JP2022042512A - フマル酸ジメチル粒子及びそれらの医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)の下で、2015年6月17日出願の米国仮出願第62/181,061号の優先権を主張し、図面、式、明細書、及び特許請求の範囲を含めたその全体の内容が本明細書に参照により援用される。
上の危険性を最小限に抑えたかかるDMF粒子を調製するための新規な方法が必要とされている。
本明細書では、粒径は体積径で表され、粒径分布はD50、D10、D90及びスパンで表される。
スパン=(D90-D10)/D50
に従って計算される。
FRI=10mm/sにおける流動エネルギー/100mm/sにおける流動エネルギー
FF=MPS/UYS
通常、凝集性の低い粉体はFFがより高く、このことはより良好な流動特性を表わす。
合物とはDMFを包含する。本明細書では、イン・ビボでMMFへと代謝され得る化合物とは、例えば、参照によりその全体が本明細書に援用される米国特許出願第13/760,916号に記載されるいずれの化合物も包含する。
全ての当該薬物(例えばDMF)が当該胃内滞留性剤形から放出される時点との間の継続時間をいう場合がある。あるいは、2以上の用量の薬物(例えばDMF)を含有する剤形の場合には、所定の遅延時間とは、イン・ビトロ溶解実験によって測定される任意の2の連続する用量の放出の間の時間を指す場合がある。本明細書における上記所定の遅延時間は約2時間~約14時間であってよい。いくつかの実施形態において、上記所定の遅延時間は、約2時間、約4時間、約6時間、約8時間、約10時間、約12時間、約14時間、またはそれらの任意の範囲である。いくつかの実施形態において、上記所定の遅延時間は約8時間~約12時間である。所定の遅延時間は様々な技法によって制御することができる。例えば、当該の制御放出剤形における遅延時間制御コーティングもしくは層(例えば、本明細書に記載のパルス状コーティング)のポリマー成分及び/または厚さを変化させることによって、異なる所定の遅延時間を実現することができる。
い)を意味する。胃内滞留性は、通常の胃からの排出時間よりも長い、すなわち平均的な食事後の約2時間より長い、特に約3時間より長い、通常は約4、5、6、7、8、9または10時間を超える期間の胃での滞留を特徴とすることができる。胃内滞留性は、一般的には、約3、4、5、6、7、8、9時間、または時には10時間から最大で約18時間の胃での滞留を意味する。但し、本発明によれば、上記胃内滞留性送達デバイスの滞留は、投与後48時間を超えた後、好ましくは24時間後には認められないことに留意されたい。
第1の態様において、本発明は、薬物製品製造用の望ましいバルク特性及び加工性を有するフマル酸ジメチル(DMF)粒子を提供する。
(i)1.0~1.7のFRIと、
(ii)4.0~13.0の範囲のSEと、
(iii)2.0~11.0の範囲のFFと、
(iv)1kPaでの透過性試験に供される場合の、0.35mbar未満の圧力損失と、
(v)15kPaでの透過性試験に供される場合の、0.35mbar未満の圧力損失と
を有する。
(i)1.0~1.4の範囲のFRIと、
(ii)5.0~15.0の範囲のFFと
を有する。
(i)1kPaでの透過性試験に供される場合の、0.3mbar未満の圧力損失と、
(ii)15kPaでの透過性試験に供される場合の、0.3mbar未満の圧力損失と
を有する。
。別の実施形態において、本DMF粒子の累積体積による40%の真円度が0.8~0.9の範囲である。
a)DMFのスラリーを50℃からその核形成温度よりも低温の範囲で提供するステップと、
b)所望の粒径の低減が達成されるまでスラリーを湿式摩砕するステップと
を含む。
第2の態様において、本発明は、腸溶性コーティングで被覆されたフマル酸ジメチル(DMF)出発粒子を含むDMF被覆粒子を提供する。本明細書では、DMF出発粒子とは、腸溶性コーティングで被覆される前のDMF粒子をいう。本発明のDMF被覆粒子は胃液中で非常に安定であり、胃内滞留性製剤または剤形における使用に適する。更に、本DMF被覆粒子は本技術分野で公知の腸溶性被覆DMF粒子よりも小さい粒子径を有し、これにより、以下に記載される特定の胃内滞留性剤形に用いるのに適している。
(i)溶解媒体としてペプシンを含まないUSP人口胃液(SGF)を用いたイン・ビトロ溶解試験に供される場合に、4~12時間にわたって放出するAPI(例えばDMF)は15%以下であり、
(ii)中位径(D50)が100μm~250μmの範囲、スパンが0.5~1.0の範囲であり、且つ
(iii)腸溶性コーティングを備え、該腸溶性コーティングの重量は上記DMF出発粒子の重量の80~120%である。
本発明は、本発明の第2の態様または該態様に記載のいずれかの詳細な実施形態に記載されたDMF被覆粒子を含む剤形を提供する。
第3の態様において、本発明は、本発明の第2の態様または該態様に記載のいずれかの実施形態に上記されたDMF被覆粒子を含む制御放出剤形を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を受ける対象にAPIを送達するためのマトリクス剤形を提供する。本明細書のマトリクス剤形は、APIを含むコア(例えば、第2の態様または該態様に記載のいずれかの実施形態に上記されたDMF被覆粒子)、1
種または複数種の放出改変ポリマー、及び1種または複数種の薬学的に許容される添加剤を含む。マトリクス剤形に好適な放出改変ポリマーとしては、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びメチルセルロースなどのセルロース及びセルロース誘導体、オイドラギット(登録商標)ポリマー(例えば、オイドラギットRS、RL)、ポビドン、ポリ酢酸ビニル、ポリ(エチレンオキシド)(PEO)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリ(ビニルアルコール)(PVA)、キサンタンガム、カラギーナン及びその他の合成材料が挙げられる。上記放出改変ポリマーの量は当該マトリクス剤形の約2重量%~約50%であってよい。いくつかの実施形態において、上記放出改変ポリマーの量は、当該マトリクス剤形の約2重量%、約5重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、約30重量%、約35重量%、約40重量%、45重量%、約50重量%、またはそれらの任意の範囲であってよい。マトリクス剤形を調製するための種々の技法が公知である。
本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、本制御放出剤形は浸透圧性剤形である。モノリシック錠剤、二層錠剤、及び三層錠剤を含む、但しこれらに限定されない、浸透圧性剤形の種々の調製技法が公知である。いくつかの態様において、本記浸透圧性剤形は浸透圧性モノリシック錠剤を含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を受ける対象にAPIを送達するための胃内滞留性剤形を提供する。いくつかの実施形態において、本胃内滞留性剤形は、対象の消化管中で持続期間(例えば、約2、約4、約6、約8、約10、約12、約14、約16、約18、約20、約22、または約24時間)に当該APIを放出する。いくつかの態様において、本胃内滞留性剤形は、単独でまたは第2の剤形(腸溶性被覆即時放出または遅延放出)との組み合わせで、対象の消化管中において、約2時間~約14時間(例えば、約2時間、約4時間、約6時間、約8時間、約10時間、約12時間、約14時間、またはそれらの任意の範囲)の遅延時間で、パルス状の形態で当該APIを放出する。
約14時間、約16時間、約18時間、またはそれらの任意の範囲)保持される。いくつかの実施形態において、本胃内滞留性剤形中の当該APIは、治療を受ける対象の胃に少なくとも3時間(例えば、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間、約7時間、約8時間、約9時間、約10時間、約11時間、約12時間、約13時間、約14時間、約15時間、約16時間、約17時間、またはそれらの任意の範囲)保持される。いくつかの実施形態において、本胃内滞留性剤形中の当該APIは、治療を受ける対象の胃に約3時間~約17時間保持される。いくつかの実施形態において、本胃内滞留性剤形中の当該APIは、治療を受ける対象の胃に、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも7時間、または少なくとも8時間保持される。いくつかの実施形態において、本胃内滞留性剤形中の当該APIは、治療を受ける対象の胃に、少なくとも5時間、少なくとも6時間、または少なくとも7時間保持される。胃内滞留を実現するための種々の手段が公知である。例えば、いくつかの実施形態において、本胃内滞留性剤形は浮遊性剤形または膨潤性剤形である。
いくつかの実施形態において、本制御放出剤形は、胃液に接触した際に浮遊し、それによって治療を受ける対象の胃に当該APIを保持する浮遊性剤形である。浮遊性剤形の種々の調製技法が公知である。いくつかの実施形態において、本浮遊性剤形は浮遊性錠剤(例えば、二層もしくは三層錠剤)または浮遊性カプセルである。
れていてもよい。いくつかの実施形態において、本浮遊性剤形は2の浮遊性層を備える。いくつかの実施形態において、上記活性層は2の上記浮遊性層の間に配置されている。本浮遊性剤形が3層(例えば、2の活性層1の浮遊性層、または2の浮遊性層1の活性層)を有する本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、本浮遊性剤形は三層錠剤または三層を包含するカプセルであってよい。
本明細書に記載のいずれかの実施形態において、本制御放出剤形は、胃液に接触した場合に膨潤し、それによって治療を受ける対象の胃に当該API(例えば、第2の態様または該態様に記載のいずれかの実施形態に上記されたDMF被覆粒子)を保持する剤形である。膨潤性剤形の種々の調製技法が公知である。例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第5,972,389号及び第6,723,340 B2号は、本明細書に開示の実施形態において利用することができる膨潤性剤形を開示する。
らの組み合わせ)されている。いくつかの実施形態において、本膨潤性剤形中の当該APIは、該膨潤性剤形の総重量の約20重量%、約30重量%、約40重量%、約50重量%、約60重量%、約70重量%、約80重量%、またはそれらの任意の範囲の量で存在していてよい。本膨潤性剤形中の上記1種または複数種の膨潤性ポリマーは、該膨潤性剤形の総重量の約10重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、約30重量%、約35重量%、約40重量%、約45重量%、約50重量%、またはそれらの任意の範囲の量で存在していてよい。本膨潤性剤形はまた、該膨潤性剤形の総重量の約0.1重量%、約0.5重量%、約1重量%、約2重量%、約5重量%、約10重量%、またはそれらの任意の範囲の量で医薬添加剤を含んでいてもよい。例えば、本膨潤性剤形は、約60%の被覆DMF、約24%のPolyox 205-NF(PEO)、約15%のMethocel K4M(HPMC)、及び約1%のステアリン酸マグネシウムから構成されていてもよい。
特定の実施形態において、本発明の制御放出剤形は、米国特許第6,685,962号、第8,609,136号及び第8,771,730号に記載されるもののような折り畳まれた剤形であり、それらの特許の教示全体が参照により本明細書に援用される。
更に備えていてもよく、上記2の外面層は上記腸溶性層の外側に位置する。あるいは、上記未腸溶性被覆DMFは腸溶性層中に包埋されていてもよい。別の実施形態において、上記未腸溶性被覆DMFは1種または複数種の腸溶性ポリマーを含む上記機能層中に包埋される。
的な枠は、上記マトリクスに貼り付けられもしくは貼り合わされるか、または上記マトリクスと一体的に形成されるかのいずれであってよい。更に、ストリップとして、またはいわゆる枠を形成する連続的な形態において、上記強化用ストリップ/枠は、一般には該ストリップ/枠の幅に沿った、間隙、凹部もしくは切れ目などの単一または複数の欠損部を備えていてもよい。理論に拘束されるものではないが、かかるスリットは、所定の時間後(例えば、身体から当該デバイスが排出されることが望まれる時間、例えば12時間後)に、該スリットを含む領域が弱まって破壊し、その結果該デバイスが崩壊し、最終的に幽門括約筋を通して胃から除去されるように、上記ストリップ/枠に沿って破壊可能な領域を設けるために不可欠であると考えられる。
組成物中に封じ込められているかまたは架橋されているかのいずれかの、胃の内容物に可溶なポリマーを更に含んでいてもよい。
とも上記外面層)の湿潤時に穿孔が形成されるように、材料の組み合わせを構成してもよい。穿孔の寸法、分布パターン、形状及び量は、1種のデバイスと別のデバイスとの間で、単一のデバイスの1つの層内で、ならびに1つのデバイスの上記2の外面層の間で、当該デバイスの特定の設計及び穿孔の形成様式(例えば、穴の機械的スライスまたは胃の内容物による湿潤後の上記外面層の成分の溶解に由来する穿孔)に応じて変化する場合がある。
の材料からなる第1の外面層と、b)第1の外面層上に取り付けられた、一般的にはポリマーである第2の材料の枠と、c)上記枠内に収納された薬物放出製剤と、d)第1の材料からなり、上記枠上に取り付けられた第2の外面層とを備える積層デバイスを組み付けることと、(ii)上記積層デバイスを折り畳まれたデバイスへと折り畳むことと、(iii)上記折り畳まれたデバイスを少なくとも部分的に収納し、経口投与することができる送達デバイス、好ましくは胃内滞留性剤形を製造することとを含む、積層デバイス、好ましくは胃内滞留性剤形の製造方法が提供される。
上記折り畳まれたデバイスをカプセルの基部(すなわち、収納する前のカプセルの片側半分)の中に入れることと;
封入された、折り畳まれた一体化送達デバイス/剤形を形成するように、カプセルの蓋(すなわち、カプセルのもう一方の半分)を上記カプセルの基部に嵌め込むことと
を含む。
存在下で膨潤する。上記内層及び膜のそれぞれの中の少なくとも1種の材料は互いに超音波溶着することができる。上記膜は上記内層の両面に直接固定され且つ該両面を覆い、平面方向の20mmを超える所定の長さを有し、上記膜及び内層は、胃内で可溶なカプセル
内に配置するのに十分コンパクトな蛇腹折り形状に整えられている。上記膜及び内層は、胃液に接触してから30分以内に、上記蛇腹折り形状から少なくとも20mmの長さに展開する。第1及び第2の膜の幅及び長さは、上記内層の幅及び長さよりも大きい。第1及び第2の膜は、第1及び第2の膜の周辺部の周りで互いに直接超音波溶着されているかまたは他の方法で貼り付けられているもしくは貼り合わされている。第1の膜は上記内層の第1の面に超音波溶着されている。第2の膜は上記内層の第2の面に超音波溶着されている。上記膜は、環境から上記内層への胃媒体の通過を可能にし、且つ該内層から上記膜を通って環境への活性薬剤の通過を可能にする。超音波溶着された上記内層ならびに第1及び第2の膜は、平面方向の20mmを超える所定の長さを有する。胃内で可溶なカプセル内に配置するのに十分な蛇腹折り形状に整えられている上記膜及び内層。十分な機械的強度及び安定性を有し、胃液に接触したときに未変化のままである超音波溶着。
面-蛇腹形状を有する。
一実施形態において、本発明は、消化管中におけるDMFの徐放用の、安定した、分解
性の多層胃内滞留性製剤を提供する。本胃内滞留性製剤は、i.)本発明のDMF被覆粒子(例えば、第2の態様及び該態様に記載のいずれかの詳細な実施形態に記載された)、1種または複数種のポリマーならびに可塑剤及び/または可溶化剤及び/または充填剤などの1種または複数種の修飾剤を含む内層または内側の区画と;ii.)それぞれが、少なくとも1種の、親水性ポリマーと胃媒体に不溶なポリマーとのポリマー配合物、及び少なくとも1種の可塑剤を含む2の外側の膜と、iii.)任意選択で、それぞれの外側の膜を覆い、且つ該外側の膜が該膜自体に対して粘着することを防止する粉体またはフィルムを備える更なる層とを備える。
本胃内滞留性製剤における上記内層または内側の区画は、本発明のDMF被覆粒子(例えば、第2の態様及び該態様に記載のいずれかの詳細な実施形態に記載されたもの)及び上記内層全体に実質的に均一分布したポリマーを含む。上記ポリマーは、胃液に直ちには可溶でない分解性親水性ポリマー、5.5より低いpHにおいて実質的に不溶な分解性腸溶性ポリマー、疎水性ポリマーまたはそれらの混合物であってよい。上記内層または内側の区画は、可塑剤、湿潤剤、充填剤及びその他などの許容される医薬品添加剤を更に含んでもよい。
本胃内滞留性製剤におけるそれぞれの上記外側の膜は、少なくとも1種の、親水性ポリマーと胃媒体に不溶なポリマーとのポリマー配合物、及び少なくとも1種の可塑剤を含む。
本発明の胃内滞留性製剤は、それぞれの上記外側の膜を覆い、且つ粉体またはフィルムを備える任意選択の更なる層を更に備えていてもよい。いくつかの例において、上記外側の層がカプセル中で互いに粘着し、上記カプセルの溶解時に適切に展開しないことが見られる場合がある。かかる状況においては、この任意選択の層は、上記外側の膜が該膜自体に対して粘着することを防止し、本GRDFが適切に展開することを可能にする。好ましい実施形態において、上記任意選択の層は、少なくとも1種の粉体、及び任意選択で少な
くとも1種のポリマーを含む。他の実施形態において、好ましいポリマーは速やかに溶解するフィルム形成材であり、該形成材は、以下に限定はされないが、可溶性セルロース誘
