JP2006241321A - キトサンナノ粒子の製造方法、キトサン粒子、コーティング用組成物、徐放性製剤、注射剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】
簡便な操作で、有機溶媒の使用を抑えた、キトサンナノ粒子の製造方法の提供
【解決手段】
キトサンを酸水溶液に溶解してキトサン水溶液を得、該キトサン水溶液をアルカリ水溶液に添加することを特徴とするキトサンナノ粒子の製造方法、該製造法により得られるキトサン粒子、該キトサン粒子を含有してなるコーティング用組成物、該組成物により湿式コーティングされてなる徐放性製剤(例えばマイクロカプセル)、該徐放性製剤を含有する注射剤。
【選択図】なし
簡便な操作で、有機溶媒の使用を抑えた、キトサンナノ粒子の製造方法の提供
【解決手段】
キトサンを酸水溶液に溶解してキトサン水溶液を得、該キトサン水溶液をアルカリ水溶液に添加することを特徴とするキトサンナノ粒子の製造方法、該製造法により得られるキトサン粒子、該キトサン粒子を含有してなるコーティング用組成物、該組成物により湿式コーティングされてなる徐放性製剤(例えばマイクロカプセル)、該徐放性製剤を含有する注射剤。
【選択図】なし
Description
本発明は、キトサンナノ粒子の製造方法、該製造方法により得られるキトサン粒子、該粒子を含有してなるコーティング用組成物、該組成物により湿式コーティングされてなる徐放性製剤、該徐放性製剤を含有する注射剤に関する。
従来、医薬品製剤の製造において、湿式スプレーコーティングに用いられるコーティング剤としては、溶媒溶液に希釈して使用されているエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどや、水系分散液として使用されているエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アクリル系高分子、シリコンなどがある。乾式コーティングで用いられるコーティング剤としては、脂質、高分子、ワックス等がある。これらは、いずれの場合も生体分解性がないことから、その用途は経口投与製剤に限定されることが多い。
一方、生体分解性のあるコーティング剤の候補としてゼラチンが知られているが、これは高粘性水溶液となり分散液とならないため徐放性の粒子の製造ができなかった。
また、一方、生体分解性・生体適合性物質としてキトサンも知られている。キトサンはまた、コレステロール低下作用を目的とした栄養補助剤としての用途も有している。この効果は、キトサンが消化管での脂質の輸送機構において鍵となる役割を担っており、脂質の吸収を阻害することにより発揮される。また、キトサンはカチオン性で溶液からのゲル形成能や被膜形成能を有しており、こうした特性がこの素材の薬物送達システムへの幅広い応用研究につながっている。そのほか、キトサンは直接打錠や湿式造粒の基材としての応用研究も進められている。
キトサンをコーティング剤として使用すると、包摂物に包合された薬物の放出を遅延させることができ、また、生理学的環境の変化から包摂物を保護することができる。このため、キトサンについては、薬物キャリアーとしての応用研究が多数報告されている(例えば、非特許文献1)。また、その生体付着特性についても広範な研究がなされてきた。カルボキシメチルセルロース/アルジネートを用いて調製したボリアニオン包摂物の機械的耐久性はキトサンで該包摂物をコーティングすることにより改善されたことが知られている(非特許文献2参照)。また、包摂物をキトサンにてコーティングした従来例として、PLGA(ポリ乳酸−グリコール酸)ナノ包摂物に粘膜付着性能を付与するために、前記包摂物をキトサンでコーティングしたものが知られている(非特許文献3参照)。また、他の従来例として、アルジネート包摂物の機械的強度と安全性を増大させるためにキトサンをコーティングしたことについて報告がある。
しかしながら、これらいずれの場合においても、調製された包摂物へのコーティングは、キトサン溶液中で包摂物を懸濁するか、もしくは包摂物をキトサン溶液に加え、ついでその溶液のpHを変化させるか貧溶媒を添加することによってキトサン被膜を硬化させることにより実施されている。これらの方法は、キトサン溶液が、その高い粘性並びに高い保水能力のため、コーティング剤としては直接使用できないことに起因する。
一方で、コーティング剤は、環境汚染、残留溶媒による人体への悪影響、操業上の安全性、製造コストを考慮して有機溶媒へ溶解して用いることを避けるため、水系分散液として用いることが重視されている。水系分散に用いるヒーティング剤の成膜は、水分の蒸発過程で引き起こされる毛細管圧による被膜剤粒子の圧縮や乾燥後の粒子表面張力による融着により行なわれる。したがって、これらの作用を利用して堅固な膜を形成するには、可能な限り小さなコーティング剤粒子を生成することが肝要である。しかし、粒子径が小さくなると粒子間において融着等が生じ、分散安定性が低くなる傾向がある。このため、粒子径が小さく、共有結合性の架橋を形成しないキトサン粒子の研究が行われていた。
本発明者は、乳化析出法、すなわちキトサンを酸にて溶解し乳化剤を用い乳化法にて油性水型キトサン乳化液としてこれにアルカリを加え中和し、析出物を洗浄乾燥して1μm以下のキトサン粒子を得る方法について出願を行っている(特許文献1)。
E. Khor ら、Implantable application of chitin and chitosan, Biomaterials, 24, 2339-2349 (2003) Phanm.Res.16巻、1830−1835頁(1999年) Phanm.Dev.Technol.5巻、77−85頁(2000年) 特開2004−2511号公報
