CN107920997A - 富马酸二甲酯颗粒和其药物组合物 - Google Patents

富马酸二甲酯颗粒和其药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供富马酸二甲酯(DMF)颗粒和制备所述DMF颗粒的方法。还提供了DMF包衣颗粒，其包含用肠溶包衣进行包衣的DMF颗粒。本发明还提供治疗疾病或病症(例如多发性硬化症)的各种剂型和方法。

Description

富马酸二甲酯颗粒和其药物组合物
相关申请的引用
本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款(35U.S.C.§119(e))要求2015年6月17日提交的美国临时申请号62/181,061的提交日期的权益，所述申请的全部内容(包括所有附图、公式、说明书和权利要求书)以引用的方式并入本文。
发明领域
本发明总体上涉及富马酸二甲酯颗粒、其药物组合物及其用途。
发明背景
TECFIDERATM已被美国食品与药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准用于治疗患有复发型多发性硬化症(MS)的患者。TECFIDERATM含有富马酸二甲酯(DMF)，其具有以下结构：
TECFIDERATM的起始剂量为每天两次口服120mg。7天后，剂量将增加至每天两次口服240mg的维持剂量。TECFIDERATM可以与食物一起或不与食物一起服用。
当前DMF没有FDA批准的每天一次给药方案，即QD给药。本发明的一个目的是开发适用于每天一次给药的制剂(例如单位剂型)。
另外，从当前化学合成中分离的富马酸二甲酯(DMF)需要在药品制造之前使用喷射研磨方法进行粒度减小。通过喷射研磨方法获得的减小的颗粒由于颗粒与颗粒的粘结性而在药品制造期间时常会表现出较差的可加工性。
富马酸二甲酯还具有独特的物理特性，诸如升华、低最小点燃能量(MIE)和敏化效应，因此处理这种化合物需要谨慎并且时常冗长的程序以避免雇员暴露并确保方法安全(以避免潜在的粉尘爆炸)。
因此，需要具有所需的堆积固体特性和制造可加工性的DMF颗粒，以及用于以最小安全风险制备此类DMF颗粒的新方法。
发明概述
一方面，本发明提供适用于每天一次给药的具有DMF的药物制剂(例如单位剂型)。据信本发明的每天一次制剂或单位剂型具有与当前FDA批准的每天两次给药方案相似的药代动力学曲线。在某些实施方案中，每天一次的单位剂型包含两种剂量组分。口服施用时，第一剂量组分提供第一立即剂量的DMF。第二剂量组分在胃内滞留较长时间，提供第二剂量的DMF的延迟释放。或者，第一剂量组分在胃中滞留并提供延迟立即剂量的DMF；而第二剂量组分也在胃中滞留较长时间并提供第二剂量的DMF的延长控制释放。在某些实施方案中，本发明制剂或单位剂型还可以改进DMF吸收进入血流。
已知DMF可引起胃肠副作用，诸如恶心、呕吐和腹泻。为了使这些GI副作用最小化，需要本发明的单位剂型在胃中不释放显著量的DMF。具体地，因为第二剂型和在一些实施方案中第一剂型在胃中滞留较长时间，将剂量组分滞留在胃中时释放的DMF的量最小化是必要的。此目的通过本发明的肠溶包衣的DMF颗粒来实现。在某些实施方案中，当使用不含胃蛋白酶的USP模拟胃液(SGF)作为溶出介质进行体外溶出度试验时，本发明的肠溶包衣的DMF颗粒释放不超过20％的DMF持续4至12小时。
另一个方面，本发明还提供具有所需的粒度、粉末特性和形态的DMF颗粒，其适合作为用于制备本发明的肠溶包衣的DMF颗粒的起始材料。
附图简述
图1示出使用Flodex的含有湿法研磨的富马酸二甲酯的药品共混物的流动测量结果。y轴指示含有共混粉末的锥体的孔径。较小的孔径指示较好的流动性。
图2示出湿法研磨的富马酸二甲酯和喷射研磨的富马酸二甲酯的颗粒图像。
图3示出湿法研磨的DMF和喷射研磨的DMF的各种形态特性。
图4示出未包衣的DMF颗粒和肠溶包衣的DMF颗粒的SEM图像。
图5示出包衣的DMF颗粒在模拟胃液(SGF)中的DMF释放曲线。
图6示出本发明的包衣的DMF颗粒在模拟肠液(SIF)中的DMF释放曲线。
图7A示出未研磨的粗糙DMF的SEM图像；图7B示出湿法研磨的DMF的SEM图像；图7C示出使用未研磨的粗糙DMF的包衣的DMF颗粒的SEM图像；而图7D示出使用本发明的湿法研磨的DMF的包衣的DMF颗粒的SEM图像。
图8A和8B示出延迟释放片剂制剂的设计。图8A示出包衣的延迟释放迷你片剂/微片剂的设计，所述延迟释放迷你片剂/微片剂含有核片剂基质、密封包衣层、半透性包衣层和pH7释放包衣层。图8B示出延迟释放片剂的照片和显微图，所述延迟释放片剂具有三个包衣层：内部密封包衣层、半透性包衣层和外部pH 7释放包衣层。
图9示出聚合物基质体系的设计，所述聚合物基质体系包含含有DMF和聚合物的核、包封所述核的密封包衣和外部肠溶包衣。在此设计中，DMF可通过基质侵蚀在持续的时间段(例如约6小时)内释放。
图10示出渗透剂型的设计，所述渗透剂型包含含有DMF的渗透核和包封所述核的半透性膜包衣。所述半透性膜使水进入片剂中产生渗透压，其迫使药物通过包衣中的激光钻孔从包衣的片剂中流出。在此设计中，DMF可在持续的时间段(例如约6小时)内释放。
图11A示出漂浮剂量制剂的三种不同设计：双层、三层和双重片剂。每个设计都具有包含DMF的活性层和漂浮层。双层设计仅含有一个活性层和一个漂浮层。三层设计含有两个漂浮层和位于其间的一个活性层。双重片剂设计具有包封活性层的漂浮层。图11B示出漂浮在模拟胃液中的三层漂浮片剂的图片，所述三层漂浮片剂含有两个泡腾漂浮层以及一个含有DMF的肠溶包衣的活性层。
图12A示出用于持续释放的可膨胀片剂制剂的设计。所述可膨胀片剂含有密封包衣和肠溶包衣的API(例如DMF)以及一种或多种膨胀聚合物。图12B示出可膨胀片剂可以显著扩张，这使得膨胀的片剂可以滞留在所治疗受试者的胃中。图12C示出用于延迟释放的可膨胀片剂制剂的设计。所述可膨胀片剂含有包含密封包衣和肠溶包衣的API(例如DMF)的核以及包封所述核的一种或多种膨胀聚合物。图12D示出用于延迟释放的可膨胀片剂制剂的另一种设计。所述可膨胀片剂含有两层：含有密封包衣和肠溶包衣的API(例如DMF)的活性层，以及含有一种或多种膨胀聚合物的膨胀层。两层连接在一起形成双层片剂结构。
图13A-13E示出本发明的胃滞留折叠装置(图13E)中的部件(图13A-13D)在所述部件被折叠之前的侧视图。
图14A-14E示出本发明的胃滞留折叠装置(图14E)中的部件(图14A-14D)在所述部件被折叠之前的侧视图。将DMF包衣颗粒并入单独的隔室中(图14B)以形成整合装置。
图15A和15B示出本发明的胃滞留折叠装置的侧视图和横截面视图。
图16A以横截面视图示出本发明的胃滞留折叠装置的外层的顶部上的单个立即释放层的布置。如图16B所示，立即释放层覆盖装置的整个表面。
图17A示出本发明的胃滞留折叠装置上的超声熔接(welding)的图。在图17B中，用箭头示出内层的周线，并且在横截面中提供熔接的延伸。
图18示出本发明的示例性熔接的胃滞留折叠装置。
图19示出本发明的胃滞留折叠剂型的示例性设计。所述剂型具有包含API的内层和覆盖所述内层的外膜。然后将所述内层和外膜折叠成手风琴构型并放入胶囊中。
图20A和20B示出本发明的胃滞留折叠剂型的示例性设计。图20A中所示的剂型具有包含本发明的DMF包衣颗粒的内层以及将所述内层夹在其间的两个外膜。图20B中所示的剂型具有包含非肠溶包衣的DMF的内层以及将所述内层夹在其间的两个肠溶层。所述剂型还具有分别覆盖两个肠溶层的两个外部构件。
发明详述
现将详细参考本发明的某些实施方案，其实例以所附的结构和化学式来说明。虽然本发明将结合列举的实施方案来描述，但应理解其不意图将本发明限于那些实施方案。相反地，本发明意图覆盖可以包括在如权利要求书所限定的本发明范围内的所有替代、修改以及等同物。本领域技术人员将认识到，与本文所描述的方法和材料类似或等同的许多方法和材料可用于实践本发明。
应理解，除非明确否认或禁用，否则本文所述的实施方案，包括在本发明的不同方面和说明书的不同部分下描述的那些实施方案(包括仅在实施例中描述的实施方案)，可以与本发明的一个或多个其他实施方案组合。实施方案的组合不限于通过多个从属权利要求要求的那些特定组合。
定义
如本文所用，粒度以体积直径表示，并且粒度分布以D50、D10、D90和变化范围表示。
由于颗粒通常是非球形的，因此提供这些非球形颗粒的尺寸描述是困难且复杂的。如本文所用，“体积直径”是指具有等体积的非球形颗粒的球体的直径。
在某些实施方案中，使用激光衍射技术测量本文所述的粒度，所述激光衍射技术将光散射与在其上计算有效长度或有效直径的粒子体积相关联。此分布基于数千个粒子的测量值。颗粒样品可以呈干燥形式或浆液。在一个实施方案中，用于测定粒度/分布的仪器为Beckman Coulter LS230或Malvern Mastersizer。
如本文所用，“D50”，也称为中值直径，对应于在此值之下50％的颗粒具有更低的体积直径的值。“D90”对应于在此值之下90％的颗粒具有更低的体积直径的值。“D10”对应于在此值之下10％的颗粒具有更低的体积直径的值。
如本文所用，“变化范围”是粒度分布的量度。其根据以下方程式来计算：
变化范围＝(D90-D10)/D50
在某些实施方案中，本文所述的粉末表征可以使用具有25mm容器组件的FT4粉末流变仪(Freeman Technology Ltd,Tewkesbury,UK)来测定，所述容器组件具有23.5mm直径刀片、排气式活塞、分段旋转剪切单元附件和10或25ml硼硅酸盐容器。粉末测试一般可以分为三类：动态测试、渗透性测试和剪切测试。
动态测试使用23.5mm直径的刀片和硼硅酸盐测试容器中的25ml的粉末样品。将粉末填充到容器中，并且刀片同时旋转并轴向移动到粉末样品中，此时轴向力和旋转力被测量并且用于计算动态可流动性参数，诸如流速指数(FRI)和比能量(SE)。
如本文所用，“流速指数”(或FRI)是粉末对可变流速的灵敏度的量度，并且作为在10mm/s和100mm/s刀尖速度下诱发粉末流动所需的总能量的比率来获得。与1的较大偏差指示粉末对可变流速的较高灵敏度。
FRI＝流动能量@10mm/s/流动能量@100mm/s
如本文所用，“比能量”或SE是在低应力环境中粉末流动的量度，并且来源于在刀片向上旋转通过粉末时作用于刀片上的剪切力。SE被记录为在上述FT4粉末流变仪中在刀片向上螺旋运动期间通过其重量归一化的粉末的流动能量(以mJ/g为单位)。较低的SE指示较不粘结的粉末和较好的流动特性。
剪切测试测量粉末剪切特性，其涉及才引发粉末流动所需的应力限制。剪切测试使用分段旋转剪切单元头和硼硅酸盐测试容器中的10ml的粉末样品。将粉末填充到容器中。在预定的正应力下，剪切单元头同时在粉末样品下方旋转和轴向移动，此时测量剪切应力以计算若干参数，包括流动函数(FF)。
如本文所用，“流动函数”或FF是通常用于对粉末可流动性进行分级的参数，并且使用剪切测试来测定。在剪切测试中产生的数据表示剪切应力与正应力之间的关系，其可以被绘制以定义粉末的屈服轨迹。莫尔应力圆与屈服轨迹的拟合确定最大主应力(MajorPrinciple Stress,MPS)和无侧限屈服强度(Unconfined Yield Strength,UYS)。
流动函数是最大主应力(MPS)与无侧限屈服强度(UYS)的比率：
FF＝MPS/UYS。
通常，低粘结力的粉末具有更高的FF，并且其表示更好的流动特性。
渗透性测试测量通过可能与粉末可流动性有关的散装粉末的空气传输的容易度。渗透性测试使用具有曝气底座的排气式活塞和硼硅酸盐测试容器中的10mL粉末样品。将粉末填充到容器中。将具有排气式活塞的粉末床暴露于从1kPa至15kPa逐步增加的变化的正应力。测量跨粉末床的压降，同时使空气以2mm/s的恒定速度通过粉末冲洗。
如本文所用，“渗透性”是粉末对空气流动的阻力的量度。渗透性测试利用排气式活塞在一定范围的施用的正应力下约束粉末柱，同时使空气穿过粉末柱。粉末柱底部和顶部之间的空气压力的相对差异是粉末渗透性的函数。测试可以在一定范围的正应力和空气流速下进行。通常，较低的压降指示较高的渗透性，并且通常指示较好的流动特性。
如本文所用，“纵横比”是颗粒的宽度除以长度的比值。“伸长率”被定义为1-纵横比。所有轴对称的形状(诸如圆形或正方形)将倾向于具有接近0的伸长率，而针形颗粒将具有接近1的值。伸长率比表面粗糙度更能指示整体形式。
如本文所用，“凸度”是颗粒的表面粗糙度的测量值，并且通过颗粒周围的假想弹性带的周长除以颗粒的真实周长来计算。光滑的形状，无论形式，具有1的凸度，而非常‘尖刺’或不规则的物体具有接近0的凸度。
如本文所用，“圆度”或“高灵敏度圆度”是颗粒的实际周长与相同面积的圆的周长的比值的测量值。完美的圆的圆度为1，而非常窄的棒的高灵敏度(HS)圆度接近0。HS圆度值越高，越接近圆。直观地说，圆度是不规则性或者与完美的圆的差异的量度。
如本文所用，“肠溶包衣”是指在胃中发现的高酸性pH(例如，pH～3)下稳定但在较低酸性pH(例如，pH 7-9)下快速分解的包衣。在某些实施方案中，包衣在胃中不溶解，持续至少2小时、4小时、6小时或更长。
如本文所用，“成核温度”是指从液体溶液开始形成晶体的温度。成核温度取决于液体溶液的浓度。
如本文所用，除非另外指明，否则“一个/种(a/an)”意指一个(种)或多个(种)。
除非明确规定或根据上下文显而易见，否则如本文所用，术语“约”应理解为在本领域的正常公差范围内，例如在所述值的20％以内。如本文所用，“约”具体值还包括所述具体值，例如约10％包括10％。
如本文所用，术语“DMF”、“BG-12”或“BG00012”是指化合物富马酸二甲酯。术语“MMF”是指富马酸单甲酯的化合物或离子化形式。如本文所用，可以在体内代谢成MMF的化合物包括DMF。如本文所用，可以在体内代谢成MMF的化合物还包括例如美国申请号13/760,916中描述的任何化合物，所述申请的内容以引用的方式整体并入本文。
如本文所用，缩写API是指MMF，即可在体内代谢成MMF的化合物(例如，DMF)或其药学上可接受的盐或其组合。在一些实施方案中，API可以包括多于一种的化合物，例如，MMF和DMF的组合。在一些实施方案中，API为单一化合物，例如DMF。如本文所用，API或DMF也可以被称为“活性成分”或“活性剂”。
开放术语诸如“包括(include)”、“包括(including)”、“含有(contain)”、“含有(containing)”等等意指“包含(comprising)”。
术语“治疗”是指以有效改进与疾病或病症相关的病状、症状或参数的量、方式或模式施用疗法。
如本文所用，控制释放剂型可以是能够在延长的时间段内在体内释放药物的任何剂型。本文的控制释放剂型包括但不限于持续释放剂型、延迟释放剂型和脉动释放剂型。在一些实施方案中，本文的控制释放剂型是胃滞留性的，其在平均进餐之后在胃中滞留比胃正常排空时间更长的时间段(即，胃滞留时间)，例如长于约0.2小时。在本文所述的实施方案的任一个中，胃滞留控制释放剂型的胃滞留时间可以是约0.2小时至约18小时。在一些实施方案中，胃滞留控制释放剂型在胃中约滞留0.2小时、约0.5小时、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约14小时、约16小时、约18小时或其任何范围。
术语“微片剂”意指排除任何包衣的平均直径小于5,000微米(例如，约1,000微米至约3,000微米)的小(微)片剂形式的压块，其包含活性成分和一种或多种赋形剂。活性成分和赋形剂可以在微片剂中均匀或不均匀地混合。在本文所述的实施方案的任一个中，微片剂可以例如通过密封包衣、肠溶包衣或其组合进行包衣。
以脉动方式或呈脉冲形式递送药物(例如，DMF)可以被理解为涉及在滞后时间之后的短时间内药物(例如，DMF)的剂量的快速和瞬时释放。
如本文所用，术语“滞后时间”是指开始从一种组分递送药物(例如，DMF)的时间与随后开始从另一种组分递送药物(例如，DMF)的时间之间的时间。例如，滞后时间可以是指在施用单位剂型(例如，如本文所述)时开始递送API的第一剂量和第二剂量之间的时间。
如本文所用，脉动剂型的预定滞后时间是指可通过体外溶出实验测定的滞后时间。例如，对于仅含有一种剂量的药物(例如，DMF)的脉冲剂型，预定滞后时间可以是指剂型与胃液或其模拟接触的时间(即立即释放剂型释放药物的时间)与基本上所有药物(例如，DMF)从胃滞留剂型中释放的时间之间的持续时间。或者，对于含有多于一种剂量的药物(例如，DMF)的剂型，预定滞后时间可以是指通过体外溶出实验测定的任何两种连续剂量的释放之间的时间。本文的预定滞后时间可以为约2小时到约14小时。在一些实施方案中，预定滞后时间为约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约14小时或其任何范围。在一些实施方案中，预定滞后时间为约8小时至约12小时。预定滞后时间可以通过各种技术来控制。例如，通过改变控制释放剂型中的聚合物组分和/或滞后时间控制包衣或层(例如本文所述的脉动包衣)的厚度，可以实现不同的预定滞后时间。
如本文所用，术语“受试者”总体上是指人，包括健康人或患有某些疾病或病症的患者。
如本文所用，“整合装置”意指任何剂型，其具有由在一个功能和物理整体上整合在一起的不同部分组成的结构，以在基本上干燥的条件下提供结构稳定的统一形式。根据本发明的整合装置的优选形式是其中一个或多个层被层压以形成层压装置的形式。
如本文所用，“层压”意指包含物理上或化学上附接/结合在一起的两层或更多层/片材(其可以是相同的或不同的)的装置。
如本文所用，“折叠装置”意指已经通过围绕折叠线折叠、弯曲、扭曲、缠绕、卷绕、卷起、卷曲等中的一种或多种进行操纵的装置。例如但不限于此，折叠可以平行于伸展装置的宽度，并且被设计成具有关于第一轴线的对称镜像的折叠。这种折叠方式可为最初基本上平面的装置提供手风琴状构型；或者所述折叠可使得折叠装置在远离第一轴线延伸时具有越来越小幅度的折叠，以便形成部分圆形的横截面；而另一实例是远离第一轴线的一端向另一端延伸时具有越来越大幅度的折叠，以便形成扇状构型。折叠装置的实例示于图4中。
如本文所用，“伸展”意指装置的基本上且总体上平面的构型。术语“基本上平面的”或“总体上平面的”表示装置的完全平面的以及扭动的或波纹的形状。伸展表示装置的任何形式的扩张，这可能导致解旋、展卷、充气、膨胀等。在胃中扩张之后，由于其独特的特征，伸展的和基本上平面的装置保持其坚固性，如下所例证
如本文所用，“胃滞留的”或“胃滞留性”意指由递送装置携带的药剂在胃肠道中的保持或扣留(在从一个或多个装置的隔室/层释放之后或者仍然与一个或多个装置的隔室/层关联)，持续时间段长于其以游离形式或在不认为是胃滞留的胃肠递送媒介物内递送时将在胃中滞留的时间。胃滞留性的特征可在于在胃中滞留的时间段长于胃正常排空的时间，即长于平均进餐后约2小时，具体地长于约3小时，并且通常多于约4、5、6、7、8、9或10小时。胃滞留性通常意指在胃中滞留约3、4、5、6、7、8、9或有时10小时直至约18小时。然而应注意，根据本发明，在施用超过48小时之后观察不到，并且优选在24小时之后观察不到胃滞留递送装置的滞留。
如本文所用，“封闭”意指含有，尤其是以便将装置包裹或掩盖在容器中。所述容器(有时称为“包裹”或“外壳”)可以是但不限于，含有折叠装置的胶囊(软的或固体的)、细长的管、围绕折叠装置的环或线(一个或多个)、聚合物包衣(例如以类似于茧的方式缠绕装置的聚合物线)、嵌入折叠装置的聚合物或凝胶基质、通过模制或压制封闭成片剂形式等。
如本文所用，“聚合物”或“聚合物组合物”意指单一聚合物或聚合物组合，其例如但不限于可降解聚合物、不可降解聚合物以及至少可降解聚合物和至少一种不可降解聚合物的组合。聚合物可通过其在胃或肠介质中溶解度、化学降解(诸如酯水解或增溶)，或者通过胃对任何固体内容物施加的机械力引起的崩解，或通过两者的组合而在胃或肠中降解。
根据一个实施方案，可溶于胃内容物的聚合物包含一种或多种聚合物，其选自形成水凝胶的聚合物、非水凝胶聚合物或其任何组合。形成水凝胶的聚合物的非限制性实例包括蛋白质、多糖(包括树胶、明胶、壳聚糖、聚葡萄糖)、纤维素衍生物(诸如高分子量等级的羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素)、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、上述任一种的可溶性衍生物以及其两种或更多种的任何组合。非水凝胶聚合物的非限制性实例包括聚维酮(PVP)、聚维酮和乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、甲基丙烯酸共聚物与甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(Eudragit E.TM.)、低分子量等级的羟丙基纤维素、藻酸丙二醇酯、聚乙二醇、泊洛沙姆和上述任一种的可溶性衍生物以及其两种或更多种的任何组合。这些可溶性聚合物可以使用适当的化学交联剂、或者通过物理交联技术、或者通过暴露于γ射线进一步交联，以在它们与模拟和天然胃液接触时控制其机械特性和性质。
根据另一个实施方案，聚合物可以是水不溶性聚合物。不溶性(不可降解)聚合物的非限制性列表包括选自药学上可接受的肠溶聚合物、药学上可接受的非肠溶聚合物或其任何组合的任何聚合物。优选肠溶聚合物，使得其在pH小于5.5时基本上是不溶性的。就本发明而言，适用的肠溶聚合物的非限制性实例包括虫胶、纤维醋法酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、玉米醇溶蛋白、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、藻酸及其盐、羧甲基纤维素及其盐、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(包括丙烯酸乙酯共聚物(聚甲基丙烯酸酯))或上述任何一种的或基本上不溶性(在pH小于5.5时)的衍生物以及上述两种或更多种的任何适当组合。就本发明而言，适用的非肠溶聚合物的非限制性实例包括乙基纤维素；乙酸纤维素；具有约5％至约10％官能季铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物；聚乙烯；聚酰胺；聚酯；聚氯乙烯；聚乙酸乙烯酯；以及它们中的任何两个或更多个的组合。
就聚合物而言，术语“可膨胀的”和“膨胀”意指聚合物在与使用环境中存在的流体接触时能够吸收流体并扩张。
1.DMF颗粒
第一方面，本发明提供富马酸二甲酯(DMF)颗粒，其具有用于药品制造的所需的堆积特性和可加工性。
从当前化学合成中分离的富马酸二甲酯(DMF)需要在药品制造之前进行粒度减小过程。使用喷射研磨方法来减小具有500-600微米范围内的典型平均粒度的粗糙富马酸二甲酯。通过喷射研磨方法获得的减小的颗粒由于颗粒与颗粒的粘结性而在药品制造期间时常会表现出较差的可加工性。较大的颗粒，诸如平均颗粒尺寸50微米或更高的颗粒，可能具有改进的流动特性。然而，在当前喷射研磨条件下使用喷射研磨机不能生产较大的颗粒，因为它们已经处于设备操作范围的下端。此外，转换成较温和的研磨条件(以获得较大的颗粒)将导致可变性和尺寸过大的产品。总体上，使用喷射研磨机将颗粒减小到20微米以下。
富马酸二甲酯还具有独特的物理特性，诸如升华、低最小点燃能量(MIE)和敏化效应。因此处理这种化合物需要谨慎并且时常冗长的程序以避免从业人员暴露并确保方法安全(以避免潜在的粉尘爆炸。)
出乎意料地发现，可以使用湿法研磨方法来生产用于药品制造的具有所需的粒度、堆积特性和可加工性的DMF颗粒。湿法研磨方法减少了从业人员的DMF粉尘暴露，提供了一个更安全的方法。
在一个实施方案中，本发明的DMF颗粒具有40μm与150μm之间的中值直径(D50)。在某些实施方案中，本发明的DMF颗粒的D50值在50μm与130μm之间、在60μm与130μm之间、在70μm与130μm之间、在50μm与100μm之间、在60μm与100μm之间、在70μm与100μm之间、在80μm与100μm之间或在80μm与90μm之间。
