorescorrespondentes de AUCinf para as amostras onde uma meia-vida terminal (ti/2) pode ser calculada mostrou que aformulação de teste 107,69 foi 2,7 vezes mais efetiva que aformulação de referência, Tricor® 54 mg na base "pormiligrama" (328 (ng*hr/ml) por mg, em comparação com 121(ng*hr/ml) por mg). A média das razões de AUCinf individuaismostra que a formulação de teste 107, 69 10 mg tem 47% dabiodisponibilidade dos comprimidos de Tricor® 54 mg. A Cmaxmédia para a formulação 107, 69 foi 616,2 (ng/ml) ou 62(ng/ml) por mg, ao passo que a Cmax média para oscomprimidos de Tricor® 54 mg foi 1330, 9 (ng/ml) ou 24,6(ng/ml) por mg. Os valores para Tmax médio foramsemelhantes, 0,6 hr para a formulação do teste e 0,8 hrpara a referência. A meia-vida de eliminação terminal foisemelhante para cada formulação, sendo 10,9 horas para aformulação de teste e 13,4 horas para a formulação dereferência, Tricor® 54 mg. A variabilidade da formulação deteste 107,69, conforme expressa por %CV, foi mais baixa doque a da formulação de referência, para todos os parâmetrosde farmacocinética medidos.

Conclusão:

Mostrou-se que ambas as formulações de teste são maisbiodisponíveis do que a formulação de referência numa base"por miligrama". A formulação 107,69, uma formasolubilizada de fenofibrato, foi cerca de 2,5 vezes maisbiodisponivel do que a formulação de referência. Aformulação MAZ118, uma forma solubilizada de fenofibratoque contém mentol e um surfactante, foi cerca de 5 vezesmais biodisponivel na base "por miligrama".

Exemplo 4. Formulações Adicionais de Fenofibrato em uma

Mistura Surfactante

Método de Produção

A. Granulado de Fenofibrato

Mentol (1,333 kg) foi derretido em um reator de vidroa 50°C'com agitação. Foram acrescentados fenofibrato (133,3gm) , Poloxâmero 407 (Lutrol F127, 76 gm) e PEG 6000 (76gm) . A fusão de mentol foi agitada a 50°C até que todos oscomponentes se dissolvessem. Celulose microcristalina(Avicel PH 101, 106,7 gm) foi acrescentada à fusão, que foiagitada até se obter uma suspensão uniforme.

A fusão de mentol foi dividida em três porções iguaise despejada em três bandejas (aço inoxidável, 0,133 m2cada) que foram resfriadas até -40°C para a rápidasolidificação da suspensão de mentol. 0 material sólido dasbandejas foi retirado e moido através de uma tela de 2,5mm, usando-se um moinho Erweka. 0 pó obtido foi novamentedividido em três porções e devolvido às bandejas. O mentolfoi retirado do material das bandejas por sublimação em umsecador de bandeja de alto vácuo a 0,2 mbar e 36°C, porcerca de 53 horas. 0 pó foi retirado das bandejas e moidoatravés de uma tela de 1,6 mm usando-se um moinho Erweka. 0pó obtido dessa maneira foi pesado (346,4 gm) e apresentouum rendimento de 88%.

B. Comprimidos de Fenofibrato

0 granulado de fenofibrato da etapa A foi moidoatravés de uma tela de 0,8 mm, usando-se um moinho Erweka.0granulado moido (336 gm) foi colocado em um saco depolietileno (50 x 70 cm) . Foram acrescentados crospovidona(108 gm) , bicarbonato de sódio (72 gm) e ácido citricoanidroso (72 gm) e a mescla foi misturada por 5 minutos.

Estearato de magnésio (12 gm) foi adicionado ao saco e amescla foi misturada por mais H minuto. A quantidade totalde mescla obtida dessa maneira foi de 600 gramas.

