ITFI20110172A1 - Formulazione multiparticolata a rilascio modificato di diltiazem hcl. - Google Patents
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Description
DOMANDA DI BREVETTO PER INVENZIONE INDUSTRIALE DAL TITOLO:
FORMULAZIONE MULTIPARTICOLATA A RILASCIO MODIFICATO DI DILTIAZEM HCL CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce al campo delle formulazioni farmaceutiche; in particolare a formulazioni di Diltiazem HCl.
STATO DELL’ARTE
Il concetto di modificare la contrazione cardiaca e quella della muscolatura liscia bloccando il trasporto degli ioni calcio à ̈ alla base della creazione di una vasta ed eterogenea categoria di farmaci, unitariamente denominati calcio-antagonisti.
Questi farmaci, detti anche bloccanti dell’entrata del calcio, mediante l’inibizione dell’attraversamento della membrana cellulare disattivano l’interruttore della contrazione, sia a livello del miocardico che della muscolatura liscia.
L’effetto che ne consegue à ̈ un rilassamento soprattutto a livello del letto arterioso, oltre a effetti inotropi e cronotropi negativi a livello cardiaco.
Dal punto di vista chimico, le molecole in grado di attuare il blocco dei canali del calcio appartengono a svariate classi di composti chimici, alcuni dei quali costituiscono da tempo consolidati riferimenti terapeutici:
- derivati del fenilacetonitrile, quali il Verapamil
- derivati diidropiridinici, quali la Nifedipina
- derivati benzotiazepinici, come il Diltiazem.
Verapamil e Diltiazem esplicano un rallentamento della frequenza del nodo senoatriale e depressione della conduzione atrio-ventricolare, effetti attribuiti al rallentamento della capacità di recupero dei canali.
In pratica risulta accresciuto il tempo necessario al canale per riacquistare la capacità di attivazione.
I farmaci calcio-antagonisti sono ampiamente utilizzati nella terapia antiaritmica, nel trattamento degli stati anginosi e dell’ipertensione.
In particolare il Diltiazem, che produce un abbassamento della pressione arteriosa di 5-10 mmHg a seguito di somministrazione orale, viene utilizzato per il trattamento di insufficienza coronarica, stati anginosi, terapia post-infarto e ipertensione.
Dopo somministrazione orale l’assorbimento à ̈ rapido e completo, con effetti evidenti entro 30-60 minuti, con considerevole metabolismo epatico da primo passaggio che riduce la biodisponibilità al 40% circa.
Significativa la variabilità interindividuale.
I dosaggi medi variano da 180 a 360 mg/die, suddivisi mediamente in 3-4 somministrazioni ripetute nell’arco della giornata.
Trattandosi di pazienti solitamente soggetti a terapie multifattoriali, molta attenzione à ̈ stata posta nel limitare i disagi delle ripetute e prolungate somministrazioni.
Sono note allo stato dell’arte varie formulazioni di Diltiazem HCl a rilascio modificato. Molte di queste formulazioni sono di tipo multi particolato i cui microgranuli comprendono nuclei inerti su cui à ̈ stato applicato il principio attivo poi opportunamente rivestito con membrane a rilascio controllato (US 5344657, WO2005/016317, WO 97/23219, US 2003/0003149, US 7067151, WO 00/04883, WO 96/29992, US 5622716, WO 93/00093).
Il problema tecnico non ancora risolto allo stato dell’arte à ̈ quindi quello di disporre di una formulazione di Diltiazem HCl che, possa essere somministrata, in opportuno dosaggio e minimo volume, una sola volta al giorno garantendo, mediante un opportuno rilascio prolungato, livelli terapeutici del farmaco durante tutto l’arco della giornata.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione risolve i problemi suddetti mediante granuli comprendenti Diltiazem HCl, detti granuli caratterizzati da:
a. un nucleo interno di Diltiazem HCl di diametro medio 500-710 Î1⁄4m;
b. uno strato di Diltiazem HCl che circonda sfericamente il core, applicato al core mediante spraying di una sospensione contenente Diltiazem HCl in polvere; c. un rivestimento esterno che sia idoneo a fornire un rilascio prolungato del Diltiazem HCl;
detti granuli aventi complessivamente un diametro medio di 1000-1200 Î1⁄4m ed aventi un titolo di Diltiazem HCl maggiore od uguale al 90% in peso.