在一个实施方案中，本发明的DMF颗粒是均匀分布的。在某些实施方案中，本发明的DMF颗粒具有小于2.0(例如，小于1.9、小于1.8、小于1.7或小于1.6)的变化范围。在一个实施方案中，本发明的DMF颗粒的变化范围在1.3至1.9、1.4至1.9或1.5至1.9的范围内。在另一个实施方案中，变化范围在1.5至1.8的范围内。在另一个实施方案中，变化范围在1.3至1.7或1.3至1.8的范围内。在又一实施方案中，变化范围在1.3至1.5的范围内。
在某些实施方案中，小于10％(例如小于9％、小于8％、小于7％、小于6％等)的DMF颗粒具有低于10μm的粒度。在另一个实施方案中，小于5％(例如小于4％、小于3％、小于2％或小于1％)的DMF颗粒具有低于5μm的粒度。
在某些实施方案中，本发明的DMF颗粒具有适用于制造方法的所需的固体特性。本发明的DMF颗粒具有如下所述的一种或多种特性。
在一些实施方案中，本发明的DMF颗粒具有小于1.7(例如，小于1.5、小于1.4或小于1.3)的流速指数(FRI)。在另一个实施方案中，本发明的DMF颗粒的FRI小于1.25、小于1.20、小于1.15或小于1.10。在一个实施方案中，本发明的DMF颗粒的FRI在1.0至1.7、1.1至1.7、1.0至1.6、1.0至1.5、1.0至1.4、1.0至1.3或1.0至1.25的范围内。在另一个实施方案中，FRI在1.3至1.7的范围内。
在一些实施方案中，本发明的DMF颗粒具有小于15.0(例如，小于14.0、小于13.0、小于12.0、小于11.0、小于10.0、小于9.0、小于8.0、小于7.0、小于6.0或小于5.0)的比能量(SE)。在一个实施方案中，本发明的DMF颗粒的SE在4.0至15.0、4.0至14.0、4.0至13.0、4.0至12.0、4.0至11.0、4.0至10.0、4.0至9.0、4.0至8.0、4.0至7.0、4.0至6.8、4.0至6.5、4.0至6.0或4.0至5.0的范围内。在另一个实施方案中，SE在6.0至13.0、6.0至13.0或10.0至13.0的范围内。
在一些实施方案中，本发明的DMF颗粒具有大于2.0(例如，大于3.0、大于4.0、大于5.0、大于6.0、大于7.0、大于8.0、大于9.0或大于10.0)的流动函数(FF)。在一个实施方案中，本发明的DMF颗粒的流动函数在2.0至20.0、2.0至15.0、2.0至11.0、2.5至15.0、2.5至10.0、4.0至20.0、8.0至20.0、2.5至8.0、2.5至6.0、4.0至10.0、4.0至11.0或8.0至15.0的范围内。
在一些实施方案中，当使用FT4粉末流变仪在1kPa下进行渗透性测试时，本发明的DMF颗粒的压降小于0.4毫巴(例如，小于0.35毫巴、小于0.30毫巴、小于0.25毫巴、小于0.20毫巴、小于0.15毫巴或小于0.10毫巴)。
在一些实施方案中，当使用FT4粉末流变仪在15kPa下进行渗透性测试时，本发明的DMF颗粒的压降小于0.5毫巴(例如，小于0.4毫巴、小于0.35毫巴、小于0.3毫巴、小于0.25毫巴、小于0.20毫巴、小于0.15毫巴或小于0.1毫巴)。
在第1个具体实施方案中，本发明的DMF颗粒具有在50μm至100μm范围内的D50值和在1.3至1.9范围内的变化范围。
在第2个具体实施方案中，本发明的DMF颗粒具有在80μm至100μm范围内的D50值和在1.3至1.7范围内的变化范围。
在第3个具体实施方案中，本发明的DMF颗粒(例如在第1个或第2个具体实施方案中描述的DMF颗粒)具有以下粉末特性：
(i)在1.0至1.7范围内的FRI；
(ii)在4.0至13.0范围内的SE；
(iii)在2.0至11.0范围内的FF；
(iv)当在1kPa下进行渗透性测试时，小于0.35毫巴的压降；
(v)当在15kPa下进行渗透性测试时，小于0.35毫巴的压降。
在第4个具体实施方案中，本发明的DMF颗粒(例如在第1个或第2个具体实施方案中描述的DMF颗粒)具有以下粉末特性：
(i)在1.0至1.4范围内的FRI；以及
(ii)在5.0至15.0范围内的FF。
在第5个具体实施方案中，本发明的DMF颗粒(例如在第1个、第2个、第3个或第4个具体实施方案中描述的DMF颗粒)具有以下粉末特性：
(i)当在1kPa下进行渗透性测试时，小于0.3毫巴的压降；以及
(ii)当在15kPa下进行渗透性测试时，小于0.3毫巴的压降。
在第6个具体实施方案中，本发明的DMF颗粒(例如在第1个、第2个、第3个、第4个或第5个具体实施方案中描述的DMF颗粒)具有4.0至7.0范围内的SE。
在第7个具体实施方案中，本发明的DMF颗粒(例如在第1个、第2个、第3个、第4个、第5个或第6个具体实施方案中描述的DMF颗粒)具有三维形态。
在一个实施方案中，本发明的DMF颗粒与通过喷射研磨方法制备的DMF颗粒相比具有更高百分比的较粗颗粒。较粗颗粒的百分比可以使用Malvern仪器Morphologi G3来确定。Morphologi G3通过静态图像分析技术测量颗粒的大小和形状。光的强度由灰度因子来量化，所述灰度因子取决于到达检测器的光的量。颗粒的灰度图像范围在0(黑色)至255(白色)的范围内，并且它与颗粒的粗度有关。强度值越低，图像越暗，因此颗粒越粗。在某些实施方案中，本发明的DMF颗粒具有大于30％、大于40％、大于45％或大于50％的强度小于80的颗粒。在一个实施方案中，30-100％、30-90％、30-80％、30％-70％、30-60％、40-60％或40-50％的本发明的DMF颗粒具有小于80的强度。
在另一个实施方案中，与通过喷射研磨方法制备的DMF颗粒相比，如分别通过更高的纵横比、更高的HS圆度和更高的凸度值所示，DMF颗粒略少伸长、更圆且更不尖利。
在一个实施方案中，本发明的DMF颗粒具有在0.8至0.95的范围内的圆度值。在另一个实施方案中，按累积体积算40％的DMF颗粒具有在0.8至0.9的范围内的圆度值。
在另一个实施方案中，本发明的DMF颗粒具有在0.55至1.0的范围内的纵横比。
在又一实施方案中，本发明的DMF颗粒具有在0.95至1.0的范围内的凸度值。
三维形态使得本发明的DMF颗粒比通过喷射研磨方法制备的DMF颗粒更适用于药品制造，例如包衣、混合、压缩、挤出等。
本发明的DMF颗粒可以通过本领域中已知的任何合适的方法来制备。在某些实施方案中，本发明的DMF颗粒通过本文所述的方法来制备。
一方面，本发明提供了用于制备本发明的DMF颗粒的新方法。
在一个实施方案中，所述方法包括通过湿法研磨减小DMF粒度的步骤。本领域已知的湿法研磨方法可以用于本发明的方法中。根据本发明，可以使用任何种类的研磨机(例如盘式研磨机、胶体研磨机或其他剪切混合器)进行湿法研磨。在一个实施方案中，使用高剪切混合器，例如在线高剪切混合器(例如，Silverson Verso在线混合器或IKA MagicLab在线混合器)执行本发明的方法中的湿法研磨。
本发明的一种方法包括湿法研磨DMF颗粒的浆液直到实现所需的粒度减小的步骤。
在第一种方法中，DMF的浆液可以通过将DMF溶液冷却至低于其成核温度而生成。DMF溶液可以是反应完成时富马酸和甲醇的原始反应混合物。所述反应可以在任何合适的溶剂或溶剂的任何组合中进行。在一个实施方案中，使用甲醇作为溶剂。或者，可以通过将粗糙DMF溶解在合适的溶剂(诸如甲醇)中来制备DMF溶液。总体上，加热溶剂直到粗糙DMF完全溶出。在另一个替代方案中，DMF的溶液可以是来自先前的湿法研磨方法的再生母液。
在某些实施方案中，DMF溶液是甲醇溶液，并且在甲醇的沸点温度(即64°-65°)下，饱和度为80％、85％、90％、95％或99.9％。
在一个实施方案中，在开始湿法研磨步骤之前，将DMF溶液(例如，甲醇中的直接反应混合物)冷却至60℃-62℃的温度以生成包含沉淀DMF的浆液。
在一个实施方案中，在湿法研磨步骤期间将所述浆液连续冷却。总体上，将浆液冷却至一定温度以使DMF的沉淀最大化。在一个实施方案中，将浆液冷却至10℃-25℃的范围内的温度。更具体地，将浆液冷却至10℃-15℃的范围内的温度。总体上，溶液缓慢冷却。在某些实施方案中，浆液在4至20小时、4至15小时、4至10小时或4至8小时的时间段内冷却。
或者，在第二种方法中，将包含DMF的浆液进行湿法研磨直到实现所需的粒度减小。DMF的浆液可以通过冷却饱和的DMF溶液来形成。或者，DMF可以与合适的溶剂组合以提供包含DMF的浆液。在一个实施方案中，溶剂为甲醇。在另一个实施方案中，浆液中的DMF为DMF晶体。
在第三种方法中，在50℃至低于其成核温度之间的温度下提供DMF的浆液。然后将浆液进行湿法研磨直到实现所需的粒度减小。因此，在一个实施方案中，本发明的方法包括以下步骤：
a)在50℃至低于其成核温度的范围内的温度下提供DMF的浆液；以及
b)湿法研磨浆液直到实现所需的粒度减小。
可以通过将DMF与合适的溶剂组合并将溶剂-DMF混合物加热至低于其溶出温度或成核温度的温度来制备浆液。在一个实施方案中，温度在50℃至低于成核温度的范围内。在另一个实施方案中，DMF的浆液的温度在60℃-62℃的范围内。
在一个实施方案中，在浆液连续冷却的同时进行步骤b)中的湿法研磨。将浆液冷却至一定温度以使DMF的沉淀最大化。在一个实施方案中，将浆液冷却至10℃-25℃的范围内的温度。更具体地，将浆液冷却至10℃-15℃的范围内的温度。通常，将溶液缓慢冷却。总体上，溶液缓慢冷却。在某些实施方案中，浆液在4至20小时、4至15小时、4至10小时或4至8小时的时间段内冷却。
在某些实施方案中，上述方法中的湿法研磨通过使包含DMF的浆液再循环通过高剪切混合器直到达到所需的粒度减小来进行。在湿法研磨步骤期间可以监测DMF粒度。
在某些实施方案中，对于上述方法(例如第一种、第二种或第三种方法)，所述方法还包括在湿法研磨步骤之后将包含DMF的浆液加热至低于其成核温度的温度，接着冷却加热的浆液。在一个实施方案中，将浆液加热至20℃-50℃范围内的温度。更具体地，将浆液加热至38℃-42℃范围内的温度。或者，将浆液加热至约28℃-32℃。在某些实施方案中，对于上述方法，以1℃/分钟的速率加热浆液。
在一些实施方案中，对于上述方法，将加热的浆液冷却至0℃-15℃、0℃-10℃或0℃-5℃范围内的温度。在一个实施方案中，以1℃/分钟的速率冷却浆液。
在一些实施方案中，上述方法中的任一种还包括在湿法研磨步骤之后分离DMF颗粒。
2.DMF包衣颗粒
第二方面，本发明提供了富马酸二甲酯(DMF)包衣颗粒，其中包含DMF起始颗粒的包衣颗粒用肠溶包衣进行包衣。如本文所用，DMF起始颗粒是指用肠溶包衣包衣之前的DMF颗粒。本发明的DMF包衣颗粒在胃液中高度稳定，适用于胃滞留的制剂或剂型。另外，DMF包衣颗粒具有比本领域已知的肠溶包衣的DMF颗粒更小的粒度，这使得它们适合用于下面描述的某些胃滞留剂型。
在第1个具体实施方案中，当使用不含胃蛋白酶的USP模拟胃液(SGF)作为溶出介质进行体外溶出度试验时，本发明的DMF包衣颗粒在4至12小时内释放不超过25％或不超过20％的API(例如，DMF)。在一个实施方案中，DMF包衣颗粒在4至12小时内释放不超过19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％或5％的DMF。
在第2个具体实施方案中，本发明的DMF包衣颗粒(例如在第1个具体实施方案中描述的DMF包衣颗粒)具有小于500μm、小于400μm或小于300μm的粒度。在一个实施方案中，DMF包衣颗粒具有100μm至500μm、100μm至400μm、100μm至350μm或130μm至350μm范围内的粒度。在另一个实施方案中，DMF包衣颗粒具有100μm至500μm、100μm至400μm、150μm至300μm、100μm至250μm、150μm至250μm或150μm至200μm范围内的中值直径(D50)。
在第3个具体实施方案中，本发明的DMF包衣颗粒(例如在第1个或第2个具体实施方案中描述的DMF包衣颗粒)大小均匀分布。在一个实施方案中，DMF包衣颗粒具有等于或小于1.5(例如，小于1.4、小于1.3、小于1.2、小于1.0、小于0.9、小于0.8、小于0.7、小于0.6或小于0.5)的变化范围。在一个实施方案中，本发明的DMF颗包衣粒的变化范围在0.5至1.5、0.5至1.2、0.5至1.0、0.5至0.9、0.5至0.8或0.6至0.8的范围内。
在第4个具体实施方案中，在本发明的DMF包衣颗粒(例如，在第1个、第2个或第3个具体实施方案中描述的DMF包衣颗粒)中，肠溶包衣的重量大于DMF起始颗粒重量的30％，即重量增加大于30％。在一个实施方案中，肠溶包衣的重量大于DMF起始颗粒重量的40％、50％、60％、70％、80％、90％、110％或120％。在一个实施方案中，肠溶包衣的重量为DMF起始颗粒的30％-200％、50％-150％、60％-150％、70％-150％、80％-150％、80％-120％或90％-120％。
本领域已知的任何肠溶包衣材料总体上可以用于本发明。在某些实施方案中，肠溶包衣包含选自由以下组成的组中的赋形剂：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)、邻苯二甲酸乙酸纤维素。更具体地，所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。甚至更具体地，所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比率为0.8:1至1.2:1(例如1:1)。在一个甚至更具体的实施方案中，所述肠溶包衣包含L 100(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1)。
在某些实施方案中，本发明的肠溶包衣还包含一种或多种增塑剂。示例性增塑剂包括但不限于柠檬酸乙酰三乙酯、苯甲酸苄酯、蓖麻油、氯丁醇、二乙酰化单甘油酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、甘露醇、聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、丙二醇、支链淀粉、山梨糖醇、山梨糖醇脱水山梨糖醇溶液、三乙酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯和维生素E。在一个更具体的实施方案中，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯。
在一个实施方案中，本发明的肠溶包衣包含L 100和柠檬酸三乙酯。更具体地，柠檬酸三乙酯与L 100的重量比为1:1至1:20、1:1至1:10或1:3至1:8。甚至更具体地，柠檬酸三乙酯与L 100的重量比为1:5。
在第5个具体实施方案中，本发明的DMF包衣颗粒：
(i)当使用不含胃蛋白酶的USP模拟胃液(SGF)作为溶出介质进行体外溶出度试验时，在4至12小时内释放不超过15％的API(例如，DMF)；
(ii)具有在100μm至250μm范围内的中值直径(D50)以及0.5至1.0的变化范围；以及
(iii)包含肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量为DMF起始颗粒重量的80-120％。
在第6个具体实施方案中，对于在上述第5个具体实施方案中描述的DMF包衣颗粒，肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(例如L 100(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1)。在更具体的实施方案中，肠溶包衣还包含增塑剂。甚至更具体地，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯。在另一个更具体的实施方案中，肠溶包衣包含L 100和柠檬酸三乙酯，其中柠檬酸三乙酯与L 100的重量比为1:5。
在某些实施方案中，本发明的DMF包衣颗粒中的DMF起始颗粒(例如在本发明的第二方面或者第1个、第2个、第3个、第4个、第5个或第6个具体实施方案或其中所述的任何更具体的实施方案中描述的DMF包衣颗粒)是在本发明第一方面中描述的DMF颗粒(例如在第1个、第2个、第3个、第4个、第5个、第6个或第7个具体实施方案或其中所述的任何更具体的实施方案中描述的DMF颗粒)。
3.剂型
本发明提供了剂型，其包含在本发明的第二方面或其中所述的任何具体实施方案中描述的DMF包衣颗粒。
在某些实施方案中，本发明的剂型(例如单位剂型)适用于每天一次给药。也认为本发明的剂型(例如单位剂型)具有改进的DMF吸收。
A.控制释放剂型
第三方面，本发明提供了控制释放剂型，其包含在本发明的第二方面或其中所述的任何实施方案中上文所述的DMF包衣颗粒。
在各种实施方案中，本发明提供了在受试者的胃肠道(“GI”)中以持续或脉动方式释放MMF的控制释放剂型，所述控制释放剂型是可在体内代谢成MMF的化合物(例如，DMF)或其药学上可接受的盐或其组合(统称“API”)。在一些实施方案中，控制释放剂型中的API在所治疗的受试者的胃和/或小肠中滞留至少3小时(例如约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时或其任何范围)。在一些实施方案中，控制释放剂型中的API在胃和/或小肠中滞留约3小时至约17小时。在一些实施方案中，控制释放剂型中的API在所治疗的受试者的胃和/或小肠中滞留至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时或至少8小时。在一些实施方案中，控制释放剂型中的API在所治疗的受试者的胃和/或小肠中滞留至少5小时、至少6小时或至少7小时。
控制释放剂型可以是基质剂型、渗透剂型、胃滞留剂型、肠滞留剂型或其组合。
在一些实施方案中，每日量的API(例如480mg DMF)通过一个或多个单位的控制释放剂量系统单独来提供。在一些实施方案中，每日量的API通过一个或多个单位的控制释放剂型与一个或多个单位的肠溶包衣立即释放剂型的组合来提供。
在一些实施方案中，每天一次施用一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)单位的控制释放剂型(与食物一起或不与食物一起)的受试者在受试者中产生一种或多种以下药代动力学参数：(a)约4.81h.mg/L至约11.2h.mg/L范围内的平均血浆MMF AUC总体；(b)约2.4h.mg/L至约5.5h.mg/L范围内的平均血浆MMF AUC0-12；和(c)约2.4h.mg/L至约5.6h.mg/L范围内的平均AUC0-无穷大。在一些实施方案中，所治疗的受试者表现出特征在于(a)和(b)、(a)和(c)、或(b)和(c)的药代动力学曲线。在一些实施方案中，所治疗的受试者表现出特征在于(a)、(b)和(c)的药代动力学曲线。
在一些实施方案中，每天一次施用本文所述的单一单位的控制释放剂型(与食物一起或不与食物一起)或单位剂型的受试者在受试者中产生以下药代动力学参数的一种或多种：(a)约4.81h.mg/L至约11.2h.mg/L范围内的平均血浆MMF AUC总体；(b)约2.4h.mg/L至约5.5h.mg/L范围内的平均血浆MMF AUC0-12；和(c)约2.4h.mg/L至约5.6h.mg/L范围内的平均AUC0-无穷大。在一些实施方案中，所治疗的受试者表现出特征在于(a)和(b)、(a)和(c)、或(b)和(c)的药代动力学曲线。在一些实施方案中，所治疗的受试者表现出特征在于(a)、(b)和(c)的药代动力学曲线。
在一些实施方案中，每天一次口服施用本文所述的单一单位的控制释放剂型或单位剂型(与食物一起或不与食物一起)的受试者表现出约2.36h.mg/L至约5.50h.mg/L、约2.75h.mg/L至约5.10h.mg/L或约3.14h.mg/L至约4.91h.mg/L的平均曲线0-12下MMF血浆面积(AUC0-12)。在一个实施方案中，受试者表现出约3.93h.mg/L的平均AUC0-12。
在一些实施方案中，每天一次口服施用本文所述的单一单位的控制释放剂型或单位剂型(与食物一起或不与食物一起)的受试者表现出约4.81h.mg/L至约11.2h.mg/L或约6.40h.mg/L至约10.1h.mg/L的平均曲线下MMF血浆总体面积(AUC总体)。在一个实施方案中，受试者表现出约8.02h.mg/L的平均AUC总体。
在一些实施方案中，用于控制释放剂型的API的合适量包括以下量，其可以通过自身或与来自例如第二剂型(例如控制释放剂型或肠溶包衣的立即释放剂型)的一个或多个剂量组合来提供在约1mg/kg至约50mg/kg(例如约2.5mg/kg至约20mg/kg或约2.5mg/kg至约15mg/kg)范围内的每日量的相应化合物(例如，DMF)。
控制释放剂型含有API的任何治疗有效剂量，例如有效治疗多发性硬化症的量。例如，控制释放剂型中DMF的合适剂量可以是20mg至1g DMF的任何剂量。在一些实施方案中，控制释放剂型中DMF的合适剂量可以是约80mg至约1000mg DMF的任何剂量。在一些实施方案中，控制释放剂型中DMF的合适剂量可以是约100mg至约750mg DMF的任何剂量。在一些实施方案中，控制释放剂型中DMF的合适剂量为约200至约600mg。在一些实施方案中，控制释放剂型中DMF的合适剂量可以是约300mg至约600mg。在一些实施方案中，控制释放剂型中DMF的合适剂量为约480mg。
在一些实施方案中，控制释放剂型中的DMF为约60mg、约80mg、约100mg、约120mg、约160mg、约200mg、约240mg、约320mg、约360mg、约400mg、约480mg、约600mg、约720mg、约800mg、约900mg、约1000mg的DMF或其任何范围。
控制释放剂型可以含有一定量的可代谢成MMF的化合物，其提供与上述DMF剂量相当量的MMF。
在一些实施方案中，每日量的API由本文的一个或多个单位(例如，1、2、3、4或5个)的控制释放剂型的来提供。在一些实施方案中，每日量的API由本文的单一单位的控制释放剂型来提供，即每天一个单位。在一些实施方案中，本文的一个或多个单位(例如，1、2、3、4或5个)的控制释放剂型与一个或多个单位(例如，1、2、3、4或5个)的第二剂型(例如，如本文所述)共同施用以向受试者提供每日量的API。在一些实施方案中，每日量的API通过本文所述的一个或多个单位(例如，1、2、3、4或5个)的控制释放剂型以及一个或多个单位(例如，1、2、3、4或5个)的肠溶包衣立即释放剂型(例如，如本文所述)来提供。例如，在一些实施方案中，将两个单位的控制释放剂型(例如本文所述的两个渗透剂型)和一个肠溶包衣立即释放剂型在例如胶囊或片剂中进行组合以向受试者提供每日量的API(例如，DMF)。
在一些实施方案中，控制释放剂型包含酸可溶性外包衣。用于第一剂量组分的合适的酸可溶性包衣是本领域已知的，并且包括在小于6.0的pH下溶解的那些包衣。酸可溶性包衣的非限制性实例包括明胶、E-100、聚乙烯基乙酰基二乙基氨基乙酸酯和壳聚糖包衣。酸可溶性包衣可使用本领域技术人员已知的各种技术(例如喷雾技术)来施加。
除了每种控制释放剂型下面列出的组分之外，控制释放剂型还可包含除了上述那些之外的一种或多种药学上可接受的赋形剂。合适的药学上可接受的赋形剂是本领域已知的赋形剂，例如粘合剂、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、稀释剂、增塑剂等，如Remington'sPharmaceutical Science,第18版,1990,Mack Publishing Company,Easton,Pa("Remington's")所述。
a.基质剂型