E. Khor ら、Implantable application of chitin and chitosan, Biomaterials, 24, 2339-2349 (2003) Phanm.Res.16巻、1830−1835頁(1999年) Phanm.Dev.Technol.5巻、77−85頁(2000年)
乳化析出法は一定のスケールでの製造を可能としたものの、乳化操作と析出操作を経る複雑なプロセスであることから、よりスケールをアップできる方法が望まれていた。また、この方法は、製造工程において油成分を大量に使用することから残留溶媒による生体への影響や排出液による環境への影響という点において、より安全性の向上したキトサンナノ粒子の製造方法の開発が望まれていた。
本発明者は、上記従来技術の問題点に鑑み鋭意検討を重ねた結果、キトサンの希酸水溶液をアルカリ水溶液に添加してキトサンを析出させることによって、キトサンナノ粒子が製造できることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、下記の製造方法、キトサン粒子、コーティング用組成物、徐放性製剤及び注射剤を提供するものである。
項1.キトサンを酸水溶液に溶解してキトサン水溶液を得、該キトサン水溶液をアルカリ水溶液に添加することを特徴とするキトサンナノ粒子の製造方法。
項2.キトサンが脱アセチル化度40〜100%のキトサンである項1に記載のキトサンナノ粒子の製造方法。
項3.酸水溶液がクエン酸水溶液又はガドペンテト酸水溶液である項1又は2に記載のキトサンナノ粒子の製造方法。
項4.項1〜3のいずれかの製造方法により得られるキトサンナノ粒子。
項5.項4に記載のキトサンナノ粒子を含有してなるコーティング用組成物。
項6.薬物が項4に記載のキトサンナノ粒子を含有するコーティング用組成物により湿式コーティングされてなる徐放性製剤。
項7.コーティング用組成物が水溶性の有機酸又は水溶性のアミノ酸を含有する項6に記載の徐放性製剤。
項8.徐放性製剤の形態がマイクロカプセルである項6又は7に記載の徐放性製剤。
項9.項6〜8のいずれかに記載の徐放性製剤を含有する注射剤。
項10.酸水溶液がガドペンテト酸水溶液である項9に記載の注射剤。
項1.キトサンを酸水溶液に溶解してキトサン水溶液を得、該キトサン水溶液をアルカリ水溶液に添加することを特徴とするキトサンナノ粒子の製造方法。
項2.キトサンが脱アセチル化度40〜100%のキトサンである項1に記載のキトサンナノ粒子の製造方法。
項3.酸水溶液がクエン酸水溶液又はガドペンテト酸水溶液である項1又は2に記載のキトサンナノ粒子の製造方法。
項4.項1〜3のいずれかの製造方法により得られるキトサンナノ粒子。
項5.項4に記載のキトサンナノ粒子を含有してなるコーティング用組成物。
項6.薬物が項4に記載のキトサンナノ粒子を含有するコーティング用組成物により湿式コーティングされてなる徐放性製剤。
項7.コーティング用組成物が水溶性の有機酸又は水溶性のアミノ酸を含有する項6に記載の徐放性製剤。
項8.徐放性製剤の形態がマイクロカプセルである項6又は7に記載の徐放性製剤。
項9.項6〜8のいずれかに記載の徐放性製剤を含有する注射剤。
項10.酸水溶液がガドペンテト酸水溶液である項9に記載の注射剤。
本発明の製造方法では、キトサンを酸水溶液に溶解する。キトサンの製造方法は公知であり、例えば、カニ、エビなどの甲殻類の殻に濃アルカリ水溶液を加えて加熱し、その後希塩酸を加えてキチンを製造し、キチンを40から50%程度の水酸化ナトリウム中で4〜5時間程度加熱処理してキトサンが得られる。また、キトサンは市販されており、これも本発明において使用することができる。本発明において使用できるキトサンは特に制限されない。キトサンとしては通常、脱アセチル化度が40〜100%、好ましくは50〜100%、より好ましくは60〜100%のものが使用される。また、キトサンの重量平均分子量は通常、5千〜100万、好ましくは5千〜50万、より好ましくは1万〜30万である。また、キトサンの平均粒子径は特に限定されないが、例えば3μm〜3mm、好ましくは3μm〜2mmである。
キトサンを溶解する酸水溶液はキトサンを溶解できる限り特に限定されない。酸水溶液にキトサンを添加し、必要に応じて撹拌、加熱してキトサン水溶液を調製する。酸としては通常、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、 乳酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸などの有機酸、塩酸、リン酸、ポリリン酸などの無機酸、ガドペンテト酸を1種単独又は2種以上組み合わせて使用できる。好ましくは、クエン酸、塩酸、乳酸、ガドペンテト酸であり、より好ましくはクエン酸である。なお、ガドペンテト酸(Gd-DTPA)は下記化学式にて表される化学構造を有する酸であり、MRI造影剤としての用途が知られているが、キトサンのアミノ基をプロトネートする作用も有しており、本発明において、キトサンを溶解する酸水溶液の酸として有用である。
キトサンを酸水溶液に溶解する際の条件は特に制限されないが、酸水溶液の濃度は通常0.2〜30w/v%、好ましくは0.5〜20w/v%である。また、酸溶液の使用量は、キトサン1gに対して通常5〜500ml、好ましくは10〜100mlである。溶解時の温度は通常10〜50℃、好ましくは15〜40℃である。その他の条件は当業者が適宜設定できる。