A mescla foi prensada em comprimidos em uma máquina deformar comprimidos de punção simples Manesty F3 usando-seperfuradores côncavos normais de formato oval (8,8 mm x17,6 mm). A configuração de peso dos comprimidos foi de 785mg ± 39,3 mg, com uma dureza de 5 a 7 Kp. Os comprimidosobtidos tinham um peso médio de 792 mg e uma dureza de 6Kp. Vários lotes foram feitos e rotulados MAZ149B, MAZ149B1 e MAZ149B2.

Liberação In VitroA liberação de fenofibrato dos comprimidos foi testadausando-se um aparelho ÜSP tipo I.i para testes de dissoluçãopreenchido com 1000 ml de lauril sulfato de sódio (SLS) a 5% (peso/volume) em água a 37°C e 50 rotações por minuto(rpm) . A quantidade de fenofibrato em cada amostra foideterminada por HPLC, conforme acima. Os resultados de trêslotes estão nas Tabelas de 10 a 12.

Tabela 10. Resultados de Liberação In Vitro de Fenofibrato(% do rótulo), Lote MAZ149B

<table>table see original document page 35</column></row><table>Tabela 11. Resultados de Liberação In Vitro de Fenofibrato(% do rótulo), Lote MAZ149B1

<table>table see original document page 36</column></row><table>

Tabela 12. Resultados de Liberação In Vitro de Fenofibrato(% do rótulo), Lote MAZ149B2

<table>table see original document page 36</column></row><table>

Teste Farmacocinético em Humanos

Teste Farmacocinético de MAZ149B e Tricor® 145 mg

Um teste farmacocinético de bioequivalência quádruplo-cruzado foi conduzido em doze voluntários saudáveis,usando-se MAZ149B (dose = 145 mg) e comprimidos de Tricor®145 mg (dose = 145 mg) como dois dos ramos. Os outros doisramos eram outras formulações de teste. Foi feita uma"limpeza" de uma semana entre cada ramo. Amostras de sangueforam colhidas em 0, 1, 2, 3 , 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 8, 9, 10, 12, 16 24 e 48 horas (19 amostras por teste) eforam analisadas quanto ao ácido fenofibrico por um métodovalidado. Os testes dos 4 ramos foram conduzidos em ambosos estados, de jejum e alimentado.

Resultados

No estado de jejum, foram obtidos dados referentes aosvoluntários de 1 a 11 para o produto MAZ14 9B de teste(N=ll) e dados referentes aos voluntários de 2 a 11 para oscomprimidos de Tricor® 145 mg de referência (N=10). ATabela 13 mostra os resultados. Os valores medidos mostraram que a biodisponibilidade do teste foi igual a97,4% da referência com base na AUC0-t (175334 versus 180010h*ng/g) e 97,7% da referência com base na AUCinf (213653versus 218628 h*ng/g). Os valores de média geográficacorrespondentes mostraram 97,5% com base na AUC0-t (169481versus 173880 h*ng/g) e 97,5% com base na AUCinf (205217versus 210558 h*ng/g). A média geométrica da razão dasrazões individuais de AUCinf entre o produto de teste e o dereferência foi 1, 006. Os valores médios referentes a Cmaxmostraram que o teste foi igual a 99% da referência (10570versus 10624 ng/g) e que a média geométrica foi de 100,7%(10340 versus 10270 ng/g). A média geométrica das razõesentre o teste e a referência nos voluntários individuaisfoi 1,021. A variabilidade da biodisponibilidade foi muitosemelhante, 28,95% versus 27,16% para %CV dos valores daAUCo-t- %CV é o coeficiente de variância, que é o desviopadrão expresso como porcentagem da média aritmética. Ameia vida terminal média foi de 20,0 horas para o produtodo teste e 19,9 horas para a referência, ao passo que o Tmaxmédio foi de 2,5 horas para o produto do teste e 2,1 horaspara a referência. As duas formulações sâo bioequivalentesno estado de jejum. As duas formulações são bioequivalentesno estado de jejum porquanto elas estão na faixa r-de 80 a125% uma da outra em termos de AUCinf e Cmax. De fato, asduas formulações estão muito próximas de 100% uma da outraem ambos esses parâmetros farmacocinéticos .