I granuli come sopra descritti sono adatti alla preparazione di formulazioni farmaceutiche multi particolate a rilascio prolungato comprendenti Diltiazem HCl.
Ulteriore oggetto dell’invenzione à ̈ quindi una formulazione farmaceutica comprendente Diltiazem HCl detta formulazione farmaceutica comprendente i granuli come sopra descritti.
La presente invenzione à ̈ caratterizzata dai seguenti vantaggi:
− la formulazione multi particolata (ovvero comprendente i granuli secondo l’invenzione), à ̈ ottimale per uniformare il transito nell’apparato gastrointestinale;
− il titolo particolarmente elevato in Diltiazem HCl dei granuli, consente un corretto dosaggio mediante somministrazione di un minimo volume;
− il profilo a rilascio prolungato dei granuli dell’invenzione à ̈ idoneo per conservare livelli terapeutici ottimali con la somministrazione di 1 dose/giorno.
Ulteriore oggetto della presente invenzione à ̈ un processo per la preparazione dei granuli dell’invenzione, detto processo comprendente i seguenti passaggi:
i) preparazione dei nuclei a) di Diltiazem HCl mediante granulazione, estrusione, essiccamento e vaglio;
ii) ingrossamento/arrotondamento dei nuclei ottenuti dal passaggio i) per applicazione dello strato b) mediante spraying di una sospensione contenente Diltiazem HCl in polvere;
iii) rivestimento esterno dei granuli ingrossati ottenuti dal passaggio ii) con un rivestimento atto a fornire un rilascio prolungato del Diltiazem HCl.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Il core a) Ã ̈ ottenuto per granulazione, estrusione, essiccamento e vaglio.
Il core a) à ̈ essenzialmente costituito, per almeno il 95% in peso, da Diltiazem HCl, per al massimo il 5% in peso da opportuni agenti leganti ed eventualmente da trascurabili quantità di residui di solventi di lavorazione; dove le percentuali indicate si riferiscono al peso totale del core.
Lo strato b) à ̈ essenzialmente costituito per almeno il 95% da Diltiazem HCl, per al massimo il 5% in peso da opportuni agenti leganti ed eventualmente da trascurabili quantità di residui di solventi di lavorazione; dove le percentuali indicate si riferiscono al peso totale dello strato b).
Lo strato b) applicato al nucleo a) ingrossa e arrotonda i granuli.
Nei granuli secondo l’invenzione l’insieme del core a) e strato b) presenta una forma praticamente sferica con diametri medi di 1000-1200 micron, un titolo maggiore od uguale al 95% in peso di Diltiazem HCl, più preferibilmente maggiore od uguale al 97%.
Il nucleo a) presenta una densità maggiore rispetto a quella dello strato b). La diversa densità dei due strati à ̈ stata osservata ed apprezzata mediante scansione al microscopio elettronico di una sezione di un granulo.
Il core a) Ã ̈ ottenuto preferibilmente attraverso i seguenti passaggi:
i-1) granulazione di polvere di Diltiazem HCl in presenza di opportuni solventi; i-2) estrusione dell’impasto ottenuto dal passaggio i-1) attraverso una rete da 1300 micron;
i-3) essiccamento dei pellets ottenuti dal passaggio i-2);
i-4) selezione mediante vibrovaglio dei pellets ottenuti dal passaggio i-3 attraverso reti con fori da 500-710 micron di diametro.
La granulazione i-1) avviene preferibilmente aggiungendo, ad esempio in un granulatore veloce, alla polvere di Diltiazem HCl una soluzione di un agente legante in un opportuno solvente, preferibilmente una miscela di acqua ed un solvente alcolico (ad esempio etanolo).
L’estrusione i-2) avviene preferibilmente a temperatura ambiente (20-25°C) per forzatura attraverso una rete avente fori di opportune dimensioni (ad esempio 1300 micron).