導体、すなわちメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース;種々のグレードのポビドン;ポリビニルアルコール及びその誘導体、すなわちKollicoat IR;可溶性ガム及びその他から選択することができる。上記フィルムは、界面活性剤、可塑剤及び湿潤剤を更に含んでいてもよい。
上記の内層または内側の区画、外側の膜、任意選択の層及び/または即時放出層は、多くの手段によって互いに貼り合わせることができる。これらは超音波溶着を適用することによって封止されていることが好ましい。これらの目的に好適な装置の一例としてRinco Ultrasonics製のDynamic 745超音波溶着機があるが、他の装置を用いることもできる。上記の溶着は、上記外層を互いに溶着すると共に上記内層の周辺部を外層に溶着することによって、内層を外層の内部に効果的に封止する。上記の溶着はまた、外被全体を封止することなく、効率的に上記層を互いに貼り合わせることができ、このことは、当該配合処方が適合するものである場合には、同一材料間の溶着である必要がないことを意味する。
本胃内滞留性製剤は長期間にわたってその物理的完全性を維持するので、低または中カロリーの食餌下でDMFが最大で24時間胃に保持される。低及び中カロリーの食餌を用いることが好都合である。というのも、低及び中カロリーの食餌は当該患者の通常の食習慣に従い、本GRDFの投与の各例に対して過度の食事を要しない。本GRDFは長期間胃に保持され得るにもかかわらず、全ての上記GRDFの構成要素は分解性であり、該構成要素が腸に到達すると完全に分解される。
Fを含む。一実施形態において、上記未腸溶性被覆DMFは腸溶性層に包埋されている。あるいは、上記剤形は、2の腸溶性層であって、それらの間に上記内層を挟持し、本明細書に記載の1種または複数種の腸溶性ポリマーを含む上記腸溶性層を更に備える。別の実施形態において、上記未腸溶性被覆DMFは、1種または複数種の腸溶性ポリマーを含む上記内層に包埋されている。本技術分野で公知の任意の腸溶性ポリマー、特に本明細書に記載されるものを、本明細書に記載の剤形において用いることができる。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を受ける対象にAPIを送達するための腸内滞留性剤形を提供する。いくつかの実施形態において、本腸内滞留性剤形は、約0.25~約24時間(例えば、約2、約4、約6、約8、約10、約12、約14、約16、約18、約20、約22、または約24時間)の持続期間に対象の消化管中でAPIを放出する。例えば、粘膜付着または機械的保持による、腸内滞留を実現するための種々の方法が公知である。
いくつかの実施形態において、本腸内滞留性剤形は、治療を受ける対象の消化管(例えば小腸)の粘膜表面に付着性である粘膜付着性剤形である。いくつかの実施形態において、本粘膜付着性剤形中のAPI(例えば、第2の態様または該態様に記載のいずれかの実施形態に記載されたDMF被覆粒子)が治療を受ける対象の小腸中に保持される。粘膜付着性剤形を調製するための種々の技法が公知である。例えば、本明細書中に参照により援用される米国特許第6,022,562号は、フィルム形成ポリマー誘導体、疎水性可塑剤、機能性薬剤、及び窒素含有ポリマーで被覆された薬物の粒子を含有するマイクロカプセルを開示する。これらの微粒子は小腸中に残留し、ある期間にわたって当該薬物を放出する。粘膜付着性剤形の有効性の評価方法も公知である。
ンが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本腸内滞留性剤形は、約2時間~約12時間(例えば、約2、3、4、5、6、7、8、10、12、またはそれらの任意の範囲)の長期間消化管(例えば小腸)中に保持される(例えば、機械的に保持される)、約50ミクロン~約1000ミクロン(例えば、約50、100、150、200、300、400、500、750、1000ミクロン、またはそれらの任意の範囲)の平均径を有する、複数のAPI含有ミクロ粒子を含む剤形である。いくつかの実施形態において、本腸内滞留性剤形のAPIは、治療を受ける対象の小腸中に保持される。いくつかの実施形態において、上記ミクロ粒子の平均径は約100ミクロン~約500ミクロンである。いくつかの実施形態において、上記ミクロ粒子の平均径は約50ミクロン~約500ミクロンである。いくつかの実施形態において、本腸内滞留性剤形中の唯一の活性医薬成分はDMFである。例えば、Micropump(登録商標)法による、機械的に保持される腸内滞留性剤形の調製方法は公知である。
第4の態様において、本発明は、本発明の第2の態様または該態様に記載のいずれかの実施形態に上記したDMF被覆粒子を含む単位剤形を提供する。特定の実施形態において、本発明の単位剤形は現在の1日2回の投与レジメンと類似の薬物動態学的プロファイルを有し、1日1回の投与に好適である。
第1の用量の当該APIを含む第1の投薬構成要素と、
第2の用量の当該APIを含む第2の投薬構成要素と
を備え、対象に経口投与された場合に、治療を受ける対象の消化管(例えば、上部消化管または下部消化管(例えば小腸))に、持続性またはパルス状の形態で、1または複数の用量の当該APIを送達する。
放出のパルスを与える初期の遅延時間後の第1の用量の当該API及び1または複数の更なる用量の当該APIが、薬物放出の更なるパルスを与えるそれぞれの遅延時間後にそれぞれ放出される二峰性または多峰性の形態で、MMFまたはイン・ビボでMMFへと代謝され得る化合物を放出する。いくつかの実施形態において、上記薬物放出のパルスは治療を受ける対象の上部消化管に送達される。いくつかの実施形態において、上記薬物放出のパルスは治療を受ける対象の下部消化管に送達される。いくつかの実施形態において、上記薬物放出の1つのパルスは治療を受ける対象の下部消化管に送達され、上記薬物放出の第2のパルスは治療を受ける対象の上部消化管に送達される。
第1の用量のAPIを含む第1の投薬構成要素と、
第2の用量のAPIを含む第2の投薬構成要素と
を備え、
該単位剤形が対象に経口投与されると、第1及び第2の用量のAPIがパルス状の形態で上記対象の消化管に送達される。
対象へ本単位剤形を経口投与すると、第1の用量のAPIを含む第1の投薬構成要素は
、上記対象の上部消化管で吸収されるように、例えば第1のAPIのパルスとして、第1の用量を与えることができる。本明細書に記載のいずれの実施形態においても、第1の投薬構成要素は腸溶性被覆された即時放出または遅延放出剤形であってよい。いくつかの実施形態において、第1の投薬構成要素における唯一の活性成分はDMFである。いくつかの実施形態において、第1の投薬構成要素は、第2の態様または該態様に記載のいずれかの詳細な実施形態に記載された本発明のDMF被覆粒子を含む。
第2の投薬構成要素は、第3の態様または該態様に記載のいずれかの実施形態に上記された制御放出剤形(例えば、本発明の第3の態様に記載の胃内滞留性の折り畳まれた剤形)である。いくつかの実施形態において、第2の剤形中の唯一の活性成分はDMFである。
いくつかの実施形態において、第1の投薬構成要素と第2の投薬構成要素とは、共にカプセルの一部である。いくつかの実施形態において、第2の投薬構成要素は、酸に可溶な蓋(例えばゼラチン製の蓋)を備える浮遊性カプセルであり、第1の投薬構成要素は、第2の投薬構成要素のパルス状コーティングまたは層と上記酸に可溶な蓋(例えばゼラチン製の蓋)との間に配置される。経口投与されると、上記酸に可溶な蓋(例えばゼラチン製の蓋)が胃液に溶解し、第1の用量の薬物(例えばDMF)を第1の投薬構成要素から放出する。同時に、第2の投薬構成要素が胃液中に浮遊し、胃液によってゆっくりと浸食された後に、パルス状コーティングまたは層(例えば、DMF)が崩壊して第2の用量の薬剤を放出する。
の内で折り畳まれている場合に、該膜自体に対して粘着することを防止する表面特性を有する。
上記薬物の即時放出の更なる送達方法として、当該薬物を含むコーティングを上記カプセルに塗工してもよい。胃に入ると、上記コーティングは即時に上記薬物を放出することができ、当該薬物の放出プロフィールを向上させる。カプセルへのコーティングの塗工方法は当業者に周知である。
第1の用量のDMFを含み、腸溶性被覆即時放出剤形である第1の投薬構成要素と、
第2の用量のDMFを含む第2の投薬構成要素と
を備え、本単位剤形中の第2の用量のDMFが治療を受ける対象の胃に少なくとも3時間保持され、第2の投薬構成要素が本発明の第3の態様に記載のいずれかの胃内滞留性の折り畳まれた剤形である。
いくつかの実施形態において、本単位剤形は、例えば、当該APIの徐放、または3以上の放出のパルスを提供するための3以上の投薬構成要素を有するように構成されている。いくつかの実施形態において、第1及び第2の投薬構成要素を備える本単位剤形は、1または複数の用量の当該APIを含む1または複数の投薬構成要素を更に含み、対象へ本単位剤形を経口投与すると、第1、第2及び上記1または複数の用量の当該APIが持続的なまたはパルス状の形態で対象の消化管(例えば、上部消化管または下部消化GI管)に送達される。パルス状送達システムにおける2の連続するパルス間の時間(例えば、第1のパルスと第2のパルスとの間、または第2のパルスと第3のパルスとの間等)は同一であっても異なっていてもよく、それぞれが約2時間、約4時間、約6時間、約8時間、約10時間、約12時間、約14時間、またはそれらの任意の範囲であってよい。
DMF及びその活性代謝産物MMFは、種々の疾患または障害の治療または予防的処置に有用であることが示されてきた。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、DMFの投与が有益である疾患または障害の治療方法であって、該方法を必要とする対象に、(例えば、本明細書に記載の)単位剤形を1日当たり1回(すなわちQD投与)経口投与することを含む、上記方法も提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、DMFの投与が有益である疾患または障害の治療または予防的処置方法であって、該方法を必要とする対象に、本発明の第1の態様に記載のDMF粒子または本発明の第2の態様に記載のDMF被覆粒子を含む医薬組成物を経口投与することを含む、上記方法も提供する。上記本発明の医薬組成物は、上記本発明のDMF粒子またはDMF被覆粒子及び薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。
多発性関節炎、関節リウマチ、多発性硬化症、移植片対宿主反応、若年発症糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群、悪性貧血及び慢性活動性(=ルポイド)肝炎、乾癬、乾癬性関節炎、神経皮膚炎及び限局性腸炎クローン病からなる群より選択される自己免疫疾患、
パーキンソン症候群、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、色素性網膜症または各種のミトコンドリア脳筋症からなる群より選択されるミトコンドリア病、
進行性全身強皮症、梅毒性骨軟骨炎(ウェゲナー病)、大理石様皮膚(網状皮斑)、ベーチェット病、汎動脈炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、変形性関節症、痛風、動脈硬化症、ライター病、肺肉芽腫、各種の脳炎、内毒素性ショック(敗血性毒素ショック)、敗血症、肺炎、脳脊髄炎、拒食症、肝炎(急性肝炎、慢性肝炎、中毒性肝炎、アルコール誘発肝炎、ウイルス性肝炎、黄疸、肝不全及びサイトメガロウイルス性肝炎)、レナートT-リンパ腫症、メサンギウム腎炎、血管形成術後再狭窄、再潅流症候群、サイトメガロウイルス性網膜症、アデノウイルス性感冒、アデノウイルス咽頭結膜熱及びアデノウイルス性眼炎などのアデノウイルス性疾患、AIDS、ギラン・バレー症候群、ヘルペス後すなわち帯状疱疹後神経痛、炎症性脱髄性多発神経炎、多発性単神経炎、膵線維症、ベヒテレフ病、バレット食道、EBV(エプスタイン-バーウィルス)感染症、心筋リモデリング、間質性膀胱炎、II型糖尿病、ヒト腫瘍放射線増感、化学療法剤に対する悪性細胞の多耐性(化学療法における多剤耐性)、環状肉芽腫瘍ならびに乳癌、大腸癌、黒色腫、原発性肝細胞癌、腺癌、カポジ肉腫、前立腺癌、急性骨髄性白血病などの白血病、多発性骨髄腫(形質細胞種)、バーキットリンパ腫及びキャッスルマン腫瘍などのがんからなる群より選択されるNF-κB介在性疾患、
心不全、心筋梗塞、狭心症及びそれらの組み合わせからなる群より選択される心血管疾患、
喘息、慢性閉塞性肺疾患、PDGF誘発性の気管支平滑筋細胞へのチミジンの取り込み、気管支平滑筋細胞増殖、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される呼吸器疾患、
副腎白質ジストロフィー(ALD)、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ルー・ゲーリック病)、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病(シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られる)、牛海綿状脳症(BSE)、カナバン病、脳性麻痺、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、家族性致死性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、HIV関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体型認知症、神経ボレリア症、マシャド・ジョセフ病(脊髄小脳失調症3型)、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性連合性脊髄変性症、シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病(バッテン病としても知られる)、脊髄小脳失調症、脊髄性筋萎縮症、スチール・リチャードソン・オルツェウスキー病、脊髄癆、中毒性脳症、LHON(レーバー遺伝性視神経萎縮症)、MELAS(ミトコンドリア脳筋症;乳酸アシドーシス;脳卒中)、MERRF(ミオクローヌスてんかん;赤色ぼろ線維)、PEO(進行性外眼筋麻痺)、リー症候群、MNGIE(ミオパチー及び外眼筋麻痺;ニューロパチー;胃腸;脳症)、カーンズ・セイヤー症候群(KSS)、NARP、遺伝性痙性対麻痺、ミトコンドリアミオパチー、及びフリードライヒ失調症からなる群より選択される神経変性または神経炎症、または
視神経炎、急性炎症性脱髄性多発神経障害(AIDP)、慢性炎症性脱髄性多発神経障害(CIDP)、急性横断性脊髄炎、進行性多巣性白質脳症(PML)、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)またはその他の遺伝性疾患(例えば、白質ジストロフィー、レーバー視神経萎縮、及びシャルコー・マリー・トゥース病)からなる群より選択される脱髄性神経障害である。
アナフィラキシー、アレルギー性鼻炎及びアレルギー性喘息からなる群より選択されるアレルギー疾病、
肺がん、喘息の重度の窒息エピソード、急性肺傷害、及び急性呼吸窮迫症候群からなる群より選択される好中球媒介性呼吸器疾患、
急性腎傷害、虚血再灌流障害、敗血症、及び多臓器不全を伴う敗血症からなる群より選択される急性組織傷害、
潰瘍性大腸炎、クローン病、及び分類不能大腸炎からなる群より選択される炎症性腸疾患、ならびに
鎌状赤血球危機及び急性胸部症候群
も挙げられる。
約80mg~約360mg(例えば、約120mgまたは約240mg)の第1の用量の当該APIを含む第1の投薬構成要素と、
約80mg~約720mg(例えば、約120mgまたは約240mg)の第2の用量の当該APIを含む第2の投薬構成要素と
を備え、
該単位剤形が対象に経口投与された場合、第1及び第2の用量の上記APIが、持続的なまたはパルス状の形態で上記対象の上部消化管に送達される。
50kgのフマル酸を上記反応器に添加し、続いて229.3kgのメタノール及び10.6kgの硫酸を加えた。この反応器の内容物を62~65℃(または還流条件)に加熱し、その温度に少なくとも3時間保持して、フマル酸をフマル酸ジメチル生成物へ転化させた。保持期間の終了時に、上記溶液を3400~3600RPMで運転したSilverson(商標)高せん断混合機(HSM)を通して再循環させつつ、同時に4~10時間の冷却勾配で最終温度10~15℃に冷却した。最初に約60~61℃(核形成点)で、且つ上記冷却期間全体を通じて溶液から結晶化させたフマル酸ジメチル粒子を、上記反応器から上記Silverson HSMを通した再循環中にせん断処理に供した。このせん断処理により大きな粒子がより小さな粒子へと破砕した。この摩砕は粒径が所望の目標に到達したところで停止させることができる。これは、工程内測定及び/または摩砕時間または再循環の回数に基づいて決定することができる。摩砕が完了した後、摩砕されたフマル酸ジメチルを含有するスラリーをフィルタまたは遠心分離機に移して固体を単離し、単離された固体を50Lのメタノールで3~6回洗浄し、最後に、残留メタノールが1500ppm未満に達するまで、窒素を流しながら24~28℃で真空乾燥した。
a.粉体の均一性及び10ミクロン未満の径の微粒子の存在量がより少ないこと;下記の表1は粒子径分布を示し、この分布は、湿式摩砕したフマル酸ジメチルのスパン(粒子の均一性の尺度)がジェット摩砕したフマル酸ジメチル(乾式摩砕機)と比較してより小さいことを示している;