在一些实施方案中，本发明提供了用于将API递送至所治疗的受试者的基质剂型。本文的基质剂型包含核，所述核包含API(例如，在第二方面或其中所述的任何实施方案中上文所述的DMF包衣颗粒)、一种或多种释放调节聚合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。用于基质剂型的合适的释放调节聚合物包括纤维素和纤维素衍生物(诸如微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素)、Eudragit聚合物(例如Eudragit RS、RL)、聚维酮、聚乙酸乙烯酯、聚(环氧乙烷)(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚(乙烯醇)(PVA)、黄原胶、角叉菜胶和其他合成材料。释放调节聚合物的量可以是基质剂型的约2重量％至约50重量％。在一些实施方案中，释放调节聚合物的量可以是基质剂型的约2重量％、约5重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％、约35重量％、约40重量％、约45重量％、约50重量％或其任何范围。用于制备基质剂型的各种技术是已知的。
本文的基质剂型也可以被包衣。在一些实施方案中，所述基质剂型包含包封所述核的密封包衣。在一些实施方案中，所述基质剂型包含外部肠溶包衣。在一些实施方案中，外部肠溶包衣包封密封包衣。用于包衣的各种技术是已知的。
在一些实施方案中，基质剂型表现出API的零级释放。在一些实施方案中，基质剂型在约2至约24小时(例如，约2、约4、约6、约8、约10、约12、约14、约16、约18、约20、约22、约24小时或其任何范围)的持续时间段内在受试者的胃肠道中释放API。在一些实施方案中，基质剂型在约2至约10小时内在受试者的胃肠道中释放API。在一些实施方案中，基质剂型在约4至约6小时内在受试者的胃肠道中释放API。在一些实施方案中，在胃中释放API。在一些实施方案中，在上胃肠道中释放API。在一些实施方案中，在下胃肠道中释放API。在一些实施方案中，在小肠中释放API。
释放速率可以通过改变一种或多种释放调节聚合物的量、类型和比率来调节。
释放速率还可以取决于基质剂型的形式(例如片剂或微片剂)。在一些实施方案中，包含API的基质剂型是双层或整体片剂。在一些实施方案中，所述基质剂型包含含有API的多个微片剂。在一些实施方案中，双层或整体片剂或微片剂被包衣(例如肠溶包衣)。
本文的基质剂型的释放曲线可以通过体外溶出方法来测定。用于体外溶出的标准测试方案是已知的。在一些实施方案中，基质剂型的释放曲线的特征在于，当通过根据美国药典(United State Pharmacopoeia，USP)通则<711>溶出(General Chapter<711>Dissolution)标准化并具体说明的USP溶出装置2(Dissolution Apparatus 2)在75rpm的搅拌速度下进行测试时，在小于约8小时(例如约6小时、约4小时)内释放超过约80％的API。在一些实施方案中，基质剂型的释放曲线的特征在于，当通过根据美国药典(USP)通则<711>溶出标准化并具体说明的USP溶出装置2在100rpm的搅拌速度下进行测试时，在小于约8小时(例如约6小时、约4小时)内释放超过约80％的API。
b.渗透剂型
在本文所述的实施方案的任一个中，所述控制释放剂型为渗透剂型。用于制备渗透剂型的各种技术是已知的，所述渗透剂型包括但不限于整体片剂、双层片剂和三层片剂。在一些方面，渗透剂型包含渗透性整体片剂。
渗透剂型可以是具有半透性膜的片剂。所述半透性膜使水进入片剂中，所述片剂溶解产生渗透压的渗透剂和/或亲水性聚合物，所述亲水性聚合物悬浮药物并将药物通过包衣中的激光钻孔带出包衣片剂。
本文的渗透剂型可以包括渗透核，所述渗透核包含API(例如，在第二方面或其中所述的任何实施方案中上文所述的DMF包衣颗粒)、一种或多种渗透剂、一种或多种药学上可接受的赋形剂以及任选的一种或多种释放调节聚合物。在一些实施方案中，半透性膜包衣片剂可以被包封在明胶胶囊中。用于半透性膜包衣的合适材料包括本领域已知的材料，例如纤维素产品，诸如乙酸纤维素、乙基纤维素、羟烷基纤维素(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素)。合适的渗透剂包括本领域已知的渗透剂，例如糖，诸如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、果糖或盐(例如氯化钠)。在一些实施方案中，渗透剂的量可以是渗透剂型的总重量的约10重量％、约20重量％、约30重量％、约40重量％、约50重量％、约60重量％或其任何范围。在一些实施方案中，半透性膜包衣的量可以是渗透剂型的总重量的约2重量％至约20重量％(例如，约2重量％、约5重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％或其任何范围)。
用于渗透剂型的其他合适的材料包括本领域已知的材料，例如，渗透剂型可包含水可膨胀聚合物(例如聚环氧乙烷)、水可溶性聚合物、水不溶性聚合物(例如羧甲基纤维素钠)、水不溶性且水可膨胀的聚合物、水不溶性且水可渗透的聚合物或其组合。
在一些实施方案中，渗透剂型包含选自由以下组成的组的聚合物：N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物、N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和丙酸乙烯酯的共聚物、甲基纤维素、乙基纤维素、羟烷基纤维素、羟丙基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸纤维素、琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯共聚物、聚(羟烷基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)、乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物、部分水解的聚乙酸乙烯酯、角叉菜胶、半乳甘露聚糖或黄原胶聚环氧乙烷和羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，渗透剂型包含选自由以下组成的组的聚合物：羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、预凝胶化淀粉、淀粉乙醇酸钠、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸、丙烯酸酯-共聚物、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、聚(羟乙基-甲基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸)、聚(丙烯酰胺)、淀粉乙醇酸钠、淀粉、具有32,000至5,500,000的分子量的聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)、聚(电解质)复合物、聚(乙烯醇)、具有其原始重量的大约400倍吸水性的丙烯酸酯聚合物、聚(乙烯醇)和聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)的混合物、具有80,000至200,000的分子量的聚(丙烯酸)、具有100,000至5,000,000的分子量的聚氧化聚环氧乙烷聚合物、多糖、琼脂、阿拉伯胶、刺梧桐胶、黄蓍胶和藻胶、具有30,000-300,000的分子量的果胶以及聚氧丁烯聚乙烯嵌段聚合物。
在一些实施方案中，渗透剂型包含选自由以下组成的组的聚合物：酰化纤维素，乙酸纤维素，二酰化纤维素，二乙酸纤维素，三酰化纤维素，三乙酸纤维素，单、二和三链烯基化纤维素，单、二和三链烯基酯，单、二和三芳酰基酯，三戊酸纤维素，三月桂酸纤维素，三棕榈酸纤维素，三辛酸纤维素，三丙酸纤维素，纤维素二酯，二琥珀酸纤维素，二棕榈酸纤维素，二辛酸纤维素(cellulose dioctanoate)，二辛酸纤维素(cellulose dicarpylate)，乙酸庚酸纤维素，戊酸棕榈酸纤维素，乙酸辛酸纤维素，丙酸琥珀酸纤维素，乙酸戊酸纤维素，乙醛纤维素，乙酸二甲基纤维素，乙酸乙基氨基甲酸纤维素，羟丙基甲基纤维素，半透性聚戊基硫烷，半透性聚氨酯，乙酸纤维素甲基氨基甲酸纤维素，二甲基氨基乙酸纤维素，半透性磺化聚苯乙烯，半透性硅橡胶，半透性苯乙烯，磺化聚苯乙烯，聚氨酯，聚二乙氨基甲基苯乙烯，乙酸甲基氨基甲酸纤维素，乙基纤维素，虫胶，聚甲基苯乙烯，聚乙烯乙酸酯，半透性(聚苯乙烯磺酸钠)和半透性聚(乙烯基苄基三甲基氯化铵)。
在一些实施方案中，渗透剂型包含聚环氧乙烷或羟丙基甲基纤维素。各种可商购获得的聚环氧乙烷(例如Polyox N-80、WSR N-750或WSR-205)和羟丙基甲基纤维素(例如Methocel K 100 Premium LV或E50 Premium LV)适用于渗透剂型。
在一些实施方案中，渗透剂型释放API并表现出API的零级释放。在一些实施方案中，渗透剂型在约2至约24小时(例如，约2、约4、约6、约8、约10、约12、约14、约16、约18、约20、约22、约24小时或其任何范围)的持续时间段内在受试者的胃肠道中释放API。在一些实施方案中，渗透剂型在约2至约10小时内在受试者的胃肠道中释放API。在一些实施方案中，渗透剂型在约4至约6小时内在受试者的胃肠道中释放API。在一些实施方案中，在胃中释放API。在一些实施方案中，在上胃肠道中释放API。在一些实施方案中，在下胃肠道中释放API。在一些实施方案中，在小肠中释放API。
本文的渗透剂型的释放曲线还可以通过体外溶出方法来测定。用于体外溶出的标准测试方案是已知的。在一些实施方案中，渗透剂型的释放曲线的特征在于，当通过根据USP通则<711>溶出标准化并具体说明的USP溶出装置2在75rpm下进行测试时，在小于约8小时(例如约6小时、约4小时)内释放超过约80％的API。在一些实施方案中，基质剂型的释放曲线的特征在于，当通过根据USP通则<711>溶出标准化并具体说明的程序的USP溶出2在100rpm下进行测试时，在小于约8小时(例如约6小时、约4小时)内释放超过约80％的API。
c.胃滞留剂型
在一些实施方案中，本发明提供了用于将API递送至所治疗的受试者的胃滞留剂型。在一些实施方案中，胃滞留剂型在持续时间段内(例如，约2、约4、约6、约8、约10、约12、约14、约16、约18、约20、约22或约24小时)在受试者的胃肠道中释放API。在一些方面，胃滞留剂型自身或与第二剂型(肠溶包衣立即释放或延迟释放)组合以约2小时至约14小时(例如约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约14小时或其任何范围)的滞后时间以脉动方式在受试者的胃肠道中释放API。
在一些实施方案中，胃滞留剂型中在所治疗的受试者的胃中滞留，例如具有约0.2小时至约18小时(例如约0.2小时、约0.5小时、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约14小时、约16小时、约18小时或其任何范围)的胃滞留时间。在一些实施方案中，胃滞留剂型中的API在所治疗的受试者的胃中滞留例如约0.2小时至约18小时(例如约0.2小时、约0.5小时、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约14小时、约16小时、约18小时或其任何范围)。在一些实施方案中，胃滞留剂型中的API在所治疗的受试者的胃中滞留至少3小时(例如约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时或其任何范围)。在一些实施方案中，胃滞留剂型中的API在所治疗的受试者的胃中滞留约3小时至约17小时。在一些实施方案中，胃滞留剂型中的API在所治疗的受试者的胃中滞留至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时或至少8小时。在一些实施方案中，胃滞留剂型中的API在所治疗的受试者的胃中滞留至少5小时、至少6小时或至少7小时。实现胃滞留的各种方式是已知的。例如，在一些实施方案中，胃滞留剂型是漂浮剂型或膨胀剂型。
漂浮剂型
在一些实施方案中，控制释放剂型是漂浮剂型，其在暴露于胃液时漂浮，并且从而将API滞留在所治疗的受试者的胃中。用于制备漂浮剂型的各种技术是已知的。在一些实施方案中，漂浮剂型为漂浮片剂(例如双层或三层片剂)或漂浮胶囊。
本文所述的漂浮剂型可以包括活性层和漂浮层，其中所述活性层包含API(例如，在第二方面或其中所述的任何实施方案中上文所述的DMF包衣颗粒)和一种或多种释放调节聚合物。在一些实施方案中，漂浮剂型中的胃滞留时间为约0.2小时至约18小时(例如约0.2小时、约0.5小时、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约14小时、约16小时、约18小时或其任何范围)。在一些实施方案中，漂浮剂型漂浮在胃中，直到活性层释放所有API(例如，在第二方面或其中所述的任何实施方案中上文所述的DMF包衣颗粒)。在一些实施方案中，漂浮剂型在活性层释放所有API(例如，在第二方面或其中所述的任何实施方案中上文所述的DMF包衣颗粒)之前漂浮在胃中。漂浮剂型的胃滞留时间可以通过调整浮层来控制，例如通过调整可以产生的气体量和气体产生的速度。用于调整胃滞留时间的其他技术是已知的。
适用于漂浮层的材料包括可以降低药物组合物密度的药物赋形剂。在一些实施方案中，漂浮层包含选自由以下组成的组的一种或多种低密度赋形剂：羟丙基甲基纤维素、氢化蓖麻油、羧甲基纤维素、乙基纤维素、交联聚维酮、壳聚糖及其组合。在一些实施方案中，调整一种或多种低密度赋形剂的重量比，使得漂浮剂型的密度低于受试者中的胃液的密度。
在一些实施方案中，漂浮层包含多孔矿物材料，诸如硅酸钙。在一些实施方案中，具有空气截留其中的多孔矿物材料用聚合物(例如羟丙基纤维素或乙基纤维素)包衣，使得多孔矿物材料内的空气得以滞留。在一些实施方案中，漂浮层包含多孔矿物材料，其还包含如本文所述的一种或多种低密度赋形剂。
在一些实施方案中，漂浮层包括漂浮在受试者的胃液中的中空微球或聚碳酸酯树脂。
在一些实施方案中，漂浮层包含气体生成系统。合适的气体生成系统是本领域已知的。在一些实施方案中，漂浮层包含至少一种气体生成系统(例如二氧化碳生成系统，例如包含碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐)和至少一种亲水性聚合物(例如多糖物质、蛋白质物质、泊洛沙姆、高分子量聚乙二醇、甲基丙烯酸聚合物、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸衍生物或丙烯酸衍生物)、纤维素聚合物(诸如羟烷基烷基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素))或多孔矿物化合物(例如二氧化硅或二氧化硅衍生物)。在一些实施方案中，漂浮层包含碳酸钠和甲基纤维素K100M。在一些实施方案中，碳酸钠与甲基纤维素K100M的重量比为约1:50至约50:1(例如约1:1至约1:10、约1:2至约1:5、或约1:3)。在一些实施方案中，漂浮层包含泡腾对，其中向受试者口服施用控制释放剂型后，漂浮剂型中的泡腾对生成气体并使胃滞留剂型漂浮在受试者的胃液中。
本文所述的漂浮剂型可以采取各种形式。例如，在一些实施方案中，漂浮剂型为双层或三层片剂，其中漂浮层和活性层被压缩或以其他方式结合以形成片剂结构。在一些实施方案中，漂浮剂型是双重片剂结构，其中漂浮层包封活性层。在一些实施方案中，漂浮剂型是包封漂浮层和活性层的胶囊(例如，软凝胶或硬凝胶胶囊)。在一些实施方案中，胶囊用酸不溶性聚合物部分包衣。
本文所述的漂浮剂型根据活性层的构型可以是持续释放剂型或延迟释放剂型。
在一些实施方案中，漂浮剂型可以是持续释放剂型。例如，在一些实施方案中，活性层是本文所述的基质剂型或本文所述的渗透剂型。
漂浮剂型也可以是延迟释放剂型。例如，在一些实施方案中，活性层是延迟释放剂型，当其与第二剂型(例如肠溶包衣立即释放剂型或延迟释放剂型)一起施用时提供API的脉动释放，其中滞后时间约2小时至约14小时(例如约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约14小时或其任何范围)。用于制备包含API(例如，包衣API)的延迟释放剂型的合适方法包括已知的方法。在一些实施方案中，延迟释放剂型可含有肠溶包衣活性层和/或肠溶包衣API。在一些实施方案中，延迟释放剂型包含约90重量％的包衣API(例如包衣DMF颗粒)和约10重量％的纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素，Methocel E3 LV)。在一些实施方案中，延迟释放剂型可含有包含API的核、内部密封包衣接着是半透性包衣。在一些实施方案中，延迟释放剂型还可包含外部肠溶包衣。参见实施例1中的实例。
本文所述的漂浮剂型中还可以包括多于一个的活性层和/或多于一个的漂浮层。在一些实施方案中，漂浮剂型包含两个漂浮层。在一些实施方案中，活性层被放置在两个漂浮层之间。在本文所述的实施方案的任一个中，其中漂浮剂型包含三层(例如，两个活性层一个漂浮层或两个漂浮层一个活性层)，漂浮剂型可以是涵盖三个层的三层片剂或胶囊。
在一些实施方案中，漂浮剂型包含第二活性层。在一些实施方案中，第二活性层是肠溶包衣立即释放剂量组分，条件是肠溶包衣立即释放剂量组分未被放置在三层片剂结构中的活性层和漂浮层之间。在一些实施方案中，漂浮剂型包含持续释放剂量组分和肠溶包衣立即释放剂量组分。在一些实施方案中，漂浮剂型包含延迟释放剂量组分和肠溶包衣立即释放剂量组分，其中当施用时，漂浮剂型提供API的脉动释放，其中滞后时间约2小时至约14小时。
可膨胀剂型
在本文所述的实施方案的任一个中，控制释放剂型是当暴露于胃液时膨胀并因此在所治疗的受试者的胃中滞留API((例如，在第二方面或其中所述的任何实施方案中上文所述的DMF包衣颗粒)的剂型。用于制备可膨胀剂型的各种技术是已知的。例如，以引用的方式并入本文的美国专利号5,972,389和6,723,340 B2公开了可用于本文公开的实施方案中的可膨胀剂型。
本文所述的膨胀剂型可以包括API(例如，在第二方面或其中所述的任何实施方案中上文所述的DMF包衣颗粒)和一种或多种膨胀聚合物。合适的膨胀聚合物包括本领域已知的聚合物，例如可以使用聚环氧乙烷(例如Polyox 205-NF)和/或羟烷基烷基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素，例如甲基纤维素K4M、K100M)。在一些实施方案中，一种或多种膨胀聚合物是不同重量比(例如约10:1至约1:10)的聚(环氧乙烷)和羟丙基甲基纤维素的组合。
在一些实施方案中，膨胀剂型是膨胀片剂(例如整体、双层或三层片剂)或膨胀片材(例如Accordion PillTM，其中任选地包衣API嵌入在可膨胀聚合物片材的一部分中)。在一些实施方案中，膨胀剂型是整体片剂，其包含含有API(例如，在第二方面或其中所述的任何实施方案中上文所述的DMF包衣颗粒)的活性层和膨胀层。在一些实施方案中，膨胀层包封活性层。在一些实施方案中，膨胀剂型是双层片剂，其包含含有API(例如，在第二方面或其中所述的任何实施方案中上文所述的DMF包衣颗粒)的活性层和膨胀层。在一些实施方案中，膨胀剂型中存在多于一个活性层。在一些实施方案中，膨胀剂型中存在多于一个肿胀层。
本文的可膨胀剂型可以是持续释放或延迟释放剂型。
在一些实施方案中，膨胀剂型是持续释放剂型。在一些实施方案中，API与膨胀聚合物一起形成可膨胀基质。在一些实施方案中，API被包衣(例如密封包衣、肠溶包衣或其组合)。在一些实施方案中，可膨胀剂型中API的量可以是可膨胀剂型的总重量的约20重量％、约30重量％、约40重量％、约50重量％、约60重量％、约70重量％、约80重量％或其任何范围。可膨胀剂型中一种或多种膨胀聚合物的量可以是可膨胀剂型的总重量的约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％、约35重量％、约40重量％、约45重量％、约50重量％或其任何范围。可膨胀剂型还可包括渗透剂型的总重量的约0.1重量％、约0.5重量％、约1重量％、约2重量％、约5重量％、约10重量％或其任何范围的量的药物赋形剂。例如，可膨胀剂型可由约60％包衣DMF组成；约24％的Polyox 205-NF(PEO)；约15％的甲基纤维素K4M(HPMC)；和约1％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，可膨胀基质在约2至约24小时(例如约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约14小时、约16小时、约18小时、约20小时、约22小时、约24小时或其任何范围)的时间段内以持续方式释放API。在一些实施方案中，可膨胀基质表现出API的零级释放。
在一些实施方案中，膨胀剂型是延迟释放剂型，当其与第二剂型(例如肠溶包衣立即释放剂型或延迟释放剂型)一起施用时提供API的脉动释放，其中滞后时间约2小时至约14小时(例如约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约14小时或其任何范围)。在一些实施方案中，可膨胀脉动释放剂型包含一种或多种膨胀聚合物和API。在一些实施方案中，API被包衣(例如密封包衣、肠溶包衣或其组合)。以上描述了合适的可膨胀聚合物。
在一些实施方案中，膨胀剂型包含延迟释放剂量组分和肠溶包衣立即释放剂量组分，其中当施用时，膨胀剂型提供API的脉动释放，其中滞后时间约2小时至约14小时。
折叠剂型
在某些实施方案中，本发明的控制释放剂型是如美国专利号6,685,962、8,609,136和8,771,730中所述的那些折叠剂型，所述专利的全部教义以引用的方式并入本文。
在第一个实施方案中，本发明的折叠剂型是折叠装置，其被配置用于从用于口腔摄取的折叠构型伸展成用于胃滞留的伸展构型，其中所述装置包含：
两个外层，它们之间夹有功能层；
所述功能层包含DMF；
所述功能层被配置用于赋予所述装置机械强度足以使得在所述装置伸展时能够保持所述伸展构型以提供胃滞留。
在一个实施方案中，功能层中的DMF是在第二方面或其中所述的任何实施方案中描述的DMF包衣颗粒。
在另一个实施方案中，功能层中的DMF是不具有肠溶包衣的DMF。在某些实施方案中，当在功能层中使用非肠溶包衣的DMF时，所述装置还可以包含将功能层夹在其间的两个肠溶层，并且两个外层位于肠溶层的外侧。或者，可以将非肠溶包衣的DMF嵌入肠溶层中。在另一个实施方案中，将非肠溶包衣的DMF嵌入包含一种或多种肠溶聚合物的功能层中。
肠溶层包含本文所述的一种或多种肠溶聚合物。
在一个实施方案中，至少一个外层包括穿孔。或者，两个外层都包括穿孔。
在一些实施方案中，折叠装置平行于伸展的层压/整合装置的一个侧面进行折叠。在一些实施方案中，折叠剂量组分在远离其中间延伸时具有越来越小幅度的折叠，以便具有总体圆形的横截面并且允许折叠装置容易地插入到容器(包裹，例如胶囊)中。
在一些实施方案中，功能层包含还包含一个或多个层的基质以及包含本发明的DMF包衣颗粒的药物组合物，其中DMF可从基质释放。在一些实施方案中，基质包含不溶于胃内容物的聚合物或聚合物组合。在一些其他实施方案中，功能层可包括封闭药物组合物的隔室的组合，所述药物组合物包含DMF包衣颗粒以及嵌入了DMF包衣颗粒的基质。
在一些其他实施方案中，基质包含至少一种可溶性聚合物或与至少一种不溶性聚合物组合的聚合物的可溶性组合(或聚合物的不溶性组合)。
在一些实施方案中，功能层在胃中不释放DMF或DMF包衣颗粒。在一个实施方案中，功能层在胃中释放小于20％、小于15％、小于10％、小于5％或小于1％的DMF包衣颗粒。