次に、得られたキトサン水溶液をアルカリ水溶液に添加し、必要に応じて撹拌すると、キトサンナノ粒子が析出して液中で分散する。アルカリとしては通常、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなど、好ましくは水酸化ナトリウムが使用できる。キトサン水溶液の添加方法としては滴下法が好ましい。アルカリ水溶液の使用量は、キトサン水溶液中のグルコサミン残基1モルに対し、通常0.9〜1.1当量、好ましくは0.95〜1.05当量、より好ましくは約1.0当量である。アルカリ水溶液の濃度は、通常1〜5モル%、好ましくは2〜4モル%である。温度は通常10〜50℃、好ましくは15〜40℃である。その他の条件は当業者が適宜設定できる。
このようにして、反応液中にキトサンナノ粒子が析出する。析出したキトサンナノ粒子は、遠心分離、限外ろ過、薄膜濃縮、凍結濃縮などの方法で精製・分離することができる。得られたキトサンナノ粒子は平均粒子径が通常50〜600nm、好ましくは70〜550nmである。
なお、酸水溶液としてガドペンテト酸水溶液を用いて得られるキトサン粒子はガドペンテト酸又はガドリニウムを含有する。このようなキトサン粒子は中性子捕捉療法に有用である。中性子捕捉療法は、ガドリニウムに熱中性子を照射すると核分裂によりガンマ線と電子線が発生することを利用した癌治療法であって、このガンマ線と電子線により腫瘍細胞を殺すことが知られている。現在の主流であるホウ素に熱中性子を照射する方法ではα線が発生するが、α線の生体内飛程が約9μm(細胞約1個分)であるのに対し、ガドリニウムを使用することにより発生するガンマ線は生体内飛程が100μmと長いため、腫瘍細胞の殺傷により有利であると期待されている。ガドリニウムを生体内に投与するための適切なキャリアーとしてガドリニウムを含有するキトサンナノ粒子が知られている。このため、本発明の酸水溶液としてガドペンテト酸水溶液を用いて得られるキトサン粒子はガドリニウムを含有することから、中性子捕捉療法に使用しうる。
本発明の製造方法により得られたキトサンナノ粒子は徐放性製剤を製造するためのコーティング用組成物として有用である。このコーティング用組成物は、特に湿式コーティングに適している。コーティング用組成物において使用されるキトサンナノ粒子の粒子径、懸濁液濃度、使用量などはコーティング方法、得られる製剤の投与形態などに応じて適宜選択すればよい。コーティング用組成物の一例としては、キトサンナノ粒子を1〜30w/v%、好ましくは1〜20w/v%含有し、必要に応じて薬物溶出制御を目的としてアミノ酸(例えばアスパラギン酸)をコーティング用組成物中のキトサンナノ粒子重量を100重量部とした場合に5〜30重量部、好ましくは7〜20重量部含有する水懸濁液が挙げられる。コーティング用組成物を調製する際に採用される分散法としては、たとえば、断続振とう法,プロペラ型撹拌機あるいはタービン型撹拌機などのミキサーによる方法,コロイドミル法,ホモジナイザー法,超音波照射法などが挙げられる。
必要に応じて、コーティング用組成物に任意成分を含有させることもできる。任意成分の使用量などは通常使用される範囲とすればよい。任意成分としては、充填剤、滑沢剤、隠蔽剤、可塑剤、着色剤等の添加剤などが挙げられる。添加剤としては、例えば、マンニトール,ソルビトール,ラクトース,ブドウ糖,ショ糖あるいは水溶性糖類、アミノ酸類(例、グリシン,リジン、アスパラギン酸など)、蛋白質(例、ゼラチン,フィブリン,コラーゲン,アルブミンなど)、水溶性セルロース類(例、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどあるいはこれらの塩など)、有機酸(例えば乳酸、酒石酸、コハク酸)、タルク、沈降炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、酸化チタン、マクロゴール6000、コポリビドン、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、プロピレングリコール、リボフラビン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黄色5号アルミニウムレーキなどが挙げられる。これらの添加剤の量は、特に限定されるものではなく、通常用いられる量とすればよい。
また、他の任意成分として薬物が挙げられる。薬物としては、特に限定されないが、生理活性を有するポリペプチド、その他の抗生物質,抗腫瘍剤,解熱剤,鎮痛剤,消炎剤,鎮咳去たん剤,鎮静剤,筋弛緩剤,抗てんかん剤,抗潰瘍剤,抗うつ剤,抗アレルギー剤,強心剤,不整脈治療剤,血管拡張剤,降圧利尿剤,糖尿病治療剤,抗凝血剤,止血剤,抗結核剤,ホルモン剤,麻薬拮抗剤,骨吸収抑制剤,血管新生抑制剤などが挙げられる。薬物はそれ自身であっても薬理学的に許容される塩であってもよい。