b.FT4(Freeman Technology)バルク粉体試験によって測定される透過性の違い;上記粉体の透過性(表2を参照のこと)は、薬物製品の製造中の甚だしく望ましくない事象であるブリッジングまたは分離を起こしやすい当該粉体の傾向と関連付けることができる。透過性数(permeability number)は、空気
が調質した粉体床を通って移動する際の容易性を測定し、数が小さいほど高い透過性を示し、したがって、ブリッジング/分離がより起こり難いことを示す
によって関連付けることができる。
概略2100Lのメタノールと77kgの硫酸中の350kgのフマル酸を60~65℃(還流条件)に加熱し、その温度に保持して、フマル酸をフマル酸ジメチルへ転化させる。保持時間の期間(少なくとも4時間)の後、生成物の溶液を晶析装置へとろ過することによって仕上げる。次いで、上記晶析装置中の高温の生成物溶液を、Silverson UHS450高せん断混合機(HSM)を通して該晶析装置に戻して再循環させる。上記HSMは選択したミルヘッドまたは固定子を備える。溝付き崩壊型固定子(中程度の固定子)または角穴高せん断型固定子(微細な固定子)などの2種類の固定子を用いることができる。上記再循環が確立された後、上記溶液を5~10℃に冷却して生成物を溶液から結晶化させつつ、同時に上記HSM中で摩砕する。上記HSMによって誘導される粒子径の低減を、上記循環ライン及び/または槽に配置したプローブの両方またはいずれかによるFBRM(集束ビーム反射測定)技術を用いた結晶弦長(crystal chord length)(CLD)の測定によって監視する。重み付き二乗平均CLD分布の中央値が100μm未満となった時などの、目標とするCLDに到達した時に、上記再循環(摩砕)を停止する。その後、ろ過遠心分離機を用いて上記摩砕されたDMFを単離し、乾燥して最終生成物を得る。
DMF粉体のキャラクタリゼーションを、23.5mm径のブレード、ベント付きピストン、セグメント化された回転せん断セルアクセサリ;及び10または25mlのホウケイ酸塩製の槽で構成される25mmの槽一式を用いるFT4粉体レオメータ(Freeman Technology Ltd、英国テュークスベリー)を用いて実施した。上記装置に内蔵された調質ステップによって全ての粉体を事前に調質した。
動的試験は、23.5mm径のブレード及びホウケイ酸塩製試験槽中の25mLの粉体試料を用いた。粉体を上記槽に充填した。上記ブレードを回転させると同時に粉体試料中へと軸方向に動かしながら、軸方向の力及び回転方向の力を測定し、これらを用いて動的流動性パラメータを算出した。試験した動的パラメータの中に流速指数(FRI)及び比エネルギー(SE)がある。これらの測定技法を以下に説明する。
FRIは変化する流速に対する粉体の感応性の尺度であり、10mm/s及び100mm/sのブレード先端速度での粉体の流動を誘発するのに要する全エネルギーの比として得られる。1からのずれが大きいほど、変化する流速に対する粉体のより大きな感応性を示す。
SEは低応力環境における粉体流動の尺度であり、上記ブレードが当該粉体中を上向きに回転する際に該ブレード上に作用するせん断力から導かれる。上記SEは、ブレードの上向きの螺旋運動中の、mJ/gで表される当該粉体の重量で規格化された該粉体の流動エネルギーとして記録される。SEが低いほど、凝集性がより小さい粉体であること及び流動特性がより良好であることを示す。
透過性試験は、当該粉体の流動性に関係付けることができる、バルク粉体を空気が通過する際の容易性を測定する。上記透過性試験は、通気のための基部を有するベントを設けたピストン及びホウケイ酸塩製試験槽中の10mLの粉体試料を用いた。粉体を上記槽に充填した。この粉体床に、ベントを設けたピストンによって、1kPa~最大15kPaで段階的に増加する変化する垂直応力を印加する。空気を2mm/sの一定速度で上記粉体に流しながら、上記粉体床における圧力損失を測定した。記録される圧力損失値は、mbarにおいて、最低で1kPa、最高で15kPa。より低い圧力損失はより高い透過性を示し、通常、より良好な流動特性を示す。
せん断試験は、粉体流動を開始するのに要する応力限界を含む粉体せん断特性を測定する。上記せん断試験は、セグメント化した回転せん断セルヘッド及び上記ホウケイ酸塩製の試験槽中の10mlの粉体試料を用いた。粉体を上記槽中に充填した。上記せん断セルヘッドが、所定の垂直応力にて、粉体試料中を回転すると同時に軸方向に移動しながら、せん断応力を測定して、流動関数(FF)及び(kPaで表した)粉体凝集性を含むいくつかのパラメータを算出した。通常、凝集性の低い粉体はより高いFFを有し、このことはより良好な流動特性を表わす。
ジェット摩砕及び湿式摩砕によって製造した2種のDMFロットを、Malvern Instruments Morphologi G3を用いて比較する。両方の粒子の画像を図2に示す。
フマル酸ジメチルはより厚い粒子を含有しており、このことは強度<80の粒子の割合がより高いことによって示された。
1)実験方法
上記腸溶性被覆DMFを、6’インチのWursterカラムを備えるGlatt GPCG-2流動床造粒機を用いて調製する。溶解試験は、USP装置IIを用い、医薬分析開発部(the Pharmaceutical Analytical Development Department)により、以下の方法で実施された。
DMFをまず、スクリーンの大きさが1.0mmのFrewitt Comillで解砕した。次いで、これを二酸化ケイ素(アエロジル)と混合し、上記流動床造粒機中で5分間流動化させる。
未摩砕の粗DMFを実施例5に記載した方法に従って被覆した。上記未摩砕の粗DMF及び腸溶性被覆DMFの種々の特性を、湿式摩砕したDMF及び湿式摩砕したDMFから製造した腸溶性被覆DMFと比較する。表8を参照されたい。
発明の態様
[態様1]50μm~100μmの体積中位径(D 50 )を有するフマル酸ジメチル(DMF)粒子。
[態様2]D 50 が60μm~100μmである、態様1に記載のDMF粒子。
[態様3]D 50 が70μm~100μmである、態様1に記載のDMF粒子。
[態様4]D 50 が80μm~100μmである、態様1に記載のDMF粒子。
[態様5]スパン((D 0.9 -D 0.1 )/D 0.5 )が2.0未満である、態様1~4のいずれかに記載のDMF粒子。
[態様6]前記スパンが1.9未満または1.8未満である、態様5に記載のDMF粒子。
[態様7]前記スパンが1.7未満である、態様5に記載のDMF粒子。
[態様8]前記スパンが1.6未満である、態様5に記載のDMF粒子。
[態様9]前記スパンが1.3~1.9の範囲である、態様5に記載のDMF粒子。
[態様10]前記スパンが1.5~1.8の範囲である、態様5に記載のDMF粒子。
[態様11]態様1~10のいずれかに記載のDMF粒子であって、10μm未満の粒径を有するものが前記粒子の10%未満である前記粒子。
[態様12]態様11に記載のDMF粒子であって、10μm未満の粒径を有するものが該粒子の5%未満である前記粒子。
[態様13]1.7未満の流速指数を有する、態様1~12のいずれかに記載のDMF粒子。
[態様14]前記流速指数が1.4未満である、態様13に記載のDMF粒子。
[態様15]前記流速指数が1.25未満である、態様13に記載のDMF粒子。
[態様16]前記流速指数が1.0~1.7の範囲である、態様13に記載のDMF粒子。
[態様17]前記流速指数が1.0~1.4の範囲である、態様16に記載のDMF粒子。
[態様18]比エネルギー(SE)が15.0未満である、態様1~17のいずれかに記載のDMF粒子。
[態様19]SEが7.0未満である、態様18に記載のDMF粒子。
[態様20]SEが4.0~13.0の範囲である、態様18に記載のDMF粒子。
[態様21]SEが4.0~7.0の範囲である、態様18に記載のDMF粒子。
[態様22]2.0より大きい流動関数値を有する、態様1~21のいずれかに記載のDMF粒子。
[態様23]前記流動関数が4.0より大きい、態様22に記載のDMF粒子。
[態様24]前記流動関数が8.0より大きい、態様22に記載のDMF粒子。
[態様25]前記流動関数が10.0より大きい、態様22に記載のDMF粒子。
[態様26]前記流動関数が2.0~20.0の範囲である、態様22に記載のDMF粒子。
[態様27]前記流動関数が2.0~11.0の範囲である、態様22に記載のDMF粒子。
[態様28]前記流動関数が5.0~15.0の範囲である、態様22に記載のDMF粒子。
[態様29]1kPaで透過性試験を受ける場合に、圧力損失が0.4mBar未満である、態様1~28のいずれかに記載のDMF粒子。
[態様30]前記圧力損失が、0.35mBar未満である、態様29に記載のDMF粒子。
[態様31]前記圧力損失が0.3mBar未満である、態様29に記載のDMF粒子。
[態様32]15kPaで透過性試験を受ける場合に、圧力損失が0.5mBar未満である、態様1~31のいずれかに記載のDMF粒子。
[態様33]前記圧力損失が0.35mBar未満である、態様32に記載のDMF粒子。
[態様34]前記圧力損失が0.3mBar未満である、態様32に記載のDMF粒子。
[態様35]Malvern Morphologi G3装置を用いて測定された場合に、前記粒子の30%超が80未満の強度を有する、態様1~34のいずれかに記載のDMF粒子。
[態様36]前記粒子の累積体積による40%が0.8~0.9の範囲の円形度値を有する、態様1~35のいずれかに記載のDMF粒子。
[態様37]湿式摩砕によってDMF粒子径を低減させるステップを含む、態様1~36のいずれかに記載のDMF粒子の調製方法。
[態様38]a)DMFの溶液をDMFの核形成温度よりも低温に冷却して、沈殿したDMF粒子を含むスラリーを生成させるステップと、
b)沈殿したDMF粒子を含む前記スラリーを、所望の粒子径の低減が達成されるまで湿式摩砕するステップと
を含む、態様37に記載の方法。
[態様39]ステップb)における前記湿式摩砕が、前記スラリーの温度が60℃~62℃の範囲であるときに開始する、態様38に記載の方法。
[態様40]前記スラリーが連続的に冷却されながら、ステップb)における前記湿式摩砕が実施される、態様38または39に記載の方法。
[態様41]前記スラリーが10°~25℃の範囲の温度に冷却される、態様39または40に記載の方法。
[態様42]前記スラリーが10°~15℃の範囲の温度に冷却される、態様41に記載の方法。
[態様43]前記スラリーが4~10時間にわたって冷却される、態様41または42に記載の方法。
[態様44]前記湿式摩砕が、沈殿したDMF粒子を含む前記スラリーを、所望の粒子径の低減に達するまで高せん断混合機を通して再循環させることによって実施される、態様38~43のいずれかに記載の方法。
[態様45]前記粒子径が前記湿式摩砕ステップの間に監視される、態様37~44のいずれかに記載の方法。
[態様46]所望の粒子径の低減が達成されるまで、DMF結晶を含むスラリーを湿式摩砕することを含む、態様37に記載の方法。
[態様47]前記DMF結晶がDMFの溶液を冷却することによって調製される、態様46に記載の方法。
[態様48]a)50℃からDMFの核形成温度よりも低温の範囲の温度のDMFのスラリーを提供するステップと、
b)所望の粒子径の低減が達成されるまで前記スラリーを湿式摩砕するステップと
を含む、態様37に記載の方法。
[態様49]前記DMFのスラリーが60℃~62℃の範囲の温度である、態様48に記載の方法。
[態様50]前記スラリーが連続的に冷却されながら、ステップb)における前記湿式摩砕が実施される、態様48または49に記載の方法。
[態様51]前記スラリーが10℃~25℃の範囲の温度に冷却される、態様50に記載の方法。
[態様52]前記スラリーが、10℃~15℃の範囲の温度に冷却される、態様51に記載の方法。
[態様53]前記スラリーが4~10時間の期間にわたって冷却される、態様51または52に記載の方法。
[態様54]前記湿式摩砕が、沈殿したDMF粒子を含む前記スラリーを、所望の粒子径の低減に達するまで高せん断造粒機を通して再循環させることによって実施される、態様48~53のいずれかに記載の方法。
[態様55]前記粒子径が前記湿式摩砕ステップの間に監視される、態様48~54のいずれかに記載の方法。
[態様56]前記DMFの溶液が溶媒としてメタノールを含む、態様37~55のいずれか記載の方法。
[態様57]前記湿式摩砕ステップ後に、前記DMF粒子を含む前記スラリーをDMFの核形成温度より低い温度に加熱し、その後前記加熱されたスラリーを冷却することを更に含む、態様37~56のいずれかに記載の方法。
[態様58]前記スラリーが20~50℃の範囲の温度に加熱される、態様57に記載の方法。
[態様59]前記スラリーが38~42℃の範囲の温度に加熱される、態様58に記載の方法。
[態様60]前記スラリーが約28~32℃に加熱される、態様58に記載の方法。
[態様61]前記スラリーが1℃/分の速度で加熱される、態様59または60に記載の方法。
[態様62]前記加熱されたスラリーが0°~10℃の範囲の温度に冷却される、態様57~61のいずれかに記載の方法。
[態様63]前記スラリーが1℃/分の速度で冷却される、態様62に記載の方法。
[態様64]前記湿式摩砕ステップ後に前記DMF粒子が単離される、態様37~63のいずれかに記載の方法。
[態様65]態様37~64のいずれかに係る方法によって調製されたDMF粒子。
[態様66]腸溶性コーティングで被覆されたフマル酸ジメチル(DMF)出発粒子を含むDMF被覆粒子であって、上記腸溶性被覆DMF粒子が、溶解媒体としてペプシンを含まないUSP人口胃液(SGF)を用いたイン・ビトロ溶解試験に供される場合に、4~12時間にわたって放出するDMFが20%以下である、前記DMF被覆粒子。
[態様67]4~12時間にわたって放出されるDMFが15%以下である、態様66に記載のDMF被覆粒子。
[態様68]500μm未満の粒子径を有する、態様66または67に記載のDMF被覆粒子。
[態様69]100μm~500μmの範囲の中位径(D 50 )を有する、態様66~68のいずれかに記載のDMF被覆粒子。
[態様70]100μm~250μmの範囲のD 50 値を有する、態様69に記載のDMF被覆粒子。
[態様71]前記被覆粒子のスパン(D 0.9 -D 0.1 /D 0.5 )が1.0以下である、態様66~70のいずれかに記載のDMF被覆粒子。
[態様72]前記被覆粒子のスパンが0.8未満である、態様71に記載のDMF被覆粒子。
[態様73]前記被覆粒子のスパンが0.6未満である、態様71に記載のDMF被覆粒子。
[態様74]前記被覆粒子のスパンが0.5~1.0の範囲である、態様71に記載のDMF被覆粒子。
[態様75]前記被覆粒子のスパンが0.6~0.8の範囲である、態様71に記載のDMF被覆粒子。
[態様76]前記腸溶性コーティングの重量が、前記DMF出発粒子の重量の30%を超える、態様66~75のいずれかに記載のDMF被覆粒子。
[態様77]前記腸溶性コーティングの重量が、前記DMF出発粒子の重量の50%を超える、態様76に記載のDMF被覆粒子。
[態様78]前記腸溶性コーティングの重量が、前記DMF出発粒子の重量の80%を超える、態様76に記載のDMF被覆粒子。
[態様79]前記腸溶性コーティングの重量が、前記DMF出発粒子の重量の30~200%である、態様76に記載のDMF被覆粒子。
[態様80]前記腸溶性コーティングの重量が、前記DMF出発粒子の重量の50~150%である、態様76に記載のDMF被覆粒子。
[態様81]前記腸溶性コーティングの重量が、前記DMF出発粒子の重量の80~120%である、態様76に記載のDMF被覆粒子。
[態様82]前記腸溶性コーティングの重量が、前記DMF出発粒子の重量の90~120%である、態様76に記載のDMF被覆粒子。
[態様83]前記腸溶性コーティングが、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、ヒプロメロースフタレート(HPMCP)、酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される賦形剤を含む、態様66~82のいずれかに記載のDMF被覆粒子。
[態様84]前記腸溶性コーティングがメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む、態様83に記載のDMF被覆粒子。
[態様85]前記共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が0.8:1~1.2:1である、態様84に記載のDMF被覆粒子。
[態様86]前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が1:1(オイドラギットL100)である、態様85に記載のDMF被覆粒子。
[態様87]前記腸溶性コーティングが可塑剤を含む、態様66~86のいずれかに記載のDMF被覆粒子。
[態様88]前記可塑剤が、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びビタミンEからなる群より選択される、態様87に記載のDMF被覆粒子。
[態様89]前記可塑剤がクエン酸トリエチルである、態様88に記載のDMF被覆粒子。
[態様90]前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対するクエン酸トリエチルの重量比が1:1~1:20である、態様89に記載のDMF被覆粒子。
[態様91]前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対するクエン酸トリエチルの重量比が1:5である、態様90に記載のDMF被覆粒子。