或者，功能层在长时间段(诸如8-20小时、8-15小时或8-12小时)内释放DMF包衣颗粒。在一个实施方案中，功能层在4-20小时、8-20小时、8-12小时或4-8小时内从内层释放70％-100％、80％-100％或90％-100％的DMF包衣颗粒。
所述一个或多个层还可以包括强化聚合物组合物层，以便在伸展时(例如，在通过胃内容物或类似于胃内容物的介质润湿之后)提供单层或多层装置的所需构型。可通过并入强化聚合物组合物来实现所需的构型，所述强度聚合物组合物具有机械强度，在装置润湿和伸展时(即在摄入后)能够保持装置的伸展构型。强化聚合物组合物可以在DMF携带层(例如聚合物基质)上、在包含DMF的隔室上提供，并且/或者可与DMF层整合形成或在DMF层中形成。
根据一个实施方案，强化聚合物组合物呈一种或多种连续或不连续的聚合物带的形式。例如，所述带可在所述装置的周边限定连续的或不连续的框架。连续的或不连续的框架可被固定或附接到基质或者与基质整合形成。此外，当作为带或以连续的形式形成所谓的框架时，强化带/框架可包括通常沿着带/框架的宽度的单个或多个缺陷，例如，缺口、凹陷或狭缝。不受理论束缚，认为此类狭缝对于沿着带/框架提供易破区域是必要的，使得在预定时间之后(例如，当装置需要从身体排出时，例如在12小时之后)，包含狭缝的区域变弱和破裂，导致装置崩解并最终通过幽门括约肌从胃中去除。
强化组合物、聚合物基质和包含DMF或DMF包衣颗粒的药物组合物(或共同作为药物DMF组合物)的组合有时构成功能层(功能性在一方面表示这些组合层构成装置的重要功能部分，在另一方面表示由增强层和活性物质成分(即DMF)建立的胃滞留性)。根据本实施方案，组装步骤可包括组装例如，呈一种或多种连续或不连续带的形式的强化组合物的至少一个层，其中一个或多个层包含DMF药物组合物或其中DMF药物组合物封闭在所述增强带内。
根据一个实施方案，所述带呈框架形式，所述框架具有限定空隙的内边界，并且所述方法包括将框架与包含药物DMF组合物的一个或多个层组装在一起，使得包含药物DMF组合物的一个或多个层被固定、附接或整合形成在所述空隙内。可替代地或另外地，可将药物DMF组合物至少部分地封闭在框架内。
药物DMF组合物可以各种形式包含在装置中。将其药物DMF组合物并入装置中是在组装步骤中进行的。因此，根据本发明的一个实施方案，组装步骤包括以下中的至少一种：将药物DMF组合物嵌入一个或多个层或者一个或多个层内的一个或多个隔室(例如，单一层可包含形成所述单一层的聚合物材料的不同组成的区域，从而在层内形成可区分的区域/隔室，并且这些隔室可以不同地携带/释放DMF以便提供来自装置的DMF的差别释放曲线)；将所述药物DMF组合物捕获在至少两个层内(例如使得所述层形成容纳所述药剂的袋)；将药物DMF组合物包裹在至少一个聚合物膜区段内；将所述药物DMF组合物附接到装置的所述一个或多个层中的至少一个或附接在其中，或者附接到载体，所述载体可呈纳米球体或微球体的形式，纳米球体或微球体包含容纳活性剂(通过将活性剂嵌入、捕获或固定在微粒外表面)的微粒物质(即基质)、用活性剂包衣或浸渍的珠粒、颗粒剂、丸剂和压制片剂。
为了在原位提供所需的机械强度，一旦装置在胃中处于伸展状态，优选增强聚合物组合物或装置的至少一个其他层包含不溶于胃液/内容物的聚合物。可替代地，机械强度可以通过肠溶性和非肠溶性聚合物的组合来提供。
除了上述组合物之外，装置内的增强组合物不论其形状或其数量(例如由增强组合物制成的带的数量)，还可包含可溶于胃内容物的聚合物，其被捕获在不溶性组合物中或者以不会从不溶性组合物中挤出并且不能在不崩解整个框架的情况下被提取出来的方式进行交联。
根据一个优选的实施方案，所述装置为层压装置，其包括由第一材料制成并夹住一个或多个层的两个外层并且包含药物DMF组合物，所述一个或多个层包括由第二材料制成的一个或多个带。外片材可包含选自但不限于由以下组成的组的一种或多种聚合物：可溶于胃内容物的聚合物、不溶于胃内容物的聚合物以及其中任何两种或更多种的组合。
尽管如此，根据一些其他实施方案，层压装置包括由第一材料制成并且夹住一个或多个层的两个外层，所述一个或多个层包括由第二材料制成的一个或多个带，使得所述一个或两个外层包含药物DMF组合物。在本实施方案的上下文下，药物DMF组合物可，例如通过喷墨印刷，嵌入以及沉积到一个或两个外层的外表面。已经开发的喷墨技术是允许制备具有均匀粒度分布的聚(乳酸-共-聚羟基乙酸)(PLGA)微球[Radulescu D等Uniformpaclitaxel-loaded biodegradable microspheres manufactured by ink jettechnology Proceedings of the Winter Symposium and 11.sup.th InternationalSymposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems Salt Lake City,Utah,USA(2003)]。然后可将这些微球在携带药剂的同时固定或附接到一个或两个外层上。
根据一个实施方案，外层包含可溶于胃内容物的聚合物或聚合物组合物。根据一个实施方案，外层包含在肠中是可降解的。
根据另一个实施方案，外层由可溶性聚合物和肠溶聚合物的混合物组成。根据另一个实施方案，外层包含交联的水溶性聚合物，例如与戊二醛交联的可溶性聚合物或酶促水解的交联明胶及其衍生物。
外层组合物的另一个实例可以是与戊二醛交联的聚乙烯醇膜。可替代地，所述聚乙烯醇膜可以经受一次或多次冻融循环以诱导结晶。
外层组合物的又一实例可以是通过γ照射交联的聚环氧乙烷膜。
除了所提及的组合物之外，所述层可独立地包含填充剂、润滑剂、增塑剂和其他药学上可接受的加工助剂。
在一些实施方案中，一个或多个外层包括穿孔。在一个实施方案中，装置的两个外层都包括穿孔。穿孔可以在所述层被整合到装置之前生成；作为组装步骤中的子步骤或在组装步骤之后(即，在所有层被组装在一起成为整个单元之后)，然而在折叠步骤之前；或者外层可构成材料的组合，使得当润湿装置(或至少外层)时，产生穿孔。穿孔的尺寸、分布模式、形状和量可在一个装置到另一个之间、在单一装置的层内以及装置的两个外层之间变化，取决于装置的具体设计和它们的形成方式(例如由在胃内容物润湿之后外层组分的溶出而产生的孔或穿孔的机械切割)。
穿孔可通过使用具有销或切割刀阵列的穿孔装置压在待穿孔的层上来实现。如上所述，穿孔可具有各种尺寸和分布模式，并且在两个外层之间可不同。为此，穿孔装置可包括一系列不同排列的销阵列，所述销(或刀)具有相同或不同的尺寸等。
在一些实施方案中，穿孔包括多个孔。在其他实施方案中，穿孔包括多个细孔。
装置层的组装可通过本领域技术人员已知的各种整合/层压技术来促进，所述技术诸如美国专利号8,609,136中所述的技术。
装置层的组装可通过本领域技术人员已知的各种整合/层压技术来促进。所述组装可通过在使相应的层接触之前在一些层的至少一部分上施加整合剂来实现。所述包衣可在一个或多个层上。一个具体的实例包括施加到外层的至少一个表面、带/框架和携带药剂或药剂释放制剂的层。
根据一个实施方案，整合剂是可喷涂到装置的至少一些层上的粘附剂。根据本实施方案，粘附剂优选为有机溶剂、有机溶剂的混合物或者有机溶剂和水基溶剂的混合物(诸如盐溶液)。更优选地，有机溶剂是乙醇或者乙酸乙酯和乙醇的混合物。
根据一些其他实施方案，所述组装通过其他技术诸如熔接(热熔接、高频熔接、超声熔接等)、通过固化(例如热固化)、熔合或涉及熔化两层以所述层之间的界面处形成粘附以及将所述层压在一起的任何其他技术(加热或不加热至高于室温/环境温度的温度)来促进。如本领域技术人员所了解的，所述其他技术可能涉及将试剂或物质预先施加到层上以便促进组装。
在另一个优选的实施方案中，处理外层的组合物以便调节外表面的特性，另外以便防止由于折叠而粘附装置的波形表面。为此，组装步骤可进一步包括用抗粘附包衣(例如粉末包衣、聚合物包衣、液体喷雾包衣、分散体(乳胶)包衣等)包衣一个或两个外层的外表面。粉末的施用可涉及如上定义的粘附剂的先前应用，以便促进粉末包衣粘附到相应的层上。
根据本发明的一个优选实施方案，提供了用于制备层压装置(优选胃滞留剂型)的方法，其包括：(i)组装层压装置，所述层压装置包括：a)由第一种典型聚合材料制成的第一外层；b)安装在所述第一外层上的第二种典型聚合物材料的框架；c)容纳在所述框架内的药物释放制剂；和d)由第一材料制成并安装在所述框架上的第二外层；和(ii)将层压装置折叠成折叠装置；和(iii)将折叠装置至少部分地封闭以产生可以口服施用的递送装置，优选胃滞留剂型。
在一些优选实施例中，所述框架包含一个层。在其他实施方案中，所述框架包含两个或更多个层。根据一个非限制性实施方案，所述框架具有大约400微米的厚度，与其中的层数无关。
此外，根据一些其他实施方案，本发明涉及一种用于生产口服药剂释放剂型的方法，其包括：(i)制备或提供由第一聚合物材料制成的两个第一基本上平面的聚合物片材部分，其在被润湿时对所述活性剂是可渗透的并且具有外边界；(ii)制备或提供由第二聚合物材料制成的第二基本上平面的聚合物片材部分，其限定具有外边界和内边界的框架，所述外边界的形状与第一聚合物片材部分的外边界基本相同，并且所述内边界限定了空隙区域；(iii)制备或提供由第三聚合物片材制成的第三基本上平面的聚合物片材部分，其在与水性介质接触时可从第三片材释放药剂或药剂释放制剂，并且限定含有药物和释放基质，所述基质具有外边界以适应空隙区域；(iv)组装四个部分，使得所述第三片材放置在空隙区域内，并且两个(第二片材部分和第三片材部分)共同夹在两个第一聚合物片材部分之间，其中所有的外边界基本彼此重叠因此产生层压装置；(v)将所述层压装置折叠成适应胶囊的形式，并将其插入由溶解在胃液中的材料制成的胶囊内。
在一些情况下，本方法包括分别制备由第一、第二和第三聚合物材料制成的第一、第二和第三聚合物片材，并从中切出相应的第一、第二和第三聚合物片材部分，使得所有片材基本上具有相同的外形以便促进其外边界之间的重叠。
另外，根据另一个实施方案，一种用于生产药剂递送装置的方法，其包括：(i)将药剂或药剂释放制剂组装在总体上平面的组件内以形成整合或层压装置，其中所述总体上平面的组件可包括单一或多个层，并且可包括框架或由框架组成；(ii)将所述整合或层压装置操纵成压实的整合装置，其中所述压实的层压剂型的投影表面积比所述整合装置的投影表面积小至少五倍；和(iii)至少部分地封闭压实装置以产生胃滞留剂型。
根据本实施方案，压实装置的投影表面积也可比整合/层压装置形式的投影表面积小至少六倍、至少七倍、至少八倍、至少九倍和甚至至少十倍。药剂/药剂释放制剂可作为携带其的层的一部分进行组装，并且至少部分地被框架包围。此外，总体上平面的组件可包括一个或多个外层。根据本方法的优选实施方案涉及包括至少三个整合/层压层的总体上平面的组件。
此外，根据本发明的另一个实施方案，组装步骤包括将所述药剂或药剂释放制剂并入第二材料(不同于形成外层和/或带/框架的材料)的层中。
另外，根据本发明的另一个实施方案，折叠步骤包括：将层压装置安装在压力机的两个相对的面之间，每个所述面构成具有波状表面的块，其中一个波状表面的波峰基本上与另一个的波谷相对并且基本上彼此适应；并且将两个相对的面相对于彼此按压以便形成波形的三维装置，其中其波形对应于波状表面的形状。
在另一个优选的实施方案中，折叠步骤还包括：施加力以便从两侧和垂直于波形的方向将波形装置按压到折叠装置中，所述折叠装置具有沿着所述波形的波峰和波谷形成的折叠。
在一些优选的实施方案中，折叠装置平行于伸展的层压/整合装置的一个侧面进行折叠。在另一个优选的实施方案中，折叠装置在远离其中间延伸时具有越来越小幅度的折叠，以便具有总体圆形的横截面并且允许折叠装置容易地插入到容器(包裹，例如胶囊)中。
因此，根据后一个优选实施方案，压力机的两个相对表面在按压之后具有此类波状，形成幅度从中间向末端减小的波形，并且随后在所述垂直方向上按压时，最终获得圆形横截面，因此具有平行于折叠的纵向轴线的整体圆柱形式。
在一个优选的实施方案中，最终的横截面使得折叠装置能够插入一种常规用于药物剂型的胶囊中。根据此后一个实施方案，所述方法还优选包括通过沿着纵向轴线将其推到胶囊的一半中而将折叠装置至少部分地封闭在胶囊内。
根据本发明的优选实施方案，上述实施方案的至少部分封闭的步骤包括：
将折叠装置放入胶囊底座(即在封闭之前胶囊的一半)；和
将胶囊帽(即胶囊的另一半)装配到胶囊底座上以形成包封的折叠整合递送装置/剂型。
在一些其他实施方案中，通过选自以下的至少一种方法将折叠装置至少部分地封闭在外壳内：缠绕(例如用聚合物线)、浸渍(例如形成模具)、喷雾(例如用聚合物包衣材料)、包封、绑定(例如用聚合物线)、模制(例如形成模具)、包裹和密封。
在第二个实施方案中，如美国专利号8,771,730所述，本发明的折叠剂型是生物可降解的多层胃滞留剂型，其在胃肠道中持续释放DMF。
在一个实施方案中，折叠剂型包含内层，其含有本发明的DMF或DMF包衣颗粒(例如，如在第二方面或其中所述的任何具体实施方案中所述)和不能立即溶于胃液的可降解聚合物。所述内层包括第一侧面和相对的第二侧面。至少一个膜覆盖所述内层。所述膜包含亲水性聚合物和不溶于胃介质的聚合物的至少一种聚合物组合，所述膜在胃介质中可水合。所述膜直接固定到并覆盖内层的两侧，并在平面取向上具有大于20mm的预定长度，所述膜和内层排列成足够紧密以被放置在胶囊内的手风琴折叠取向，所述胶囊在患者的胃中和模拟胃介质中可溶解。在暴露于胃介质的30分钟内，所述膜和内层从手风琴折叠取向伸展成至少20mm的长度。所述膜允许胃介质从环境穿过到内层，并允许活性剂从内层通过膜穿过到环境。
在另一个实施方案中，本发明的折叠剂型包含内层，其包含本发明的DMF或DMF包衣颗粒(例如，如在第二方面或其中所述的任何具体实施方案中所述)和不能立即溶于胃液的可降解聚合物。第一膜和第二膜覆盖所述内层，所述膜包含亲水性聚合物和不溶于胃介质的聚合物的至少一种聚合物组合，并且所述膜可水合。第一膜和第二膜的宽度和长度大于内层的宽度和长度。第一膜和第二膜围绕第一膜和第二膜的周边直接被超声熔接或以其他方式固定或附接在一起。第一膜被超声熔接到内层的第一侧，第二膜被超声熔接到内层的第二侧。超声熔接的内层以及第一膜和第二膜在平面取向上具有大于20mm的预定长度，所述膜和内层排列成足够紧密以被放置在胶囊内的手风琴折叠取向，所述胶囊在胃中或模拟胃介质中可溶解。超声熔接(welds)具有足够的机械强度和稳定性以在暴露于胃液时保持完整。
在再一实施方案中，本发明的折叠剂型包含内层，其包含本发明的DMF或DMF包衣颗粒(例如，如在第二方面或其中所述的任何具体实施方案中所述)，和不能立即溶于胃液的可降解亲水性聚合物，和在pH小于5.5时基本是不溶性的可降解肠溶聚合物，和任选的增塑剂。至少一个膜覆盖所述内层，所述膜包含亲水性聚合物和不溶于胃介质的聚合物的至少一种聚合物组合，及至少一种增塑剂。在胃液的存在下，所述膜膨胀。每个内层和膜中的至少一种材料能够被超声熔接在一起。所述膜直接固定到并覆盖内层的两侧，并且在平面取向上具有大于20mm的预定长度。所述膜和内层排列成足够紧密以被放置在胶囊内的手风琴折叠取向，所述胶囊在胃中或模拟胃介质中可溶解。所述膜允许胃介质从环境穿过到内层，并允许活性剂从内层通过膜穿过到环境。在暴露于胃液的30分钟内，所述膜和内层从手风琴折叠取向伸展成至少20mm的长度。
在再一实施方案中，本发明的折叠剂型包含内层，其包含本发明的DMF或DMF包衣颗粒(例如，如在第二方面或其中所述的任何具体实施方案中所述)，和不能立即溶于胃液的可降解亲水性聚合物，和在pH小于5.5时基本是不溶性的可降解肠溶聚合物，和增塑剂。第一膜和第二膜覆盖所述内层，所述膜包含亲水性聚合物和不溶于胃介质的聚合物的至少一种聚合物组合，及至少一种增塑剂。在胃液的存在下，所述膜膨胀。每个内层和膜中的至少一种材料能够被超声熔接在一起。所述膜直接固定到并覆盖内层的两侧，并在平面取向上具有大于20mm的预定长度，所述膜和内层排列成足够紧密以被放置在在胃中可溶解的胶囊内的手风琴折叠取向，所述胶囊在胃中可溶解。在暴露于胃液的30分钟内，所述膜和内层从手风琴折叠取向伸展成至少20mm的长度。第一膜和第二膜的宽度和长度大于内层的宽度和长度。第一膜和第二膜围绕第一膜和第二膜的周边直接被超声熔接或以其他方式固定或附接在一起。第一膜被超声熔接到内层的第一侧。第二膜被超声熔接到内层的第二侧。所述膜允许胃介质从环境穿过到内层，并允许活性剂从内层通过膜穿过到环境。超声熔接的内层以及第一膜和第二膜在平面取向上具有大于20mm的预定长度。所述膜和内层排列成足够被放置在胶囊内的手风琴折叠取向，所述胶囊在胃中可溶解。超声熔接具有足够的机械强度和稳定性以在暴露于胃液时保持完整。
在一个实施方案中，胃滞留药物制剂用于在胃肠道中持续释放DMF，并包含：i.)内层或隔室抽，其包含DMF包衣颗粒(如在第二方面或其中所述的任何实施方案中所述)和一种或多种药物赋形剂(其中至少一种为聚合物)；ii.)一起在内膜周围形成包裹的两个膜，每个膜包含不溶于胃液的聚合物和亲水膨胀聚合物的至少一种聚合物组合及至少一种增塑剂；和iii.)任选的覆盖每个外膜的附加层，其包含当折叠在胶囊内时防止外膜粘附到它们自身上的粉末或膜。
在优选的实施方案中，胃滞留药物制剂在酸性pH下有效伸展并保持其机械完整性高达24小时，并且在模拟肠液中在3小时后完全生物降解。
一方面，内层中的聚合物是不能立即溶于胃液的可降解聚合物。另一个方面，聚合物是可降解的肠溶聚合物，其在pH小于5.5时基本上是不溶性的。本发明还涵盖如上所述的聚合物的混合物。
在一个实施方案中，内层中的肠溶聚合物是聚甲基丙烯酸酯共聚物。在不同的实施方案中，肠溶聚合物是邻苯二甲酸乙酸纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。在一个优选的实施方案中，在第二方面或其中所述的任何实施方案中上文所述的DMF包衣颗粒和聚合物基本均匀地分布在内层中。
在另一个实施方案中，外膜的聚合物组合包含明胶和作为肠溶聚合物的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。在一个实施方案中，外膜中的肠溶聚合物是A型聚甲基丙烯酸酯共聚物。在不同的实施方案中，外膜中的肠溶聚合物是C型聚甲基丙烯酸酯共聚物。在另一实施方案中，外膜中的增塑剂是丙二醇。
在一个优选的实施方案中，通过施加超声熔接来密封内层或隔室、外膜和任选的附加层。
在一个另外的实施方案中，当用胃液润湿时，内层提供了整个胃滞留药物制剂的机械强度的至少50％。在一个优选的实施方案中，胃滞留药物制剂在模拟胃液中在一小时内达到其最大强度。在又一优选的实施方案中，内层具有平面手风琴几何形状，其在胃介质中在30分钟内伸展至其原始长度的至少50％。
一方面，胃滞留药物制剂在模拟胃液中在3小时内完全降解。一个另外的方面，胃滞留药物制剂在低或中卡路里饮食下提供高达24小时的胃滞留。又一方面，胃滞留药物制剂在胃滞留期间在胃中移动。
胃滞留药物制剂被设计用于口服施用，并被压实或折叠成容易吞咽的标准大小的胶囊。活性成分DMF作为制剂、粉末、粒子、球体、颗粒、微粒、纳米颗粒、多微粒、片剂或微胶囊的组合物中的溶解物并入胃滞留药物制剂中。
在一个实施方案中，胃滞留药物递送系统包括内层和外层。外层由比内层略大的两个膜形成，并且外层围绕其周边密封或熔接在一起并完全包裹内层。连同与外层连接在一起的熔接，内层的外部也熔接到外层。
可替代地，胃滞留药物递送系统包括内层和外层，而外层由与内层大小相同的两个膜形成，并且外层围绕其周边以及内层的外部密封或熔接在一起。任选地，胃滞留递送系统包括与内/外膜组件相比大小更大或相等的附加层，并且包裹组件以防止膜粘附到组件；所述层可以与一个或多个膜一起形成，超声熔接或以其他方式附接或固定到组件上，并且可以任选地包含API。超声熔接或以其他方式附接的内层和外层以折叠方式排列进行折叠并放置在胶囊内。在一些实施方案中，胶囊由明胶或羟丙甲纤维素制成。这些层被成型为基本上椭圆形的多边形形式，使得它们最大化被填充的胶囊内的空间量。一旦明胶或羟丙甲纤维素胶囊在胃介质内溶解，内层和外层从手风琴折叠定向伸展到更平面的取向。
本发明的胃滞留药物制剂显著改进了DMF的吸收和生物利用度，因为其能够耐受胃的蠕动和机械收缩性，并因此以控制方式将药物释放到其吸收部位并且没有过早地运输到胃肠道的非吸收区域内。胃滞留药物制剂可以在低或中卡路里饮食下提供高达24小时的具有窄吸收窗口的DMF的胃滞留。另外，将这些制剂施用于哺乳动物可以改进DMF的药代动力学和药效学特性。由于胃滞留药物制剂是完全可降解的，所以它们提供了施用适当剂量的药物而不会在药物释放后产生不能消除的不可降解残基的方式。
胃滞留药物制剂是稳定的、完全可降解的并且由于具有平面手风琴几何形状的内层的组合而提供DMF在胃肠道中的有效递送，其中所有组分都是完全可生物降解的。膨胀外膜层与具有平面手风琴几何形状的基本上不膨胀的内层的组合使得内层在制剂到达胃时经历伸展过程，由此延长了胃滞留时间并且防止剂型被排空直到基本上或者完全释放。
持续释放胃滞留药物制剂
在一个实施方案中，本发明提供用于在胃肠道中持续释放DMF的稳定的、可降解的、多层的胃滞留药物制剂。所述胃滞留药物制剂包含：i.)内层或隔室，其包含本发明的DMF包衣颗粒(例如，如在第二方面或其中所述的任何具体实施方案中所述)、一种或多种聚合物和一种或多种调节剂，诸如增塑剂和/或增溶剂和/或填充剂；ii.)两个外膜，每个膜包含亲水性聚合物和不溶于胃介质的聚合物的至少一种聚合物组合，及至少一种增塑剂；和iii.)任选地附加层，其覆盖每个外膜并且包含防止外膜粘附到它自身上的粉末或膜。
根据本发明的另一个实施方案，用于持续释放DMF的可降解的多层胃滞留药物制剂可以与一个或多个立即释放层组合，所述立即释放层覆盖外膜并包含DMF(例如，本发明的DMF包衣颗粒，诸如在第二方面或其中所述的任何具体实施方案中所述)以及聚合物和本领域已知的任选的其他赋形剂，所述立即释放层提供DMF的立即释放以形成组合DMF的立即释放和持续释放的可降解的多层胃滞留药物制剂。包括任选地附加层，其覆盖每个外膜并且包含防止外膜粘附到它自身上的粉末或膜。以下提供关于立即释放和控制释放制剂的其他公开内容。
a)内层
胃滞留药物制剂中的内层或隔室包含本发明的DMF包衣颗粒(例如，在第二方面或其中所述的任何具体实施方案中所述)和基本上均匀分布在整个内层的聚合物。所述聚合物可以是不能立即溶于胃液的可降解的亲水性聚合物、在pH小于5.5时基本上是不溶性的可降解的肠溶聚合物、疏水性聚合物或其混合物。它可以进一步包含可接受的药物添加剂，诸如增塑剂、湿润剂、填充剂等。
适用于本发明的不能立即溶于胃液的可降解的亲水性聚合物的实例为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷和甲基纤维素。优选地，肠溶聚合物是聚甲基丙烯酸酯共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素或邻苯二甲酸羟丙甲纤维素。这些聚合物与本发明的DMF包衣颗粒(例如，在第二方面或其中所述的任何具体实施方案中所述)组合。
优选地，内层具有平面手风琴几何形状。这种特征连同如上所述的聚合物在内层或隔室中的存在提供了具有相当大的机械强度的内层。优选地，内层具有约0.5至15Kgf/mm2的杨氏模量的机械强度。优选地，所述范围可以为约3.0至约10.0Kgf/mm2或约3.0至约6.0Kgf/mm2。在模拟胃液中1小时后的应力范围可以为约0.03至约0.6Kgf/mm2，使得胃滞留药物制剂在模拟胃液中在一小时内达到其最大强度。可替代地，应力范围可以为约0.05至约0.4Kgf/mm2或约0.1至约0.4Kgf/mm2。
内层的部件可改变。在一些情况下，内层不允许外层与内层之间的有效熔接。在此类情况下，内层可以由两个或更多个部分组成，其中每个部分具有确定的功能。在一种情况下，中心区域(无熔接)可以被配制成单独的膜以保持活性成分并且被放置在中心部分中以及包含将支撑此中心部分的附加部分的内膜上方。然后，这个附加部分可以被熔接到外层上。在另一种情况下，尽管内层不能配制成在胃介质中产生必需的机械强度，但是可以使用任选地不包含药物的至少一个附加层作为支架，因此配制的药物储存膜可以铺设并熔接或以其他方式附接或固定到所述骨架的一侧或两侧上，并且所述组件可以熔接到递送系统的外膜和其他部件上。