また、他の任意成分として、コーティング成分(例えば、メタアクリル酸コポリマーLD(EudragitL30D55)、メタアクリル酸コポリマーL(EudragitL100)、メタアクリル酸コポリマーS(EudragitS100)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(AQOAT)、カルボシキメチルエチルセルロース(CMEC)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、アクアテリック(CAP水分散)、カゼイン、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール(PVA)、メチルセルロース、エチルセルロース、エチルセルロース水分散液(アクアコート)、シュアリリース(エチルセルロース内部可塑化)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液(EugragitNE30D)アミノアルキルメタアクリレート コポリマーE(Eugragit E)、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS(Eugragit RS)、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート(AEA)、フマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910混合物(HA)、カルボキシルビニルポリマー(CP)など)が挙げられる。
また、必要に応じて、水溶性薬物の安定性あるいは溶解性を保つためのpH調整剤として、たとえば炭酸,酢酸,シュウ酸,クエン酸,酒石酸,コハク酸,リン酸またはそれらのナトリウム塩あるいはカリウム塩,塩酸,水酸化ナトリウムなどを添加してもよい。また、さらに水溶性薬物の安定化剤として、たとえばアルブミン,ゼラチン,クエン酸,エチレンジアミン四酢酸ナトリウム,デキストリン,亜硫酸水素ナトリウムなどを、あるいは保存剤として、たとえばパラオキシ安息香酸エステル類(例、メチルパラベン,プロピルパラベンなど),ベンジルアルコール,クロロブタノール,チメロサールなどを添加してもよい。
本発明の徐放性製剤は、薬物が、本発明の製造方法により得られたキトサンナノ粒子を含有するコーティング用組成物により湿式コーティングされてなるものであり、その形態としてはマイクロカプセルが好ましい。湿式コーティングの方法は特に制限されず、徐放性製剤の製造に使用される通常の湿式コーティング法が使用される。また、これらのコーティング法において通常のコーティング条件とすることにより本発明の徐放性製剤を製造することができる。湿式コーティング法としては、トップスプレー法、タンジェンシャルスプレー法、ボトムスプレー法、ワースター法、噴霧乾燥法、液中乾燥法、コアセルベーション法、溶融コーティング法、2軸エクストルダー法などが挙げられる。
また、コーティングされる薬物としては、従来公知のものであれば特に制限されない。例えば、生理活性を有するポリペプチド、その他の抗生物質,抗腫瘍剤,解熱剤,鎮痛剤,消炎剤,鎮咳去たん剤,鎮静剤,筋弛緩剤,抗てんかん剤,抗潰瘍剤,抗うつ剤,抗アレルギー剤,強心剤,不整脈治療剤,血管拡張剤,降圧利尿剤,糖尿病治療剤,抗凝血剤,止血剤,抗結核剤,ホルモン剤,麻薬拮抗剤,骨吸収抑制剤,血管新生抑制剤などが挙げられる。薬物はそれ自身であっても薬理学的に許容される塩であってもよい。薬物とコーティング層との重量比は通常の条件を採用するなどして適宜設定できる。
また、本発明の徐放性製剤には、徐放性製剤に通常使用されるその他の成分を含有させることができる。他の成分の例は、本発明のコーティング用組成物における他の成分として記載されているものを使用できるが、これらの成分はコーティング層だけでなく、マイクロカプセルの他の部分に含まれていてもよい。
本発明の徐放性製剤は、そのまま細粒剤として生体に投与することができるが、また、種々の製剤に成型して投与することもでき、そのような製剤を製造する際の原料物質としても使用され得る。上記製剤としては、注射剤、経口投与製剤(例、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤)、経鼻投与製剤、坐剤(例、直腸坐剤、膣坐剤)などが挙げられる。これらの製剤中含有させる薬物の量は、薬物の種類,投与剤型,対象とする疾患などにより変化し得るが、通常は、1製剤当たり約0.001mgから約5g、好ましくは約0.01mgから約2gである。これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。たとえば、本発明のマイクロカプセルは分散剤(例、ツイーン(Tween)80(アトラスパウダー社製、米国),HCO60(日光ケミカルズ製)、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど)、保存剤(例、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノールなど)、等張化剤(例、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖など)などと共に水性懸濁剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどに分散して油性懸濁剤に成形し、注射剤とすることができる。
たとえば経口投与製剤にするには、公知の方法に従い、本発明のマイクロカプセルにたとえば賦形剤(例、乳糖、白糖、デンプンなど)、崩壊剤(例、デンプン、炭酸カルシウムなど)、結合剤(例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど)または滑沢剤(例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール6000など)などを添加して圧縮成形し、次いで必要に応じて、公知のコーティング剤でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、本発明のコーティング用組成物において任意成分として例示したコーティング成分をここでも例示することができる。また、必要に応じて酸化チタン,ベンガラ等の色素を添加することもできる。