[態様92]態様1~36及び65のいずれかに記載のDMF出発粒子、態様66~91のいずれかに記載のDMF被覆粒子。
[態様93]フマル酸ジメチル(DMF)が、治療を受ける対象の胃及び/または小腸中に少なくとも3時間保持される、態様66~92のいずれかに記載のDMF被覆粒子を含む制御放出剤形。
[態様94]胃液に接触した場合に膨潤し、それによって胃にDMFを保持する、態様93に記載の制御放出剤形。
[態様95]胃液に接触した場合に浮遊し、それによって胃にDMFを保持する、態様93に記載の制御放出剤形。
[態様96]小腸中にDMFが保持される粘膜付着性剤形である、態様93に記載の制御放出剤形。
[態様97]小腸中にDMFが保持される、態様93に記載の制御放出剤形。
[態様98]マトリクスの形態である、態様93に記載の制御放出剤形。
[態様99]浸透圧性剤形である、態様93に記載の制御放出剤形。
[態様100]前記制御放出剤形を投与された対象が、(a)約4.81h.mg/L~約11.2h.mg/Lの範囲の平均血漿MMF AUC 全体 、(b)約2.4h.mg/L~約5.5h.mg/Lの範囲の平均血漿MMF AUC 0~12 、及び(c)約2.4h.mg/L~約5.6h.mg/Lの範囲の平均AUC 0~無限大 からなる薬物動態学的パラメータの1または複数を示す、態様93~99のいずれかに記載の制御放出剤形。
[態様101]約80mg~約1000mgのDMFを含有する、態様93~100のいずれかに記載の制御放出剤形。
[態様102]経口摂取のための折り畳まれた形状から胃内滞留のための拡がった形状へと展開するように構成された折り畳まれたデバイスであって、2の外面層であり、それらの間に機能層を挟持する前記外面層を備え、前記機能層が態様66~92のいずれかに記載のDMF被覆粒子を含み、且つ前記デバイスの展開時に、胃内滞留させるための前記拡がった形状の維持を可能にするのに十分な機械的強度を前記デバイスに付与するように構成される、前記デバイスである、態様93、100及び101のいずれかに記載の制御放出剤形。
[態様103]前記外面層の少なくとも一方が穿孔を備える、態様102に記載の制御放出剤形。
[態様104]前記穿孔が両方の前記外面層に設けられる、態様102に記載の制御放出剤形。
[態様105]前記折り畳まれた形状において、前記第2の投薬構成要素が複数のひだ及びデバイスの軸を有し、前記ひだは、部分的に丸みを帯びた断面を形成するような、前記軸から離れるに従って次第に小さくなる振幅のひだである、態様102~104のいずれかに記載の制御放出投薬形態。
[態様106]前記外面層が腸内で分解性である、態様102~105のいずれかに記載の制御放出剤形。
[態様107]前記穿孔が、前記外面層及び前記機能層が組み付けられて前記デバイスを形成した後に作製される、態様102~106のいずれかに記載の制御放出剤形。
[態様108]前記穿孔が、前記デバイスを形成するための前記外面層及び前記機能層の組み付けの前に、それぞれの前記外層上に作製される、態様103~107のいずれかに記載の制御放出剤形。
[態様109]前記穿孔が複数の孔を備える、態様103~108のいずれかに記載の制御放出剤形。
[態様110]前記穿孔が複数の細孔を備える、態様103~108のいずれかに記載の制御放出剤形。
[態様111]所望の穿孔の寸法、所望の穿孔の分布パターン、所望の穿孔の形状、及び所望の穿孔の量の1または複数を有する前記穿孔が形成されている、態様103~110のいずれかに記載の制御放出剤形。
[態様112]前記機能層が、前記DMF被覆粒子を有する内部マトリクスと、前記機械的強度を前記第2の投薬構成要素に与える枠とを備える、態様103~111のいずれかに記載の制御放出剤形。
[態様113]前記デバイスが、胃の内容物に可溶なポリマー及び胃の内容物に直ちには可溶でないポリマーの少なくとも一方を含む、態様102~112のいずれかに記載の制御放出剤形。
[態様114]前記胃の内容物に可溶なポリマーが、ヒドロゲル、非ヒドロゲル、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、態様113に記載の制御放出剤形。
[態様115]前記胃の内容物に可溶なポリマーがヒドロゲルであり、前記ヒドロゲルが、タンパク質、多糖類、ゼラチン、ポリデキストロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、及び上記の2種以上の任意の組み合わせからなる群より選択される、態様113に記載の制御放出剤形。
[態様116]前記胃の内容物に可溶なポリマーがヒドロゲルであり、前記ヒドロゲルがゼラチンである、態様113に記載の制御放出剤形。
[態様117]前記胃の内容物に可溶なポリマーがヒドロゲルであり、前記ヒドロゲルがヒドロキシプロピルセルロースである、態様113に記載の制御放出剤形。
[態様118]前記胃の内容物に可溶なポリマーがヒドロゲルであり、前記ヒドロゲルがヒプロメロースである、態様113に記載の制御放出剤形。
[態様119]前記胃の内容物に直ちには可溶でないポリマーが腸溶性ポリマーまたは非腸溶性の不溶性ポリマーである、態様113~118のいずれかに記載の制御放出剤形。
[態様120]前記胃の内容物に直ちには可溶でないポリマーが腸溶性ポリマーであり、前記腸溶性ポリマーが、シェラック、セラセフェート、ヒプロメロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリメタクリル酸エステル共重合体、上記の塩及び上記の2種以上の組み合わせからなる群より選択される、態様119に記載の制御放出剤形。
[態様121]前記胃の内容物に直ちには可溶でないポリマーが腸溶性ポリマーであり、前記腸溶性ポリマーがポリメタクリル酸エステル共重合体である、態様119に記載の制御放出剤形。
[態様122]前記デバイスが可塑剤を更に含む、態様102~121のいずれかに記載の制御放出剤形。
[態様123]前記デバイスが少なくとも部分的に収納されている、態様102~122のいずれかに記載の制御放出剤形。
[態様124]前記デバイスがカプセル内に収納されている、態様123に記載の制御放出剤形。
[態様125]第1の面及び反対側の第2の面を備え、胃液に直ちには可溶でない分解性ポリマー組成物、及び態様66~92のいずれかに記載のDMF被覆粒子を含む内層であって、前記DMF被覆粒子及び前記分解性ポリマー組成物が前記内層全体にわたって均一に分布し、全体にわたって均一な強度を有する前記内層と、
前記内層の前記第1の面及び前記第2の面に直接固定され、且つ前記第1及び第2の面を覆い、少なくとも1種の、親水性ポリマーと胃媒体に不溶なポリマーとのポリマー配合物を含む少なくとも1の外側の膜であって、前記内層の速度よりも大きな速度で水和可能であり、胃の環境から前記内層への胃媒体の通過を可能にし、前記内層から前記少なくとも1の外側の膜を通って胃の環境への前記DMF被覆粒子の通過を可能にする前記外側の膜と
を備え、
前記内層及び前記内層に固定された前記少なくとも1の外側の膜が、経口摂取用のカプセル内に配置可能な大きさの蛇腹折り形状に整えられ、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、且つ前記内層及び前記内層に固定された前記少なくとも1の外側の膜が、胃媒体に接触してから30分以内に、前記当初の蛇腹折り形状から少なくとも20mmの長さを有する拡がった形状へと展開するのに十分な機械的力を与える、
態様93、100及び101のいずれかに記載の制御放出剤形。
[態様126]DMF被覆粒子を含有しない足場が存在しないことを条件とする、態様125に記載の制御放出剤形。
[態様127]前記少なくとも1の外側の膜及び前記内層が、これらを、胃媒体に接触してから15分以内に、前記当初の蛇腹折り形状から、少なくとも20mmの長さを有する拡がった形状へと展開させるのに十分な機械的力を与える、態様125または126に記載の制御放出剤形。
[態様128]前記内層が、人工胃液中で1時間後に、約0.5~15Kgf/mm 2 の範囲のヤング率及び約0.03~約0.6Kgf/mm 2 の応力で記述される機械的強度を有する、態様125~127のいずれかに記載の制御放出剤形。
[態様129]2の別個の外側の膜を備え、前記外側の膜の一方が前記内層の第1の面に直接固定され、且つ前記第1の面を覆い、前記外側の膜の他方が前記内層の第2の面に直接固定され、且つ前記第2の面を覆い、前記2の外側の膜が、前記内層の外周の外側にある前記外側の膜の外周に沿って互いに直接接合され、前記内層が前記外側の膜の間に位置する、態様125~128のいずれかに記載の制御放出剤形。
[態様130]前記外側の膜が超音波溶着によって互いに接合されている、態様129に記載の制御放出剤形。
[態様131]前記外側の膜が、超音波溶着によって、前記内層の外周に隣接する領域に沿って前記内層に固定される、態様130に記載の制御放出剤形。
[態様132]前記内層の両面の中央部分が本質的に超音波溶着されていない、態様131に記載の制御放出剤形。
[態様133]前記内層及び前記外側の膜が更なる接着部材を備えていない、態様125~132のいずれかに記載の制御放出剤形。
[態様134]第1の外側の膜及び第2の外側の膜であり、前記内層を覆う2の外側の膜を備え、前記第1及び第2の外側の膜のそれぞれが前記内層の幅及び長さよりも大きな幅及び長さを有し、
前記第1及び第2の外側の膜が、前記第1及び第2の外側の膜の周囲に沿って互いに貼り付けられまたは貼り合わされ、前記第1の外側の膜は前記内層の第1の面に貼り合わされ、前記第2の膜は前記内層の第2の面に貼り合わされ、前記内層及び前記第1及び第2の外側の膜は20mmを超える平面方向の長さを有し、
前記第1及び第2の外側の膜の互いの貼り付けまたは貼り合わせが十分な機械的強度を有して、胃媒体に接触した際に未変化のままである、
態様125に記載の制御放出剤形。
[態様135]前記外側の膜が超音波溶着によって互いに貼り付けられまたは貼り合わされている、態様134に記載の制御放出剤形。
[態様136]前記内層ならびに前記第1及び第2の外側の膜が、実質的に超音波溶着されていない中央の領域を備える、態様135に記載の制御放出剤形。
[態様137]前記外側の膜と前記内層との間の前記超音波溶着が前記内層を完全に貫通していない、態様135に記載の制御放出剤形。
[態様138]前記外側の膜と前記内層との間の前記超音波溶着が連続していないパターンである、態様135に記載の制御放出剤形。
[態様139]前記外側の膜の周辺上の前記超音波溶着が、前記内層を取り囲む、但し前記内層にまで及んでいないスカート領域を形成する、態様138に記載の制御放出剤形。
[態様140]前記内層ならびに前記第1及び第2の外側の膜が、実質的に超音波溶着されていない中央の領域を備える、態様139に記載の制御放出剤形。
[態様141]前記超音波溶着された内層及び外側の膜が、人工胃液中で1時間後に約0.05~0.4Kgf/mm 2 の応力を有する、態様137に記載の制御放出剤形。
[態様142]前記外側の膜及び前記内層が、これらを、胃液に接触してから15分以内に、前記当初の蛇腹折り形状から少なくとも20mmの長さを有する拡がった形状へと展開させるのに十分な機械的力を与える、態様141に記載の制御放出剤形。
[態様143]前記外側の膜の平面方向の長さが、拡がった形状において少なくとも30mmである、態様142に記載の制御放出剤形。
[態様144]第1の面及び反対側の第2の面を有し、態様66~92のいずれかに記載のDMF被覆粒子及び分解性親水性ポリマー及び5.5よりも低いpHにおいて実質的に不溶な分解性腸溶性ポリマー、ならびに可塑剤を含む内層であって、前記DMF被覆粒子、前記分解性親水性ポリマー及び前記分解性腸溶性ポリマーが前記内層全体にわたって均一に分布している前記内層と、
前記内層を覆い、少なくとも1種の、親水性ポリマーと胃媒体に不溶なポリマーとのポリマー配合物、および少なくとも1種の可塑剤を含む、少なくとも1の外側の膜であって、胃媒体の存在下で膨潤し、前記内層に含まれる物質の1種及び前記少なくとも1の外側の膜に含まれる物質の1種が互いに超音波溶着することができる前記外側の膜と
を備え、
前記少なくとも1の外側の膜が前記内層の面に直接固定され、且つ前記外側の膜が固定された前記内層の面を覆い、20mmを超える平面方向の長さを有し、
前記少なくとも1の外側の膜及び前記内層が経口摂取用のカプセル内に配置可能な大きさの蛇腹折り形状に整えられ、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、前記少なくとも1の外側の膜は胃から前記内層への胃液の通過を可能にし、且つ前記内層から前記少なくとも1の外側の膜を通って胃への胃液及び前記活性薬剤の通過を可能にし、且つ
前記内層及び前記内層に固定された前記少なくとも1の外側の膜が、胃液に接触してから30分以内に、前記蛇腹折り形状から少なくとも20mmの長さを有する拡がった形状へと展開するのに十分な機械的力を与える、
態様93、100及び101のいずれかに記載の制御放出剤形。
[態様145]DMFを含有しない足場が存在しない、態様144に記載の制御放出剤形。
[態様146]前記内層中の前記腸溶性ポリマーが、酢酸フタル酸セルロース、ヒプロメロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート及びメタクリル酸メチル-メタクリル酸共重合体からなる群から選択される、態様144または145に記載の制御放出剤形。
[態様147]前記外側の膜中の前記ポリマー配合物がゼラチンを含む、態様144または145に記載の制御放出剤形。
[態様148]前記少なくとも1の外側の膜中の前記腸溶性ポリマーが、1種または複数種のポリメタクリル酸エステルUSPからなる群より選択される、態様144または145に記載の制御放出剤形。
[態様149]前記少なくとも1の外側の膜中の前記少なくとも1種の可塑剤がプロピレングリコールを含む、態様144または145に記載の制御放出剤形。
[態様150]前記少なくとも1の外側の膜中のゼラチンの量が、全外側の膜の組成物の約20%~約45%の量である、態様147に記載の制御放出剤形。
[態様151]前記内層が、人工胃液中で1時間後に、約0.5~約15Kgf/mm 2 のヤング率及び約0.03~約0.6Kgf/mm 2 の応力で記述される機械的強度を有する、態様144または145に記載の制御放出剤形。
[態様152]前記少なくとも1の外側の膜が前記内層の速度よりも速い速度で膨潤し、前記蛇腹折りの内層及び前記内層に固定された外側の膜を胃媒体中で展開させる、態様144または145に記載の制御放出剤形。
[態様153]前記少なくとも1の外側の膜が前記内層に強固に固定され、展開につながる力を発揮する、態様152に記載の制御放出剤形。
[態様154]前記内側の層と前記少なくとも1の外側の膜とが、人工腸液中で3時間以内に完全に分解可能となるように処方される、態様125に記載の制御放出剤形。
[態様155]ヒトにおいて、低または中カロリーの食餌下で最大24時間、前記活性薬剤を胃内滞留させるように処方された、態様125に記載の制御放出剤形。
[態様156]前記活性薬剤が、消化管の局所治療のための薬物である、態様125に記載の制御放出剤形。
[態様157]前記内層の少なくとも一方の面及び前記内層に固定された前記少なくとも1の外側の膜に固定され、態様66~92のいずれかに記載のDMF被覆粒子及び少なくとも1種の水溶性ポリマーを含み、可塑剤、DMF被覆粒子を胃において即時放出するための可溶化剤、崩壊剤、流動促進剤、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも1種の添加剤を更に含む、少なくとも1の即時放出層を更に備える、態様125に記載の制御放出剤形。
[態様158]第1の面及び反対側の第2の面を備え、態様66~92のいずれかに記載のDMF被覆粒子及び胃液に直ちには可溶でない分解性親水性ポリマー及び5.5よりも低いpHにおいて実質的に不溶な分解性腸溶性ポリマー、ならびに可塑剤を含む内層であって、前記DMF被覆粒子及び前記分解性親水性ポリマーならびに前記分解性腸溶性ポリマーが前記内層全体にわたって均一に分布している前記内層と、
前記内層の両面に直接固定され、且つ前記内層の両面を覆い、少なくとも1種の、水和可能な膨潤性ポリマーと腸溶性ポリマーとのポリマー配合物、及び少なくとも1種の可塑剤を含み、胃液の存在下で膨潤する第1及び第2の外側の膜と
を備え、
前記内層中の物質の1種及び前記第1及び第2の外側の膜のそれぞれの中の物質の1種が互いに超音波溶着することができ、
前記内層ならびに前記第1及び第2の外側の膜が20mmを超える平面方向の長さを有し、前記内層及び前記内層に貼り合わされた前記外側の膜が経口摂取用のカプセル内に配置可能な大きさの蛇腹折り形状に整えられ、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、
前記内層ならびに前記内層に固定された前記第1及び第2の外側の膜が、胃液に接触してから30分以内に、前記蛇腹折り形状から少なくとも20mmの長さを有する拡がった形状へと展開するのに十分な機械的力を与え、
前記第1及び第2の外側の膜が、前記内層の幅及び長さよりも大きな幅及び長さを有し、前記第1及び第2の外側の膜の周囲に沿って互いに超音波溶着されており、前記第1の外側の膜が前記内層の第1の面に超音波溶着され、且つ前記第2の外側の膜が前記内層の第2の面に超音波溶着されており、前記外側の膜は胃から前記内層への胃液の通過を可能にし、且つ前記内層から前記外側の膜を通って胃への胃液及び前記DMF被覆粒子の通過を可能にし、且つ