b)外膜
胃滞留药物制剂中的每个外膜包含亲水性聚合物和不溶于胃介质的聚合物的至少一种聚合物组合，及至少一种增塑剂。
用于本发明的合适成分的实例包括明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、果胶、聚环氧乙烷、淀粉和玉米醇溶蛋白。优选地，亲水性聚合物为明胶。每个外膜中明胶的量在总外膜组合物的约20％与约45％之间，并且优选在总外膜组合物的约25％与约35％之间。
可用于外膜的肠溶聚合物的实例包括邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素和聚甲基丙烯酸酯共聚物。优选地，肠溶聚合物是A型聚甲基丙烯酸酯共聚物或C型聚甲基丙烯酸酯共聚物。
适用于本发明的增塑剂包括各种聚乙二醇、甘油、柠檬酸三乙酯。优选地，增塑剂为丙二醇。
在胃液的存在下外膜膨胀，并且在模拟肠液中在两小时内完全降解。膨胀外膜层与具有平面手风琴几何形状的不膨胀的内层的组合使得内层在制剂到达胃时经历伸展过程，由此延长了胃滞留时间并且防止剂型被排空直到基本上或者完全释放。在一个实施方案中，内层的膨胀率小于膜的膨胀率。
所述膜允许胃介质从环境穿过到内层，并允许DMF包衣颗粒从内层通过膜穿过到环境。
在一些情况下，此类运输的动力学可能是不可接受的低。因此，在一些实施方案中，外膜可以穿孔有一个或孔口以促进通过膜的传质过程。在优选的实施方案中，孔口均匀分布在配制的药物层周围的区域上。
c)任选的附加层
本发明的胃滞留药物制剂还可包含覆盖每个外膜并包含粉末或膜的任选的附加层。在一些情况下，可发现外层在胶囊中粘在一起并且在胶囊溶解时不能适当地伸展。在此类情况下，此任选层防止外膜粘附到它们自身上，并允许GRDF的适当打开。在优选的实施方案中，任选的层包含至少一种粉末和任选地至少一种聚合物。在其他实施方案中，优选的聚合物是快速溶解的成膜剂，其可以选自但不限于可溶性纤维素衍生物，即甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素；各种等级的聚维酮；聚乙烯醇及其衍生物，即Kollicoat IR；可溶性树胶等。所述膜还可包含表面活性剂、增塑剂和湿润剂。
超声熔接
内层或隔室、外膜、任选层和/或立即释放层可通过许多方式彼此附接。优选地，通过施加超声熔接来密封它们。适用于这些目的的装置的一个实例是来自RincoUltrasonics的Dynamic 745超声焊机，但也可以采用其他装置。熔接通过将外层熔接在一起并且还将内层的周边熔接到外层来将内层有效地密封在外层内。它也可以有效地将所述层彼此附接而不需要密封整个包裹，这意味着如果制剂是相容的，则不需要相同的材料熔接。
基于本领域技术人员的需要，不同的图案和时间可用于熔接。尽管所述层的周边可以熔接在一起，但是当前实施方案并不熔接GRDF装置的中心部分，以便最小化对容纳用于控制释放的活性药剂的内层的大部分的任何加热或影响。在一些情况下，可能需要基于GRDF的成分熔接更多的内层。
在低或中卡路里饮食下的胃滞留
胃滞留药物制剂在延长的时间段内保持其物理完整性，使得DMF在低或中卡路里饮食下在胃中滞留高达24小时。低和中卡路里饮食的使用是有利的，因为它遵循患者的正常饮食习惯，并且不需要与GRDF的每次给药一起过量进餐。尽管GRDF可在延长的时间段内滞留在胃中，但是所有的GRDF组分都是可降解的并且一旦到达肠就会完全降解。
在第三个实施方案中，本发明的折叠胃滞留剂型包含含有DMF的内层和覆盖内层的至少一个外膜，其中所述外膜可以比内层更高的速率水合。外膜和内层排列成手风琴折叠构型，并且当暴露于胃液时，外膜和内层提供足够的机械力以从初始手风琴折叠构型伸展成伸展构型。
在某些实施方案中，胃滞留剂型中在胃中滞留至少3小时、至少4小时、至少8小时或至少12小时。
在第一个具体的实施方案中，折叠胃滞留剂型是延迟脉冲释放形式，当装置滞留在胃中时，折叠胃滞留剂型基本上不释放DMF；同时在小肠中提供DMF的立即释放。在一个实施方案中，在胃中释放小于20％、小于10％、小于5％或小于1％的DMF。在一个实施方案中，在小肠中在2小时内或在1小时内释放大于70％、大于80％、大于90％、大于95％或大于99％的DMF。
在一个实施方案中，在上述延迟脉冲释放形式中，内层包含本发明的DMF包衣颗粒。
在另一个实施方案中，在上述延迟脉冲释放形式中，内层包含非肠溶包衣的DMF。在一个实施方案中，将非肠溶包衣的DMF嵌入肠溶层中。可替代地，所述剂型还包含将内层夹在其间的两个肠溶层，其中所述肠溶层包含本文所述的一种或多种肠溶聚合物。在另一个实施方案中，将非肠溶包衣的DMF嵌入包含一种或多种肠溶聚合物的内层中。本领域已知的任何肠溶聚合物，特别是本文所述的肠溶聚合物，可用于本文所述的剂型中。
在一个实施方案中，内层包含本发明的DMF包衣颗粒(例如，在第二方面或其中所述的任何具体实施方案中所述)和基本上均匀分布在整个内层的聚合物。聚合物可以是不溶于胃介质的任何合适的聚合物或聚合物组合。
在第二个具体的实施方案中，折叠胃滞留剂型呈延迟持续释放形式。内层包含本发明的DMF包衣颗粒，并在延长的时间段内在胃中释放DMF包衣颗粒。在一个实施方案中，在4-20小时、8-20小时、8-12小时或4-8小时内从内层释放70％-100％、80％-100％或90％-100％的DMF包衣颗粒。
内层包含本发明的DMF包衣颗粒(例如，在第二方面或其中所述的任何具体实施方案中所述)和基本上均匀分布在整个内层的聚合物。所述聚合物可以是不能立即溶于胃液的可降解的亲水性聚合物、在pH小于5.5时基本上是不溶性的可降解的肠溶聚合物、疏水性聚合物或其混合物。它可以进一步包含可接受的药物添加剂，诸如增塑剂、湿润剂、填充剂等。
适用于本发明的不能立即溶于胃液的可降解的亲水性聚合物的实例为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷和甲基纤维素。优选地，肠溶聚合物是聚甲基丙烯酸酯共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素或邻苯二甲酸羟丙甲纤维素。这些聚合物与本发明的DMF包衣颗粒(例如，在第二方面或其中所述的任何具体实施方案中所述)组合。
在某些实施方案中，上述内层(例如在第三个实施方案中或第一个或第二个具体的实施方案中)具有平面手风琴几何形状。这种特征连同如上所述的聚合物在内层中的存在提供了具有相当大的机械强度的内层。优选地，内层具有约0.5至15Kgf/mm2的杨氏模量的机械强度。优选地，所述范围可以为约3.0至约10.0Kgf/mm2或约3.0至约6.0Kgf/mm2。在模拟胃液中1小时后的应力范围可以为约0.03至约0.6Kgf/mm2，使得胃滞留药物制剂在模拟胃液中在一小时内达到其最大强度。可替代地，应力范围可以为约0.05至约0.4Kgf/mm2或约0.1至约0.4Kgf/mm2。
在某些实施方案中，在胃液的存在下上述装置中的外膜膨胀，并且在模拟肠液中在两小时内完全降解。膨胀外膜层与具有平面手风琴几何形状的不膨胀的内层的组合使得内层在制剂到达胃时经历伸展过程，由此延长了胃滞留时间并且防止含有药物的剂型被排空直到完全释放。在一个实施方案中，内层的膨胀率小于膜的膨胀率。
胃滞留药物制剂中的每个外膜包含亲水性聚合物和不溶于胃介质的聚合物的至少一种聚合物组合，及至少一种增塑剂。
用于本发明的合适成分的实例包括明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、果胶、聚环氧乙烷、淀粉和玉米醇溶蛋白。优选地，亲水性聚合物为明胶。每个外膜中明胶的量在总外膜组合物的约20％与约45％之间，并且优选在总外膜组合物的约25％与约35％之间。
可用于外膜的肠溶聚合物的实例包括邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素和聚甲基丙烯酸酯共聚物。优选地，肠溶聚合物是A型聚甲基丙烯酸酯共聚物或C型聚甲基丙烯酸酯共聚物。
适用于本发明的增塑剂包括各种聚乙二醇、甘油、柠檬酸三乙酯。优选地，增塑剂为丙二醇。
在某些实施方案中，外膜允许胃介质从环境穿过到内层，并允许活性剂从内层通过膜穿过到环境。
在某些实施方案中，第三个实施方案或者第一个或第二个具体的实施方案中所述的折叠胃滞留剂型包含将两个内层夹在其间两个外膜。当剂型还包括如上所述的两个肠溶层时，两个外膜分别位于两个肠溶层的外部。
在某些实施方案中，将上述折叠胃滞留剂型放置在用于口服摄取的胶囊中，其中所述胶囊可溶解于胃中。
在某些实施方案中，当暴露于胃介质时，剂型在30分钟内、20分钟内、15分钟内或10分钟内从初始手风琴折叠构型伸展为具有至少20mm长度的伸展构型。
在某些实施方案中，胃滞留药物制剂在酸性pH下有效伸展并保持其机械完整性高达24小时，并且在模拟肠液中在3小时后完全生物降解。
d.肠滞留剂型
在一些实施方案中，本发明提供了用于将API递送至所治疗的受试者的肠滞留剂型。在一些实施方案中，肠滞留剂型在约0.25与约24小时之间的持续时间段内(例如，约2、约4、约6、约8、约10、约12、约14、约16、约18、约20、约22或约24小时)在受试者的胃肠道中释放API。用于实现肠滞留的各种方法是已知的，例如通过粘膜粘附或机械滞留。
粘膜粘附剂型
在一些实施方案中，肠滞留剂型是粘膜粘附剂型，其粘附于所治疗受试者的胃肠道(例如小肠)的粘膜表面。在一些实施方案中，粘膜粘附剂型中的API(例如，在第二方面或其中所述的任何实施方案中所述的DMF包衣颗粒)只留在所治疗的受试者的小肠中。用于制备粘膜粘附剂型的各种技术是已知的。例如，以引用的方式并入本文的美国专利号6,022,562公开了含有药物颗粒的微胶囊，所述药物颗粒用成膜聚合物衍生物、疏水性增塑剂、功能剂和含氮聚合物进行包衣。这些微粒滞留在小肠中并在一定时间段内释放药物。用于评估粘膜粘附剂型有效性的方法也是已知的。
以引用的方式并入本文的美国公开号2004/0234601 A1也公开了粘膜粘附剂型。
以引用的方式并入本文的美国专利号8,298,574 B2中公开了粘膜粘附剂型的另一个实例。
本文中的粘膜粘附剂型可以包含API和一种或多种粘膜粘附聚合物。在一些实施方案中，API被密封包衣、肠溶包衣或者密封且肠溶包衣。在一些实施方案中，粘膜粘附剂型中唯一的活性药物成分是DMF。合适的粘膜粘附聚合物是已知的并且包括在水合时与粘膜(例如小肠的粘膜)具有或变得具有粘附性的任何聚合物。粘膜粘附聚合物可以是阳离子的、阴离子的或中性的。粘膜粘附聚合物可以是天然的或合成的。粘膜粘附聚合物可以是生物相容性的。粘膜粘附聚合物可以是水溶性或水不溶性的。
适用于本发明的非限制性合成粘膜粘附聚合物包括例如聚(丙烯酸)、聚乙烯醇、聚酰胺、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚(甲基丙烯酸酯)衍生物、聚碳酸酯、聚亚烷基二醇、聚乙烯醚/酯/卤化物、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC)、聚甲基丙烯酸和羟丙基纤维素(HPC)。
适用于本发明的非限制性生物相容性粘膜粘附聚合物还包括例如基于纤维素的聚合物、乙二醇聚合物及其共聚物、氧乙烯聚合物、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯和透明质酸的酯。
适用于本发明的非限制性合成粘膜粘附聚合物还包括例如纤维素衍生物(例如CMC、CMC钠、硫醇化CMC、羟乙基纤维素(HEC)、HPC、HPMC、甲基纤维素(MC)、甲基羟乙基纤维素)和基于聚(丙烯酸)聚合物(例如聚丙烯酸(PAA)、聚丙烯酸酯、聚(甲基乙烯基醚-共甲基丙烯酸)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸-共-丙烯酸乙基己酯)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(烷基氰基丙烯酸酯)、聚(异己基氰基丙烯酸酯)、聚(异丁基氰基丙烯酸酯)或丙烯酸与PEG的共聚物)。
适用于本发明的非限制性天然粘膜粘附聚合物包括例如琼脂糖、壳聚糖、明胶、果胶、藻酸钠和各种树胶(例如瓜尔胶、黄原胶、结冷胶、角叉菜胶)。
适用于本发明的非限制性阳离子粘膜粘附聚合物包括例如氨基葡聚糖、壳聚糖、三甲基化壳聚糖和二甲基氨基乙基葡聚糖。
适用于本发明的非限制性阴离子粘膜粘附聚合物包括例如壳聚糖-EDTA、丙酸纤维素(CP)、CMC、果胶、PAA、聚碳酸酯(PC)、藻酸钠、CMC钠和黄原胶。
适用于本发明的非限制性中性粘膜粘附聚合物包括例如羟乙基淀粉、HPC、聚(环氧乙烷)、聚(乙酸乙烯酯(PVA)、聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)和硬葡聚糖。
适用于本发明的非限制性水溶性粘膜粘附聚合物包括例如CP、羟乙基纤维素(HEC)、HPC、HPMC、PAA、CMC钠和藻酸钠。
适用于本发明的非限制性水不溶性粘膜粘附聚合物包括例如壳聚糖、乙基纤维素(EC)和PC。
在一些实施方案中，一种或多种粘膜粘附聚合物包含壳聚糖、凝集素或其组合。在一些实施方案中，一种或多种粘膜粘附聚合物可以是上述合适的粘膜粘附聚合物的任何组合。
在本文所述的实施方案任一个中，粘膜粘附剂型可呈任何合适的形式(例如，微球体、微粒、纳米颗粒、膜或片剂)。在一些实施方案中，粘膜粘附剂型呈微球形式。在一些实施方案中，粘膜粘附剂型呈片剂形式。
在一些实施方案中，粘膜粘附剂型在持续时间段内(例如，约2、约4、约6、约8、约10、约12、约14、约16、约18、约20、约22或约24小时)在受试者的胃肠道中释放API(例如DMF)。
机械滞留
在一些实施方案中，肠滞留剂型是包含多种API的剂型，所述API含有具有50微米至约1000微米(例如，约50、100、150、200、300、400、500、750、1000微米或其任何范围)的平均直径的微粒，所述剂型在胃肠道(例如，小肠)中滞留(例如，机械滞留)约2小时至约12小时的延长时间段(例如，约2、3、4、5、6、7、8、10、12或其任何范围)。在一些实施方案中，肠滞留剂型中的API滞留在所治疗的受试者的小肠中。在一些实施方案中，微颗粒具有约100微米至约500微米的平均直径。在一些实施方案中，微颗粒具有约50微米至约500微米的平均直径。在一些实施方案中，场滞留剂型中唯一的活性药物成分是DMF。用于制备机械滞留的肠滞留剂型的方法是已知的，例如，通过方法。
B.单位剂型
第四方面，本发明提供了单位剂型，其包含在本发明的第二方面或其中所述的任何实施方案中上文所述的DMF包衣颗粒。在某些实施方案中，本发明的单位剂型具有与当前每天两次给药方案相似的药代动力学曲线，并且适合于每天一次给药。
本发明第三方面中所述的控制释放剂型可作为单位剂型或单位剂型的一部分或在试剂盒中提供。
在一些实施方案中，试剂盒(例如泡罩包装)包含一种或多种药物制剂，其中所述药物制剂当口服给予受试者时递送到所治疗的受试者的胃肠道(例如，上胃肠道或下胃肠道)，API总日剂量以持续或脉动方式(递送到所治疗的受试者的上胃肠道或下胃肠道(例如，小肠)。在一些实施方案中，试剂盒(例如泡罩包装)包含至少两种物理分离的剂型(例如两种胶囊、两种片剂或一种胶囊和一种片剂)，其中至少一种剂型是本文所述的控制释放剂型。在一些实施方案中，试剂盒的药物制剂(例如泡罩包装)中唯一的活性成分是DMF。
在一些实施方案中，本发明提供单位剂型。在一些实施方案中，单位剂型是本文所述的控制释放剂型的单一单位。在一些实施方案中，单位剂型是本文所述的控制释放剂型的一个或多个单位与第二剂型(例如本文所述的控制释放剂型、肠溶包衣立即释放剂型，其组合)的一个或多个单位的组合。在一些实施方案中，控制释放剂型是持续释放剂型。在一些实施方案中，第二剂型是延迟释放剂型。
在一些实施方案中，单位剂型当口服给予受试者时递送到所治疗的受试者的胃肠道(例如，上胃肠道或下胃肠道(例如，小肠))，多于一个剂量的API以持续或脉动方式递送，其中所述单位剂型包含
包含第一剂量的API的第一剂量组分；和
包含第二剂量的API的第二剂量组分。
在一些实施方案中，单位剂型中第二剂量的API在所治疗的受试者的胃和/或小肠中滞留至少3小时(例如约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时或其任何范围)。在一些实施方案中，单位剂型中第二剂量的API在胃和/或小肠中滞留约3小时至约17小时。在一些实施方案中，单位剂型中第二剂量的API在所治疗的受试者的胃和/或小肠中滞留至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时或至少8小时。在一些实施方案中，单位剂型中第二剂量的API在所治疗的受试者的胃和/或小肠中滞留至少5小时、至少6小时或至少7小时。
在一些实施方案中，单位剂型的第二剂量组分是上述控制释放剂型(例如，在本发明的第三方面中所述的胃滞留折叠剂型)。
在一些实施方案中，第一和第二剂量组分可以在一种剂型(例如片剂或胶囊)中。在一些实施方案中，单位剂型中唯一的活性成分是DMF。
在一些实施方案中，单位剂型(例如，如本文所述)以双峰或多峰方式释放MMF或可以在体内代谢成MMF的化合物，在所述方式中在初始延迟时间之后第一剂量的API提供药物释放的脉冲，并且在相应的滞后时间之后每次释放一个或多个另外剂量的API以提供另外的药物释放脉冲。在一些实施方案中，药物释放脉冲被递送到所治疗的受试者的上胃肠道。在一些实施方案中，药物释放脉冲被递送到所治疗的受试者的下胃肠道。在一些实施方案中，药物释放的一个脉冲被递送到所治疗的受试者的上胃肠道，并且药物释放的第二个脉冲被递送到所治疗的受试者的下胃肠道。
将DMF以脉冲的形式递送到上胃肠道而不是下胃肠道用于吸收可能是有利的。在一些实施方案中，DMF的脉冲被递送到所治疗的受试者的上胃肠道。
在一些实施方案中，本发明提供了单位剂型，其在口服施用单位剂型时将MMF或可以在体内代谢成MMF的化合物以脉冲形式递送到上胃肠道。在一些实施方案中，单位剂型包含
包含第一剂量的API的第一剂量组分；和
包含第二剂量的API的第二剂量组分；
其中当将单位剂型口服施用于受试者时，所述第一和第二剂量的API以脉动方式递送到受试者的上胃肠道。
在一些实施方案中，单位剂型的第二剂量组分是本发明的第三方面中上文所述的控制释放剂型。
在一些实施方案中，每天一次口服施用本文所述的单位剂型(与食物一起或不与食物一起)的患者在受试者中表现出以下药代动力学参数的一种或多种：(a)约4.81h.mg/L至约11.2h.mg/L范围内的平均血浆MMF AUC总体；(b)约2.4h.mg/L至约5.5h.mg/L范围内的平均血浆MMF AUC0-12；和(c)约2.4h.mg/L至约5.6h.mg/L范围内的平均AUC0-无穷大。在一些实施方案中，所治疗的受试者表现出特征在于(a)和(b)、(a)和(c)、或(b)和(c)的药代动力学曲线。在一些实施方案中，所治疗的受试者表现出特征在于(a)、(b)和(c)的药代动力学曲线。
在一些实施方案中，每天一次口服施用本文所述的单位剂型的受试者表现出约2.36h.mg/L至约5.50h.mg/L、约2.75h.mg/L至约5.10h.mg/L或约3.14h.mg/L至约4.91h.mg/L的平均曲线0-12下MMF血浆面积(AUC0-12)。在一个实施方案中，受试者表现出约3.93h.mg/L的平均AUC0-12。
在一些实施方案中，每天一次口服施用本文所述的单位剂型(与食物一起或不与食物一起)的受试者表现出约4.81h.mg/L至约11.2h.mg/L或约6.40h.mg/L至约10.1h.mg/L的平均曲线下MMF血浆总体面积(AUC总体)。在一个实施方案中，受试者表现出约8.02h.mg/L的平均AUC总体。
第一剂量组分
在将单位剂型口服施用于受试者时，包含第一剂量的API的第一剂量组分可提供第一剂量，例如作为API的第一脉冲，用于在受试者的上胃肠道中吸收。在本文所述的实施方案的任一个中，第一剂量组分可以是肠溶包衣的立即释放或延迟释放剂型。在一些实施方案中，第一剂量组分中唯一的活性成分是DMF。在一些实施方案中，第一剂量组分包含如在第二方面或其中所述的任何具体的实施方案中所述的本发明的DMF包衣颗粒。
在一些实施方案中，用于第一剂量组分的API的合适量包括以下量，其可以通过自身或与来自例如第二剂量组分的一个或多个剂量组合来提供在约1mg/kg至约50mg/kg(例如约2.5mg/kg至约20mg/kg或约2.5mg/kg至约15mg/kg)范围内的每日量的相应化合物。
第一剂量组分的DMF的合适剂量可以是任何治疗有效剂量，例如有效治疗多发性硬化症的量。例如，第一剂量组分的DMF的合适剂量可以是20mg至1g DMF的任何剂量。在一些实施方案中，第一剂量组分中DMF的合适剂量可以是约80mg至约1000mg DMF的任何剂量。在一些实施方案中，第一剂量组分中DMF的合适剂量可以是约100mg至约750mg DMF的任何剂量。在一些实施方案中，第一剂量组分中DMF的合适剂量为约200至约600mg。在一些实施方案中，第一剂量组分中DMF的合适剂量可以是约300至约600mg的任何剂量。
在一些实施方案中，第一剂量组分中DMF为约60mg、约80mg、约100mg、约120mg、约160mg、约200mg、约240mg、约320mg、约360mg、约400mg、约480mg、约600mg、约720mg、约800mg、约900mg、约1000mg的DMF或其任何范围。
第一剂量组分可以含有一定量的可代谢成MMF的化合物，其提供与上述DMF剂量相当量的MMF。
合适的第一剂量组分可以呈微丸剂、微片剂、胶囊(诸如软或硬明胶胶囊)、颗粒剂或片剂的形式。在一些实施方案中，第一剂量组分呈微片剂或微丸剂(例如，肠溶包衣的微片剂或微丸剂)的形式。合适的微片剂或微丸剂为但不限于，具有5,000微米或更小(例如，4,000微米或更小、3,000微米或更小、2,000微米或更小、1,000微米或更小、或500微米或更小)的平均直径不包括施用于微片剂或微丸剂的任何任选的包衣的微片剂或微丸剂。用于制备包含DMF的微片剂或微丸剂(例如，肠溶微片剂或微丸剂)的方法是本领域已知的，例如如美国专利号6,509,376中所述，并且所述专利以引用的方式整体并入本文。
在一些实施方案中，第一剂量组分包含酸可溶性外包衣。例如，在一些实施方案中，第一剂量组分呈肠溶微片剂或微丸剂的形式，并且肠溶微片剂或微丸剂用酸可溶性包衣包封在例如软壳或硬壳明胶胶囊中。
用于第一剂量组分的其他合适的酸可溶性包衣是本领域已知的，并且包括在小于6.0的pH下溶解的那些包衣。酸可溶性包衣的非限制性实例包括明胶、E-100、聚乙烯基乙酰基二乙基氨基乙酸酯和壳聚糖包衣。酸可溶性包衣可使用本领域技术人员已知的各种技术(例如喷雾技术)来施加。
除了上述那些之外，第一剂量组分还可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。合适的药学上可接受的赋形剂是本领域已知的赋形剂，例如粘合剂、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、稀释剂、增塑剂等，如Remington'sPharmaceutical Science,第18版,1990,Mack Publishing Company,Easton,Pa("Remington's")所述。
第二剂量组分
第二剂量组分是在第三方面或其中所述的任何实施方案中上文所述的控制释放剂型(例如本发明的第三方面中所述的胃滞留折叠剂型)。在一些实施方案中，第二剂型中唯一的活性成分是DMF。
在一些实施方案中，用于第二剂量组分的API的合适量包括以下量，其可以通过自身或与来自例如第一剂量组分的一个或多个剂量组合来提供在约1mg/kg至约50mg/kg(例如约2.5mg/kg至约20mg/kg或约2.5mg/kg至约15mg/kg)范围内的每日量的相应化合物(例如，DMF)。