また、たとえば経鼻投与製剤とするには、公知の方法に従い、本発明のマイクロカプセルを固状、半固状または液状の経鼻投与剤とすることができる。たとえば、上記固状のものとしては、該マイクロカプセルをそのまま、あるいは賦形剤(例、グルコース、マンニトール、デンプン、微結晶セルロースなど)、増粘剤(例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など)などを添加、混合して粉状の組成物とする。上記液状のものとしては、注射剤の場合とほとんど同様で、油性あるいは水性懸濁剤とする。半固状の場合は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものがよい。また、これらはいずれも、pH調節剤(例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど)、防腐剤(例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど)などを加えてもよい。
また、たとえば坐剤とするには、公知の方法に従い、本発明のマイクロカプセルを油性または水性の固状、半固状あるいは液状の座剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、マイクロカプセルを溶解しないものであればよく、たとえば高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類(ダイナマイトノーベル社)など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類(ダイナマイトノーベル社)など〕、あるいは植物油(例、ゴマ油、大豆油、綿実油など)などが挙げられる。また、水性基剤としては、たとえばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、たとえば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
本発明のマイクロカプセル又は該マイクロカプセルを含有する製剤の投与量は、主薬の種類と含量、剤形、薬物放出の持続期間、投与対象動物(例、マウス、ラット、ウマ、ウシ、人等の温血哺乳動物)、投与目的により種々異なるが、該主薬の有効量であればよい。たとえば、成人(体重50kg)1人に1回あたりの投与量として、マイクロカプセルの重量が約1mgないし10g、好ましくは約10mgないし2gの範囲から、適宜選択することができる。なお、上記注射剤として投与する場合の懸濁液の容量は、約0.1ないし5ml、好ましくは約0.5ないし3mlの範囲から適宜選ぶことができる。
本発明の製造方法によれば、従来の乳化析出法と比較して、エマルジョンの調製が不要であり、また油相成分に使用される流動パラフィン等の除去のための有機溶媒(酢酸エチル、n−ヘキサンなど)も不要であり、簡便な操作で安全性の高いナノ粒子を得ることができる。また、該製造方法により得られたキトサンナノ粒子によりコーティングされた徐放性製剤は徐放性に優れ、生体適合性及び生体分解性を備える。
以下、実施例等を示して本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
実施例1
脱アセチル化度92%のキトサン(分子量50,000;大日精化社製)6gを
10w/v%クエン酸水溶液300ml(クエン酸;ナカライテスク)に加え、マグネティックスターラーで一昼夜室温にて撹拌し、キトサン水溶液を調製した。マグネティックスターラーで撹拌しながら、3NのNaOH水溶液(300ml)に、このキトサン水溶液を加え、60分間撹拌し、キトサンナノ粒子を析出させた。この液を遠心分離(2000g、25℃、30分)してキトサンナノ粒子を分離し、蒸留水で2回洗浄した。得られたナノ粒子を蒸留水に分散して水分散液とし、この水分散液中のナノ粒子の平均粒子径を動的光散乱粒度分布測定装置(堀場 LB500)により測定したところ、340±37nmであった。
脱アセチル化度92%のキトサン(分子量50,000;大日精化社製)6gを
10w/v%クエン酸水溶液300ml(クエン酸;ナカライテスク)に加え、マグネティックスターラーで一昼夜室温にて撹拌し、キトサン水溶液を調製した。マグネティックスターラーで撹拌しながら、3NのNaOH水溶液(300ml)に、このキトサン水溶液を加え、60分間撹拌し、キトサンナノ粒子を析出させた。この液を遠心分離(2000g、25℃、30分)してキトサンナノ粒子を分離し、蒸留水で2回洗浄した。得られたナノ粒子を蒸留水に分散して水分散液とし、この水分散液中のナノ粒子の平均粒子径を動的光散乱粒度分布測定装置(堀場 LB500)により測定したところ、340±37nmであった。
実施例2
脱アセチル化度89%のキトサン(分子量50,000;大日精化社製)を使用した以外は実施例1と同様の方法で、キトサンナノ粒子の水分散液を得、この水分散液中のナノ粒子の平均粒子径を測定した。平均粒子径は319±22nmであった。
脱アセチル化度89%のキトサン(分子量50,000;大日精化社製)を使用した以外は実施例1と同様の方法で、キトサンナノ粒子の水分散液を得、この水分散液中のナノ粒子の平均粒子径を測定した。平均粒子径は319±22nmであった。
実施例3
脱アセチル化度85%のキトサン(分子量50,000;大日精化社製)を使用した以外は実施例1と同様の方法で、キトサンナノ粒子の水分散液を得、この水分散液中のナノ粒子の平均粒子径を測定した。平均粒子径は294±34nmであった。