前記超音波溶着が十分な機械的強度を有し、胃媒体に接触した際に未変化のままである、
態様93、100及び101のいずれかに記載の制御放出剤形。
[態様159]経口摂取に適したカプセルを更に備え、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、前記蛇腹折り形状に整えられた前記内層ならびに前記第1及び第2の外側の膜が前記カプセル中に収納されている、態様158に記載の制御放出剤形。
[態様160]第1の面及び反対側の第2の面を備え、胃液に直ちには可溶でない分解性ポリマー組成物、及び態様66~92のいずれかに記載のDMF被覆粒子を含む内層であって、前記DMF被覆粒子及び前記分解性ポリマー組成物が前記内層全体にわたって均一に分布している前記内層と、
2の外側の膜であって、それぞれが前記内層と等しい大きさであり、前記外側の膜の一方が前記内層の第1の面に直接固定され、且つ前記第1の面を覆い、前記外側の膜の他方が前記内層の第2の面に直接固定され、且つ前記第2の面を覆い、それぞれ、少なくとも1種の、親水性ポリマーと胃媒体に不溶なポリマーとのポリマー配合物を含み、前記内層の速度よりも大きな速度で水和可能であり、且つ胃環境から前記内層への胃媒体の通過を可能にし、前記内層から前記外側の膜を通って胃環境への前記DMF被覆粒子の通過を可能にする前記2の外側の膜と
を備え、
前記内層及び前記内層に固定された前記2の外側の膜が経口摂取用のカプセル内に配置可能な大きさの蛇腹折り形状に整えられ、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、且つ
前記内層及び前記内層に固定された前記2の外側の膜が胃媒体に接触してから30分以内に、前記当初の蛇腹折り形状から少なくとも20mmの長さを有する拡がった形状へと展開するのに十分な機械的力を与える、
態様93、100及び101のいずれかに記載の制御放出剤形。
[態様161]前記外側の膜を覆う更なる層を更に備え、前記更なる層が、前記外側の膜が前記蛇腹折り形状であるときに、前記膜自体に対して粘着することを防止する粉体をまたはフィルムを備える、態様160に記載の制御放出剤形。
[態様162]前記外側の膜または前記少なくとも1の即時放出層を覆う更なる層を更に備え、前記更なる層が、前記外側の膜及び/または前記即時放出層が前記蛇腹折り形状であるときに、前記膜及び/または層自体に対して粘着することを防止する粉体またはフィルムを備える、態様157に記載の制御放出剤形。
[態様163]胃内で溶解可能な経口摂取に適したカプセルを更に備え、前記蛇腹折り形状に整えられた前記内層及び前記少なくとも1の外側の膜が前記カプセル中に収納された、態様125に記載の制御放出剤。
[態様164]胃内で溶解可能な経口摂取に適したカプセルを更に備え、前記蛇腹折り形状に整えられた前記内層及び前記少なくとも1の外側の膜が前記カプセル中に収納された、態様144に記載の制御放出剤。
[態様165]第1の面及び反対側の第2の面を有し、態様66~92のいずれかに記載のDMF被覆粒子及び分解性親水性ポリマー及び5.5よりも低いpHにおいて実質的に不溶な分解性腸溶性ポリマー、ならびに可塑剤を含む内層であって、前記DMF被覆粒子及び前記分解性親水性ポリマーならびに前記分解性腸溶性ポリマーが前記内層全体にわたって均一に分布している前記内層と、
前記内層を覆う2の外側の膜であって、それぞれが前記内層と等しい大きさであり、それぞれが、少なくとも1種の、親水性ポリマーと胃媒体に不溶なポリマーとのポリマー配合物、及び少なくとも1種の可塑剤を含み、それぞれが胃媒体の存在下で膨潤するように構成された前記外側の膜と
を備え、
前記内層に含まれる物質の1種及び前記外側の膜のそれぞれに含まれる物質の1種が互いに超音波溶着することができ、
前記2の外側の膜のそれぞれの1が、前記内層の前記第1の面及び前記第2の面の異なる1を覆い且つそれに直接固定され、前記2の外側の膜が20mmを超える平面方向の長さを有し、
前記2の外側の膜及び前記内層が経口摂取用のカプセル内に配置可能な大きさの蛇腹折り形状に整えられ、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、前記2の外側の膜は胃から前記内層への胃液の通過を可能にし、且つ前記内層から前記2の外側の膜を通って胃への胃液及び前記DMF被覆粒子の通過を可能にし、且つ
前記内層ならびに前記内層に固定された前記2の外側の膜が、胃液に接触してから30分以内に、前記蛇腹折り形状から少なくとも20mmの長さを有する拡がった形状へと展開するのに十分な機械的力を与える、
態様93、100及び101のいずれかに記載の制御放出剤形。
[態様166]第1の面及び反対側の第2の面を有し、態様66~92のいずれかに記載のDMF被覆粒子、胃液に直ちには可溶でない分解性親水性ポリマー、5.5よりも低いpHにおいて実質的に不溶な分解性腸溶性ポリマー、及び可塑剤を含む内層であって、前記DMF被覆粒子、前記分解性親水性ポリマー及び前記分解性腸溶性ポリマーが前記内層全体にわたって均一に分布している前記内層と、
前記内層を覆う第1及び第2の外側の膜であって、それぞれが前記内層と等しい大きさであり、少なくとも1種の、水和可能な膨潤性ポリマーと腸溶性ポリマーとのポリマー配合物、および少なくとも1種の可塑剤を含み、胃液の存在下で膨潤し、前記内層の両面に直接固定され、且つ前記両面を覆う前記外側の膜と
を備え、
前記内層中の物質の1種及び前記外側の膜のそれぞれの中の物質の1種が互いに超音波溶着することができ、
前記内層ならびに前記第1及び第2の外側の膜が20mmを超える平面方向の長さを有し、前記内層及び前記内層に貼り合わされた前記外側の膜が、経口摂取用のカプセル内に配置可能な大きさの蛇腹折り形状に整えられ、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、
前記内層及び前記内層に固定された前記外側の膜が、胃液に接触してから30分以内に、前記蛇腹折り形状から少なくとも20mmの長さを有する拡がった形状へと展開するのに十分な機械的力を与えることができ、
前記第1の外側の膜が前記内層の第1の面に超音波溶着され、且つ前記第2の外側の膜が前記内層の第2の面に超音波溶着されており、前記外側の膜は胃から前記内層への胃液の通過を可能にし、且つ前記内層から前記外側の膜を通って胃への胃液及び前記DMF被覆粒子の通過を可能にし、
前記内層ならびに前記第1及び第2の外側の膜が20mmを超える平面方向の長さを有し、前記内層及び前記内層に貼り合わされた前記外側の膜が、経口摂取用のカプセル内に配置可能な大きさの蛇腹折り形状に整えられ、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、且つ
前記超音波溶着が十分な機械的強度を有し、胃媒体に接触した際に未変化のままである、
態様93、100及び101のいずれかに記載の制御放出剤形。
[態様167]第1の面、反対側の第2の面、ならびに第1の面及び第2の面のそれぞれの縁の間に延在する外周面を備え、胃液に直ちには可溶でない分解性ポリマー組成物及び態様66~92のいずれかに記載のDMF被覆粒子を含む内層であって、前記DMF被覆粒子及び前記分解性ポリマー組成物が前記内層全体にわたって均一に分布している前記内層と、
2の外側の膜であって、それぞれの大きさが前記内層よりも大きく、前記外側の膜の一方が前記内層の第1の面を覆い、前記外側の膜の他方が前記内層の第2の面を覆い且つ前記外周面に接しており、それぞれ、20mmを超える平面方向の長さを有し、それぞれ、少なくとも1種の、親水性ポリマーと胃媒体に不溶なポリマーとのポリマー配合物を含み、前記内層の速度よりも大きな速度で水和可能であり、胃環境から前記内層への胃媒体の通過を可能にし、且つ前記内層から前記外側の膜を通って胃環境への前記DMF被覆粒子の通過を可能にする前記2の外側の膜と
を備え、
前記内層及び前記2の外側の膜が、経口摂取用のカプセル内に配置可能な大きさの蛇腹折り形状に整えられ、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、且つ
前記内層及び前記2の外側の膜が、胃液に接触してから30分以内に、前記当初の蛇腹折り形状から少なくとも20mmの長さを有する拡がった形状へと展開するのに十分な機械的力を与える、
態様93、100及び101のいずれかに記載の制御放出剤形。
[態様168]第1の面、反対側の第2の面、ならびに第1の面及び第2の面のそれぞれの縁の間に延在する外周面を備え、態様66~92のいずれかに記載のDMF被覆粒子、分解性親水性ポリマー、5.5よりも低いpHにおいて実質的に不溶な分解性腸溶性ポリマー、及び可塑剤を含む内層であって、前記DMF被覆粒子、前記分解性親水性ポリマー及び前記分解性腸溶性ポリマーが前記内層全体にわたって均一に分布している前記内層と、
2の外側の膜であって、それぞれの大きさが前記内層よりも大きく、前記外側の膜の一方が前記内層の第1の面を覆い、前記外側の膜の他方が前記内層の第2の面を覆い且つ前記外周面に接しており、それぞれ、20mmを超える平面方向の長さを有し、それぞれ、少なくとも1種の、親水性ポリマーと胃媒体に不溶なポリマーと少なくとも1種の可塑剤とのポリマー配合物を含み、それぞれ、胃媒体の存在下で膨潤するように構成された前記2の外側の膜と
を備え、
前記内層に含まれる物質の1種及びそれぞれの前記外側の膜に含まれる物質の1種が互いに超音波溶着することができ、
前記2の外側の膜及び前記内層が経口摂取用のカプセル内に配置可能な大きさの蛇腹折り形状に整えられ、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、前記2の外側の膜が胃から前記内層への胃液の通過を可能にし、且つ前記内層から前記2の外側の膜を通って胃への胃液及び前記DMF被覆粒子の通過を可能にし、
前記内層及び前記内層に固定された前記2の外側の膜が、胃液に接触してから30分以内に、前記蛇腹折り形状から少なくとも20mmの長さを有する拡がった形状へと展開するのに十分な機械的力を与える、
態様93、100及び101のいずれかに記載の制御放出剤形。
[態様169]第1の面、反対側の第2の面、ならびに第1の面及び第2の面のそれぞれの縁の間に延在する外周面を備え、態様66~92のいずれかに記載のDMF被覆粒子、胃液に直ちには可溶でない分解性親水性ポリマー、5.5よりも低いpHにおいて実質的に不溶な分解性腸溶性ポリマー、及び可塑剤を含む内層であって、前記DMF被覆粒子、前記分解性親水性ポリマー、及び前記分解性腸溶性ポリマーが前記内層全体にわたって均一に分布している前記内層と、
第1及び第2の外側の膜であって、それぞれが前記内層の幅及び長さよりも大きな幅及び長さを有し、第1の外側の膜が、前記内層の第1の面を覆い且つ、超音波溶着によって前記第1の面に固定され、第2の外側の膜が、前記内層の第2の面を覆い、超音波溶着によって、前記第2の面に固定され、且つ前記外周面に接しており、それぞれ、少なくとも1種の、水和可能な膨潤性ポリマーと腸溶性ポリマーとのポリマー配合物、および少なくとも1種の可塑剤を含み、胃液の存在下で膨潤し、胃から前記内層への胃液の通過を可能にし、且つ前記内層から前記外側の膜を通って胃への胃液及び前記DMF被覆粒子の通過を可能にする前記外側の膜と
を備え、
前記内層中の物質の1種及び前記外側の膜のそれぞれの中の物質の1種が互いに超音波溶着することができ、
前記内層ならびに前記第1及び第2の外側の膜が20mmを超える平面方向の長さを有し、前記内層及び前記内層に貼り合わされた前記外側の膜が経口摂取用のカプセル内に配置可能な大きさの蛇腹折り形状に整えられ、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、
前記内層及び前記内層に固定された前記外側の膜が、胃液に接触してから30分以内に、前記蛇腹折り形状から少なくとも20mmの長さを有する拡がった形状へと展開するのに十分な機械的力を与えることができ、且つ
前記超音波溶着が十分な機械的強度を有し、胃媒体に接触した際に未変化のままである、
態様93、100及び101のいずれかに記載の制御放出剤形。
[態様170]前記2の外側の膜が、前記内層の外周の外側にある前記第1及び第2の外側の膜の外周に沿って、互いに超音波溶着されている、態様169に記載の制御放出剤形。
[態様171]前記内層が、前記拡がったデバイスを胃媒体中で少なくとも5時間保持するために必要な機械的強度を与えるように処方されている、態様125に記載の制御放出剤形。
[態様172]DMFを含む内層と、
前記内層を覆う少なくとも1の外側の膜と
を備え、
前記外側の膜が前記内層の速度よりも大きな速度で水和可能であり、前記外側の膜及び前記内層が蛇腹折り形状に整えられ、前記外側の膜及び前記内層が、胃液に接触した場合に、前記当初の蛇腹折り形状から拡がった形状へと展開するのに十分な機械的力を与え、治療を受ける対象の胃において少なくとも3時間保持される胃内滞留性剤形。
[態様173]前記内層が態様66~92のいずれかに記載のDMF被覆粒子を含む、態様172に記載の胃内滞留性剤形。
[態様174]前記内層が腸溶性被覆されていないDMFを含む、態様172に記載の胃内滞留性剤形。
[態様175]遅延パルス放出剤形である、態様172~174のいずれかに記載の胃内滞留性剤形。
[態様176]胃においてDMFを実質的に放出しない、態様175に記載の胃内滞留性剤形。
[態様177]胃において放出されるDMFが20%未満、10%未満、5%未満または1%未満である、態様175に記載の胃内滞留性剤形。
[態様178]小腸において、2時間以内にDMFの70~100%が放出される、態様175~177のいずれかに記載の胃内滞留性剤形。
[態様179]前記内層が未腸溶性被覆DMFを含み、2の腸溶性層であって、それらの間に前記内層を挟持する前記腸溶性層を更に備える、態様175~178のいずれかに記載の胃内滞留性剤形。
[態様180]前記内層が未腸溶性被覆DMFを含み、前記未腸溶性被覆DMFが腸溶性層に包埋されている、態様175~178のいずれかに記載の胃内滞留性剤形。
[態様181]前記内層が未腸溶性被覆DMFを含み、前記未腸溶性被覆DMFが1種または複数種の腸溶性ポリマーを含む前記内層に包埋されている、態様175~178のいずれかに記載の胃内滞留性剤形。
[態様182]前記内層が胃媒体に不溶なポリマーを含む、態様175~181のいずれかに記載の胃内滞留性剤形。
[態様183]遅延徐放性剤形である、態様172~174のいずれかに記載の胃内滞留性剤形。
[態様184]前記内層が態様66~92のいずれかに記載のDMF被覆粒子を含み、前記DMF被覆粒子の70~100%が8~12時間にわたって前記内層から胃に放出される、態様183に記載の胃内滞留性剤形。
[態様185]前記内層が分解性親水性ポリマー、分解性腸溶性ポリマー、親水性ポリマーまたはそれらの混合物であるポリマーを含む、態様183または184に記載の胃内滞留性剤形。
[態様186]2の外側の膜を備える、態様172~185のいずれかに記載の胃内滞留性剤形。
[態様187]前記外側の膜が、少なくとも1種の、親水性ポリマーと胃媒体に不溶なポリマーとのポリマー配合物、及び少なくとも1種の可塑剤を含む、態様172~186のいずれかに記載の胃内滞留性剤形。
[態様188]胃液に接触した場合に、30分以内に、前記当初の蛇腹折り形状から、少なくとも20mmの長さを有する拡がった形状へと展開する、態様172~187のいずれかに記載の胃内滞留性剤形。
[態様189]カプセル中に入っている、態様172~188のいずれかに記載の胃内滞留性剤形。
[態様190]前記カプセルが胃において溶解可能である、態様189に記載の胃内滞留性剤形。
[態様191](a)第1の用量のフマル酸ジメチルを含む第1の投薬構成要素と、
(b)第2の用量のフマル酸ジメチルを含む第2の投薬構成要素と
を備え、
対象に経口投与される場合、第1及び第2の用量のフマル酸ジメチルが持続的なまたはパルス状の形態で送達され、且つ第2の用量が治療を受ける対象の胃及び/または小腸に少なくとも3時間保持され、第2の投薬構成要素が態様66~92のいずれかに記載のDMF被覆粒子を含む単位剤形。
[態様192]第1及び第2の用量がパルス状の形態で送達され、前記パルス状の形態が第1及び第2の用量のDMFの送達の間の約2時間~約14時間の遅延時間を特徴とする、態様191に記載の単位剤形。
[態様193]前記遅延時間が約6時間~約12時間である、態様192に記載の単位剤形。
[態様194]前記遅延時間が約8時間~約12時間である、態様193に記載の単位剤形。
[態様195]第2の投薬構成要素が、膨潤性剤形、浮遊性剤形、粘膜付着性剤形、マトリクス、浸透圧性剤形、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される制御放出剤形である、態様191~194のいずれかに記載の単位剤形。
[態様196]第2の投薬構成要素の胃内滞留時間が約4時間~約18時間である、態様195に記載の単位剤形。
[態様197]第2の投薬構成要素の胃内滞留時間が約6時間~約14時間である、態様195に記載の単位剤形。
[態様198]第2の投薬構成要素の胃内滞留時間が約8時間~約14時間である、態様195に記載の単位剤形。
[態様199]第1の投薬構成要素が、マイクロペレット、マイクロタブレット、カプセル、顆粒、または錠剤の形態である、態様191~198のいずれかに記載の単位剤形。
[態様200]第1の投薬構成要素が腸溶性被覆即時放出剤形である、態様191~198のいずれかに記載の単位剤形。
[態様201]第1の投薬構成要素がマイクロタブレットの形態であり、前記マイクロタブレットが腸溶性被覆されている、態様191~198のいずれかに記載の単位剤形。