第二剂量组分的DMF的合适剂量可以是任何治疗有效剂量，例如有效治疗多发性硬化症的量。例如，第二剂量组分的DMF的合适剂量可以是20mg至1g DMF的任何剂量。在一些实施方案中，第二剂量组分中DMF的合适剂量可以是约80mg至约1000mg DMF的任何剂量。在一些实施方案中，第二剂量组分中DMF的合适剂量可以是约100mg至约750mg DMF的任何剂量。在一些实施方案中，第二剂量组分中DMF的合适剂量为约200至约600mg。在一些实施方案中，第二剂量组分中DMF的合适剂量可以是约300至约600mg的任何剂量。
在一些实施方案中，第二剂量组分中DMF为约60mg、约80mg、约100mg、约120mg、约160mg、约200mg、约240mg、约320mg、约360mg、约400mg、约480mg、约600mg、约720mg、约800mg、约900mg、约1000mg的DMF或其任何范围。
第二剂量组分可以含有一定量的可代谢成MMF的化合物，其提供与上述DMF剂量相当量的MMF。
在一些实施方案中，第二剂量组分包含如对于第一剂量组分所述的酸可溶性外包衣。
第一剂量组分和第二剂量组分的关系
在一些实施方案中，第一剂量组分和第二剂量组分都是胶囊的部分。在一些实施方案中，第二剂量组分是包含酸可溶性帽(例如明胶帽)的漂浮胶囊，并且第一剂量组分放置在第二剂量组分的脉动包衣或层与酸可溶性帽(例如明胶帽)之间。在口服施用时，将酸可溶性帽(例如明胶帽)溶解在胃液中并从第一剂量组分释放药物(例如DMF)的第一剂量。同时，第二剂量组分漂浮在胃液中并被胃液缓慢浸蚀，直到脉动包衣或层崩解并释放药物(例如DMF)的第二剂量。
在一些实施方案中，第一剂量组分包封第二剂量组分。在一些实施方案中，第一剂量组分还被酸可溶性包衣包封。在一些实施方案中，第二剂量组分包含外部耐酸性包衣。
在一些实施方案中，第一剂量组分和第二剂量组分彼此并不物理附接(例如，作为两个胶囊、两个片剂或一个胶囊和一个片剂)，它们被提供(例如包装)在试剂盒(例如泡罩包装)中。例如，在一些实施方案中，第一剂量组分是非胃滞留胶囊(例如，含有120m g或240mg DMF)，并且第二剂量组分是控制释放剂型(例如，如本文所述)。因此，单位剂型的口服施用需要在相同或基本相同的时间作为单一剂量口服施用非胃滞留胶囊(例如，含有120m g或240mg DMF)和一种控制释放剂型(例如，如本文所述)。
在另一个实施方案中，单位剂型是包含立即释放组分和控制释放组分的胃滞留折叠剂型。这些剂型包含如在本发明的第三方面的第二个实施方案中上文所述的内层或隔室和至少两个外膜，并且另外包含一个或多个立即释放层，其覆盖外膜并且包含DMF(例如，在本发明第二方面或其中所述的任何实施方案中所述的DMF包衣颗粒)和提供DMF的立即释放的可溶性聚合物。可用于立即释放的可溶性聚合物的实例选自可溶性纤维素衍生物，即甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素；各种等级的聚维酮；聚乙烯醇及其衍生物，即Kollicoat IR；可溶性树胶等。例如，膜还可包含表面活性剂、增塑剂和湿润剂，诸如例如PEG、不同等级的聚山梨酯和月桂基硫酸钠。
在另一个实施方案中，单位剂型用于在胃肠道中立即释放和持续释放DMF，并且包含：i.)内层或隔室，其包含本发明的DMF包衣颗粒(例如，在第二个实施方案或其中所述的任何具体的实施方案中所述的DMF包衣颗粒)和聚合物；ii.)一起在内膜周围形成包裹的两个膜，每个膜包含不溶于胃液的聚合物和亲水性膨胀聚合物的至少一种聚合物组合，及至少一种增塑剂；和iii.)包含DMF(例如，在第二个实施方案或其中所述的任何具体的实施方案中所述的DMF包衣颗粒)和可溶性聚合物的一个或两个层抽，其提供DMF的立即释放，并且附接到一个外膜或两个外膜或外膜的一部分。任选地，附加层可覆盖包含粉末或膜的每个立即释放膜，其防止在胶囊内折叠时外膜或IR膜粘附到立即释放膜上。在一些实施方案中，立即释放膜具有防止在胶囊内折叠时粘附到其自身上的表面特性。
虽然内层和外层总体上熔接在一起，但立即释放层总体上将不需要与GRDF装置的其余部分的此种强连接。相反，立即释放制剂将快速溶解以递送目标药物。立即释放层可以使用相容性溶剂、超声熔接或其他方式固定到GRDF的外部。
加入另外的立即释放层的能力在开发每天一次的剂型中特别有帮助。通过结合本发明的立即释放和控制释放性质，可以改变DMF释放曲线。因此，患者可以接受DMF的立即推注以及DMF的延长递送，目的在于快速建立药物的治疗水平并且长时间段内维持这些水平高达24小时。
包衣
作为递送药物的立即释放的另外的方法，可以将包衣施加到包含药物的胶囊上。在进入胃时，包衣将立即释放药物并增强药物的释放曲线。用于将包衣施加到胶囊的方法是本领域技术人员众所周知的。
在一个实施方案中，本发明的单位剂型包含：
包含第一剂量的DMF的第一剂量组分，其中所述第一剂量组分是肠溶包衣的立即释放剂型；和
包含第二剂量的DMF的第二剂量组分，其中所述单位剂型中的所述第二剂量的DMF在所治疗的受试者的胃中滞留至少3小时，其中所述第二剂量组分是本发明的第三方面中所述的任何胃滞留折叠剂型。
在一个实施方案中，胃滞留折叠剂型如上述第三个实施方案中所述。更具体地，胃滞留折叠形式是上述第一个具体的实施方式中所述的延迟脉冲释放剂型。在另一个更具体的实施方案中，胃滞留折叠形式是上述第二个具体的实施方式中所述的延迟持续释放剂型。
在某些实施方案中，第一剂量组分和第二剂量组分彼此并不物理附接(例如，作为两个胶囊、两个片剂或一个胶囊和一个片剂)，它们被提供(例如包装)在试剂盒(例如泡罩包装)中。
包含多于两种剂量组分的单位剂型
在一些实施方案中，单位剂型被配置成具有多于两种剂量组分，例如以提供API的持续释放或多于两个脉冲的释放。在一些实施方案中，包含第一和第二剂量组分的单位剂型还包含一种或多种包含一个或多个剂量的API的剂量组分，其中在将单位剂型口服施用于受试者时，第一、第二以及一个或多个剂量的API以持续或脉动方式递送到受试者的胃肠道(例如，上胃肠道或下胃肠道)。在脉动递送系统中的两个连续脉冲之间的时间(例如，在第一和第二脉冲之间，或者第二和第三脉冲之间等)可以是相同或不同的，每个可以是约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约14小时或其任何范围。
4.治疗方法
已经指出DMF及其活性代谢物MMF可用于治疗或预防性治疗各种疾病或病症。因此，在一些实施方案中，本发明还提供了治疗施用DMF有帮助的疾病或病症的方法，所述方法包括每天一次(即QD给药)向有需要的受试者口服施用单位剂型(例如，如本文所述)。在一些实施方案中，本发明还提供了治疗或预防性治疗施用DMF有帮助的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者口服施用药物组合物，所述药物组合物包含本发明第一方面中所述的DMF颗粒或本发明第二方面中所述的DMF包衣颗粒。本发明的药物组合物包含本发明的DMF颗粒或DMF包衣颗粒以及药学上可接受的载体或赋形剂。
治疗可以是急性的或慢性的(例如，超过1、2、3、4、5、8、10或12周)治疗。
在一些实施方案中，施用DMF有帮助的疾病或病症是：
选自由以下组成的组的自身免疫性疾病：多关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、移植物抗宿主反应、幼年型糖尿病、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、格雷夫斯病(Grave's disease)、系统性红斑狼疮(SLE)、斯耶格伦氏综合征(Sjogren'ssyndrome)、恶性贫血和慢性活动性(＝类狼疮)肝炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、神经性皮炎和克罗恩节段性肠炎(enteritis regionalis Crohn)；
选自由以下组成的组的线粒体病：帕金森综合征(Parkinson syndrome)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、亨廷顿舞蹈症(Chorea Huntington disease)、色素性视网膜病或线粒体性脑肌病的形式；
选自由以下组成的组的NF-κB介导的疾病：进行性系统硬皮病、梅毒性骨软骨炎(韦格纳氏病(Wegener's disease))、大理石样皮肤(网状青斑)、白塞病(Behcetdisease)、全动脉炎、溃疡性结肠炎、血管炎、骨关节炎、痛风、动脉粥样硬化、赖特尔病(Reiter's disease)、肺肉芽肿病、脑炎类型、内毒素休克(脓毒性中毒性休克)、败血症、肺炎、脑脊髓炎、神经性厌食症，肝炎(急性肝炎、慢性肝炎、中毒性肝炎、酒精性肝炎、病毒性肝炎、黄疸、肝功能不全和巨细胞病毒性肝炎)、雷纳特T-淋巴瘤病(Rennert T-lymphomatosis)、系膜肾炎、血管成形术后再狭窄、再灌注综合征、巨细胞病毒性视网膜病、腺病毒疾病(诸如腺病毒感染、腺病毒咽结膜热和腺病毒性眼炎)、AIDS、格林-巴利综合征(Guillain-Barré syndrome)、疱疹后/带状疱疹后神经痛、炎性脱髓鞘性多神经病、多发性单神经病、粘液粘稠病、贝希德莱氏病(Bechterew's disease)、巴雷特食管(Barettoesophagus)、EBV(爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus))感染、心脏重塑、间质性膀胱炎、II型糖尿病、人肿瘤放射增敏、恶性细胞对化学治疗剂的多重耐受性(化学治疗中的多药耐受性)、环状肉芽肿和癌症(诸如乳腺癌、结肠癌、黑素瘤、原发性肝细胞癌、腺癌、卡波西氏肉瘤(kaposi's sarcoma)、前列腺癌、白血病(诸如急性骨髓性白血病)、多发性骨髓瘤(浆细胞瘤)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)和卡斯尔曼肿瘤(Castleman tumour)；
选自由以下组成的组的心血管疾病：心功能不全、心肌梗塞、心绞痛及其组合；
选自由以下组成的组的呼吸性疾病：哮喘、慢性阻塞性肺病、PDGF诱导的胸苷摄入支气管平滑肌细胞、支气管平滑肌细胞增殖及其组合；
选自由以下组成的组的神经变性或神经炎症：肾上腺脑白质营养不良(AdrenalLeukodystrophy,ALD)、酒精中毒、亚历山大氏病(Alexander's disease)、阿尔卑斯氏病(Alper's disease)、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化(路葛雷克氏病(Lou Gehrig'sDisease))、共济失调毛细血管扩张、巴腾病(Batten disease)(又名史皮莱姆-沃格特-休格尔-巴腾病(Spielmeyer-Vogt--Batten disease))、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病(Canavan disease)、大脑性麻痹、柯凯因综合征(Cockayne syndrome)、皮质基底变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)、家族性致死性失眠、额颞叶变性、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、HIV相关性痴呆、肯尼迪氏病(Kennedy'sdisease)、克利伯氏病(Krabbe's disease)、路易体性痴呆(Lewy body dementia)、神经莱姆病(Neuroborreliosis)、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)(脊髓小脑性共济失调3型)、多系统萎缩、多发性硬化、发作性睡病、尼曼-皮克病(Niemann Pick disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、佩利措伊斯-梅茨巴赫病(Pelizaeus-MerzbacherDisease)、皮克氏病(Pick's disease)、原发性脊髓侧索硬化、朊病毒病、进行性核上眼神经麻痹症、雷夫苏姆氏病(Refsum's disease)、山霍夫病(Sandhoff disease)、谢耳德氏病(Schilder's disease)、恶性贫血继发性脊髓亚急性联合变性、史皮莱姆-沃格特-休格尔-巴腾病(又名巴腾病)、脊髓小脑共济失调、脊髓性肌萎缩、史提尔-里查德森-奥尔泽斯基病(Steele-Richardson-Olszewski disease)、脊髓痨、中毒性脑病、LHON(莱伯氏遗传性视神经病变(Leber's Hereditary optic neuropathy))、MELAS(线粒体脑肌病；乳酸性酸中毒；中风)、MERRF(肌肉阵挛性癫痫；破碎红纤维病)、PEO(进行性眼外肌麻痹)、利氏综合征(Leigh’s Syndrome)、MNGIE(肌病和眼外肌瘫痪；神经病；胃肠病；脑病)、科恩-塞亚综合征(Kearns-Sayre Syndrome,KSS)、NARP、遗传性痉挛性截瘫、线粒体肌病和弗里德赖希共济失调(Friedreich Ataxia)；或
选自由以下组成的组的脱髓鞘神经障碍：视神经炎、急性炎性脱髓鞘性多发性神经病(AIDP)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、急性横贯性脊髓炎、进行性多灶性白质脑病(PML)、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)或其他遗传性病症(例如脑白质营养不良、利伯氏视神经萎缩(Leber's optic atrophy)和夏-马-图三氏病(Charcot-Marie-Toothdisease))。
在一些实施方案中，施用DMF有帮助的疾病或病症是嗜中性粒细胞介导的疾病或病症(例如变应性疾病或病症、炎性疾病或病症、自身免疫性疾病或病症或者肿瘤)。
自身免疫性疾病或病症的非限制性实例包括自身免疫性爱迪生氏病(Addison'sdisease)、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、自身免疫性淋巴增生综合征(ALPS)、自身免疫性血小板减少性紫癜(ATP)或自身免疫性皮肤起泡性疾病(AIBD)。
自身免疫性皮肤起泡性疾病的非限制性实例包括后天性大疱性表皮松解症(EBA)、类天疱疮疾病(例如大疱性类天疱疮、粘膜类天疱疮或妊娠类天疱疮)、IgA介导的大疱性皮肤病(例如疱疹样皮炎或线性IgA大疱性皮肤病)和天疱疮疾病(例如IgA天疱疮)。
非限制性嗜中性粒细胞介导的疾病或病症还包括选自由以下组成的组的炎性皮肤或皮下组织疾病：坏疽性脓皮病、头皮的糜烂性脓疱性皮肤病、斯威特氏综合征(Sweet'sSyndrome)、肠相关性皮肤病-关节炎综合征、脓疱性牛皮癣、急性泛发性发疹性脓疱病、脓溢性皮肤角化病、斯-威二氏病(Sneddon-Wilkinson Disease)、褶皱微生物脓疱病(Amicrobial Pustulosis of the Folds)、婴儿肢端脓疱病、瞬时新生儿脓疱病、嗜中性粒细胞分泌性汗腺炎、类风湿性嗜中性粒细胞性皮炎、嗜中性粒细胞性荨麻疹、斯提耳氏病(Still's Disease)、边缘性红斑、未分类的周期性发热综合征/自身炎症综合征、大疱性系统性红斑狼疮和手背部嗜中性粒细胞性皮肤病(脓疱性血管炎)；
非限制性嗜中性粒细胞介导的疾病或病症还包括：
选自由以下组成的组的变应性病状：过敏反应、变应性鼻炎和变应性哮喘；
选自由以下组成的组的嗜中性粒细胞介导的呼吸系统疾病：肺癌、哮喘的严重窒息发作、急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征；
选自由以下组成的组的急性组织损伤：急性肾损伤、缺血再灌注损伤、败血症和多器官衰竭败血症；
选自由以下组成的组的炎性肠病：溃疡性结肠炎、克罗恩氏病和未定型结肠炎；和
镰状细胞危象或急性胸部综合征。
在一些实施方案中，施用DMF有帮助的疾病或病症是与异常PI3K/AKT信号传导相关的疾病或病症，其包括癌症、慢性炎症和变态反应、神经变性疾病、心血管疾病和代谢疾病。与异常PI3K/AKT信号传导相关的疾病或病症的非限制性实例包括所有形式的癌症、癌前病变、心血管疾病、风湿病、肺病、皮肤病、妇科疾病、血管疾病、神经疾病和传染病(包括细菌、病毒、逆转录病毒和寄生虫病)。在一些实施方案中，待治疗的疾病或病症为癌症。癌症的非限制性实例包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫癌、脑癌、肉瘤、黑素瘤、白血病、淋巴瘤、结直肠癌、前列腺癌和肝癌。在一些实施方案中，待治疗的疾病或病症为风湿病，例如类风湿性关节炎或骨关节炎。在一些实施方案中，待治疗的疾病或病症为肺病，例如变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)。
在一些实施方案中，施用DMF有帮助的疾病或病症是与异常p38 MAPK信号传导相关的疾病或病症。此类疾病的非限制性实例包括COPD(包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、小儿哮喘、囊胞性纤维症、结节病、特发性肺纤维化、变应性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎、变应性结膜炎、结膜炎、变应性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣、溃疡性结肠炎、继发于类风湿性关节炎或骨关节炎的关节炎、类风湿性关节炎、胰腺炎、恶病质、抑制肿瘤(包括非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌和恶性黑素瘤)的生长和转移。
在一些实施方案中，本发明提供了在有需要的受试者中治疗多发性硬化症(例如，复发缓解型MS、继发进展型MS、原发进展型MS、进展复发型MS)的方法，其中所述方法包括每天一次向所述受试者施用控制释放剂型或单位剂型(例如，如本文所述)。
在一些实施方案中，单位剂型包含
第一剂量组分，其包含约80mg至约360mg(例如约120mg或约240mg)API的第一剂量；和
第二剂量组分，其包含约80mg至约720mg(例如约120mg或约240mg)API的第二剂量；
其中当将单位剂型口服施用于受试者时，所述第一和第二剂量的API以持续或脉动方式递送到受试者的上胃肠道。
在本文所述的实施方案的任一个中，控制释放剂型或单位剂型可与食物一起或不与食物一起施用于受试者。
在一些实施方案中，单位剂型的第一剂量组分和第二剂量组分彼此物理分离(例如，作为两个胶囊、两个片剂或一个胶囊和一个片剂)，并且被提供在试剂盒(例如泡罩包装)中。在一些实施方案中，单位剂型的第一和第二剂量组分都是一种剂型(例如片剂或胶囊)的部分。
在一些实施方案中，控制释放剂型或单位剂型中唯一的活性成分是DMF。
在一些实施方案中，所述方法包括每天一次与食物一起或不与食物一起向受试者口服施用控制释放剂型或单位剂型，其中所述受试者表现出以下药代动力学参数的一种或多种：(a)约4.81h.mg/L至约11.2h.mg/L范围内的平均血浆MMF AUC总体；(b)约2.4h.mg/L至约5.5h.mg/L范围内的平均血浆MMF AUC0-12；和(c)约2.4h.mg/L至约5.6h.mg/L范围内的平均AUC0-无穷大。在一些实施方案中，所治疗的受试者表现出特征在于(a)和(b)、(a)和(c)、或(b)和(c)的药代动力学曲线。在一些实施方案中，所治疗的受试者表现出特征在于(a)、(b)和(c)的药代动力学曲线。
在一些实施方案中，所述受试者表现出约2.36h.mg/L至约5.50h.mg/L、约2.75h.mg/L至约5.10h.mg/L或约3.14h.mg/L至约4.91h.mg/L的平均曲线0-12下MMF血浆面积(AUC0-12)。在一些实施方案中，所述受试者表现出约3.93h.mg/L的平均AUC0-12。
在一些实施方案中，所述受试者表现出约4.81h.mg/L至约11.2h.mg/L或约6.40h.mg/L至约10.1h.mg/L的平均曲线下MMF血浆总体面积(AUC总体)。在一些实施方案中，所述受试者表现出约8.02h.mg/L的平均AUC总体。
实施例
实施例1.湿法研磨方法的概述
向反应器中加入50kg富马酸，接着加入229.3kg甲醇和10.6kg硫酸。将反应器内容物加热至62℃-65℃(或回流条件)并在此温度下保持至少3小时以使富马酸转化为富马酸二甲酯产物。在保持时间段结束时，将溶液通过以3400-3600RPM运行的SilversonTM高剪切混合器(HSM)进行再循环，同时在4-10小时的冷却斜坡中冷却至终点温度10℃-15℃。在从反应器通过Silverson HSM的再循环期间，在60℃-61℃左右和整个冷却时间段中从溶液中初始(成核点)结晶出的富马酸二甲酯颗粒暴露于剪切作用下。剪切作用将大颗粒破碎成更小的颗粒。当粒度达到所需的目标时，可停止研磨。这可以基于过程中的测量和/或研磨时间或再循环次数来确定。在研磨完成之后，将含有经研磨的富马酸二甲酯的浆液转移至过滤器或离心机以分离固体，将分离的固体用3-6x 50L甲醇洗涤并且最后用氮气流(nitrogen bleed)在24℃-28℃下进行真空干燥，直到实现了小于1500ppm的残留甲醇。
通过上述方法和设备获得的富马酸二甲酯产物相对于使用喷射研磨机(干燥研磨机)产生的材料显示出改进的堆积粉末特性。改进的粉末流变特性可以尤其与以下两个关键因素相关：
a.粉末均匀性和更少的小于10微米大小的细粒的存在；下表1示出了与喷射研磨材料(干燥研磨机)相比，湿法研磨材料显示出更小变化范围(颗粒均匀性的量度)的粒度分布。
b.如通过FT4(Freeman Technology)散装粉末测试所测量的渗透性差异。粉末渗透性(参见表2)可能与其在制备药品期间非常不希望发生的桥接或离析(segregation)倾向有关。渗透性数字测量空气通过经调节的粉末床的相对容易度；数字小表示渗透性高，并且因此桥接/离析的机会较小
表1：通过Malvern激光衍射测量的富马酸二甲酯的粒度。
*批号2014-4281-A.4、A.8和A.9使用Silverson高剪切混合器生产。批号A14DS0977、0978和1097使用IKA高剪切混合器生产。
表2：通过FT4测量的富马酸二甲酯流变特性
湿法研磨的富马酸二甲酯的粉末流动的改进也已经由含有富马酸二甲酯和其他赋形剂的药品共混物(诸如在目前FDA批准的每天两次的制剂中)显示出。参见图1。
实施例2.DMF湿法研磨-大规模运行
将大约2100L甲醇和77kg硫酸中的350kg富马酸加热至60℃-65℃(回流条件)并在此温度下保持以将富马酸转化为富马酸二甲酯。在保持时间段(至少4h)之后，将产物溶液抛光过滤至结晶器。然后将结晶器中的热产物溶液通过silverson UHS450高剪切混合器(HSM)进行再循环并回到结晶器。HSM配备有选择的研磨头或定子。可使用两种定子类型，诸如开槽崩解(中等定子)或方孔高剪切定子(精细定子)。在建立再循环之后，将溶液冷却到5-℃10℃以使产物从溶液中结晶出来，同时在HSM中进行研磨。通过使用FBRM(聚焦光束反射测量)技术的晶体弦长(CLD)测量来监测由HSM诱导的粒度减小，其中探头位于再循环管线或容器的一者或二者中。当实现目标CLD时，诸如当均方加权CLD分布的中值小于100μm时，停止再循环(研磨)。随后，将研磨的DMF使用过滤离心机分离并干燥以得到最终产物。
用两个不同的研磨头获得的两个350kg批次的粉末表征结果总结在下表中：
表3.