No estado alimentado, foram obtidos dados referentesaos voluntários de 1 a 5, de 7 a 10 e 12 (N=10), para ambosos produtos de teste, MAZ149B e o de referência, Tricor®145 mg. Os resultados estão na tabela 14. Os valores médiosmostraram que a biodisponibilidade do teste foi igual a107,1% da biodisponibilidade da referência com base naAUCo-c (150511 versus 140627 h*ng/g) e 112,0% dabiodisponibilidade da referência com base na AUCinf (185149versus 165310 h*ng/g). Os valores de média geométricacorrespondentes mostraram 106,8%.com base na AUC0-t (145402versus 136134 h*ng/g) e 111,2% com base na AUCinf (174021versus 156459 h*ng/g). A média geométrica da razão dasrazões individuais entre a AUCinf do produto de teste e o dereferência foi 1,112. Os valores médios de Cmax mostraramque o teste foi 79,0% da referência (7557 versus 9567 ng/g)e que a média geométrica foi de 77,5% (7147 versus 9217ng/g). A média geométrica das razões entre o teste e areferência dos voluntários individuais foi 0,775. Avariabilidade da biodisponibilidade foi muito semelhante,27,16% versus 26,41% para %CV dos valores de AUC0-t. A meiavida terminal média foi 17,4 horas para o produto de testee 16,1 horas para a referência, ao passo que o Traax médiofoi 8,0 horas para o teste e 3,6 horas para a referência. Abiodisponibilidade aprimorada aliada ao Cmax mais baixo eTmax mais tardio indicam um produto aprimorado no estadoalimentado (mais eficácia; menos efeitos colaterais, eduração maior da ação).

Tabela 13. Farmacocinética de MAZ149B* versus Tricor®*no Estado de Jejum (10536004)

<table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table>

Dose = 145 mg de fenofibrato para MA149B (teste) e Tricor®14 5 mg (ref) .

"MED" é a média aritmética."MGe" é a média geométrica."DPd" é o desvio padrão.

Tabela 14. Farmacocinética de MAZ149B* versus Tricor®*no Estado Alimentado (10536005)

<table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table>

Dose = 145 mg de fenofibrato para MA149B (teste) e Tricor®145 mg (ref).

"MED" é a média aritmética."MGe" é a média geométrica."DPd" é o desvio padrão.

Claims (40)

1. Uma composição farmacêutica caracterizada porconsistir de um fibrato em associação intima com umamistura surfactante, que consiste de PEG 6000 e Poloxâmero- 407.

2. A composição da reivindicação 1, caracterizada pelofibrato ser fenofibrato.

3. A composição da reivindicação 1 caracterizada, quandoa composição é formulada em um comprimido, pelo comprimidoter uma taxa de dissolução tal, que pelo menos cerca de 51%são liberados em 10 minutos, conforme medição usando-se ummétodo de lâmina rotativa a 50 rpm, em 1000 ml de um meiode dissolução constituído por água com 0,5% de laurilsulfato de sódio a 37°C.

4. A composição da reivindicação 3, caracterizada pelataxa de dissolução ser tal que cerca de 51 a 81% sãoliberados em 10 minutos.

5. A composição da reivindicação 3, caracterizada pelataxa de dissolução ser tal que cerca de 73% são liberados em 15 minutos.

6. A composição da reivindicação 4, caracterizada pelataxa de dissolução ser tal que cerca de 73 a 93% sãoliberados em 15 minutos.

7. A composição da reivindicação 5, caracterizada pela taxa de dissolução ser tal que cerca de 85% são liberadosem 30 minutos.