[態様202]第1の投薬構成要素が腸溶性被覆された結晶または粒子の形態である、態様191~198のいずれかに記載の単位剤形。
[態様203]第1の投薬構成要素が約80mg~約1000mgのDMFを含む、態様191~202のいずれかに記載の単位剤形。
[態様204]第2の投薬構成要素が約80mg~約1000mgのDMFを含む、態様191~203のいずれかに記載の単位剤形。
[態様205]前記単位剤形を投与された対象が、(a)約4.81h.mg/L~約11.2h.mg/Lの範囲の平均血漿MMF AUC 全体 、(b)約2.4h.mg/L~約5.5h.mg/Lの範囲の平均血漿MMF AUC 0~12 、及び(c)約2.4h.mg/L~約5.6h.mg/Lの範囲の平均AUC 0~無限大 からなる薬物動態学的パラメータの1または複数を示す、態様191~204のいずれかに記載の単位剤形。
[態様206]第1の投薬構成要素が複数の腸溶性被覆DMFマイクロタブレットまたはマイクロペレットから本質的になる、態様203~205のいずれかに記載の単位剤形。
[態様207]第1の投薬構成要素中の前記腸溶性被覆DMFマイクロタブレットまたはマイクロペレットの平均径が5,000ミクロン以下である、態様206に記載の単位剤形。
[態様208]第1の投薬構成要素が態様66~92のいずれかに記載のDMF被覆粒子を含む、態様191~207のいずれかに記載の単位剤形。
[態様209]第2の投薬構成要素が態様102~172のいずれかに記載の制御放出剤形または態様173~190のいずれかに記載の胃内滞留性剤形である、態様191~208のいずれかに記載の単位剤形。
[態様210]第2の投薬構成要素が態様125~172のいずれかに記載の制御放出剤形であり、第1の投薬構成要素が少なくとも1の外側の膜に固定された少なくとも1の即時放出層であり、前記少なくとも1の即時放出層が態様66~92のいずれかに記載のDMF被覆粒子及び少なくとも1種の水溶性ポリマーを含み、前記少なくとも1の即時放出層が、可塑剤、DMF被覆粒子を胃に即時放出するための可溶化剤、崩壊剤、流動促進剤、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも1種の添加剤を更に含む、態様209に記載の単位剤形。
[態様211](a)第1の用量のフマル酸ジメチルを含み、腸溶性被覆即時放出剤形である第1の投薬構成要素と、
(b)第2の用量のフマル酸ジメチルを含む第2の投薬構成要素と
を備え、
対象に経口投与された場合、第2の用量が治療を受ける対象の胃に少なくとも3時間保持され、第2の投薬構成要素が態様173~190のいずれかに記載の胃内滞留性剤形である単位剤形。
[態様212]第1の投薬構成要素と第2の投薬構成要素とが互いに物理的に結合されていない、態様191~209及び211のいずれかに記載の単位剤形。
[態様213]態様1~65のいずれかに記載のDMF粒子または態様66~92のいずれかに記載のDMF被覆粒子を含む医薬組成物。
[態様214]治療を必要とする対象における多発性硬化症の治療方法であって、前記対象に有効量の態様213に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記治療方法。
[態様215]治療を必要とする対象における多発性硬化症の治療方法であって、前記対象に態様93~209のいずれかに記載の剤形を投与することを含む、前記治療方法。
Claims (215)
- 50μm~100μmの体積中位径(D50)を有するフマル酸ジメチル(DMF)粒子。
- D50が60μm~100μmである、請求項1に記載のDMF粒子。
- D50が70μm~100μmである、請求項1に記載のDMF粒子。
- D50が80μm~100μmである、請求項1に記載のDMF粒子。
- スパン((D0.9-D0.1)/D0.5)が2.0未満である、請求項1~4のいずれか1項に記載のDMF粒子。
- 前記スパンが1.9未満または1.8未満である、請求項5に記載のDMF粒子。
- 前記スパンが1.7未満である、請求項5に記載のDMF粒子。
- 前記スパンが1.6未満である、請求項5に記載のDMF粒子。
- 前記スパンが1.3~1.9の範囲である、請求項5に記載のDMF粒子。
- 前記スパンが1.5~1.8の範囲である、請求項5に記載のDMF粒子。
- 請求項1~10のいずれか1項に記載のDMF粒子であって、10μm未満の粒径を有するものが前記粒子の10%未満である前記粒子。
- 請求項11に記載のDMF粒子であって、10μm未満の粒径を有するものが該粒子の5%未満である前記粒子。
- 1.7未満の流速指数を有する、請求項1~12のいずれか1項に記載のDMF粒子。
- 前記流速指数が1.4未満である、請求項13に記載のDMF粒子。
- 前記流速指数が1.25未満である、請求項13に記載のDMF粒子。
- 前記流速指数が1.0~1.7の範囲である、請求項13に記載のDMF粒子。
- 前記流速指数が1.0~1.4の範囲である、請求項16に記載のDMF粒子。
- 比エネルギー(SE)が15.0未満である、請求項1~17のいずれか1項に記載のDMF粒子。
- SEが7.0未満である、請求項18に記載のDMF粒子。
- SEが4.0~13.0の範囲である、請求項18に記載のDMF粒子。
- SEが4.0~7.0の範囲である、請求項18に記載のDMF粒子。
- 2.0より大きい流動関数値を有する、請求項1~21のいずれか1項に記載のDMF
粒子。 - 前記流動関数が4.0より大きい、請求項22に記載のDMF粒子。
- 前記流動関数が8.0より大きい、請求項22に記載のDMF粒子。
- 前記流動関数が10.0より大きい、請求項22に記載のDMF粒子。
- 前記流動関数が2.0~20.0の範囲である、請求項22に記載のDMF粒子。
- 前記流動関数が2.0~11.0の範囲である、請求項22に記載のDMF粒子。
- 前記流動関数が5.0~15.0の範囲である、請求項22に記載のDMF粒子。
- 1kPaで透過性試験を受ける場合に、圧力損失が0.4mBar未満である、請求項1~28のいずれか1項に記載のDMF粒子。
- 前記圧力損失が、0.35mBar未満である、請求項29に記載のDMF粒子。
- 前記圧力損失が0.3mBar未満である、請求項29に記載のDMF粒子。
- 15kPaで透過性試験を受ける場合に、圧力損失が0.5mBar未満である、請求項1~31のいずれか1項に記載のDMF粒子。
- 前記圧力損失が0.35mBar未満である、請求項32に記載のDMF粒子。
- 前記圧力損失が0.3mBar未満である、請求項32に記載のDMF粒子。
- Malvern Morphologi G3装置を用いて測定された場合に、前記粒子の30%超が80未満の強度を有する、請求項1~34のいずれか1項に記載のDMF粒子。
- 前記粒子の累積体積による40%が0.8~0.9の範囲の円形度値を有する、請求項1~35のいずれか1項に記載のDMF粒子。
- 湿式摩砕によってDMF粒子径を低減させるステップを含む、請求項1~36のいずれか1項に記載のDMF粒子の調製方法。
- a)DMFの溶液をDMFの核形成温度よりも低温に冷却して、沈殿したDMF粒子を含むスラリーを生成させるステップと、
b)沈殿したDMF粒子を含む前記スラリーを、所望の粒子径の低減が達成されるまで湿式摩砕するステップと
を含む、請求項37に記載の方法。 - ステップb)における前記湿式摩砕が、前記スラリーの温度が60℃~62℃の範囲であるときに開始する、請求項38に記載の方法。
- 前記スラリーが連続的に冷却されながら、ステップb)における前記湿式摩砕が実施される、請求項38または39に記載の方法。
- 前記スラリーが10°~25℃の範囲の温度に冷却される、請求項39または40に記載の方法。
- 前記スラリーが10°~15℃の範囲の温度に冷却される、請求項41に記載の方法。
- 前記スラリーが4~10時間にわたって冷却される、請求項41または42に記載の方法。
- 前記湿式摩砕が、沈殿したDMF粒子を含む前記スラリーを、所望の粒子径の低減に達するまで高せん断混合機を通して再循環させることによって実施される、請求項38~43のいずれか1項に記載の方法。
- 前記粒子径が前記湿式摩砕ステップの間に監視される、請求項37~44のいずれか1項に記載の方法。
- 所望の粒子径の低減が達成されるまで、DMF結晶を含むスラリーを湿式摩砕することを含む、請求項37に記載の方法。
- 前記DMF結晶がDMFの溶液を冷却することによって調製される、請求項46に記載の方法。
- a)50℃からDMFの核形成温度よりも低温の範囲の温度のDMFのスラリーを提供するステップと、
b)所望の粒子径の低減が達成されるまで前記スラリーを湿式摩砕するステップと
を含む、請求項37に記載の方法。 - 前記DMFのスラリーが60℃~62℃の範囲の温度である、請求項48に記載の方法。
- 前記スラリーが連続的に冷却されながら、ステップb)における前記湿式摩砕が実施される、請求項48または49に記載の方法。
- 前記スラリーが10℃~25℃の範囲の温度に冷却される、請求項50に記載の方法。
- 前記スラリーが、10℃~15℃の範囲の温度に冷却される、請求項51に記載の方法。
- 前記スラリーが4~10時間の期間にわたって冷却される、請求項51または52に記載の方法。
- 前記湿式摩砕が、沈殿したDMF粒子を含む前記スラリーを、所望の粒子径の低減に達するまで高せん断造粒機を通して再循環させることによって実施される、請求項48~53のいずれか1項に記載の方法。
- 前記粒子径が前記湿式摩砕ステップの間に監視される、請求項48~54のいずれか1項に記載の方法。
- 前記DMFの溶液が溶媒としてメタノールを含む、請求項37~55のいずれか1項記載の方法。
- 前記湿式摩砕ステップ後に、前記DMF粒子を含む前記スラリーをDMFの核形成温度より低い温度に加熱し、その後前記加熱されたスラリーを冷却することを更に含む、請求項37~56のいずれか1項に記載の方法。
- 前記スラリーが20~50℃の範囲の温度に加熱される、請求項57に記載の方法。
- 前記スラリーが38~42℃の範囲の温度に加熱される、請求項58に記載の方法。
- 前記スラリーが約28~32℃に加熱される、請求項58に記載の方法。
- 前記スラリーが1℃/分の速度で加熱される、請求項59または60に記載の方法。
- 前記加熱されたスラリーが0°~10℃の範囲の温度に冷却される、請求項57~61のいずれか1項に記載の方法。
- 前記スラリーが1℃/分の速度で冷却される、請求項62に記載の方法。
- 前記湿式摩砕ステップ後に前記DMF粒子が単離される、請求項37~63のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項37~64のいずれか1項に係る方法によって調製されたDMF粒子。
- 腸溶性コーティングで被覆されたフマル酸ジメチル(DMF)出発粒子を含むDMF被覆粒子であって、上記腸溶性被覆DMF粒子が、溶解媒体としてペプシンを含まないUSP人口胃液(SGF)を用いたイン・ビトロ溶解試験に供される場合に、4~12時間にわたって放出するDMFが20%以下である、前記DMF被覆粒子。
- 4~12時間にわたって放出されるDMFが15%以下である、請求項66に記載のDMF被覆粒子。
- 500μm未満の粒子径を有する、請求項66または67に記載のDMF被覆粒子。
- 100μm~500μmの範囲の中位径(D50)を有する、請求項66~68のいずれか1項に記載のDMF被覆粒子。
- 100μm~250μmの範囲のD50値を有する、請求項69に記載のDMF被覆粒子。
- 前記被覆粒子のスパン(D0.9-D0.1/D0.5)が1.0以下である、請求項66~70のいずれか1項に記載のDMF被覆粒子。
- 前記被覆粒子のスパンが0.8未満である、請求項71に記載のDMF被覆粒子。
- 前記被覆粒子のスパンが0.6未満である、請求項71に記載のDMF被覆粒子。
- 前記被覆粒子のスパンが0.5~1.0の範囲である、請求項71に記載のDMF被覆粒子。
- 前記被覆粒子のスパンが0.6~0.8の範囲である、請求項71に記載のDMF被覆粒子。
- 前記腸溶性コーティングの重量が、前記DMF出発粒子の重量の30%を超える、請求項66~75のいずれか1項に記載のDMF被覆粒子。
- 前記腸溶性コーティングの重量が、前記DMF出発粒子の重量の50%を超える、請求項76に記載のDMF被覆粒子。
- 前記腸溶性コーティングの重量が、前記DMF出発粒子の重量の80%を超える、請求項76に記載のDMF被覆粒子。
- 前記腸溶性コーティングの重量が、前記DMF出発粒子の重量の30~200%である、請求項76に記載のDMF被覆粒子。
- 前記腸溶性コーティングの重量が、前記DMF出発粒子の重量の50~150%である、請求項76に記載のDMF被覆粒子。
- 前記腸溶性コーティングの重量が、前記DMF出発粒子の重量の80~120%である、請求項76に記載のDMF被覆粒子。
- 前記腸溶性コーティングの重量が、前記DMF出発粒子の重量の90~120%である、請求項76に記載のDMF被覆粒子。
- 前記腸溶性コーティングが、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、ヒプロメロースフタレート(HPMCP)、酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される賦形剤を含む、請求項66~82のいずれか1項に記載のDMF被覆粒子。
- 前記腸溶性コーティングがメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む、請求項83に記載のDMF被覆粒子。
- 前記共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が0.8:1~1.2:1である、請求項84に記載のDMF被覆粒子。
- 前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が1:1(オイドラギットL100)である、請求項85に記載のDMF被覆粒子。
- 前記腸溶性コーティングが可塑剤を含む、請求項66~86のいずれか1項に記載のDMF被覆粒子。
- 前記可塑剤が、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びビタミンEからなる群より選択される、請求項87に記載のDMF被覆粒子。
- 前記可塑剤がクエン酸トリエチルである、請求項88に記載のDMF被覆粒子。
- 前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対するクエン酸トリエチルの重量比が1:1~1:20である、請求項89に記載のDMF被覆粒子。
- 前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対するクエン酸トリエチルの重量比が1:5である、請求項90に記載のDMF被覆粒子。
- 請求項1~36及び65のいずれか1項に記載のDMF出発粒子、請求項66~91のいずれか1項に記載のDMF被覆粒子。
- フマル酸ジメチル(DMF)が、治療を受ける対象の胃及び/または小腸中に少なくとも3時間保持される、請求項66~92のいずれか1項に記載のDMF被覆粒子を含む制御放出剤形。
- 胃液に接触した場合に膨潤し、それによって胃にDMFを保持する、請求項93に記載の制御放出剤形。
- 胃液に接触した場合に浮遊し、それによって胃にDMFを保持する、請求項93に記載の制御放出剤形。
- 小腸中にDMFが保持される粘膜付着性剤形である、請求項93に記載の制御放出剤形。
- 小腸中にDMFが保持される、請求項93に記載の制御放出剤形。
- マトリクスの形態である、請求項93に記載の制御放出剤形。
- 浸透圧性剤形である、請求項93に記載の制御放出剤形。
- 前記制御放出剤形を投与された対象が、(a)約4.81h.mg/L~約11.2h.mg/Lの範囲の平均血漿MMF AUC全体、(b)約2.4h.mg/L~約5.5h.mg/Lの範囲の平均血漿MMF AUC0~12、及び(c)約2.4h.mg/L~約5.6h.mg/Lの範囲の平均AUC0~無限大からなる薬物動態学的パラメータの1または複数を示す、請求項93~99のいずれか1項に記載の制御放出剤形。
- 約80mg~約1000mgのDMFを含有する、請求項93~100のいずれかに記載の制御放出剤形。
- 経口摂取のための折り畳まれた形状から胃内滞留のための拡がった形状へと展開するように構成された折り畳まれたデバイスであって、2の外面層であり、それらの間に機能層を挟持する前記外面層を備え、前記機能層が請求項66~92のいずれか1項に記載のDMF被覆粒子を含み、且つ前記デバイスの展開時に、胃内滞留させるための前記拡がった形状の維持を可能にするのに十分な機械的強度を前記デバイスに付与するように構成される、前記デバイスである、請求項93、100及び101のいずれか1項に記載の制御放出剤形。
- 前記外面層の少なくとも一方が穿孔を備える、請求項102に記載の制御放出剤形。
- 前記穿孔が両方の前記外面層に設けられる、請求項102に記載の制御放出剤形。
- 前記折り畳まれた形状において、前記第2の投薬構成要素が複数のひだ及びデバイスの軸を有し、前記ひだは、部分的に丸みを帯びた断面を形成するような、前記軸から離れるに従って次第に小さくなる振幅のひだである、請求項102~104のいずれか1項に記
載の制御放出投薬形態。 - 前記外面層が腸内で分解性である、請求項102~105のいずれか1項に記載の制御放出剤形。
- 前記穿孔が、前記外面層及び前記機能層が組み付けられて前記デバイスを形成した後に作製される、請求項102~106のいずれか1項に記載の制御放出剤形。