实施例3.DMF粉末表征
DMF粉末表征使用25mm容器组件使用FT4粉末流变仪(Freeman Technology Ltd,Tewkesbury,UK)来进行，所述容器组件由23.5mm直径刀片、排气式活塞、分段旋转剪切单元附件和10或25ml硼硅酸盐容器组成。所有粉末均通过仪器的内置调节步骤进行预调节。
粉末测试总体上可以分为三个测试类别，诸如：确定流速指数(FRI)和比能量(SE)的动态测试、测量通过粉末床的空气传输的渗透性测试以及确定流动函数(FF)的剪切测试，流动函数是应力下粉末流动特性的指标。以下是对测试的进一步描述。
动态测试
动态测试使用23.5mm直径的刀片和硼硅酸盐测试容器中的25ml的粉末样品。将粉末填充到容器中。刀片同时旋转并轴向移动到粉末样品中，此时测量轴向力和旋转力并将其用于计算动态可流动性参数。在测试的动态参数中有流速指数(FRI)和比能量(SE)。它们测量技术如下所述：
流速指数(FRI)：
FRI是粉末对可变流速的灵敏度的量度，并且作为在10mm/s和100mm/s刀尖速度下诱发粉末流动所需的总能量的比率来获得。与1的较大偏差指示粉末对可变流速的较高灵敏度。
比能量(SE)
SE是在低应力环境中粉末流动的量度，并且来源于在刀片向上旋转通过粉末时作用于刀片上的剪切力。SE被记录为在刀片向上螺旋运动期间通过其重量归一化的粉末的流动能量(以mJ/g为单位)。较低的SE指示较不粘结的粉末和较好的流动特性。
渗透性测试
渗透性测试测量通过可能与粉末可流动性有关的散装粉末的空气传输的容易度。渗透性测试使用具有曝气底座的排气式活塞和硼硅酸盐测试容器中的10ml粉末样品。将粉末填充到容器中。将具有排气式活塞的粉末床暴露于从1kPa至最大15kPa逐步增加的变化的正应力。测量跨粉末床的压降，同时使空气以2mm/s的恒定速度通过粉末冲洗。以毫巴为单位记录的压降值最低1kPa，且最高15kPa。更低的压降表示更高的渗透性，并且通常具有更好的流动特性。
剪切测试
剪切测试测量粉末剪切特性，其涉及引发粉末流动所需的应力限制。剪切测试使用分段旋转剪切单元头(segmented rotational shear cell head)和硼硅酸盐测试容器中的10ml粉末样品。将粉末填充到容器中。在预定的正应力下，剪切单元头同时旋转和轴向移动至粉末样品上，此时测量剪切应力以计算若干参数，其包括流动函数(FF)和粉末粘结力(以kPa为单位)。通常，低粘结力的粉末具有更高的FF，并且其表示更好的流动特性。
实施例4.喷射研磨和湿法研磨的DMF形态的比较
使用Malvern仪器Morphologi G3比较通过喷射研磨和湿式研磨生产的两批DMF。两种颗粒的图像示于图2中。
G3 morphologi根据纵横比、圆度和凸度来分析样品中每个单个颗粒的形态学特征。结果示于图3中。
使用G3 morphologi的测量显示，与喷射研磨材料相比，如分别通过更高的纵横比、更高的HS圆度和更高的凸度值所示，湿法研磨材料略不伸长、更圆且更不尖利。另外，湿法研磨材料含有更多的粗颗粒，其由更高百分比的强度<80的颗粒所表示。
实施例5.制备DMF包衣颗粒的方法
1)实验方法
肠溶包衣的DMF使用具有6’Wurster柱的Glatt GPCG-2流化床造粒机来制备。由药物分析开发部门(Pharmaceutical Analytical Development Department)用USP装置II用以下方法进行溶出。
表4：溶出方法
2)样品制备
首先将DMF用屏幕大小1.0mm的Frewitt Comill脱块(de-lumped)。然后与二氧化硅(Aerosil)混合并在流化床造粒机中流化5分钟。
表5：粉末制剂
成分 重量％
DMF 99.5
Aerosil 200 0.5
Eudragit L100和柠檬酸三乙酯用于在DMF API颗粒上包衣用于胃酸保护的肠溶层。取不同的L100重量增加的样品以比较胃保护能力。
表6：肠溶包衣制剂
成分 重量％
Eudragit L100 6.5
IPA 90.7
水 1.5
柠檬酸三乙酯 1.3
包衣参数如下：
表7：包衣参数
图4示出未包衣的DMF和肠溶包衣的DMF的SEM图像。图5和6示出了SGF和SIF中DMF包衣颗粒的溶出曲线。
实施例6.使用未研磨的粗糙DMF对比湿法研磨的DMF的肠溶包衣DMF的比较
根据实施例5所述的方法包衣未研磨的粗糙DMF。未研磨的粗糙DMF和肠溶包衣DMF的各种特性与湿法研磨的DMF和由湿法研磨的DMF制成的肠溶包衣DMF进行比较。参见表8。
表8.
如表8和图7A-7D所示，未研磨的粗糙DMF颗粒不适用于制造本发明的肠溶包衣DMF颗粒。可能由于粗糙DMF颗粒的2D平板结构而观察到包衣颗粒的显著凝聚。相比之下，湿法研磨的DMF颗粒具有三维形态和所需的可流动性，这导致了具有均匀大小分布的小包衣颗粒。

Claims (215)

1.富马酸二甲酯(DMF)颗粒，其具有50μm与100μm之间的体积中值直径(D50)。
2.如权利要求1所述的DMF颗粒，其中D50介于60μm与100μm之间。
3.如权利要求1所述的DMF颗粒，其中D50介于70μm与100μm之间。
4.如权利要求1所述的DMF颗粒，其中D50介于80μm与100μm之间。
5.如权利要求1-4中任一项所述的DMF颗粒，其中变化范围((D0.9-D0.1)/D0.5)小于2.0。
6.如权利要求5所述的DMF颗粒，其中所述变化范围小于1.9或小于1.8。
7.如权利要求5所述的DMF颗粒，其中所述变化范围小于1.7。
8.如权利要求5所述的DMF颗粒，其中所述变化范围小于1.6。
9.如权利要求5所述的DMF颗粒，其中所述变化范围在1.3至1.9范围内。
10.如权利要求5所述的DMF颗粒，其中所述变化范围在1.5至1.8范围内。
11.如权利要求1-10中任一项所述的DMF颗粒，其中小于10％的所述颗粒具有低于10μm的粒度。
12.如权利要求11所述的DMF颗粒，其中小于5％的所述颗粒具有低于10μm的粒度。
13.如权利要求1-12中任一项所述的DMF颗粒，其中所述颗粒具有小于1.7的流速指数。
14.如权利要求13所述的DMF颗粒，其中所述流速指数小于1.4。
15.如权利要求13所述的DMF颗粒，其中所述流速指数小于1.25。
16.如权利要求13所述的DMF颗粒，其中所述流速指数在1.0至1.7范围内。
17.如权利要求16所述的DMF颗粒，其中所述流速指数在1.0至1.4范围内。
18.如权利要求1-17中任一项所述的DMF颗粒，其中所述颗粒的比能量(SE)小于15.0。
19.如权利要求18所述的DMF颗粒，其中SE小于7.0。
20.如权利要求18所述的DMF颗粒，其中SE在4.0至13.0范围内。
21.如权利要求18所述的DMF颗粒，其中SE在4.0至7.0范围内。
22.如权利要求1-21中任一项所述的DMF颗粒，其中所述颗粒具有大于2.0的流动函数值。
23.如权利要求22所述的DMF颗粒，其中所述流动函数大于4.0。
24.如权利要求22所述的DMF颗粒，其中所述流动函数大于8.0。
25.如权利要求22所述的DMF颗粒，其中所述流动函数大于10.0。
26.如权利要求22所述的DMF颗粒，其中所述流动函数在2.0至20.0范围内。
27.如权利要求22所述的DMF颗粒，其中所述流动函数在2.0至11.0范围内。
28.如权利要求22所述的DMF颗粒，其中所述流动函数在5.0至15.0范围内。
29.如权利要求1-28中任一项所述的DMF颗粒，其中当所述颗粒在1kPa下进行渗透性测试时，压降小于0.4毫巴。
30.如权利要求29所述的DMF颗粒，其中所述压降小于0.35毫巴。
31.如权利要求29所述的DMF颗粒，其中所述压降小于0.3毫巴。
32.如权利要求1-31中任一项所述的DMF颗粒，其中当所述颗粒在15kPa下进行渗透性测试时，所述压降小于0.5毫巴。
33.如权利要求32所述的DMF颗粒，其中所述压降小于0.35毫巴。
34.如权利要求32所述的DMF颗粒，其中所述压降小于0.3毫巴。
35.如权利要求1-34中任一项所述的DMF颗粒，其中当用Malvern Morphologi G3仪器测量时，超过30％的所述颗粒具有小于80的强度。
36.如权利要求1-35中任一项所述的DMF颗粒，其中按累积体积算40％的所述颗粒具有0.8至0.9范围内的圆度值。
37.一种用于制备如权利要求1-36中任一项所述的DMF颗粒的方法，其中所述方法包括通过湿法研磨减小DMF粒度的步骤。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述方法包括以下步骤：
a)将DMF的溶液冷却至低于其成核温度以生成包含沉淀的DMF颗粒的浆液；以及
b)湿法研磨所述包含沉淀的DMF颗粒的浆液直到实现所需的粒度减小。
39.如权利要求38所述的方法，其中步骤b)中的所述湿法研磨在所述浆液的温度在60℃-62℃范围内时开始。
40.如权利要求38或39所述的方法，其中在所述浆液连续冷却的同时进行步骤b)中的所述湿法研磨。
41.如权利要求39或40所述的方法，其中将所述浆液冷却至10℃-25℃范围内的温度。
42.如权利要求41所述的方法，其中将所述浆液冷却至10℃-15℃范围内的温度。
43.如权利要求41或42所述的方法，其中将所述浆液在4至10小时的时间段内进行冷却。
44.如权利要求38-43中任一项所述的方法，其中所述湿法研磨通过使所述包含沉淀的DMF颗粒的浆液再循环通过高剪切混合器直到达到所需的粒度减小来进行。
45.如权利要求37-44中任一项所述的方法，其中所述粒度在湿法研磨步骤期间进行监测。
46.如权利要求37所述的方法，其中所述方法包括湿法研磨包含DMF晶体的浆液直到实现所需的粒度减小。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述DMF晶体通过冷却DMF溶液来制备。
48.如权利要求37所述的方法，其中所述方法包括以下步骤：
a)在50℃至低于其成核温度的范围内的温度下提供DMF的浆液；以及
b)湿法研磨所述浆液直到实现所需的粒度减小。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述DMF的浆液处于60℃-62℃范围内的温度下。
50.如权利要求48或49所述的方法，其中在所述浆液连续冷却的同时进行步骤b)中的所述湿法研磨。
51.如权利要求50所述的方法，其中将所述浆液冷却至10℃-25℃范围内的温度。
52.如权利要求51所述的方法，其中将所述浆液冷却至10℃-15℃范围内的温度。
53.如权利要求51或52所述的方法，其中将所述浆液在4至10小时的时间段内进行冷却。
54.如权利要求48-53中任一项所述的方法，其中所述湿法研磨通过使所述包含沉淀的DMF颗粒的浆液再循环通过高剪切造粒机直到达到所需的粒度减小来进行。
55.如权利要求48-54中任一项所述的方法，其中所述粒度在湿法研磨步骤期间进行监测。
56.如权利要求37-55中任一项所述的方法，其中所述DMF的溶液包含甲醇作为溶剂。
57.如权利要求37-56中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在所述湿法研磨步骤之后将包含所述DMF颗粒的所述浆液加热至低于其成核温度的温度，接着冷却所述加热的浆液。
58.如权利要求57所述的方法，其中将所述浆液加热至20℃-50℃范围内的温度。
59.如权利要求58所述的方法，其中将所述浆液加热至38℃-42℃范围内的温度。
60.如权利要求58所述的方法，其中将所述浆液加热至约28℃-32℃。
61.如权利要求59或60所述的方法，其中将所述浆液以1℃/分钟的速率进行加热。
62.如权利要求57-61中任一项所述的方法，其中将所述加热的浆液冷却至0℃-10℃范围内的温度。
63.如权利要求62所述的方法，其中将所述浆液以1℃/分钟的速率进行冷却。
64.如权利要求37-63中任一项所述的方法，其中将所述DMF颗粒在所述湿法研磨步骤之后进行分离。
65.DMF颗粒，其通过根据权利要求37-64中任一项所述的方法进行制备。
66.富马酸二甲酯(DMF)包衣颗粒，其包含用肠溶包衣进行包衣的DMF起始颗粒，其中当经受使用不含胃蛋白酶的USP模拟胃液(SGF)作为溶出介质进行的体外溶出度试验时，所述肠溶包衣DMF颗粒在4至12小时内释放不超过20％的DMF。
67.如权利要求66所述的DMF包衣颗粒，其中在4至12小时内释放不超过15％的DMF。
68.如权利要求66或67所述的DMF包衣颗粒，其中所述包衣颗粒具有小于500μm的粒度。
69.如权利要求66-68中任一项所述的DMF包衣颗粒，其中所述包衣颗粒具有100μm至500μm范围内的中值直径(D50)。
70.如权利要求69所述的DMF包衣颗粒，其中所述包衣颗粒具有100μm至250μm范围内的D50值。
71.如权利要求66-70中任一项所述的DMF包衣颗粒，其中所述包衣颗粒的变化范围((D0.9-D0.1)/D0.5)等于或小于1.0。
72.如权利要求71所述的DMF包衣颗粒，其中所述包衣颗粒的变化范围小于0.8。
73.如权利要求71所述的DMF包衣颗粒，其中所述包衣颗粒的变化范围小于0.6。
74.如权利要求71所述的DMF包衣颗粒，其中所述包衣颗粒的变化范围在0.5至1.0范围内。
75.如权利要求71所述的DMF包衣颗粒，其中所述包衣颗粒的变化范围在0.6-0.8范围内。
76.如权利要求66-75中任一项所述的DMF包衣颗粒，其中所述肠溶包衣的重量大于所述DMF起始颗粒的重量的30％。
77.如权利要求76所述的DMF包衣颗粒，其中所述肠溶包衣的重量大于所述DMF起始颗粒的重量的50％。
78.如权利要求76所述的DMF包衣颗粒，其中所述肠溶包衣的重量大于所述DMF起始颗粒的重量的80％。
79.如权利要求76所述的DMF包衣颗粒，其中所述肠溶包衣的重量是所述DMF起始颗粒的重量的30％-200％。
80.如权利要求76所述的DMF包衣颗粒，其中所述肠溶包衣的重量是所述DMF起始颗粒的重量的50％-150％。
81.如权利要求76所述的DMF包衣颗粒，其中所述肠溶包衣的重量是所述DMF起始颗粒的重量的80％-120％。
82.如权利要求76所述的DMF包衣颗粒，其中所述肠溶包衣的重量是所述DMF起始颗粒的重量的90％-120％。
83.如权利要求66-82中任一项所述的DMF包衣颗粒，其中所述肠溶包衣包含选自由以下组成的组的赋形剂：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)、乙酸邻苯二甲酸纤维素。
84.如权利要求83所述的DMF包衣颗粒，其中所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
85.如权利要求84所述的DMF包衣颗粒，其中所述共聚物中甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的比率为0.8:1至1.2:1。
86.如权利要求85所述的DMF包衣颗粒，其中所述共聚物中甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的比率为1:1(Eudragit L100)。
87.如权利要求66-86中任一项所述的DMF包衣颗粒，其中所述肠溶包衣包含增塑剂。
88.如权利要求87所述的DMF包衣颗粒，其中所述增塑剂选自由以下组成的组：柠檬酸乙酰三丁酯、柠檬酸乙酰三乙酯、苯甲酸苄酯、蓖麻油、氯丁醇、二乙酰化单甘油酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、甘露醇、聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、丙二醇、支链淀粉、山梨糖醇、山梨糖醇脱水山梨糖醇溶液、三乙酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯和维生素E。
89.如权利要求88所述的DMF包衣颗粒，其中所述增塑剂为柠檬酸三乙酯。
90.如权利要求89所述的DMF包衣颗粒，其中所述柠檬酸三乙酯与所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物的重量比为1:1至1:20。
91.如权利要求90所述的DMF包衣颗粒，其中所述柠檬酸三乙酯与所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物的重量比为1:5。
92.如权利要求66-91中任一项所述的DMF包衣颗粒，其中如权利要求1-36和65中任一项所述的DMF起始颗粒。
93.一种包含如权利要求66-92中任一项所述的富马酸二甲酯(DMF)包衣颗粒的控制释放剂型，其中DMF在所治疗的受试者的胃和/或小肠中滞留至少3小时。
94.如权利要求93所述的控制释放剂型，其中所述剂型在暴露于胃液时膨胀，从而将DMF滞留在所述胃中。
95.如权利要求93所述的控制释放剂型，其中所述剂型在暴露于胃液时漂浮，从而将DMF滞留在所述胃中。
96.如权利要求93所述的控制释放剂型，其中所述剂型是粘膜粘附剂型，其中DMF滞留在所述小肠中。
97.如权利要求93所述的控制释放剂型，其中DMF滞留在所述小肠中。
98.如权利要求93所述的控制释放剂型，其中所述剂型呈基质形式。
99.如权利要求93所述的控制释放剂型，其中所述剂型呈渗透剂型。
100.如权利要求93-99中任一项所述的控制释放剂型，其中施用所述控制释放剂量的受试者表现出由以下组成的药代动力学参数中的一种或多种：(a)约4.81h.mg/L至约11.2h.mg/L范围内的平均血浆MMF AUC总体；(b)约2.4h.mg/L至约5.5h.mg/L范围内的平均血浆MMF AUC0-12；和(c)约2.4h.mg/L至约5.6h.mg/L范围内的平均AUC0-无穷大。
101.如权利要求93-100中任一项所述的控制释放剂型，其中所述控制释放剂型含有约80mg至约1000mg的DMF。
102.如权利要求93、100和101中任一项所述的控制释放剂型，其中所述控制释放剂型是折叠装置，其被配置用于从用于口腔摄取的折叠构型伸展成用于胃滞留的伸展构型，其中所述装置包括：
两个外层，它们之间夹有功能层；
所述功能层包含如权利要求66-92中任一项所述的DMF包衣颗粒；
所述功能层被配置用于赋予所述装置机械强度足以使得在所述装置伸展时能够保持所述伸展构型以提供胃滞留。
103.如权利要求102所述的控制释放剂型，其中所述外层中的至少一个包括穿孔。
104.如权利要求102所述的控制释放剂型，其中所述穿孔在两个所述外层上提供。
105.如权利要求102-104中任一项所述的控制释放剂型，其中在所述折叠构型中，第二剂量组分具有多个折叠和装置轴线，所述折叠在远离所述轴线延伸时具有越来越小的幅度以便形成部分圆形的横截面。
106.如权利要求102-105中任一项所述的控制释放剂型，其中所述外层在所述肠中是可降解的。
107.如权利要求102-106中任一项所述的控制释放剂型，其中所述穿孔在所述外层和所述功能层被组装以形成所述装置之后产生。
108.如权利要求103-107中任一项所述的控制释放剂型，其中在组装所述外层和所述功能层以形成所述装置之前，所述穿孔在相应的所述外层上产生。
109.如权利要求103-108中任一项所述的控制释放剂型，其中所述穿孔包括多个孔。
110.如权利要求103-108中任一项所述的控制释放剂型，其中所述穿孔包括多个细孔。
111.如权利要求103-110中任一项所述的控制释放剂型，其中所述穿孔形成为具有以下中的一个或多个：所需的尺寸；所需的分布模式；所需的形状；和所需的穿孔量。
112.如权利要求103-111中任一项所述的控制释放剂型，其中所述功能层包括携带所述DMF包衣颗粒的内部基质和为所述第二剂量组分提供所述机械强度的框架。
113.如权利要求102-112中任一项所述的控制释放剂型，其中所述装置包含可溶于胃内容物的聚合物和不能立即溶于胃内容物的聚合物中的至少一种。
114.如权利要求113所述的控制释放剂型，其中所述可溶于胃内容物的聚合物选自由以下组成的组：水凝胶、非水凝胶或其组合。
115.如权利要求113所述的控制释放剂型，其中所述可溶于胃内容物的聚合物是水凝胶，并且其中所述水凝胶选自由以下组成的组：蛋白质、多糖、明胶、聚葡萄糖、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚环氧乙烷、聚乙烯醇以及以上两种或更多种的任何组合。
116.如权利要求113所述的控制释放剂型，其中所述可溶于胃内容物的聚合物是水凝胶，并且其中所述水凝胶是明胶。
117.如权利要求113所述的控制释放剂型，其中所述可溶于胃内容物的聚合物是水凝胶，并且其中所述水凝胶是羟丙基纤维素。
118.如权利要求113所述的控制释放剂型，其中所述可溶于胃内容物的聚合物是水凝胶，并且其中所述水凝胶是羟丙甲纤维素。
119.如权利要求113-118中任一项所述的控制释放剂型，其中所述不能立即溶于胃内容物的聚合物是肠溶聚合物或非肠溶不溶性聚合物。
120.如权利要求119所述的控制释放剂型，其中所述不能立即溶于胃内容物的聚合物是肠溶聚合物，并且其中所述肠溶聚合物选自由以下组成的组：虫胶、纤维醋法酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、藻酸、羧甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯共聚物、上述的盐和上述两种或更多种的组合。
121.如权利要求119所述的控制释放剂型，其中所述不能立即溶于胃内容物的聚合物是肠溶聚合物，并且其中所述肠溶聚合物是聚甲基丙烯酸酯共聚物。
122.如权利要求102-121中任一项所述的控制释放剂型，其中所述装置还包含增塑剂。
123.如权利要求102-122中任一项所述的控制释放剂型，其中所述装置至少部分被封闭。
124.如权利要求123所述的控制释放剂型，其中所述剂装置被封闭在胶囊内。
125.如权利要求93、100和101中任一项所述的控制释放剂型，其包含：
包括第一侧和相对的第二侧的内层，其包含不能立即溶于胃液的可降解聚合物组合物和如权利要求66-92中任一项所述的DMF包衣颗粒，所述DMF包衣颗粒和所述可降解聚合物组合物均匀分布在整个所述内层中，其中所述内层始终具有均匀的强度；和
至少一个外膜，其直接固定到并覆盖所述内层的所述第一侧和所述第二侧，并且包含亲水性聚合物和不溶于胃介质的聚合物的至少一种聚合物组合，所述至少一个外膜能够以大于所述内层的速率的速率进行水合，并且允许胃介质从所述胃环境穿过到所述内层，并且允许所述DMF包衣颗粒从所述内层通过所述至少一个外膜穿过到所述胃环境；
其中所述内层和固定到其上的所述至少一个外膜被排列成手风琴折叠构型，其大小允许放置在用于口服摄取的胶囊内，所述胶囊可溶解在所述胃内，并且其中所述内层和固定到其上的所述至少一个外膜提供足够的机械力以在暴露于胃介质的30分钟内从所述初始手风琴折叠构型伸展成具有至少20mm长度的伸展构型。
126.如权利要求125所述的控制释放剂型，条件是不存在不含DMF包衣颗粒的支架。
127.如权利要求125或126所述的控制释放剂型，其中所述至少一个外膜和所述内层提供足够的机械力以将它们在暴露于胃液的15分钟内从初始手风琴折叠构型伸展成具有至少20mm长度的伸展构型。
128.如权利要求125-127中任一项所述的控制释放剂型，其中所述内层具有用在模拟胃液中1小时后的约0.5至15Kgf/mm2范围的杨氏模量和约0.03至约0.6Kgf/mm2的应力描述的机械强度。
129.如权利要求125-128中任一项所述的控制释放剂型，其包括两个单独的外膜，所述外膜中的一个直接固定到并覆盖所述内层的第一侧，而所述外膜中的另一个直接固定到并覆盖所述内层的第二侧，所述两个外膜沿着位于所述内层的外周边外侧的外周边直接连接在一起，所述内层位于所述外膜之间。
130.如权利要求129所述的控制释放剂型，其中所述外膜通过超声熔接连接在一起。
131.如权利要求130所述的控制释放剂型，其中所述外膜通过沿着与所述内层的外周边相邻的区域的超声熔接被固定到所述内层。
132.如权利要求131所述的控制释放剂型，其中所述内层的侧面的中心部分基本没有超声熔接。