Lo strato b) che circonda il core dei granuli à ̈ applicato (vedi passaggio ii delprocesso di cui sopra) per spraying di una sospensione contenente Diltiazem HCl in polvere, detta polvere preferibilmente sospesa in un solvente alcolico e ancora più preferibilmente il sovente alcolico impiegato à ̈ etanolo. La sospensione può inoltre comprendere opportuni agenti leganti.
La polvere di Diltiazem HCl usata per l’applicazione dello strato b) può vantaggiosamente comprendere, per ovvi motivi di risparmio ed ottimizzazione delle quantità di principio attivo, i granuli scartati al vaglio i-4) e successivamente ridotti in polvere mediante micronizzazione.
Agenti leganti per la granulazione e lo spraying sono preferibilmente povidone, idrossipropilmetilcellulosa (HMPC), polietilenglicol (PEG), saccarosio, lattosio o altri zuccheri simili.
Il rivestimento c) atto a conferire un rilascio prolungato del Diltiazem HCl, Ã ̈ uno strato sottile o membrana, comprende preferibilmente
-un polimero scelto fra etilcellulosa, metilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, idrossietilcellulosa, idrossipropilcellulosa, idrossibutilcellulosa, sodio carbossimetilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa ftalato, cellulosa aceto ftalato, polivinilacetato, polivinilpirrolidone, polivinilacetoftalato e polietilenglicol;
in combinazione con
- un composto lipofilico scelto fra paraffina e acidi grassi con da 12 a 20 atomi di carbonio.
Ancora più preferibilmente il rivestimento c) comprende metilcellulosa e acido stearico.
Il rivestimento può inoltre comprendere altri eccipienti o diluenti farmaceuticamente accettabili come ad esempio talco.
L’applicazione del rivestimento può avvenire con usuali tecniche mediante l’impiego di opportuni solventi, quali ad esempio acetone.
I granuli secondo l’invenzione hanno mostrato, un rilascio che si prolunga per 24 ore. Un tale rilascio à ̈ quindi particolarmente adatta alla somministrazione di dosi giornaliere del farmaco.
Le formulazioni farmaceutiche preferite secondo l’invenzione possono essere compresse, capsule o sospensioni orali comprendenti i granuli secondo l’invenzione.
La presente invenzione potrà essere meglio compresa alla luce dei seguenti esempi realizzativi.
PARTE SPERIMENTALE
Esempio 1
Si introduce nel granulatore veloce la polvere di diltiazem HCl e si comincia ad aggiungere la soluzione contenente povidone in etanolo/acqua in queste quantità : Diltiazem HCl 4000 g.
Povidone 112 g. 12,73%
Etanolo BG 448 g. 50,90%
Acqua purificata 320 g. 36,37%
Dopo aver aggiunto alla polvere di diltiazem tutta la soluzione descritta precedentemente, si procede con la forzatura dell’impasto ottenuto attraverso una rete da 1300 micron. I granuli così ottenuti vengono essiccati all’interno di un armadio essicatore.
Al termine dell’essiccamento i granuli così ottenuti sono selezionati attraverso un vibrovaglio munito di reti aventi fori del diametro di 500 e 710 micron. I granuli ottenuti al di fuori di questa granulometria verranno micronizzati ed applicati sui granuli conformi che andranno a costituire i nuclei.
Esempio 2
Si introducono in bassina una parte dei nuclei prodotti all’esempio 1 e si ingrossano/arrotondano spraizzando una sospensione alcoolica contenente polvere di diltiazem HCl, granuli micronizzati (scarti fuori granulometria) ottenuti all’esempio 1 e povidone in queste quantità :
Nuclei di diltiazem HCl 200 g.
Polvere diltiazem HCl 500 g.
Polvere di granuli micronizzati 800 g.
Povidone 53 g.
Etanolo BG 5412 g.