脱アセチル化度85%のキトサン(分子量50,000;大日精化社製)を使用した以外は実施例1と同様の方法で、キトサンナノ粒子の水分散液を得、この水分散液中のナノ粒子の平均粒子径を測定した。平均粒子径は294±34nmであった。
実施例4
キトサン水溶液中のキトサン濃度を、0.5、1、1.5、2w/v%としたこと以外は実施例2と同様にしてキトサンナノ粒子の水分散液を得、この水分散液中のナノ粒子の平均粒子径を測定した。その結果、粒子径は、各々、357nm(0.5%)、461nm(1%)、456nm(1.5%)、384nm(2%)であった。
キトサン水溶液中のキトサン濃度を、0.5、1、1.5、2w/v%としたこと以外は実施例2と同様にしてキトサンナノ粒子の水分散液を得、この水分散液中のナノ粒子の平均粒子径を測定した。その結果、粒子径は、各々、357nm(0.5%)、461nm(1%)、456nm(1.5%)、384nm(2%)であった。
実施例5
キトサンを0.5g、クエン酸水溶液を100ml、NaOH水溶液を100ml使用し、クエン酸水溶液濃度を1〜10w/v%(1%刻み)に変化させた以外は実施例3と同様にしてキトサンナノ粒子の水分散液を得、この水分散液中のナノ粒子の平均粒子径を測定した。その結果、粒子径は、各々、147nm(1%)、123nm(2%)、125nm(3%)、134nm(4%)、128nm(5%)、178nm(6%)、308nm(7%)、264nm(8%)、313nm(9%)、313nm(10%)であった。
キトサンを0.5g、クエン酸水溶液を100ml、NaOH水溶液を100ml使用し、クエン酸水溶液濃度を1〜10w/v%(1%刻み)に変化させた以外は実施例3と同様にしてキトサンナノ粒子の水分散液を得、この水分散液中のナノ粒子の平均粒子径を測定した。その結果、粒子径は、各々、147nm(1%)、123nm(2%)、125nm(3%)、134nm(4%)、128nm(5%)、178nm(6%)、308nm(7%)、264nm(8%)、313nm(9%)、313nm(10%)であった。
実施例6
キトサンを0.5g、NaOH水溶液を100ml、クエン酸水溶液に代えて0.1N塩酸溶液100mlを使用した以外は実施例2と同様にしてキトサンナノ粒子の水分散液を得、この水分散液中のナノ粒子の平均粒子径を測定した。その結果、粒子径は81nmであった。
キトサンを0.5g、NaOH水溶液を100ml、クエン酸水溶液に代えて0.1N塩酸溶液100mlを使用した以外は実施例2と同様にしてキトサンナノ粒子の水分散液を得、この水分散液中のナノ粒子の平均粒子径を測定した。その結果、粒子径は81nmであった。
実施例7
脱アセチル化度98%以上のキトサン(分子量10,000;大日精化社製)0.05gを下記表1に記載した濃度のガドペンテト酸水溶液(ガドペンテト酸;アルドリッチ)10mlに加え、マグネティックスターラーで一昼夜室温にて撹拌し、キトサン水溶液を調製した。マグネティックスターラーで撹拌しながら25℃で、3NのNaOH水溶液(10ml)に、このキトサン水溶液を加え、60分間撹拌してキトサンナノ粒子を析出させ、液中で分散した。この液を遠心分離(1000rpm、25℃、30分)してキトサンナノ粒子を分離し、超純水で2回洗浄した。得られたナノ粒子を超純水に分散して水分散液とし、この水分散液中のナノ粒子の平均粒子径を実施例1と同様にして測定した。また、この水分散液中のキトサンナノ粒子に含まれるガドペンテト酸量は誘導結合プラズマ発光分光分析装置(ICP−AES;日立製作所)を用いて測定した。結果を表1に示す。
脱アセチル化度98%以上のキトサン(分子量10,000;大日精化社製)0.05gを下記表1に記載した濃度のガドペンテト酸水溶液(ガドペンテト酸;アルドリッチ)10mlに加え、マグネティックスターラーで一昼夜室温にて撹拌し、キトサン水溶液を調製した。マグネティックスターラーで撹拌しながら25℃で、3NのNaOH水溶液(10ml)に、このキトサン水溶液を加え、60分間撹拌してキトサンナノ粒子を析出させ、液中で分散した。この液を遠心分離(1000rpm、25℃、30分)してキトサンナノ粒子を分離し、超純水で2回洗浄した。得られたナノ粒子を超純水に分散して水分散液とし、この水分散液中のナノ粒子の平均粒子径を実施例1と同様にして測定した。また、この水分散液中のキトサンナノ粒子に含まれるガドペンテト酸量は誘導結合プラズマ発光分光分析装置(ICP−AES;日立製作所)を用いて測定した。結果を表1に示す。
実施例8
実施例2で得られたキトサンナノ粒子の水分散液を用いてマイクロカプセルを調製した。コア物質として重質炭酸カルシウム(08 重炭(丸尾カルシウム社製))、モデル薬物として牛血清アルブミン(BSA;ナカライテスク社製)、コーティング剤としてキトサンナノ粒子を使用し、製造装置としてボトムスプレータイプのドラフトチューブ付噴流層装置(Grow Max(140);不二パウダル社製)(図1)を使用した。63−75μmに分級した重質炭酸カルシウム40gにBSAの10%(w/v)水溶液をスプレーして被覆造粒した。次いで、この造粒物に、表2に示す処方・操作条件にて、2.5%(w/v)のキトサンナノ粒子の水分散液400mlをスプレーして、放出制御膜を形成し、コーティング率50%のマイクロカプセルを調製した(サンプル1)。同様に、アスパラギン酸を添加したキトサンナノ粒子の水分散液を使用して放出制御膜を形成し、コーティング率50%のマイクロカプセルを調製した(サンプル2)。なお、コーティング率はキトサンナノ粒子重量/コア物質重量×100(%)として算出される。