133.如权利要求125-132中任一项所述的控制释放剂型，其中所述内层和所述外膜不含附加的粘合构件。
134.如权利要求125所述的控制释放剂型，其包含覆盖所述内层的两个外膜，所述两个外膜是第一外膜和第二外膜，所述第一外膜和第二外膜中的每一个的宽度和长度大于所述内层的宽度和长度，
所述第一外膜和第二外膜沿所述第一外膜和第二外膜的周边直接固定或附接在一起，所述第一外膜附接到所述内层的第一侧，所述第二膜附接到所述内层的第二侧，所述内层以及所述第一外膜和第二外膜在平面取向上具有大于20mm的长度，
所述第一外膜和第二外膜彼此之间的固定或附接具有足够的机械强度以在暴露于胃介质后保持完整。
135.如权利要求134所述的控制释放剂型，其中所述外膜通过超声熔接彼此固定或附接。
136.如权利要求135所述的控制释放剂型，其中所述内层以及所述第一外膜和第二外膜包括基本上没有超声熔接的中心区域。
137.如权利要求135所述的控制释放剂型，其中所述外膜和所述内层之间的所述超声熔接不完全穿透所述内层。
138.如权利要求135所述的控制释放剂型，其中所述外膜和所述内层之间的所述超声熔接呈不连续的模式。
139.如权利要求138所述的控制释放剂型，其中在所述外膜的周边上的所述超声熔接形成围绕但不捕获所述内层的边缘区域。
140.如权利要求139所述的控制释放剂型，其中所述内层以及所述第一外膜和第二外膜包括基本上没有超声熔接的中心区域。
141.如权利要求137所述的控制释放剂型，其中所述超声熔接的内层和外膜在模拟胃液中1小时后具有约0.05至0.4Kgf/mm2的应力。
142.如权利要求141所述的控制释放剂型，其中所述外膜和所述内层提供足够的机械力以将它们在暴露于胃液的15分钟内从所述初始手风琴折叠构型伸展成具有至少20mm长度的伸展构型。
143.如权利要求142所述的控制释放剂型，其中所述外膜在平面取向上的长度在伸展构型中为至少30mm。
144.如权利要求93、100和101中任一项所述的控制释放剂型，其包含：
具有第一侧和相对的第二侧的内层，所述内层包含如权利要求66-92中任一项所述的DMF包衣颗粒以及可降解亲水性聚合物和在pH小于5.5下基本上是不溶性的可降解肠溶聚合物，以及增塑剂，所述DMF包衣颗粒、所述可降解亲水性聚合物和所述可降解肠溶聚合物均匀分布在整个所述内层中；和至少一个外膜，其覆盖所述内层并包含亲水性聚合物和不溶于胃介质的聚合物的至少一种聚合物组合及至少一种增塑剂，所述至少一个外膜在胃介质存在下膨胀，其中包含在所述内层中的材料中的一种和包含在所述至少一个外膜中的材料中的一种能够被超声熔接在一起，
其中所述至少一个外膜直接固定到所述内层的一侧并覆盖所述内层的与其固定的一侧，所述至少一个外膜在平面取向上具有大于20mm的长度，
其中将所述至少一个外膜和所述内层排列成手风琴折叠构型，其大小允许放置在用于口服摄取的胶囊内，所述胶囊可溶解在所述胃内，所述至少一个外膜允许胃液从所述胃穿过到所述内层并允许胃液和所述活性剂从所述内层通过所述至少一个外膜穿过到所述胃，并且
其中所述内层和固定到其上的所述至少一个外膜提供足够的机械力以在暴露于胃液的30分钟内从所述手风琴折叠构型伸展成具有至少20mm长度的伸展构型。
145.如权利要求144所述的控制释放剂型，其中不存在不含DMF的支架。
146.如权利要求144或145所述的控制释放剂型，其中所述内层中的所述肠溶聚合物选自由以下组成的组：乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物。
147.如权利要求144或145所述的控制释放剂型，其中所述外膜中的所述聚合物组合包含明胶。
148.如权利要求144或145所述的控制释放剂型，其中所述至少一个外膜中的所述肠溶聚合物选自由一种或多种类型的聚甲基丙烯酸酯USP组成的组。
149.如权利要求144或145所述的控制释放剂型，其中所述至少一个外膜中的所述至少一种增塑剂包含丙二醇。
150.如权利要求147所述的控制释放剂型，其中所述至少一个外膜中明胶的量为所述总外膜组合物的约20％与约45％之间的量。
151.如权利要求144或145所述的控制释放剂型，其中所述内层具有用在模拟胃液中1小时后的约0.5至约15Kgf/mm2的杨氏模量和约0.03至约0.6Kgf/mm2的应力描述的机械强度。
152.如权利要求144或145所述的控制释放剂型，其中所述至少一个外膜以比所述内层的速率更快的速率膨胀，使得所述手风琴折叠的内层和固定到其上的外膜在胃介质中伸展。
153.如权利要求152所述的控制释放剂型，其中所述至少一个外膜紧密地固定到所述内层以施加导致伸展的力。
154.如权利要求125所述的控制释放剂型，其中所述内层和所述外膜被配制成在模拟肠液中在3小时内完全可降解。
155.如权利要求125所述的控制释放剂型，其被配制成在人低或中卡路里饮食下提供所述活性剂的高达24小时的胃滞留。
156.如权利要求125所述的控制释放剂型，其中所述活性剂是用于局部治疗胃肠道的药物。
157.如权利要求125所述的控制释放剂型，其还包含被固定到所述内层的至少一侧的至少一个立即释放层，和固定到其上的所述至少一个外膜，其中所述至少一个立即释放层包含如权利要求66-92中任一项所述的DMF包衣颗粒和至少一种水溶性聚合物，并且其中所述至少一个立即释放层还包含选自由以下组成的组的至少一种添加剂：增塑剂、预期用于在所述胃中立即释放DMF包衣颗粒的增溶剂、崩解剂、助流剂及其任何组合。
158.如权利要求93、100和101中任一项所述的控制释放剂型，其包含：
包括第一侧和相对的第二侧的内层，其包含如权利要求66-92中任一项所述的DMF包衣颗粒和不能立即溶于胃液的可降解亲水性聚合物和在pH小于5.5下基本上是不溶性的可降解肠溶聚合物以及增塑剂，所述DMF包衣颗粒和所述可降解亲水性聚合物以及所述可降解肠溶聚合物均匀分布在整个所述内层中，和
直接固定到并覆盖所述内层的两侧的第一外膜和第二外膜，所述第一外膜和第二外膜包含可水合膨胀聚合物和肠溶聚合物的至少一种聚合物组合及至少一种增塑剂，其中所述膜在胃液存在下膨胀，
其中所述内层中的材料中的一种以及所述第一外膜和第二外膜中的每一个的材料中的一种能够被超声熔接在一起，
其中所述内层以及所述第一外膜和第二外膜在平面取向上具有大于20mm的长度，所述内层和附接到其上的所述外膜排列成手风琴折叠构型，其大小允许放置在用于口服摄取的胶囊内，所述胶囊可溶解在所述胃内，
其中所述内层以及固定到其上的所述第一外膜和第二外膜提供足够的机械力以在暴露于胃液的30分钟内从所述手风琴折叠构型伸展成具有至少20mm长度的伸展构型，
其中所述第一外膜和第二外膜的宽度和长度大于所述内层的宽度和长度，所述第一外膜和第二外膜沿着所述第一外膜和第二外膜的周边被超声熔接在一起，所述第一外膜被超声熔接到所述内层的第一侧，且所述第二外膜被超声熔接到所述内层的第二侧，所述外膜允许胃液从所述胃穿过到所述内层并且允许胃液和所述DMF包衣颗粒从所述内层通过所述外膜穿过到所述胃，
并且其中所述超声熔接具有足够的机械强度以在暴露于胃介质后保持完整。
159.如权利要求158所述的控制释放剂型，其还包括适用于口服摄取的胶囊，所述胶囊可溶解在所述胃内，其中以所述手风琴折叠构型排列的所述内层以及所述第一外膜和第二外膜被包含在所述胶囊中。
160.如权利要求93、100和101中任一项所述的控制释放剂型，其包含：
包括第一侧和相对的第二侧的内层，其包含不能立即溶于胃液的可降解聚合物组合物和如权利要求66-92中任一项所述的DMF包衣颗粒，所述DMF包衣颗粒和所述可降解聚合物组合物均匀分布在整个所述内层中；和
两个外膜，其每一个与所述内层大小相等，所述外膜中的一个直接固定到并覆盖所述内层的第一侧，且所述外膜中的另一个直接固定到并覆盖所述内层的第二侧，所述两个外膜各自包含亲水性聚合物和不溶于胃介质的聚合物的至少一种聚合物组合，所述外膜能够以大于所述内层的速率的速率进行水合，并且允许胃介质从所述胃环境穿过到所述内层，并且允许所述DMF包衣颗粒从所述内层通过所述外膜穿过到所述胃环境；
其中所述内层和固定到其上的所述两个外膜被排列成手风琴折叠构型，其大小允许放置在用于口服摄取的胶囊内，所述胶囊可溶解在所述胃内，并且
其中所述内层以及固定到其上的所述两个外膜提供足够的机械力以在暴露于胃介质的30分钟内从所述初始手风琴折叠构型伸展成具有至少20mm长度的伸展构型。
161.如权利要求160所述的控制释放剂型，其还包含覆盖所述外膜的附加层，其中所述附加层包含粉末或膜，当处于手风琴折叠构型时所述粉末或膜防止所述外膜粘附到它们自身上。
162.如权利要求157所述的控制释放剂型，其还包含覆盖所述外膜或所述至少一个立即释放层的附加层，其中所述附加层包含粉末或膜，当处于手风琴折叠构型时所述粉末或膜防止所述外膜和/或所述立即释放层粘附到它们自身上。
163.如权利要求125所述的控制释放剂型，其还包括适用于口服摄取的胶囊，所述胶囊可溶解在所述胃内，其中以所述手风琴折叠构型排列的所述内层和所述至少一个外膜被包含在所述胶囊中。
164.如权利要求144所述的控制释放剂型，其还包括适用于口服摄取的胶囊，所述胶囊可溶解在所述胃内，其中以所述手风琴折叠构型排列的所述内层和所述至少一个外膜被包含在所述胶囊中。
165.如权利要求93、100和101中任一项所述的控制释放剂型，其包含：
具有第一侧和相对的第二侧的内层，所述内层包含如权利要求66-92中任一项所述的DMF包衣颗粒和可降解亲水性聚合物和在pH小于5.5下基本上是不溶性的可降解肠溶聚合物以及增塑剂，其中所述DMF包衣颗粒和所述可降解亲水性聚合物以及所述可降解肠溶聚合物均匀分布在整个所述内层中；和
覆盖所述内层的两个外膜，其每一个与所述内层大小相等，每个所述外膜包含亲水性聚合物和不溶于胃介质的聚合物的至少一种聚合物组合及至少一种增塑剂，每个所述外膜被配置用于在所述胃介质存在下膨胀，
其中包含在所述内层中的材料中的一种和包含在每个所述外膜中的材料中的一种能够被超声熔接在一起，
其中所述两个外膜中的每一个覆盖并直接固定到所述内层的所述第一侧和所述第二侧中不同的一个，所述两个外膜在平面取向上具有大于20mm的长度，
其中所述两个外膜和所述内层排列成手风琴折叠构型，其大小允许放置在用于口服摄取的胶囊内，所述胶囊可溶解在所述胃内，所述两个外膜允许胃液从所述胃穿过到所述内层并允许胃液和所述DMF包衣颗粒从所述内层通过所述两个外膜穿过到所述胃，并且
其中所述内层和固定到其上的所述两个外膜提供足够的机械力以在暴露于胃液的30分钟内从所述手风琴折叠构型伸展成具有至少20mm长度的伸展构型。
166.如权利要求93、100和101中任一项所述的控制释放剂型，其包含：
包括第一侧和相对的第二侧的内层，其包含如权利要求66-92中任一项所述的DMF包衣颗粒、不能立即溶于胃液的可降解亲水性聚合物、在pH小于5.5下基本上是不溶性的可降解肠溶聚合物以及增塑剂，所述DMF包衣颗粒、所述可降解亲水性聚合物和所述可降解肠溶聚合物均匀分布在整个所述内层中；和覆盖所述内层且每一个与所述内层大小相等的第一外膜和第二外膜，所述外膜包含可水合膨胀聚合物和肠溶聚合物的至少一种聚合物组合及至少一种增塑剂，所述外膜在胃液存在下膨胀，所述外膜直接固定到并覆盖所述内层的两侧，
其中所述内层中的材料中的一种以及所述外膜中的每一个的材料中的一种能够被超声熔接在一起，
其中所述内层以及所述第一外膜和第二外膜在平面取向上具有大于20mm的长度，所述内层和附接到其上的所述外膜排列成手风琴折叠构型，其大小允许放置在用于口服摄取的胶囊内，所述胶囊可溶解在所述胃内，
其中所述内层和固定到其上的所述外膜能够提供足够的机械力以在暴露于胃液的30分钟内从所述手风琴折叠构型伸展成具有至少20mm长度的伸展构型，
其中所述第一外膜被超声熔接到所述内层的第一侧，且所述第二外膜被超声熔接到所述内层的第二侧，所述外膜允许胃液从所述胃穿过到所述内层，并且允许胃液和所述DMF包衣颗粒从所述内层通过所述外膜穿过到所述胃，
其中所述内层以及所述第一外膜和第二外膜在平面取向上具有大于20mm的长度，所述内层和附接到其上的所述外膜排列成手风琴折叠构型，其大小允许放置在用于口服摄取的胶囊内，所述胶囊可溶解在所述胃内，并且
其中所述超声熔接具有足够的机械强度以在暴露于胃介质后保持完整。
167.如权利要求93、100和101中任一项所述的控制释放剂型，其包含：
内层，其包括第一侧、相对的第二侧以及在所述第一侧和所述第二侧的相应边缘之间延伸的面向外的周边侧，所述内层包含不能立即溶于胃液的可降解聚合物组合物和如权利要求66-92中任一项所述的DMF包衣颗粒，所述DMF包衣颗粒和所述可降解聚合物组合物均匀分布在整个所述内层中；和两个外膜，其每一个的大小大于所述内层，所述外膜中的一个覆盖所述内层的第一侧且所述外膜中的另一个覆盖所述内层的第二侧并接触所述周边侧，所述两个外膜各自在平面取向上具有大于20mm的长度并且各自包含亲水性聚合物和不溶于胃介质的聚合物的至少一种聚合物组合，所述外膜能够以大于所述内层的速率的速率进行水合，并且允许胃介质从所述胃环境穿过到所述内层，并且允许所述DMF包衣颗粒从所述内层通过所述外膜穿过到所述胃环境；
其中所述内层和所述两个外膜被排列成手风琴折叠构型，其大小允许放置在用于口服摄取的胶囊内，所述胶囊可溶解在所述胃内，并且
其中所述内层和所述两个外膜提供足够的机械力以在暴露于胃介质的30分钟内从所述初始手风琴折叠构型伸展成具有至少20mm长度的伸展构型。
168.如权利要求93、100和101中任一项所述的控制释放剂型，其包含：
内层，其包括第一侧、相对的第二侧以及在所述第一侧和所述第二侧的相应边缘之间延伸的面向外的周边侧，所述内层包含如权利要求66-92中任一项所述的DMF包衣颗粒、可降解亲水性聚合物、在pH小于5.5下基本上是不溶性的可降解肠溶聚合物以及增塑剂，所述DMF包衣颗粒、所述可降解亲水性聚合物和所述可降解肠溶聚合物均匀分布在整个所述内层中；和
两个外膜，其每一个的大小大于所述内层，所述外膜中的一个覆盖所述内层的第一侧且所述外膜中的另一个覆盖所述内层的第二侧并接触所述周边侧，每个所述外膜在平面取向上具有大于20mm的长度并且各自包含亲水性聚合物和不溶于胃介质的聚合物的至少一种聚合物组合及至少一种增塑剂，每个所述外膜被配置用于在胃介质存在下膨胀，
其中包含在所述内层中的材料中的一种和包含在每个所述外膜中的材料中的一种能够被超声熔接在一起，
其中所述两个外膜和所述内层排列成手风琴折叠构型，其大小允许放置在用于口服摄取的胶囊内，所述胶囊可溶解在所述胃内，其中所述两个外膜允许胃液从所述胃穿过到所述内层并允许胃液和所述DMF包衣颗粒从所述内层通过所述两个外膜穿过到所述胃，并且
其中所述内层和固定到其上的所述两个外膜提供足够的机械力以在暴露于胃液的30分钟内从所述手风琴折叠构型伸展成具有至少20mm长度的伸展构型。
169.如权利要求93、100和101中任一项所述的控制释放剂型，其包含：
内层，其包括第一侧、相对的第二侧以及在所述第一侧和所述第二侧的相应边缘之间延伸的面向外的周边侧，所述内层包含如权利要求66-92中任一项所述的DMF包衣颗粒、不能立即溶于胃液的可降解亲水性聚合物和在pH小于5.5下基本上是不溶性的可降解肠溶聚合物以及增塑剂，所述DMF包衣颗粒、所述可降解亲水性聚合物和所述可降解肠溶聚合物均匀分布在整个所述内层中；和
第一外膜和第二外膜，其每一个的宽度和长度都大于所述内层的宽度和长度，所述第一外膜覆盖并通过超声熔接固定到所述内层的第一侧且所述第二外膜覆盖并通过超声熔接固定到所述内层的第二侧并接触所述周边侧，所述外膜各自包含可水合膨胀聚合物和肠溶聚合物的至少一种聚合物组合及至少一种增塑剂，所述膜在胃液存在下膨胀，所述外膜允许胃液从所述胃穿过到所述内层并允许胃液和所述DMF包衣颗粒从所述内层通过所述外膜穿过到所述胃，
所述内层中的材料中的一种以及所述外膜中的每一个的材料中的一种能够被超声熔接在一起，
其中所述内层以及所述第一外膜和第二外膜在平面取向上具有大于20mm的长度，所述内层和附接到其上的所述外膜排列成手风琴折叠构型，其大小允许放置在用于口服摄取的胶囊内，所述胶囊可溶解在所述胃内，
其中所述内层和固定到其上的所述外膜能够提供足够的机械力以在暴露于胃液的30分钟内从所述手风琴折叠构型伸展成具有至少20mm长度的伸展构型，并且
其中所述超声熔接具有足够的机械强度以在暴露于胃介质后保持完整。
170.如权利要求169所述的控制释放剂型，其中所述两个外膜沿着所述内层周边外侧的所述第一外膜和第二外膜的周边超声熔接在一起。
171.如权利要求125所述的控制释放剂型，其中所述内层被配制成提供必要的机械强度，以将所述伸展装置滞留在所述胃介质中至少5小时。
172.一种胃滞留剂型，其包含：
包含DMF的内层；和
覆盖所述内层的至少一个外膜，
其中所述外膜能够以大于所述内层的速率的速率进行水合，并且所述外膜和所述内层被排列成手风琴折叠构型，并且所述外膜和所述内层提供足够的机械力以在暴露于胃液时从所述初始手风琴折叠构型伸展成伸展构型，并且其中所述剂型在所治疗的受试者的胃中滞留至少3小时。
173.如权利要求172所述的胃滞留剂型，其中所述内层包含如权利要求66-92中任一项所述的DMF包衣颗粒。
174.如权利要求172所述的胃滞留剂型，其中所述内层包含非肠溶包衣的DMF。
175.如权利要求172-174中任一项所述的胃滞留剂型，其中所述剂型是延迟脉冲释放剂型。
176.如权利要求175所述的胃滞留剂型，其中所述剂型在所述胃中基本上不释放DMF。
177.如权利要求175所述的胃滞留剂型，其中在所述胃中释放小于20％、小于10％、小于5％或小于1％的DMF。
178.如权利要求175-177中任一项所述的胃滞留剂型，其中在小肠中在2小时内释放70％-100％的DMF。
179.如权利要求175-178中任一项所述的胃滞留剂型，其中所述内层包含非肠溶包衣的DMF并且所述剂型还包含将所述内层夹在其间的两个肠溶层。
180.如权利要求175-178中任一项所述的胃滞留剂型，其中所述内层包含非肠溶包衣的DMF并且所述非肠溶包衣的DMF嵌入肠溶层中。
181.如权利要求175-178中任一项所述的胃滞留剂型，其中所述内层包含非肠溶包衣的DMF并且所述非肠溶包衣的DMF嵌入包含一种或多种肠溶聚合物的所述内层中。
182.如权利要求175-181中任一项所述的胃滞留剂型，其中所述内层包含不溶于胃介质的聚合物。
183.如权利要求172-174中任一项所述的胃滞留剂型，其中所述剂型是延迟持续释放剂型。
184.如权利要求183所述的胃滞留剂型，其中所述内层包含如权利要求66-92中任一项所述的DMF包衣颗粒，并且其中在所述胃中在8-12小时内从所述内层释放70％-100％的DMF包衣颗粒。
185.如权利要求183或184所述的胃滞留剂型，其中所述内层包含聚合物，所述聚合物为可降解亲水性聚合物、可降解肠溶聚合物、亲水性聚合物或其混合物。
186.如权利要求172-185中任一项所述的胃滞留剂型，其中所述剂型包含两个外膜。
187.如权利要求172-186中任一项所述的胃滞留剂型，其中所述外膜包含亲水性聚合物和不溶于胃介质的聚合物的至少一种聚合物组合及至少一种增塑剂。
188.如权利要求172-187中任一项所述的胃滞留剂型，其中当暴露于胃液时，所述剂型在30分钟内从所述初始手风琴折叠构型伸展成具有至少20mm长度的伸展构型。
189.如权利要求172-188中任一项所述的胃滞留剂型，其中所述剂型呈胶囊形式。
190.如权利要求189所述的胃滞留剂型，其中所述胶囊可溶解于胃中。
191.一种单位剂型，其包含
(a)包含第一剂量的富马酸二甲酯的第一剂量组分；和
(b)包含第二剂量的富马酸二甲酯的第二剂量组分；
其中当所述单位剂型口服施用于受试者时，所述第一剂量和第二剂量的富马酸二甲酯以持续或脉动方式递送，并且其中所述第二剂量在所治疗的受试者的胃和/或小肠中滞留至少3小时，并且其中所述第二剂量组分包含如权利要求66-92中任一项所述的DMF包衣颗粒。
192.如权利要求191所述的单位剂型，其中第一剂量和第二剂量以脉动方式递送并且所述脉动方式的特征在于在递送所述第一剂量和第二剂量的DMF之间的约2小时至约14小时的滞后时间。
193.如权利要求192所述的单位剂型，其中所述滞后时间为约6小时至约12小时。
194.如权利要求193所述的单位剂型，其中所述滞后时间为约8小时至约12小时。
195.如权利要求191-194中任一项所述的单位剂型，其中所述第二剂量组分是选自由以下组成的组的控制释放剂型：可膨胀剂型、漂浮剂型、粘膜粘附剂型、基质、渗透剂型及其组合。
196.如权利要求195所述的单位剂型，其中所述第二剂量组分具有约4小时至约18小时的胃滞留时间。
197.如权利要求195所述的单位剂型，其中所述第二剂量组分具有约6小时至约14小时的胃滞留时间。
198.如权利要求195所述的单位剂型，其中所述第二剂量组分具有约8小时至约14小时的胃滞留时间。
199.如权利要求191-198中任一项所述的单位剂型，其中所述第一剂量组分为微丸剂、微片剂、胶囊、颗粒剂或片剂的形式。
200.如权利要求191-198中任一项所述的单位剂型，其中所述第一剂量组分是肠溶包衣立即释放剂型。
201.如权利要求191-198中任一项所述的单位剂型，其中所述第一剂量组分为微片剂的形式，其中所述微片剂是肠溶包衣的。
202.如权利要求191-198中任一项所述的单位剂型，其中所述第一剂量组分呈肠溶包衣的晶体或颗粒的形式。
203.如权利要求191-202中任一项所述的单位剂型，其中所述第一剂量组分包含约80mg至约1000mg的DMF。
204.如权利要求191-203中任一项所述的单位剂型，其中所述第二剂量组分包含约80mg至约1000mg的DMF。
205.如权利要求191-204中任一项所述的单位剂型，其中施用所述单位剂型的受试者表现出由以下组成的药代动力学参数中的一种或多种：(a)约4.81h.mg/L至约11.2h.mg/L范围内的平均血浆MMF AUC总体；(b)约2.4h.mg/L至约5.5h.mg/L范围内的平均血浆MMFAUC0-12；和(c)约2.4h.mg/L至约5.6h.mg/L范围内的平均AUC0-无穷大。
206.如权利要求203-205中任一项所述的单位剂型，其中所述第一剂量组分基本上由多个肠溶包衣的DMF微片剂或微丸剂组成。
207.如权利要求206所述的单位剂型，其中所述第一剂量组分中的所述肠溶包衣的DMF微片剂或微丸剂具有5,000微米或更小的平均直径。
208.如权利要求191-207中任一项所述的单位剂型，其中所述第一剂量组分包含如权利要求66-92中任一项所述的DMF包衣颗粒。
209.如权利要求191-208中任一项所述的单位剂型，其中所述第二剂量组分是如权利要求102-172中任一项所述的控制释放剂型或如权利要求173-190中任一项所述的胃滞留剂型。
210.如权利要求209所述的单位剂型，其中所述第二剂量组分是如权利要求125-172中任一项所述的控制释放剂型，并且所述第一剂量组分是固定到至少一个外膜的至少一个立即释放层，其中所述至少一个立即释放层包含如权利要求66-92中任一项所述的DMF包衣颗粒和至少一种水溶性聚合物，并且其中所述至少一个立即释放层还包含选自由以下组成的组的至少一种添加剂：增塑剂、预期用于在所述胃中立即释放DMF包衣颗粒的增溶剂、崩解剂、助流剂及其任何组合。
211.一种单位剂型，其包含：
(a)包含第一剂量的富马酸二甲酯的第一剂量组分，其中所述第一剂量组分是肠溶包衣的立即释放剂型；和
(b)包含第二剂量的富马酸二甲酯的第二剂量组分；
其中当所述单位剂型口服施用于受试者时，所述第二剂量在所治疗的受试者的胃中滞留至少3小时，并且其中所述第二剂量组分是如权利要求173-190中任一项所述的胃滞留剂型。
212.如权利要求191-209和211中任一项所述的单位剂型，其中所述第一剂量组分和所述第二剂量组分物理上彼此不附接。
213.一种药物组合物，其包含如权利要求1-65中任一项所述的DMF颗粒或如权利要求66-92中任一项所述DMF包衣颗粒。
214.一种在有需要的受试者中治疗多发性硬化症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的如权利要求213所述的药物组合物。
215.一种在有需要的受试者中治疗多发性硬化症的方法，其包括每天一次向所述受试者施用如权利要求93-209中任一项所述的剂型。
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