Successivamente, 1000 g dei pellets ottenuti vengono rivestiti in bassina con una soluzione di etilcellulosa/acido stearico così composta:
Etilcellulosa 21 g. 3 %
Acido stearico 2,1 g. 0,3 %
Acetone 658,9 g. 94,13 %
Talco 18 g. 2,57 %
Condizioni operative:
Temperatura aria in ingresso: 45°C
Temperatura aria in uscita : 25-30°C
Temperatura nuclei: 25-30°C
L’analisi di questi pellets ha dato i seguenti risultati:
Cessioni in HCl 0,1M
1<a>ora 9,9%
4<a>ora 25,0%
8<a>ora 51,2%
16<a>ora 88,1%
24<a>ora 99,9%
Esempio 3
Si introducono in bassina una parte dei granuli prodotti all’esempio 1 e si ingrossano/arrotondano applicando polvere di diltiazem HCl, polvere di granuli micronizzati (scarti fuori granulometria) ottenuti all’esempio 1 bagnando i suddetti granuli con una soluzione alcoolica di povidone, in queste quantità :
Granuli di diltiazem HCl 200 g.
Polvere di diltiazem HCl 500 g.
Polvere di granuli micronizzati 800 g.
Povidone 53 g. 17,9%
Etanolo BG 243 g. 82,1%
Successivamente, 1000 g dei pellets ottenuti vengono rivestiti in bassina con una soluzione di etilcellulosa/acido stearico così composta:
Etilcellulosa 21 g. 3 %
Acido stearico 2,1 g. 0,3 %
Acetone 658,9 g. 94,13 %
Talco 18 g. 2,57 %
Condizioni operative:
Temperatura aria in ingresso: 45°C
Temperatura aria in uscita : 25-30°C
Temperatura nuclei: 25-30°C
L’analisi di questi pellets ha dato i seguenti risultati:
Cessioni in HCl 0,1M
1<a>ora 13,6%
4<a>ora 28,9%
8<a>ora 61,6%
16<a>ora 81,3%
24<a>ora 99,7%
Esempio 4
Si introducono in letto fluido munito di inserto rotor una parte dei granuli prodotti all’esempio 1 e si ingrossano/arrotondano spraizzando una sospensione alcoolica contenente polvere di diltiazem HCl, granuli micronizzati (scarti fuori granulometria) ottenuti all’esempio 1 e povidonein queste quantità :
Granuli di diltiazem HCl 200 g.
Polvere diltiazem HCl 500 g.
Polvere di granuli micronizzati 800 g.
Povidone 53 g.
Etanolo BG 5412 g.
Successivamente, 1000 g dei pellets ottenuti vengono rivestiti in letto fluido munito di inserto wurster con una soluzione di etilcellulosa/acido stearico così composta:
Etilcellulosa 21 g. 3 %
Acido stearico 2,1 g. 0,3 %
Acetone 658,9 g. 94,13 %
Talco 18 g. 2,57 %
Condizioni operative:
Temperatura aria in ingresso: 40°C
Temperatura aria in uscita : 25-30°C
Temperatura nuclei: 25-30°C
L’analisi di questi pellets ha dato i seguenti risultati:
Cessioni in HCl 0,1M
1<a>ora 12,0%
4<a>ora 24,7%
8<a>ora 52,1%
16<a>ora 79,5%
24<a>ora 92,3%
Esempio 5
Si introducono in letto fluido munito di inserto rotor una parte dei granuli prodotti all’esempio 1 e si ingrossano/arrotondano applicando polvere di diltiazem HCl, polvere di granuli micronizzati (scarti fuori granulometria) ottenuti all’esempio 1 bagnando i suddetti granuli con una soluzione alcoolica di povidone, in queste quantità :
Granuli di diltiazem HCl 200 g.
Polvere di diltiazem HCl 500 g.
Polvere di granuli micronizzati 800 g.
Povidone 53 g. 17,9%
Etanolo BG 243 g. 82,1%
Successivamente, 1000 g dei pellets ottenuti vengono rivestiti in letto fluido munito di inserto wurster con una soluzione di etilcellulosa/acido stearico così composta:
Etilcellulosa 21 g. 3 %
Acido stearico 2,1 g. 0,3 %
Acetone 658,9 g. 94,13 %
Talco 18 g. 2,57 %
Condizioni operative:
Temperatura aria in ingresso: 40°C
Temperatura aria in uscita : 25-30°C
Temperatura nuclei: 25-30°C
L’analisi di questi pellets ha dato i seguenti risultati:
Cessioni in HCl 0,1M
1<a>ora 12,0%
4<a>ora 24,2%
8<a>ora 54,1%
16<a>ora 77,6%
24<a>ora 96,2%
Esempio 6
Si introduce bassina la polvere di diltiazem HCl e si comincia a spruzzare la soluzione di povidone in etanolo/acqua in queste quantità :
Diltiazem HCl 4000 g.