実施例2で得られたキトサンナノ粒子の水分散液を用いてマイクロカプセルを調製した。コア物質として重質炭酸カルシウム(08 重炭(丸尾カルシウム社製))、モデル薬物として牛血清アルブミン(BSA;ナカライテスク社製)、コーティング剤としてキトサンナノ粒子を使用し、製造装置としてボトムスプレータイプのドラフトチューブ付噴流層装置(Grow Max(140);不二パウダル社製)(図1)を使用した。63−75μmに分級した重質炭酸カルシウム40gにBSAの10%(w/v)水溶液をスプレーして被覆造粒した。次いで、この造粒物に、表2に示す処方・操作条件にて、2.5%(w/v)のキトサンナノ粒子の水分散液400mlをスプレーして、放出制御膜を形成し、コーティング率50%のマイクロカプセルを調製した(サンプル1)。同様に、アスパラギン酸を添加したキトサンナノ粒子の水分散液を使用して放出制御膜を形成し、コーティング率50%のマイクロカプセルを調製した(サンプル2)。なお、コーティング率はキトサンナノ粒子重量/コア物質重量×100(%)として算出される。
試験例1
コーティング組成物(アスパラギン酸非添加)を400mlスプレーした以外は実施例8のサンプル1と同様にしてコーティング率25%のマイクロカプセルを得、コーティング組成物(アスパラギン酸非添加)を200mlスプレーした以外は実施例8のサンプル1と同様にしてコーティング率12.5%のマイクロカプセルを得た。得られたマイクロカプセルと実施例8のサンプル1(コーティング率50%)のマイクロカプセルを75−106μmで分級し、日本薬局方の溶出試験第2法に供した。
マイクロカプセルの100mgを、500mlのPBSへ添加し、37℃で毎分200回転(パドル法)し所定時間でのBSA溶出量を測定した。PBS中のBSAの濃度をマイクロBCAプロテインアッセイキット(Gibco社製)で測定した(測定波長570nm)。測定結果を図2に示す。
コーティング組成物(アスパラギン酸非添加)を400mlスプレーした以外は実施例8のサンプル1と同様にしてコーティング率25%のマイクロカプセルを得、コーティング組成物(アスパラギン酸非添加)を200mlスプレーした以外は実施例8のサンプル1と同様にしてコーティング率12.5%のマイクロカプセルを得た。得られたマイクロカプセルと実施例8のサンプル1(コーティング率50%)のマイクロカプセルを75−106μmで分級し、日本薬局方の溶出試験第2法に供した。
マイクロカプセルの100mgを、500mlのPBSへ添加し、37℃で毎分200回転(パドル法)し所定時間でのBSA溶出量を測定した。PBS中のBSAの濃度をマイクロBCAプロテインアッセイキット(Gibco社製)で測定した(測定波長570nm)。測定結果を図2に示す。
試験例2
コーティング組成物(アスパラギン酸添加)を400mlスプレーした以外は実施例8のサンプル2と同様にしてコーティング率25%のマイクロカプセルを得た。得られたマイクロカプセルと実施例8のサンプル2(コーティング率50%)のマイクロカプセルを75−106μmで分級し、日本薬局方の溶出試験第2法に供した。試験例1と同様にしてBSA濃度を測定した。測定結果を図3に示す。
コーティング組成物(アスパラギン酸添加)を400mlスプレーした以外は実施例8のサンプル2と同様にしてコーティング率25%のマイクロカプセルを得た。得られたマイクロカプセルと実施例8のサンプル2(コーティング率50%)のマイクロカプセルを75−106μmで分級し、日本薬局方の溶出試験第2法に供した。試験例1と同様にしてBSA濃度を測定した。測定結果を図3に示す。
試験例3
アスパラギン酸非添加コーティング組成物により得られた実施例4の50%コーティングマイクロカプセル(サンプル1)とアスパラギン酸添加コーティング組成物により得られた実施例4の50%コーティングマイクロカプセル(サンプル2)を使用し、試験例1と同様にしてBSA濃度を長期間測定した。測定結果を図4に示す。
アスパラギン酸非添加コーティング組成物により得られた実施例4の50%コーティングマイクロカプセル(サンプル1)とアスパラギン酸添加コーティング組成物により得られた実施例4の50%コーティングマイクロカプセル(サンプル2)を使用し、試験例1と同様にしてBSA濃度を長期間測定した。測定結果を図4に示す。
本発明は、キトサンナノ粒子の製造分野、医薬品の用途に適用することができる。
1 風速計
2 レギュレーター
3 ヒーター
4 コンプレッサー
5 バルブ
6 エアドライヤー
7 スプレー液
8 スプレー液定量供給ポンプ
9 供給エアー分配盤
10 2流体ノズル
11 ドラフトチューブ
12 サンプリングポート
13 チャンバー
14 フィルターハウジング
15 ブロワー
2 レギュレーター
3 ヒーター
4 コンプレッサー
5 バルブ
6 エアドライヤー
7 スプレー液
8 スプレー液定量供給ポンプ
9 供給エアー分配盤
10 2流体ノズル
11 ドラフトチューブ
12 サンプリングポート
13 チャンバー
14 フィルターハウジング
15 ブロワー
Claims (10)
- キトサンを酸水溶液に溶解してキトサン水溶液を得、該キトサン水溶液をアルカリ水溶液に添加することを特徴とするキトサンナノ粒子の製造方法。
- キトサンが脱アセチル化度40〜100%のキトサンである請求項1に記載のキトサンナノ粒子の製造方法。
- 酸水溶液がクエン酸水溶液又はガドペンテト酸水溶液である請求項1又は2に記載のキトサンナノ粒子の製造方法。
- 請求項1〜3のいずれかの製造方法により得られるキトサンナノ粒子。
