JP3019235B2 - スフェロイド製剤 - Google Patents

スフェロイド製剤

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JP3019235B2 JP4234295A JP23429592A JP3019235B2 JP 3019235 B2 JP3019235 B2 JP 3019235B2 JP 4234295 A JP4234295 A JP 4234295A JP 23429592 A JP23429592 A JP 23429592A JP 3019235 B2 JP3019235 B2 JP 3019235B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は制御放出製剤及びその製造方法に
係る。特に、本発明はジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅ
ｍ）を含有する制御放出製剤に係る。
【０００２】ジルチアゼムは、狭心症及び高血圧のよう
な慢性心臓疾患を治療するのに有用であることが認めら
れているカルシウムアンタゴニストである。
【０００３】本発明の目的は、高血圧及び狭心症の治療
用として１日１回投与するのに適切な制御放出ジルチア
ゼム製剤を提供することである。
【０００４】従って本発明は、ジルチアゼム又はその薬
学的に許容可能な塩と、場合によりスフェロイド形成物
質とから構成され、制御放出層でコーティングされたス
フェロイドコアを含む制御放出組成物を提供する。
【０００５】本発明に従って使用するのに適切なジルチ
アゼムの薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な
酸付加塩を含む。塩酸塩が特に好適である。
【０００６】本発明の制御放出医薬組成物は、長時間に
わたって薬剤をゆっくりと放出し、従来の薬剤よりも薬
剤作用時間を延長する組成物である。
【０００７】「スフェロイド」なる用語は薬学分野で慣
用通り、０．１ｍｍ〜２．５ｍｍ、特に０．５ｍｍ〜２
ｍｍの直径を有する球形顆粒を意味する。
【０００８】本発明に従って使用されるスフェロイドコ
アは、好ましくは４０〜９８重量％、より好ましくは６
０〜８５重量％、特に７０〜８５重量％のジルチアゼム
又はその薬学的に許容可能な塩を含有する。
【０００９】スフェロイド形成物質は、有効成分と共に
スフェロイド化してスフェロイドコアを形成し得る薬学
的に許容可能な任意の材料であり得る。。好適なスフェ
ロイド形成物質は微結晶セルロースである。使用される
微結晶セルロースは例えばＡｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１
又はＡｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２（登録商標、ＦＭＣコ
ーポレーション）であり得る。スフェロイド形成物質が
存在するとき、その配合量は通常スフェロイドコアの１
〜６０重量％、好ましくは１５〜４０重量％である。
【００１０】場合によりスフェロイドコアは、糖類（例
えばショ糖、ブドウ糖、麦芽糖又は乳糖）又は糖アルコ
ール類（例えばマンニトール、キシリトール又はソルビ
トール）のようにスフェロイド形成を助長する他の薬学
的に許容可能な賦形剤及び希釈剤も含有し得る。着色剤
もスフェロイドコアに含めてもよい。
【００１１】スフェロイドコアは、水性媒質中に制御さ
れた速度でジルチアゼムを放出し得る材料でコーティン
グされている。適切な制御放出コーティング材料は、非
水溶性ワックス及びポリマー、例えばポリメタリレート
（例えばＥｕｄｒａｇｉｔポリマー、登録商標）、又は
好ましくは非水溶性セルロース、特にエチルセルロース
など製薬業界で公知の材料を含む。コーティングは更に
ポリビニルピロリドンのような水溶性ポリマー、又は好
ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒド
ロキシプロピルセルロースのような水溶性セルロースも
含み得る。非水溶性材料と水溶性材料との比は、所要の
放出速度と選択された材料の溶解度とに依存する。水溶
性ポリマーと非水溶性ポリマーとの比は好ましくは１：
２０〜１：２である。
【００１２】制御放出コーティングは好ましくは、当業
界で慣用の１種以上の可塑剤（例えばジエチルフタレー
ト、特にセバシン酸ジブチル）、界面活性剤（例えばソ
ルビタントリオレエート、ソルビタンモノラウレート、
又は好ましくはポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ ８
０、登録商標））及び粘着調節剤（例えばタルク、又は
好ましくはコロイド無水シリカ）を含む。
【００１３】可塑剤が存在する場合、その配合量は選択
される可塑剤の種類に依存する。一般に、可塑剤の配合
量は制御放出フィルムコートの１〜２５重量％である。
界面活性剤が存在する場合、その配合量は制御放出フィ
ルムコートの１〜２５重量％が適切である。粘着調節剤
が存在する場合、同様に制御放出フィルムコートの１〜
２５重量％が適切である。
【００１４】好適な制御放出フィルムコーティングは、
５０〜９５％のエチルセルロース、５〜１５％のコロイ
ド無水シリカ、５〜１５％のセバシン酸ジブチル及び５
〜１５％のポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０、登録
商標）を含有する。
【００１５】制御放出フィルムコーティング層は、例え
ば流動床又はパンコーティングのような通常のコーティ
ング方法を使用して、ジルチアゼムを含むスフェロイド
コアの表面に形成され得る。コーティング材料は溶液又
は懸濁液として塗布され得る。適切な溶媒系は水、ジク
ロロメタン、エタノール、メタノール、イソプロピルア
ルコール及びアセトン又はその混合物を含む。コーティ
ング溶液又は懸濁液は好ましくは２〜６０重量％、好ま
しくは２〜２０重量％のコーティング材料を含有する。
【００１６】制御放出コーティング材料の量は所望の放
出速度に依存するが、一般に組成物の１〜２５重量％、
好ましくは２〜８重量％である。
【００１７】本発明の制御放出組成物は、（ａ）ジルチ
アゼム又はその薬学的に許容可能な塩、水及び場合によ
りスフェロイド形成物質を含有する混合物を顆粒化し、
（ｂ）顆粒化した混合物を押出して押出物を得、（ｃ）