Povidone 112 g. 12,73%
Etanolo BG 448 g. 50,90%
Acqua purificata 320 g. 36,37%
Dopo aver spruzzato sulla polvere di diltiazem tutta la soluzione descritta precedentemente, si procede con la forzatura dell’impasto ottenuto attraverso una rete da 1300 micron. I granuli così ottenuti vengono essiccati all’interno di un armadio essicatore.
Al termine dell’essiccamento i granuli così ottenuti sono selezionati attraverso un vibrovaglio munito di reti aventi fori del diametro di 500 e 710 micron. I granuli ottenuti al di fuori di questa granulometria verranno micronizzati ed applicati sui granuli conformi.
Esempio 7
Si introducono in bassina una parte dei granuli prodotti all’esempio 6 e si ingrossano/arrotondano spraizzando una sospensione alcoolica contenente polvere di diltiazem HCl, granuli micronizzati (scarti fuori granulometria) ottenuti all’esempio 6 e povidone in queste quantità :
Granuli di diltiazem HCl 200 g.
Polvere diltiazem HCl 500 g.
Polvere di granuli micronizzati 800 g.
Povidone 53 g.
Etanolo BG 5412 g.
Successivamente, 1000 g dei pellets ottenuti vengono rivestiti in bassina con una soluzione di etilcellulosa/acido stearico così composta:
Etilcellulosa 21 g. 3 %
Acido stearico 2,1 g. 0,3 %
Acetone 658,9 g. 94,13 %
Talco 18 g. 2,57 %
Condizioni operative:
Temperatura aria in ingresso: 45°C
Temperatura aria in uscita : 25-30°C
Temperatura nuclei: 25-30°C
L’analisi di questi pellets ha dato i seguenti risultati:
Cessioni in HCl 0,1M
1<a>ora 10,1%
4<a>ora 28,7%
8<a>ora 60,1%
16<a>ora 86,2%
24<a>ora 98,7%
Esempio 8
Si introducono in bassina una parte dei granuli prodotti all’esempio 6 e si ingrossano/arrotondano applicando polvere di diltiazem HCl, polvere di granuli micronizzati (scarti fuori granulometria) ottenuti all’esempio 6 bagnando i suddetti granuli con una soluzione alcoolica di povidone, in queste quantità :
Granuli di diltiazem HCl 200 g.
Polvere di diltiazem HCl 500 g.
Polvere di granuli micronizzati 800 g.
Povidone 53 g. 17,9%
Etanolo BG 243 g. 82,1%
Successivamente, 1000 g dei pellets ottenuti vengono rivestiti in bassina con una soluzione di etilcellulosa/acido stearico così composta:
Etilcellulosa 21 g. 3 %
Acido stearico 2,1 g. 0,3 %
Acetone 658,9 g. 94,13 %
Talco 18 g. 2,57 %
Condizioni operative:
Temperatura aria in ingresso: 45°C
Temperatura aria in uscita : 25-30°C
Temperatura nuclei: 25-30°C
L’analisi di questi pellets ha dato i seguenti risultati:
Cessioni in HCl 0,1M
1<a>ora 11,2%
4<a>ora 27,7%
8<a>ora 67,6%
16<a>ora 89,7%
24<a>ora 101,3%
Esempio 9
Si introducono in letto fluido munito di inserto rotor una parte dei granuli prodotti all’esempio 6 e si ingrossano/arrotondano spraizzando una sospensione alcoolica contenente polvere di diltiazem HCl, granuli micronizzati (scarti fuori granulometria) ottenuti all’esempio 6 e povidone in queste quantità :
Granuli di diltiazem HCl 200 g.
Polvere di diltiazem HCl 500 g.
Polvere di granuli micronizzati 800 g.
Povidone 53 g.
Etanolo BG 5412 g.