- 請求項4に記載のキトサンナノ粒子を含有してなるコーティング用組成物。
- 薬物が請求項4に記載のキトサンナノ粒子を含有するコーティング用組成物により湿式コーティングされてなる徐放性製剤。
- コーティング用組成物が水溶性の有機酸又は水溶性のアミノ酸を含有する請求項6に記載の徐放性製剤。
- 徐放性製剤の形態がマイクロカプセルである請求項6又は7に記載の徐放性製剤。
- 請求項6〜8のいずれかに記載の徐放性製剤を含有する注射剤。
- 酸水溶液がガドペンテト酸水溶液である請求項9に記載の注射剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005059578A JP2006241321A (ja) | 2005-03-03 | 2005-03-03 | キトサンナノ粒子の製造方法、キトサン粒子、コーティング用組成物、徐放性製剤、注射剤 |
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Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008038134A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Yau Shan Szeto | Method for preparing chitosan nano-particles |
JP2010031218A (ja) * | 2008-07-24 | 2010-02-12 | Shokuhin Kogyo Hatten Kenkyusho | 水相におけるキトサンナノ粒子の調製方法 |
JP2010229036A (ja) * | 2009-03-25 | 2010-10-14 | Nipro Corp | 医薬組成物、その製造方法及び徐放性基材 |
JP2010260944A (ja) * | 2009-05-01 | 2010-11-18 | Daiichi Seimou Co Ltd | キトサン微粒子分散液、その用途及びその製造方法 |
CN102276755A (zh) * | 2011-07-06 | 2011-12-14 | 北京化工大学 | 可光聚合壳聚糖衍生物、其制备方法及其应用 |
JP2014076971A (ja) * | 2012-10-11 | 2014-05-01 | Pola Chem Ind Inc | キトサン及びヒアルロナンを含むナノ粒子の製造方法 |
JP2019005032A (ja) * | 2017-06-22 | 2019-01-17 | 教裕 南郷 | 外皮内溶解型ニードル及びニードル装置 |
CN113937295A (zh) * | 2021-10-15 | 2022-01-14 | 山东大学 | 一种自组装MXene/壳聚糖复合膜及其制备方法和应用 |
CN113980154A (zh) * | 2021-11-19 | 2022-01-28 | 南开大学 | 一种高强度壳聚糖配体交换树脂及其制备方法 |
WO2023106003A1 (ja) * | 2021-12-08 | 2023-06-15 | ダイキン工業株式会社 | 表面キトサン化キチンナノファイバーを含む処理剤 |
-
2005
- 2005-03-03 JP JP2005059578A patent/JP2006241321A/ja active Pending
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008038134A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Yau Shan Szeto | Method for preparing chitosan nano-particles |
JP2010031218A (ja) * | 2008-07-24 | 2010-02-12 | Shokuhin Kogyo Hatten Kenkyusho | 水相におけるキトサンナノ粒子の調製方法 |
JP2010229036A (ja) * | 2009-03-25 | 2010-10-14 | Nipro Corp | 医薬組成物、その製造方法及び徐放性基材 |
JP2010260944A (ja) * | 2009-05-01 | 2010-11-18 | Daiichi Seimou Co Ltd | キトサン微粒子分散液、その用途及びその製造方法 |
CN102276755A (zh) * | 2011-07-06 | 2011-12-14 | 北京化工大学 | 可光聚合壳聚糖衍生物、其制备方法及其应用 |
JP2014076971A (ja) * | 2012-10-11 | 2014-05-01 | Pola Chem Ind Inc | キトサン及びヒアルロナンを含むナノ粒子の製造方法 |
JP2019005032A (ja) * | 2017-06-22 | 2019-01-17 | 教裕 南郷 | 外皮内溶解型ニードル及びニードル装置 |
CN113937295A (zh) * | 2021-10-15 | 2022-01-14 | 山东大学 | 一种自组装MXene/壳聚糖复合膜及其制备方法和应用 |
CN113937295B (zh) * | 2021-10-15 | 2023-04-18 | 山东大学 | 一种自组装MXene/壳聚糖复合膜及其制备方法和应用 |
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