スフェロイドコアが形成されるまで押出物をスフェロイ
ド化し、（ｄ）スフェロイドコアを乾燥させ、（ｅ）ス
フェロイドコアをフィルムコーティングすることにより
製造され得る。
【００１８】本発明の組成物は慣用の製薬技術を使用し
てカプセルもしくはサッシェに充填するか又はタブレッ
トに圧縮することができる。
【００１９】本発明の組成物は１日に１回投与すると適
切である。１日１回投与する場合、製剤は通常１２０ｍ
ｇ〜３００ｍｇのジルチアゼム又はその薬学的に許容可
能な塩、好ましくはジルチアゼム塩酸塩を含有する。
【００２０】以下、実施例により本発明を非限定的に説
明する。
【００２１】
【実施例】実施例１ 以下の組成を有するカプセルを製造した。
【００２２】ジルチアゼムスフェロイドコア 材料 ｍｇ ジルチアゼム塩酸酸 Ｕ．Ｓ．Ｐ． １２０ 微結晶セルロース Ｅ．Ｐ．（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１） ３０．０ 精製水 Ｅ．Ｐ． 適量 １５０ 制御放出フィルムコート 材料 ｍｇ ジルチアゼム塩酸塩スフェロイドコア １５０ エチルセルロース Ｎ１０ Ｕ．Ｓ．Ｎ．Ｆ． ７．３８ コロイド無水シリカ Ｅ．Ｐ．（Ａｅｒｏｓｉｌ １３０） ０．９８８ セバシン酸ジブチル Ｕ．Ｓ．Ｎ．Ｆ． ０．７４２ ポリソルベート ８０ Ｅ．Ｐ．（Ｔｗｅｅｎ ８０） ０．７９１ ジクロロメタン ＢＳ １９９４ 適量 メタノール Ｂ．Ｐ． １９７３ 適量 １６０ カプセル組成 ｍｇ ジルチアゼム制御放出スフェロイド １６０ ステアリン酸マグネシウム ＥＰ ０．４８０ ゼラチンカプセルシェル サイズ３。
【００２３】高剪断ミキサを使用してジルチアゼム及び
微結晶セルロースをブレンドした。混合物を湿潤顆粒化
し、押出し、スフェロイド状の押出物を得、流動床ドラ
イヤーで乾燥させた。スフェロイドを粒径０．８５〜
１．７ｍｍに篩別した。
【００２４】制御放出フィルムコーティング成分をジク
ロロメタン／メタノール溶媒系に分散し、流動床コータ
ーでジルチアゼムスフェロイドコアに塗布した。得られ
たフィルムコートスフェロイドを篩別した。コートした
スフェロイドをゼラチンカプセルシェルに充填した。
【００２５】得られた製剤の溶解をｐＨ４．５のＥＰリ
ン酸緩衝液中１００ｒｐｍでＥＰバスケット装置により
測定した。得られた結果を以下に記録する。
【００２６】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 サンドラ・テレス・アントワネツト・マ ルコウスカ イギリス国、ケンブリツジ、エリー、ウ イルバートン、ブロードウエイ・21 (72)発明者 デレク・アラン・プラター イギリス国、ケンブリツジ、ミルトン、 ピアソン・クローズ・28 (72)発明者 ロナルド・ブラウン・ミラー スイス国、バーゼル・4059、ブルデルホ ルザレー・191 (56)参考文献 特開 昭63−284123（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−202（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−313431（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−168617（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/55 A61K 9/48 A61K 9/50 A61K 47/38 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ６０〜９８重量％のジルチアゼム又はそ
    の薬学的に許容可能な塩と微結晶セルロースとから実質
    的に成るスフェロイドコアを有し、前記スフェロイドコ
    アが制御放出コーティング材料として１〜２５重量％の
    エチルセルロースでコーティングされていることを特徴
    とする制御放出組成物。
  2. 【請求項２】 スフェロイドコアが７０〜８５重量％の
    ジルチアゼム又はその薬学的に許容可能な塩を含有する
    ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 微結晶セルロースの配合量がスフェロイ
    ドコアの１５〜４０重量％であることを特徴とする請求
    項１または２に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 制御放出コーティング材料が更に、１種
    以上の可塑剤、界面活性剤及び粘着調節剤を含有するこ
    とを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の
    組成物。
  5. 【請求項５】 制御放出コーティングが５０〜９５％の
    エチルセルロース、５〜１５％のコロイド無水シリカ、
    ５〜１５％のセバシン酸ジブチル及び５〜１５％のポリ
    ソルベート８０を含有することを特徴とする請求項４に
    記載の組成物。
  6. 【請求項６】 制御放出コーティング材料の配合量が組
    成物の２〜８重量％であることを特徴とする請求項１か
    ら５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 請求項１から６のいずれか一項に記載の
    制御放出コーティング材料被覆スフェロイドコアを含む
    カプセル。
  8. 【請求項８】 請求項１から６のいずれか一項に記載の
    組成物の製造方法であって、（ａ）ジルチアゼム及びそ
    の薬学的に許容可能な塩、水及び微結晶セルロースを含
    有する混合物を顆粒化する段階と、（ｂ）顆粒化した混
    合物を押出し、押出物を得る段階と、（ｃ）スフェロイ
    ドコアが形成されるまで押出物をスフェロイド化する段
    階と、（ｄ）スフェロイドコアを乾燥させる段階と、
    （ｅ）スフェロイドコアを制御放出コーティング材料で
    コーティングする段階とを含むことを特徴とする方法。
JP4234295A 1991-08-12 1992-08-10 スフェロイド製剤 Expired - Lifetime JP3019235B2 (ja)

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