ES2607585T3 - Formulación de multiparticulado de liberación modificada de diltiazem HCl - Google Patents
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Abstract
Gránulos que comprenden diltiazem HCl, estando dichos gránulos caracterizados por: a) un núcleo interno de diltiazem HCl que tiene un diámetro medio de 500-5 710 micrómetros; b) una capa de diltiazem HCl que rodea esféricamente el núcleo, aplicada al núcleo pulverizando una suspensión que contiene diltiazem HCl en polvo; c) un revestimiento externo que es capaz de proporcionar una liberación sostenida de diltiazem HCl; teniendo dichos gránulos generalmente un diámetro medio de 1000-1200 micrómetros y un título de diltiazem HCl mayor de o igual al 90 % en peso.
Description
DESCRIPCION
Formulacion de multiparticulado de liberacion modificada de diltiazem HCl.
5 Campo de la invencion
[0001] La presente invencion se refiere a formulaciones farmaceuticas, en particular a formulaciones de diltiazem HCl.
10 Tecnica anterior
[0002] El concepto de la modificacion de la contraccion del musculo cardiaco y el musculo liso mediante el bloqueo del transpose de iones de calcio es la base para la creacion de un grupo amplio y heterogeneo de farmacos denominado en su conjunto como antagonistas de calcio.
15
[0003] Estos farmacos, que tambien se llaman bloqueantes de la entrada de calcio, desactivan el interruptor de la contraccion, tanto en el miocardio como en el musculo liso, mediante la inhibicion del paso a traves de la membrana celular.
20 [0004] El efecto resultante es la relajacion, sobre todo, del lecho arterial, asi como efectos inotropicos y cronotropicos negativos sobre el corazon.
[0005] Quimicamente, las moleculas capaces de activar el bloqueo del canal de calcio pertenecen a varias clases de compuestos quimicos, algunos de los cuales han sido farmacos de referencia establecidos durante algun tiempo: 25
- derivados de fenilacetonitrilo, tal como verapamilo
- derivados de dihidropiridina, tal como nifedipina
- benzotiazepina, tal como diltiazem.
30 [0006] Verapamilo y diltiazem ejercen una disminucion de la velocidad del nodo sinoatrial y la depresion de la contraccion atrioventricular, efectos atribuidos a una disminucion de la capacidad de recuperacion de los canales.
[0007] En la practica, el tiempo necesario para el canal para volver a adquirir su capacidad de activacion aumenta.
35 [0008] Los antagonistas del calcio se usan ampliamente en el tratamiento de arritmia, estados de angina e hipertension.
[0009] En particular, diltiazem, que produce una reduccion de 5 a 10 mmHg de la presion sanguinea arterial despues de la administracion oral, se utiliza para el tratamiento de la insuficiencia coronaria, estados de angina, para
40 la terapia postinfarto, y para tratar la hipertension. Tras la administracion oral, la absorcion es rapida y total, con efectos manifiestos en 30-60 minutos y un considerable metabolismo de primer paso en el higado, lo que reduce la biodisponibilidad a aproximadamente el 40 %.
[0010] La variabilidad interindividual es significativa.
45
[0011] Las dosis medias varian desde 180 a 360 mg/dia, dividido en un promedio de 3-4 administraciones, repetidas en el transcurso del dia.
[0012] Dado que la mayoria de estos pacientes estan por lo general en terapias multifactoriales, se ha prestado 50 mucha atencion a limitar las molestias debido a administraciones repetidas y sostenidas.
[0013] Se conocen diversas formulaciones de diltiazem HCl de liberacion modificada a partir de la tecnica anterior. Muchas de estas formulaciones son del tipo multiparticulado, cuyos microgranulos comprenden nucleos inertes a los que se ha aplicado el principio activo y despues se han revestido apropiadamente con membranas de liberacion
55 controlada (documentos US 5344657, WO2005/016317, WO 97/23219, US 2003/0003149, US 7067151, WO 00/04883, WO 96/29992, US 5622716, WO 93/00093).
[0014] El documento US 5670172 describe formulaciones farmaceuticas que contienen diltiazem de liberacion controlada, comprendiendo dichas formulaciones un nucleo de diltiazem y un agente de esferonizacion, estando
60 dicho nucleo recubierto con una capa que permite la liberacion controlada de diltiazem.
[0015] El documento EP 1 125586 describe comprimidos que contienen diltiazem de liberacion controlada en los
que el revestimiento exterior esta hecho de metilcelulosa y acido estearico.
[0016] El problema tecnico aun no resuelto en la tecnica anterior es el de disponer de una formulacion de diltiazem HCl que, en una dosis y volumen minimo adecuados, se puede administrar como una administracion diaria individual 5 garantizando al mismo tiempo, por medio de una liberacion sostenida adecuada, los niveles terapeuticos del farmaco durante el transcurso del dia.