8. A composição da reivindicação 6, caracterizada pelataxa de dissolução ser tal que cerca de 85 a 99% sãoliberados em 30 minutos.

9. A composição da reivindicação 4, caracterizada pelataxa de dissolução ser tal que cerca de 71 a 81% sãoliberados em 10 minutos, cerca de 86 a 93% são liberados em-15 minutos e cerca de 93 a 100% são liberados em 30minutos.

10. A composição da reivindicação 2 caracterizada, quandoa composição é formulada em um comprimido contendo 145 mgde fenofibrato e quando o comprimido é administradooralmente a um sujeito humano no estado alimentado, pelaAUC0-48h variar desde cerca de 91600 h-ng/g até cerca de-217500 h-ng/g,.

11. A composição da reivindicação 10, caracterizada pelaAUC0-48h média ser cerca de 150500 h-ng/g.

12. A composição.da reivindicação 2 caracterizada, quandoa composição é formulada em um comprimido contendo 14 5 mgde fenofibrato e quando o comprimido é ■ administradooralmente a um sujeito humano em um estado alimentado, pelaAUCinf variar desde 97200 h-ng/g até cerca de 308100 h-ng/g.

13. A composição da reivindicação 12, caracterizada pelaAUCinf média ser cerca de 185200 h-ng/g.

14. A composição da reivindicação 2, caracterizada, quandoa composição é formulada em um comprimido contendo 145 mgde fenofibrato e quando o comprimido é administradooralmente a um sujeito humano em um estado alimentado, pelaAUCinf ser cerca de 80 a 125% da AUCinf alcançável com umcomprimido de Tricor® 145 mg administrado ao sujeito noestado alimentado. $

15. A composição da reivindicação 14, caracterizada pelaAUCinf ser cerca de 100% da AUCinf alcançável com aformulação de 145 mg de Tricor® administrada ao sujeito emum estado alimentado.

16. A composição da reivindicação 2, caracterizada, quandoa composição é formulada em um comprimido contendo 14 5 mgde fenofibrato e, quando o comprimido é administradooralmente a um suj eito humano no estado de j ej um, pelaAUC0-48n variar desde cerca de 121400 h-ng/g até cerca de-287500 h-ng/g.

17. A composição da reivindicação 16, caracterizada pelaAUC0-48h média ser cerca de 175300 h-ng/g.

18. A composição da reivindicação 2, caracterizada, quandoa composição é formulada em um comprimido contendo 14 5 mgde fenofibrato e quando o comprimido é administradooralmente a um sujeito humano em um estado de jejum, pelaAUCinf variar desde cerca de 134800 h-ng/g até cerca de-345400 h-ng/g.

19. A composição da reivindicação 18, caracterizada pelaAUCinf média ser cerca de 213700 h-ng/g.

20. A composição da reivindicação 2 caracterizada, quandoa composição é formulada em um comprimido contendo 145 mgde fenofibrato e quando o comprimido é administradooralmente a um sujeito humano em um estado de jejum, pelaAUCinf ser cerca de 80 a 125% da AUCinf alcançável com umcomprimido de Tricor® 145 mg administrado ao sujeito noestado de jejum.

21. A composição da reivindicação 20, caracterizada pelaAUCinf ser cerca de 100% da AUCinf alcançável com aformulação de Tricor® 145 mg administrada ao sujeito noestado de jejum.

22. A composição da reivindicação 2 caracterizada, quandoa composição é formulada em um comprimido contendo 145 mgde fenofibrato e quando o comprimido é administradooralmente a um sujeito humano em um estado de jejum, pelaCmax variar desde cerca de 6300 ng/g até cerca de 14700ng/g.