- 前記穿孔が、前記デバイスを形成するための前記外面層及び前記機能層の組み付けの前に、それぞれの前記外層上に作製される、請求項103~107のいずれか1項に記載の制御放出剤形。
- 前記穿孔が複数の孔を備える、請求項103~108のいずれか1項に記載の制御放出剤形。
- 前記穿孔が複数の細孔を備える、請求項103~108のいずれか1項に記載の制御放出剤形。
- 所望の穿孔の寸法、所望の穿孔の分布パターン、所望の穿孔の形状、及び所望の穿孔の量の1または複数を有する前記穿孔が形成されている、請求項103~110のいずれか1項に記載の制御放出剤形。
- 前記機能層が、前記DMF被覆粒子を有する内部マトリクスと、前記機械的強度を前記第2の投薬構成要素に与える枠とを備える、請求項103~111のいずれか1項に記載の制御放出剤形。
- 前記デバイスが、胃の内容物に可溶なポリマー及び胃の内容物に直ちには可溶でないポリマーの少なくとも一方を含む、請求項102~112のいずれか1項に記載の制御放出剤形。
- 前記胃の内容物に可溶なポリマーが、ヒドロゲル、非ヒドロゲル、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項113に記載の制御放出剤形。
- 前記胃の内容物に可溶なポリマーがヒドロゲルであり、前記ヒドロゲルが、タンパク質、多糖類、ゼラチン、ポリデキストロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、及び上記の2種以上の任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項113に記載の制御放出剤形。
- 前記胃の内容物に可溶なポリマーがヒドロゲルであり、前記ヒドロゲルがゼラチンである、請求項113に記載の制御放出剤形。
- 前記胃の内容物に可溶なポリマーがヒドロゲルであり、前記ヒドロゲルがヒドロキシプロピルセルロースである、請求項113に記載の制御放出剤形。
- 前記胃の内容物に可溶なポリマーがヒドロゲルであり、前記ヒドロゲルがヒプロメロースである、請求項113に記載の制御放出剤形。
- 前記胃の内容物に直ちには可溶でないポリマーが腸溶性ポリマーまたは非腸溶性の不溶性ポリマーである、請求項113~118のいずれか1項に記載の制御放出剤形。
- 前記胃の内容物に直ちには可溶でないポリマーが腸溶性ポリマーであり、前記腸溶性ポリマーが、シェラック、セラセフェート、ヒプロメロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリメタクリル酸エステル共重合体、上記の塩及び上記の2種以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項119に記載の制御放出剤形。
- 前記胃の内容物に直ちには可溶でないポリマーが腸溶性ポリマーであり、前記腸溶性ポリマーがポリメタクリル酸エステル共重合体である、請求項119に記載の制御放出剤形。
- 前記デバイスが可塑剤を更に含む、請求項102~121のいずれか1項に記載の制御放出剤形。
- 前記デバイスが少なくとも部分的に収納されている、請求項102~122のいずれか1項に記載の制御放出剤形。
- 前記デバイスがカプセル内に収納されている、請求項123に記載の制御放出剤形。
- 第1の面及び反対側の第2の面を備え、胃液に直ちには可溶でない分解性ポリマー組成物、及び請求項66~92のいずれか1項に記載のDMF被覆粒子を含む内層であって、前記DMF被覆粒子及び前記分解性ポリマー組成物が前記内層全体にわたって均一に分布し、全体にわたって均一な強度を有する前記内層と、
前記内層の前記第1の面及び前記第2の面に直接固定され、且つ前記第1及び第2の面を覆い、少なくとも1種の、親水性ポリマーと胃媒体に不溶なポリマーとのポリマー配合物を含む少なくとも1の外側の膜であって、前記内層の速度よりも大きな速度で水和可能であり、胃の環境から前記内層への胃媒体の通過を可能にし、前記内層から前記少なくとも1の外側の膜を通って胃の環境への前記DMF被覆粒子の通過を可能にする前記外側の膜と
を備え、
前記内層及び前記内層に固定された前記少なくとも1の外側の膜が、経口摂取用のカプセル内に配置可能な大きさの蛇腹折り形状に整えられ、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、且つ前記内層及び前記内層に固定された前記少なくとも1の外側の膜が、胃媒体に接触してから30分以内に、前記当初の蛇腹折り形状から少なくとも20mmの長さを有する拡がった形状へと展開するのに十分な機械的力を与える、
請求項93、100及び101のいずれか1項に記載の制御放出剤形。 - DMF被覆粒子を含有しない足場が存在しないことを条件とする、請求項125に記載の制御放出剤形。
- 前記少なくとも1の外側の膜及び前記内層が、これらを、胃媒体に接触してから15分以内に、前記当初の蛇腹折り形状から、少なくとも20mmの長さを有する拡がった形状へと展開させるのに十分な機械的力を与える、請求項125または126に記載の制御放出剤形。
- 前記内層が、人工胃液中で1時間後に、約0.5~15Kgf/mm2の範囲のヤング率及び約0.03~約0.6Kgf/mm2の応力で記述される機械的強度を有する、請求項125~127のいずれか1項に記載の制御放出剤形。
- 2の別個の外側の膜を備え、前記外側の膜の一方が前記内層の第1の面に直接固定され、且つ前記第1の面を覆い、前記外側の膜の他方が前記内層の第2の面に直接固定され、且つ前記第2の面を覆い、前記2の外側の膜が、前記内層の外周の外側にある前記外側の膜の外周に沿って互いに直接接合され、前記内層が前記外側の膜の間に位置する、請求項125~128のいずれか1項に記載の制御放出剤形。
- 前記外側の膜が超音波溶着によって互いに接合されている、請求項129に記載の制御放出剤形。
- 前記外側の膜が、超音波溶着によって、前記内層の外周に隣接する領域に沿って前記内層に固定される、請求項130に記載の制御放出剤形。
- 前記内層の両面の中央部分が本質的に超音波溶着されていない、請求項131に記載の制御放出剤形。
- 前記内層及び前記外側の膜が更なる接着部材を備えていない、請求項125~132のいずれか1項に記載の制御放出剤形。
- 第1の外側の膜及び第2の外側の膜であり、前記内層を覆う2の外側の膜を備え、前記第1及び第2の外側の膜のそれぞれが前記内層の幅及び長さよりも大きな幅及び長さを有し、
前記第1及び第2の外側の膜が、前記第1及び第2の外側の膜の周囲に沿って互いに貼り付けられまたは貼り合わされ、前記第1の外側の膜は前記内層の第1の面に貼り合わされ、前記第2の膜は前記内層の第2の面に貼り合わされ、前記内層及び前記第1及び第2の外側の膜は20mmを超える平面方向の長さを有し、
前記第1及び第2の外側の膜の互いの貼り付けまたは貼り合わせが十分な機械的強度を有して、胃媒体に接触した際に未変化のままである、
請求項125に記載の制御放出剤形。 - 前記外側の膜が超音波溶着によって互いに貼り付けられまたは貼り合わされている、請求項134に記載の制御放出剤形。
- 前記内層ならびに前記第1及び第2の外側の膜が、実質的に超音波溶着されていない中央の領域を備える、請求項135に記載の制御放出剤形。
- 前記外側の膜と前記内層との間の前記超音波溶着が前記内層を完全に貫通していない、請求項135に記載の制御放出剤形。
- 前記外側の膜と前記内層との間の前記超音波溶着が連続していないパターンである、請求項135に記載の制御放出剤形。
- 前記外側の膜の周辺上の前記超音波溶着が、前記内層を取り囲む、但し前記内層にまで及んでいないスカート領域を形成する、請求項138に記載の制御放出剤形。
- 前記内層ならびに前記第1及び第2の外側の膜が、実質的に超音波溶着されていない中央の領域を備える、請求項139に記載の制御放出剤形。
- 前記超音波溶着された内層及び外側の膜が、人工胃液中で1時間後に約0.05~0.4Kgf/mm2の応力を有する、請求項137に記載の制御放出剤形。
- 前記外側の膜及び前記内層が、これらを、胃液に接触してから15分以内に、前記当初の蛇腹折り形状から少なくとも20mmの長さを有する拡がった形状へと展開させるのに十分な機械的力を与える、請求項141に記載の制御放出剤形。
- 前記外側の膜の平面方向の長さが、拡がった形状において少なくとも30mmである、請求項142に記載の制御放出剤形。
- 第1の面及び反対側の第2の面を有し、請求項66~92のいずれか1項に記載のDMF被覆粒子及び分解性親水性ポリマー及び5.5よりも低いpHにおいて実質的に不溶な分解性腸溶性ポリマー、ならびに可塑剤を含む内層であって、前記DMF被覆粒子、前記分解性親水性ポリマー及び前記分解性腸溶性ポリマーが前記内層全体にわたって均一に分布している前記内層と、
前記内層を覆い、少なくとも1種の、親水性ポリマーと胃媒体に不溶なポリマーとのポリマー配合物、および少なくとも1種の可塑剤を含む、少なくとも1の外側の膜であって、胃媒体の存在下で膨潤し、前記内層に含まれる物質の1種及び前記少なくとも1の外側の膜に含まれる物質の1種が互いに超音波溶着することができる前記外側の膜と
を備え、
前記少なくとも1の外側の膜が前記内層の面に直接固定され、且つ前記外側の膜が固定された前記内層の面を覆い、20mmを超える平面方向の長さを有し、
前記少なくとも1の外側の膜及び前記内層が経口摂取用のカプセル内に配置可能な大きさの蛇腹折り形状に整えられ、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、前記少なくとも1の外側の膜は胃から前記内層への胃液の通過を可能にし、且つ前記内層から前記少なくとも1の外側の膜を通って胃への胃液及び前記活性薬剤の通過を可能にし、且つ
前記内層及び前記内層に固定された前記少なくとも1の外側の膜が、胃液に接触してから30分以内に、前記蛇腹折り形状から少なくとも20mmの長さを有する拡がった形状へと展開するのに十分な機械的力を与える、
請求項93、100及び101のいずれか1項に記載の制御放出剤形。 - DMFを含有しない足場が存在しない、請求項144に記載の制御放出剤形。
- 前記内層中の前記腸溶性ポリマーが、酢酸フタル酸セルロース、ヒプロメロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート及びメタクリル酸メチル-メタクリル酸共重合体からなる群から選択される、請求項144または145に記載の制御放出剤形。
- 前記外側の膜中の前記ポリマー配合物がゼラチンを含む、請求項144または145に記載の制御放出剤形。
- 前記少なくとも1の外側の膜中の前記腸溶性ポリマーが、1種または複数種のポリメタクリル酸エステルUSPからなる群より選択される、請求項144または145に記載の制御放出剤形。
- 前記少なくとも1の外側の膜中の前記少なくとも1種の可塑剤がプロピレングリコールを含む、請求項144または145に記載の制御放出剤形。
- 前記少なくとも1の外側の膜中のゼラチンの量が、全外側の膜の組成物の約20%~約45%の量である、請求項147に記載の制御放出剤形。
- 前記内層が、人工胃液中で1時間後に、約0.5~約15Kgf/mm2のヤング率及び約0.03~約0.6Kgf/mm2の応力で記述される機械的強度を有する、請求項
144または145に記載の制御放出剤形。 - 前記少なくとも1の外側の膜が前記内層の速度よりも速い速度で膨潤し、前記蛇腹折りの内層及び前記内層に固定された外側の膜を胃媒体中で展開させる、請求項144または145に記載の制御放出剤形。
- 前記少なくとも1の外側の膜が前記内層に強固に固定され、展開につながる力を発揮する、請求項152に記載の制御放出剤形。
- 前記内側の層と前記少なくとも1の外側の膜とが、人工腸液中で3時間以内に完全に分解可能となるように処方される、請求項125に記載の制御放出剤形。
- ヒトにおいて、低または中カロリーの食餌下で最大24時間、前記活性薬剤を胃内滞留させるように処方された、請求項125に記載の制御放出剤形。
- 前記活性薬剤が、消化管の局所治療のための薬物である、請求項125に記載の制御放出剤形。
- 前記内層の少なくとも一方の面及び前記内層に固定された前記少なくとも1の外側の膜に固定され、請求項66~92のいずれか1項に記載のDMF被覆粒子及び少なくとも1種の水溶性ポリマーを含み、可塑剤、DMF被覆粒子を胃において即時放出するための可溶化剤、崩壊剤、流動促進剤、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも1種の添加剤を更に含む、少なくとも1の即時放出層を更に備える、請求項125に記載の制御放出剤形。
- 第1の面及び反対側の第2の面を備え、請求項66~92のいずれか1項に記載のDMF被覆粒子及び胃液に直ちには可溶でない分解性親水性ポリマー及び5.5よりも低いpHにおいて実質的に不溶な分解性腸溶性ポリマー、ならびに可塑剤を含む内層であって、前記DMF被覆粒子及び前記分解性親水性ポリマーならびに前記分解性腸溶性ポリマーが前記内層全体にわたって均一に分布している前記内層と、
前記内層の両面に直接固定され、且つ前記内層の両面を覆い、少なくとも1種の、水和可能な膨潤性ポリマーと腸溶性ポリマーとのポリマー配合物、及び少なくとも1種の可塑剤を含み、胃液の存在下で膨潤する第1及び第2の外側の膜と
を備え、
前記内層中の物質の1種及び前記第1及び第2の外側の膜のそれぞれの中の物質の1種が互いに超音波溶着することができ、
前記内層ならびに前記第1及び第2の外側の膜が20mmを超える平面方向の長さを有し、前記内層及び前記内層に貼り合わされた前記外側の膜が経口摂取用のカプセル内に配置可能な大きさの蛇腹折り形状に整えられ、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、
前記内層ならびに前記内層に固定された前記第1及び第2の外側の膜が、胃液に接触してから30分以内に、前記蛇腹折り形状から少なくとも20mmの長さを有する拡がった形状へと展開するのに十分な機械的力を与え、
前記第1及び第2の外側の膜が、前記内層の幅及び長さよりも大きな幅及び長さを有し、前記第1及び第2の外側の膜の周囲に沿って互いに超音波溶着されており、前記第1の外側の膜が前記内層の第1の面に超音波溶着され、且つ前記第2の外側の膜が前記内層の第2の面に超音波溶着されており、前記外側の膜は胃から前記内層への胃液の通過を可能にし、且つ前記内層から前記外側の膜を通って胃への胃液及び前記DMF被覆粒子の通過を可能にし、且つ
前記超音波溶着が十分な機械的強度を有し、胃媒体に接触した際に未変化のままである、
請求項93、100及び101のいずれか1項に記載の制御放出剤形。 - 経口摂取に適したカプセルを更に備え、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、前記蛇腹折り形状に整えられた前記内層ならびに前記第1及び第2の外側の膜が前記カプセル中に収納されている、請求項158に記載の制御放出剤形。
- 第1の面及び反対側の第2の面を備え、胃液に直ちには可溶でない分解性ポリマー組成物、及び請求項66~92のいずれか1項に記載のDMF被覆粒子を含む内層であって、前記DMF被覆粒子及び前記分解性ポリマー組成物が前記内層全体にわたって均一に分布している前記内層と、
2の外側の膜であって、それぞれが前記内層と等しい大きさであり、前記外側の膜の一方が前記内層の第1の面に直接固定され、且つ前記第1の面を覆い、前記外側の膜の他方が前記内層の第2の面に直接固定され、且つ前記第2の面を覆い、それぞれ、少なくとも1種の、親水性ポリマーと胃媒体に不溶なポリマーとのポリマー配合物を含み、前記内層の速度よりも大きな速度で水和可能であり、且つ胃環境から前記内層への胃媒体の通過を可能にし、前記内層から前記外側の膜を通って胃環境への前記DMF被覆粒子の通過を可能にする前記2の外側の膜と
を備え、
前記内層及び前記内層に固定された前記2の外側の膜が経口摂取用のカプセル内に配置可能な大きさの蛇腹折り形状に整えられ、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、且つ
前記内層及び前記内層に固定された前記2の外側の膜が胃媒体に接触してから30分以内に、前記当初の蛇腹折り形状から少なくとも20mmの長さを有する拡がった形状へと展開するのに十分な機械的力を与える、
請求項93、100及び101のいずれか1項に記載の制御放出剤形。 - 前記外側の膜を覆う更なる層を更に備え、前記更なる層が、前記外側の膜が前記蛇腹折り形状であるときに、前記膜自体に対して粘着することを防止する粉体をまたはフィルムを備える、請求項160に記載の制御放出剤形。
- 前記外側の膜または前記少なくとも1の即時放出層を覆う更なる層を更に備え、前記更なる層が、前記外側の膜及び/または前記即時放出層が前記蛇腹折り形状であるときに、前記膜及び/または層自体に対して粘着することを防止する粉体またはフィルムを備える、請求項157に記載の制御放出剤形。
- 胃内で溶解可能な経口摂取に適したカプセルを更に備え、前記蛇腹折り形状に整えられた前記内層及び前記少なくとも1の外側の膜が前記カプセル中に収納された、請求項125に記載の制御放出剤。
- 胃内で溶解可能な経口摂取に適したカプセルを更に備え、前記蛇腹折り形状に整えられた前記内層及び前記少なくとも1の外側の膜が前記カプセル中に収納された、請求項144に記載の制御放出剤。
- 第1の面及び反対側の第2の面を有し、請求項66~92のいずれか1項に記載のDMF被覆粒子及び分解性親水性ポリマー及び5.5よりも低いpHにおいて実質的に不溶な分解性腸溶性ポリマー、ならびに可塑剤を含む内層であって、前記DMF被覆粒子及び前記分解性親水性ポリマーならびに前記分解性腸溶性ポリマーが前記内層全体にわたって均一に分布している前記内層と、