Successivamente, 1000 g dei pellets ottenuti vengono rivestiti in letto fluido munito di inserto wurster con una soluzione di etilcellulosa/acido stearico così composta:
Etilcellulosa 21 g. 3 %
Acido stearico 2,1 g. 0,3 %
Acetone 658,9 g. 94,13 %
Talco 18 g. 2,57 %
Condizioni operative:
Temperatura aria in ingresso: 40°C
Temperatura aria in uscita : 25-30°C
Temperatura nuclei: 25-30°C
L’analisi di questi pellets ha dato i seguenti risultati:
Cessioni in HCl 0,1M
1<a>ora 9,9%
4<a>ora 23,8%
8<a>ora 55,1 %
16<a>ora 78,7%
24<a>ora 98,4%
Esempio 10
Si introducono in letto fluido munito di inserto rotor una parte dei granuli prodotti all’esempio 6 e si ingrossano/arrotondano applicando polvere di diltiazem HCl, polvere di granuli micronizzati (scarti fuori granulometria) ottenuti all’esempio 6 bagnando i suddetti granuli con una soluzione alcoolica di povidone, in queste quantità :
Granuli di diltiazem HCl 200 g.
Polvere di diltiazem HCl 500 g.
Polvere di granuli micronizzati 800 g.
Povidone 53 g. 17,9%
Etanolo BG 243 g. 82,1%
Successivamente, 1000 g dei pellets ottenuti vengono rivestiti in letto fluido munito di inserto wurster con una soluzione di etilcellulosa/acido stearico così composta:
Etilcellulosa 21 g. 3 %
Acido stearico 2,1 g. 0,3 %
Acetone 658,9 g. 94,13 %
Talco 18 g. 2,57 %
Condizioni operative:
Temperatura aria in ingresso: 40°C
Temperatura aria in uscita : 25-30°C
Temperatura nuclei: 25-30°C
L’analisi di questi pellets ha dato i seguenti risultati:
Cessioni in HCl 0,1M
1<a>ora 10,0%
4<a>ora 25,9%
8<a>ora 57,7%
16<a>ora 83,6%
24<a>ora 102,3%
Esempio 11
Si introduce bassina la polvere di diltiazem HCl e si comincia a spruzzare la soluzione di povidone in etanolo/acqua in queste quantità :
Diltiazem HCl 10000 g.
Povidone 280 g. 12,73%
Etanolo BG 1120 g. 50,90%
Acqua purificata 800 g. 36,37%
Dopo aver spruzzato sulla polvere di diltiazem tutta la soluzione descritta precedentemente, si procede con la forzatura dell’impasto ottenuto attraverso una rete da 1300 micron. I granuli così ottenuti vengono essiccati all’interno di un armadio essicatore.
Al termine dell’essiccamento i granuli così ottenuti sono selezionati attraverso un vibrovaglio munito di reti aventi fori del diametro di 500 e 710 micron. I granuli ottenuti al di fuori di questa granulometria verranno micronizzati ed applicati in polvere sui granuli conformi (assieme a polvere di diltiazem tal quale).
Si introducono in bassina tutti i granuli ottenuti a granulometria conforme e si ingrossano/arrotondano applicando polvere di diltiazemHCl, polvere di granuli micronizzati (scarti fuori granulometria) bagnando i suddetti granuli con una soluzione alcoolica di povidone, in queste quantità :
Granuli di diltiazem HCl 2200 g.
Polvere di diltiazem HCl 5000 g.
Polvere di granuli micronizzati 8000 g.