23. A composição da reivindicação 22, caracterizada pelaCmax média ser cerca de 10600 ng/g.

24. A composição da reivindicação 2 caracterizada, quandoa composição é formulada em um comprimido contendo 145 mgde fenofibrato e quando o comprimido é administradooralmente a um sujeito humano em estado de jejum, pela Cmaxser de cerca de 80 a 125% da Cmax alcançável com umcomprimido de Tricor® 145 mg administrado ao sujeito noestado de jejum.

25. A composição da reivindicação 24, caracterizada pelaCmax ser cerca de 100% da Cmax alcançável com um comprimidode Tricor® 145 mg administrado ao sujeito no estado dej ej um.

26. A composição da reivindicação 2, caracterizada porconsistir de:entre cerca de 15% e cerca de 25%, por peso, defenof ibrato;entre cerca de 7% e cerca de 13%, por peso,de PEG-6000, eentre cerca de 7% e cerca de 13%, por peso, dePoloxâmero 407.

27. A composição da reivindicação 26, caracterizada porconsistir também de pelo menos um desintegrantefarmacêutico.

28. A composição da reivindicação 27, caracterizada pelodesintegrante (pelo menos um) ser selecionado no grupo queconsiste de crospovidona, um sal bicarbonato, um ácidoorgânico e combinações dos mesmos.

29. A composição da reivindicação 28, caracterizada peloácido orgânico ser escolhido no grupo que consiste de ácidocítrico e ácido tartárico.

30. A composição da reivindicação 27, caracterizada porconter cerca de 19% do peso em fenofibrato, cerca de 10,9%do peso em Poloxâmero 407, cerca de 10,9% do peso em PEG-6000, cerca de 15,3% do peso em celulose microcristalina,cerca de 18% do peso em crospovidona, cerca de 12% do pesoem bicarbonato de sódio e cerca de 12% do peso em ácidocitrico.

31. A composição da reivindicação 27, caracterizada porconter cerca de 19% do peso em fenofibrato, cerca de 10,9%do peso em Poloxâmero 407, cerca de 10,9% do peso em PEG-6000, cerca de 15,3% do peso em celulose microcristalina,cerca de 18% do peso em crospovidona, cerca de 12% do pesoem bicarbonato de sódio e cerca, de 12% do peso em ácidotartárico.

32. A composição da reivindicação 1, caracterizada porconsistir ainda de pelo menos um veiculo farmaceuticamenteaceitável.

33. A composição da reivindicação 32, caracterizada peloveiculo farmaceuticamente aceitável (pelo menos um) sersólido.

34. A composição da reivindicação 33, caracterizada pelofibrato ser adsorvido sobre o veiculo farmaceuticamenteaceitável (pelo menos um) ou absorvido no mesmo.

35. A composição da reivindicação 34, caracterizada peloveiculo sólido farmaceuticamente aceitável (pelo menos um)ser pelo menos um veiculo solúvel em água.

36. A composição da reivindicação 35, caracterizada peloveiculo solúvel em água (pelo menos um) ser selecionado nogrupo que consiste de sacarose, lactose e sorbitol.

37. A composição da reivindicação 34, caracterizada peloveiculo sólido farmaceuticamente aceitável (pelo menos um)ser pelo menos um veiculo insolúvel em água.

38. A composição da reivindicação 37, caracterizada peloveiculo sólido farmaceuticamente aceitável (pelo menos ^"um)ser selecionado no grupo que consiste de amido, celulose,celulose microcristalina e fosfato de cálcio.

39. Um processo para preparar a composição dareivindicação 1, caracterizado por consistir em:(a) prover mentol derretido;(b) misturar o mentol derretido com o fibrato e umamistura surfactante contendo PEG 6000 e Poloxâmero 407,para dissolver pelo menos parte do fibrato e da misturasurfactante no mentol; e(c) retirar o mentol por sublimação para obter uma misturacomo a composição farmacêutica.

40. Um método para tratar um sujeito por niveis elevadosde triglicérides que consiste em administrar ao sujeito umaquantidade terapeuticamente efetiva da composição dareivindicação 1.