前記内層を覆う2の外側の膜であって、それぞれが前記内層と等しい大きさであり、それぞれが、少なくとも1種の、親水性ポリマーと胃媒体に不溶なポリマーとのポリマー配合物、及び少なくとも1種の可塑剤を含み、それぞれが胃媒体の存在下で膨潤するように
構成された前記外側の膜と
を備え、
前記内層に含まれる物質の1種及び前記外側の膜のそれぞれに含まれる物質の1種が互いに超音波溶着することができ、
前記2の外側の膜のそれぞれの1が、前記内層の前記第1の面及び前記第2の面の異なる1を覆い且つそれに直接固定され、前記2の外側の膜が20mmを超える平面方向の長さを有し、
前記2の外側の膜及び前記内層が経口摂取用のカプセル内に配置可能な大きさの蛇腹折り形状に整えられ、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、前記2の外側の膜は胃から前記内層への胃液の通過を可能にし、且つ前記内層から前記2の外側の膜を通って胃への胃液及び前記DMF被覆粒子の通過を可能にし、且つ
前記内層ならびに前記内層に固定された前記2の外側の膜が、胃液に接触してから30分以内に、前記蛇腹折り形状から少なくとも20mmの長さを有する拡がった形状へと展開するのに十分な機械的力を与える、
請求項93、100及び101のいずれか1項に記載の制御放出剤形。 - 第1の面及び反対側の第2の面を有し、請求項66~92のいずれか1項に記載のDMF被覆粒子、胃液に直ちには可溶でない分解性親水性ポリマー、5.5よりも低いpHにおいて実質的に不溶な分解性腸溶性ポリマー、及び可塑剤を含む内層であって、前記DMF被覆粒子、前記分解性親水性ポリマー及び前記分解性腸溶性ポリマーが前記内層全体にわたって均一に分布している前記内層と、
前記内層を覆う第1及び第2の外側の膜であって、それぞれが前記内層と等しい大きさであり、少なくとも1種の、水和可能な膨潤性ポリマーと腸溶性ポリマーとのポリマー配合物、および少なくとも1種の可塑剤を含み、胃液の存在下で膨潤し、前記内層の両面に直接固定され、且つ前記両面を覆う前記外側の膜と
を備え、
前記内層中の物質の1種及び前記外側の膜のそれぞれの中の物質の1種が互いに超音波溶着することができ、
前記内層ならびに前記第1及び第2の外側の膜が20mmを超える平面方向の長さを有し、前記内層及び前記内層に貼り合わされた前記外側の膜が、経口摂取用のカプセル内に配置可能な大きさの蛇腹折り形状に整えられ、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、
前記内層及び前記内層に固定された前記外側の膜が、胃液に接触してから30分以内に、前記蛇腹折り形状から少なくとも20mmの長さを有する拡がった形状へと展開するのに十分な機械的力を与えることができ、
前記第1の外側の膜が前記内層の第1の面に超音波溶着され、且つ前記第2の外側の膜が前記内層の第2の面に超音波溶着されており、前記外側の膜は胃から前記内層への胃液の通過を可能にし、且つ前記内層から前記外側の膜を通って胃への胃液及び前記DMF被覆粒子の通過を可能にし、
前記内層ならびに前記第1及び第2の外側の膜が20mmを超える平面方向の長さを有し、前記内層及び前記内層に貼り合わされた前記外側の膜が、経口摂取用のカプセル内に配置可能な大きさの蛇腹折り形状に整えられ、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、且つ
前記超音波溶着が十分な機械的強度を有し、胃媒体に接触した際に未変化のままである、
請求項93、100及び101のいずれか1項に記載の制御放出剤形。 - 第1の面、反対側の第2の面、ならびに第1の面及び第2の面のそれぞれの縁の間に延在する外周面を備え、胃液に直ちには可溶でない分解性ポリマー組成物及び請求項66~92のいずれか1項に記載のDMF被覆粒子を含む内層であって、前記DMF被覆粒子及び前記分解性ポリマー組成物が前記内層全体にわたって均一に分布している前記内層と、
2の外側の膜であって、それぞれの大きさが前記内層よりも大きく、前記外側の膜の一方が前記内層の第1の面を覆い、前記外側の膜の他方が前記内層の第2の面を覆い且つ前記外周面に接しており、それぞれ、20mmを超える平面方向の長さを有し、それぞれ、少なくとも1種の、親水性ポリマーと胃媒体に不溶なポリマーとのポリマー配合物を含み、前記内層の速度よりも大きな速度で水和可能であり、胃環境から前記内層への胃媒体の通過を可能にし、且つ前記内層から前記外側の膜を通って胃環境への前記DMF被覆粒子の通過を可能にする前記2の外側の膜と
を備え、
前記内層及び前記2の外側の膜が、経口摂取用のカプセル内に配置可能な大きさの蛇腹折り形状に整えられ、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、且つ
前記内層及び前記2の外側の膜が、胃液に接触してから30分以内に、前記当初の蛇腹折り形状から少なくとも20mmの長さを有する拡がった形状へと展開するのに十分な機械的力を与える、
請求項93、100及び101のいずれか1項に記載の制御放出剤形。 - 第1の面、反対側の第2の面、ならびに第1の面及び第2の面のそれぞれの縁の間に延在する外周面を備え、請求項66~92のいずれか1項に記載のDMF被覆粒子、分解性親水性ポリマー、5.5よりも低いpHにおいて実質的に不溶な分解性腸溶性ポリマー、及び可塑剤を含む内層であって、前記DMF被覆粒子、前記分解性親水性ポリマー及び前記分解性腸溶性ポリマーが前記内層全体にわたって均一に分布している前記内層と、
2の外側の膜であって、それぞれの大きさが前記内層よりも大きく、前記外側の膜の一方が前記内層の第1の面を覆い、前記外側の膜の他方が前記内層の第2の面を覆い且つ前記外周面に接しており、それぞれ、20mmを超える平面方向の長さを有し、それぞれ、少なくとも1種の、親水性ポリマーと胃媒体に不溶なポリマーと少なくとも1種の可塑剤とのポリマー配合物を含み、それぞれ、胃媒体の存在下で膨潤するように構成された前記2の外側の膜と
を備え、
前記内層に含まれる物質の1種及びそれぞれの前記外側の膜に含まれる物質の1種が互いに超音波溶着することができ、
前記2の外側の膜及び前記内層が経口摂取用のカプセル内に配置可能な大きさの蛇腹折り形状に整えられ、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、前記2の外側の膜が胃から前記内層への胃液の通過を可能にし、且つ前記内層から前記2の外側の膜を通って胃への胃液及び前記DMF被覆粒子の通過を可能にし、
前記内層及び前記内層に固定された前記2の外側の膜が、胃液に接触してから30分以内に、前記蛇腹折り形状から少なくとも20mmの長さを有する拡がった形状へと展開するのに十分な機械的力を与える、
請求項93、100及び101のいずれか1項に記載の制御放出剤形。 - 第1の面、反対側の第2の面、ならびに第1の面及び第2の面のそれぞれの縁の間に延在する外周面を備え、請求項66~92のいずれか1項に記載のDMF被覆粒子、胃液に直ちには可溶でない分解性親水性ポリマー、5.5よりも低いpHにおいて実質的に不溶な分解性腸溶性ポリマー、及び可塑剤を含む内層であって、前記DMF被覆粒子、前記分解性親水性ポリマー、及び前記分解性腸溶性ポリマーが前記内層全体にわたって均一に分布している前記内層と、
第1及び第2の外側の膜であって、それぞれが前記内層の幅及び長さよりも大きな幅及び長さを有し、第1の外側の膜が、前記内層の第1の面を覆い且つ、超音波溶着によって前記第1の面に固定され、第2の外側の膜が、前記内層の第2の面を覆い、超音波溶着によって、前記第2の面に固定され、且つ前記外周面に接しており、それぞれ、少なくとも1種の、水和可能な膨潤性ポリマーと腸溶性ポリマーとのポリマー配合物、および少なくとも1種の可塑剤を含み、胃液の存在下で膨潤し、胃から前記内層への胃液の通過を可能
にし、且つ前記内層から前記外側の膜を通って胃への胃液及び前記DMF被覆粒子の通過を可能にする前記外側の膜と
を備え、
前記内層中の物質の1種及び前記外側の膜のそれぞれの中の物質の1種が互いに超音波溶着することができ、
前記内層ならびに前記第1及び第2の外側の膜が20mmを超える平面方向の長さを有し、前記内層及び前記内層に貼り合わされた前記外側の膜が経口摂取用のカプセル内に配置可能な大きさの蛇腹折り形状に整えられ、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、
前記内層及び前記内層に固定された前記外側の膜が、胃液に接触してから30分以内に、前記蛇腹折り形状から少なくとも20mmの長さを有する拡がった形状へと展開するのに十分な機械的力を与えることができ、且つ
前記超音波溶着が十分な機械的強度を有し、胃媒体に接触した際に未変化のままである、
請求項93、100及び101のいずれか1項に記載の制御放出剤形。 - 前記2の外側の膜が、前記内層の外周の外側にある前記第1及び第2の外側の膜の外周に沿って、互いに超音波溶着されている、請求項169に記載の制御放出剤形。
- 前記内層が、前記拡がったデバイスを胃媒体中で少なくとも5時間保持するために必要な機械的強度を与えるように処方されている、請求項125に記載の制御放出剤形。
- DMFを含む内層と、
前記内層を覆う少なくとも1の外側の膜と
を備え、
前記外側の膜が前記内層の速度よりも大きな速度で水和可能であり、前記外側の膜及び前記内層が蛇腹折り形状に整えられ、前記外側の膜及び前記内層が、胃液に接触した場合に、前記当初の蛇腹折り形状から拡がった形状へと展開するのに十分な機械的力を与え、治療を受ける対象の胃において少なくとも3時間保持される胃内滞留性剤形。 - 前記内層が請求項66~92のいずれか1項に記載のDMF被覆粒子を含む、請求項172に記載の胃内滞留性剤形。
- 前記内層が腸溶性被覆されていないDMFを含む、請求項172に記載の胃内滞留性剤形。
- 遅延パルス放出剤形である、請求項172~174のいずれか1項に記載の胃内滞留性剤形。
- 胃においてDMFを実質的に放出しない、請求項175に記載の胃内滞留性剤形。
- 胃において放出されるDMFが20%未満、10%未満、5%未満または1%未満である、請求項175に記載の胃内滞留性剤形。
- 小腸において、2時間以内にDMFの70~100%が放出される、請求項175~177のいずれか1項に記載の胃内滞留性剤形。
- 前記内層が未腸溶性被覆DMFを含み、2の腸溶性層であって、それらの間に前記内層を挟持する前記腸溶性層を更に備える、請求項175~178のいずれか1項に記載の胃内滞留性剤形。
- 前記内層が未腸溶性被覆DMFを含み、前記未腸溶性被覆DMFが腸溶性層に包埋されている、請求項175~178のいずれか1項に記載の胃内滞留性剤形。
- 前記内層が未腸溶性被覆DMFを含み、前記未腸溶性被覆DMFが1種または複数種の腸溶性ポリマーを含む前記内層に包埋されている、請求項175~178のいずれか1項に記載の胃内滞留性剤形。
- 前記内層が胃媒体に不溶なポリマーを含む、請求項175~181のいずれか1項に記載の胃内滞留性剤形。
- 遅延徐放性剤形である、請求項172~174のいずれか1項に記載の胃内滞留性剤形。
- 前記内層が請求項66~92のいずれか1項に記載のDMF被覆粒子を含み、前記DMF被覆粒子の70~100%が8~12時間にわたって前記内層から胃に放出される、請求項183に記載の胃内滞留性剤形。
- 前記内層が分解性親水性ポリマー、分解性腸溶性ポリマー、親水性ポリマーまたはそれらの混合物であるポリマーを含む、請求項183または184に記載の胃内滞留性剤形。
- 2の外側の膜を備える、請求項172~185のいずれか1項に記載の胃内滞留性剤形。
- 前記外側の膜が、少なくとも1種の、親水性ポリマーと胃媒体に不溶なポリマーとのポリマー配合物、及び少なくとも1種の可塑剤を含む、請求項172~186のいずれか1項に記載の胃内滞留性剤形。
- 胃液に接触した場合に、30分以内に、前記当初の蛇腹折り形状から、少なくとも20mmの長さを有する拡がった形状へと展開する、請求項172~187のいずれか1項に記載の胃内滞留性剤形。
- カプセル中に入っている、請求項172~188のいずれか1項に記載の胃内滞留性剤形。
- 前記カプセルが胃において溶解可能である、請求項189に記載の胃内滞留性剤形。
- (a)第1の用量のフマル酸ジメチルを含む第1の投薬構成要素と、
(b)第2の用量のフマル酸ジメチルを含む第2の投薬構成要素と
を備え、
対象に経口投与される場合、第1及び第2の用量のフマル酸ジメチルが持続的なまたはパルス状の形態で送達され、且つ第2の用量が治療を受ける対象の胃及び/または小腸に少なくとも3時間保持され、第2の投薬構成要素が請求項66~92のいずれか1項に記載のDMF被覆粒子を含む単位剤形。 - 第1及び第2の用量がパルス状の形態で送達され、前記パルス状の形態が第1及び第2の用量のDMFの送達の間の約2時間~約14時間の遅延時間を特徴とする、請求項191に記載の単位剤形。
- 前記遅延時間が約6時間~約12時間である、請求項192に記載の単位剤形。
- 前記遅延時間が約8時間~約12時間である、請求項193に記載の単位剤形。
- 第2の投薬構成要素が、膨潤性剤形、浮遊性剤形、粘膜付着性剤形、マトリクス、浸透圧性剤形、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される制御放出剤形である、請求項191~194のいずれか1項に記載の単位剤形。
- 第2の投薬構成要素の胃内滞留時間が約4時間~約18時間である、請求項195に記載の単位剤形。
- 第2の投薬構成要素の胃内滞留時間が約6時間~約14時間である、請求項195に記載の単位剤形。
- 第2の投薬構成要素の胃内滞留時間が約8時間~約14時間である、請求項195に記載の単位剤形。
- 第1の投薬構成要素が、マイクロペレット、マイクロタブレット、カプセル、顆粒、または錠剤の形態である、請求項191~198のいずれか1項に記載の単位剤形。
- 第1の投薬構成要素が腸溶性被覆即時放出剤形である、請求項191~198のいずれか1項に記載の単位剤形。
- 第1の投薬構成要素がマイクロタブレットの形態であり、前記マイクロタブレットが腸溶性被覆されている、請求項191~198のいずれか1項に記載の単位剤形。
- 第1の投薬構成要素が腸溶性被覆された結晶または粒子の形態である、請求項191~198のいずれか1項に記載の単位剤形。
- 第1の投薬構成要素が約80mg~約1000mgのDMFを含む、請求項191~202のいずれか1項に記載の単位剤形。
- 第2の投薬構成要素が約80mg~約1000mgのDMFを含む、請求項191~203のいずれか1項に記載の単位剤形。
- 前記単位剤形を投与された対象が、(a)約4.81h.mg/L~約11.2h.mg/Lの範囲の平均血漿MMF AUC全体、(b)約2.4h.mg/L~約5.5h.mg/Lの範囲の平均血漿MMF AUC0~12、及び(c)約2.4h.mg/L~約5.6h.mg/Lの範囲の平均AUC0~無限大からなる薬物動態学的パラメータの1または複数を示す、請求項191~204のいずれか1項に記載の単位剤形。
- 第1の投薬構成要素が複数の腸溶性被覆DMFマイクロタブレットまたはマイクロペレットから本質的になる、請求項203~205のいずれか1項に記載の単位剤形。
- 第1の投薬構成要素中の前記腸溶性被覆DMFマイクロタブレットまたはマイクロペレットの平均径が5,000ミクロン以下である、請求項206に記載の単位剤形。
- 第1の投薬構成要素が請求項66~92のいずれか1項に記載のDMF被覆粒子を含む、請求項191~207のいずれか1項に記載の単位剤形。
- 第2の投薬構成要素が請求項102~172のいずれか1項に記載の制御放出剤形または請求項173~190のいずれか1項に記載の胃内滞留性剤形である、請求項191~
208のいずれか1項に記載の単位剤形。 - 第2の投薬構成要素が請求項125~172のいずれか1項に記載の制御放出剤形であり、第1の投薬構成要素が少なくとも1の外側の膜に固定された少なくとも1の即時放出層であり、前記少なくとも1の即時放出層が請求項66~92のいずれか1項に記載のDMF被覆粒子及び少なくとも1種の水溶性ポリマーを含み、前記少なくとも1の即時放出層が、可塑剤、DMF被覆粒子を胃に即時放出するための可溶化剤、崩壊剤、流動促進剤、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも1種の添加剤を更に含む、請求項209に記載の単位剤形。
- (a)第1の用量のフマル酸ジメチルを含み、腸溶性被覆即時放出剤形である第1の投薬構成要素と、
(b)第2の用量のフマル酸ジメチルを含む第2の投薬構成要素と
を備え、
対象に経口投与された場合、第2の用量が治療を受ける対象の胃に少なくとも3時間保持され、第2の投薬構成要素が請求項173~190のいずれか1項に記載の胃内滞留性剤形である単位剤形。 - 第1の投薬構成要素と第2の投薬構成要素とが互いに物理的に結合されていない、請求項191~209及び211のいずれか1項に記載の単位剤形。
- 請求項1~65のいずれか1項に記載のDMF粒子または請求項66~92のいずれか1項に記載のDMF被覆粒子を含む医薬組成物。
- 治療を必要とする対象における多発性硬化症の治療方法であって、前記対象に有効量の請求項213に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記治療方法。
- 治療を必要とする対象における多発性硬化症の治療方法であって、前記対象に請求項93~209のいずれか1項に記載の剤形を投与することを含む、前記治療方法。
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