Povidone 528 g. 17,9%
Etanolo BG 2422 g. 82,1%
Successivamente i pellets ottenuti (15,0 kg) vengono rivestiti in letto fluido attrezzato con inserto wurster con una soluzione di etilcellulosa/acido stearico così composta:
Etilcellulosa 312 g. 3 %
Acido stearico 31,2 g. 0,3 %
Acetone 9791,8 g. 94,15%
Talco 265 g. 2,55 %
Condizioni operative:
Temperatura aria in ingresso: 45°C
Temperatura aria in uscita : 25-30°C
Temperatura nuclei: 25-30°C
L’analisi di questi pellets ha dato i seguenti risultati:
Cessioni in HCl 0,1M
1<a>ora 12,9%
4<a>ora 26,2%
8<a>ora 57,2% 16<a>ora 84,1% 24<a>ora 95,3%
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1. Granuli comprendenti Diltiazem HCl detti granuli caratterizzati da: a) un nucleo interno di Diltiazem HCl di diametro medio 500-710 micron; b) uno strato di Diltiazem HCl che circonda sfericamente il core, applicato al core mediante spraying di una sospensione contenente Diltiazem HCl in polvere; c) un rivestimento esterno che sia atto fornire un rilascio prolungato del Diltiazem HCl; detti granuli aventi complessivamente un diametro medio di 1000-1200 micron ed aventi un titolo di Diltiazem HCl maggiore od uguale al 90% in peso.
- 2. Granuli secondo la rivendicazione 1 in cui il nucleo a) Ã ̈ ottenuto per granulazione, estrusione, essiccamento e vaglio.
- 3. Granuli secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-2 in cui il nucleo a) à ̈ essenzialmente costituito, per almeno il 95% in peso, da Diltiazem HCl, per al massimo il 5% in peso da opportuni agenti leganti ed eventualmente da trascurabili quantità di residui di solventi di lavorazione; dove le percentuali indicate si riferiscono al peso totale del nucleo.
- 4. Granuli secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-3 in cui lo strato b) à ̈ essenzialmente costituito, per almeno il 95%, da Diltiazem HCl, per al massimo il 5% in peso da opportuni agenti leganti ed eventualmente da trascurabili quantità di residui di solventi di lavorazione; dove le percentuali indicate si riferiscono al peso totale dello strato b).
- 5. Granuli secondo una qualunque delle rivendicazioni 3-4 in cui detti agenti leganti sono scelti fra povidone, idrossipropilmetilcellulosa (HMPC), polietilenglicol (PEG), saccarosio, lattosio o altri zuccheri simili.
- 6. Granuli secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-5 in cui il rivestimento c) atto a conferire un rilascio prolungato del Diltiazem HCl, Ã ̈ uno strato sottile o membrana, comprende -un polimero scelto fra etilcellulosa, metilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, idrossietilcellulosa, idrossipropilcellulosa, idrossibutilcellulosa, sodio carbossimetilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa ftalato, cellulosa aceto ftalato, polivinilacetato, polivinilpirrolidone, polivinilacetoftalato e polietilenglicol; in combinazione con - un composto lipofilico scelto fra paraffina e acidi grassi con da 12 a 20 atomi di carbonio.
- 7. Un processo per la preparazione dei granuli secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-6, detto processo comprendente i seguenti passaggi: i) preparazione dei nuclei a) di Diltiazem HCl mediante granulazione, estrusione, essiccamento e vaglio; ii) ingrossamento/arrotondamento dei nuclei ottenuti dal passaggio i) per applicazione dello strato b) mediante spraying di una sospensione di polvere di Diltiazem HCl; iii) rivestimento esterno dei granuli ingrossati ottenuti dal passaggio ii) con un rivestimento atto a fornire un rilascio prolungato del Diltiazem HCl.
- 8. Processo secondo la rivendicazione 7 in cui il passaggio i) avviene attraverso i seguenti passaggi: i-1) granulazione di polvere di Diltiazem HCl in presenza di opportuni solventi; i-2) estrusione dell’impasto ottenuto dal passaggio i-1) attraverso una rete da 1300 micron; i-3) essiccamento dei pellets ottenuti dal passaggio i-2); i-4) selezione mediante vibrovaglio dei pellets ottenuti dal passaggio i-3 attraverso reti con fori da 500-710 micron di diametro.
- 9. Una formulazione farmaceutica comprendente i granuli secondo le rivendicazioni 1-6.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5670172A (en) * | 1991-08-12 | 1997-09-23 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical spheroid formulation |
| EP1125586A1 (en) * | 1998-10-26 | 2001-08-22 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Sustained-release particles |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT2556826T (pt) | 2016-12-28 |
| ES2607585T3 (es) | 2017-04-03 |
| EP2556826A1 (en) | 2013-02-13 |
| EP2556826B1 (en) | 2016-09-21 |
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