Sumario de la invencion
10 [0017] La presente invencion resuelve los productos que se han mencionado anteriormente por medio de granulos que comprenden diltiazem HCl, estando dichos granulos caracterizados por:
a. un nucleo interno de diltiazem HCl que tiene un diametro medio de 500-710 pm;
b. una capa de diltiazem HCl que rodea esfericamente el nucleo, aplicada al nucleo pulverizando una
15 suspension que contiene diltiazem HCl en polvo;
c. un revestimiento externo que es capaz de proporcionar una liberacion sostenida de diltiazem HCl;
teniendo dichos granulos un diametro medio de 1000-1200 micrometros y un titulo de diltiazem HCl mayor de o igual al 90 % en peso.
20
[0018] Los granulos, como se ha descrito anteriormente, estan adaptados a la preparacion de formulaciones farmaceuticas de multiparticulado de liberacion sostenida que comprenden diltiazem HCl.
[0019] Por lo tanto, un objeto adicional de la invencion es una formulacion farmaceutica que comprende diltiazem 25 HCl, comprendiendo dicha formulacion farmaceutica los granulos como se ha descrito anteriormente.
[0020] La presente invencion esta caracterizada por las siguientes ventajas:
- la formulacion de multiparticulado (es decir, que comprende los granulos de acuerdo con la invencion) es
30 excelente para estabilizar el transito gastrointestinal;
- la concentracion de diltiazem HCl particularmente alta de los granulos permite una correcta dosificacion mediante la administracion de un volumen minimo;
- el perfil de liberacion sostenida de los granulos de la invencion es adecuado para mantener niveles terapeuticos optimos con la administracion de 1 dosis/dia.
35
[0021] Un objeto adicional de la presente invencion es un proceso para preparar los granulos de la invencion, comprendiendo dicho proceso las siguientes etapas:
i) preparar los nucleos a) de diltiazem HCl usando granulacion, extrusion, secado y cribado;
40 ii) agrandar/redondear los nucleos obtenidos a partir de la etapa i) aplicando la capa b) pulverizando una
suspension de diltiazem HCl en polvo;
iii) revestir exteriormente los granulos agrandados obtenidos a partir de la etapa ii) con un revestimiento adaptado para proporcionar una liberacion sostenida de diltiazem HCl.
45 Descripcion detallada de la invencion
[0022] El nucleo a) se obtiene por granulacion, extrusion, secado y cribado.
[0023] El nucleo a) consiste basicamente en al menos un 95 % en peso de diltiazem HCl, hasta el 5 % en peso de 50 agentes de union adecuados y posiblemente cantidades insignificantes de residuos de disolventes de
procesamiento; en los que los porcentajes dados se calculan sobre el peso total del nucleo.
[0024] La capa b) consiste basicamente en al menos un 95 % de diltiazem HCl, hasta el 5 % en peso de agentes de union adecuados y posiblemente cantidades insignificantes de residuos de disolventes de procesamiento; en los
55 que los porcentajes dados se calculan sobre el peso total de la capa b).
[0025] La capa b) aplicada al nucleo a) agranda y redondea los granulos.
[0026] En los granulos de acuerdo con la invencion, el conjunto del nucleo a) y la capa b) presentan una forma 60 practicamente esferica de diametros medios de 1000-1200 micrometros, un titulo de diltiazem HCl de mas de o igual
al 95 % en peso, mas preferiblemente mas de o igual al 97 %.
[0027] El nucleo a) tiene una densidad mayor que la capa b). La densidad diferente de las dos capas se ha observado y evaluado explorando una seccion de un granulo con un microscopio de electrones.
[0028] El nucleo a) se obtiene preferiblemente por medio de las siguientes etapas:
5
i-1) granulacion de diltiazem HCl en polvo en presencia de disolventes adecuados;
i-2) extrusion de la suspension obtenida a partir de la etapa i-1) a traves de un tamiz de 1300 micrometros;
i-3) secado de los granulos obtenidos a partir de la etapa i-2);
i-4) mediante un tamiz vibratorio, seleccion de los granulos obtenidos a partir de la etapa i-3 a traves de un 10 tamiz con orificios de 500-710 micrometros de diametro.
[0029] La granulacion i-1) tiene lugar preferiblemente anadiendo al diltiazem HCl en polvo, por ejemplo, en un granulador de alta velocidad, una solucion de un agente de union en un disolvente adecuado, preferiblemente una mezcla de agua y un disolvente alcoholico (por ejemplo etanol).
15
[0030] La extrusion i-2) tiene lugar preferiblemente a temperatura ambiente (20-25 °C) mediante forzado a traves de un tamiz con orificios del tamano adecuado (por ejemplo, 1300 micrometros).
[0031] La capa b) que rodea el nucleo del granulo se aplica (vease la etapa ii del proceso que se ha mencionado 20 anteriormente) por pulverizacion de una suspension que contiene HCl diltiazem en polvo, estando dicho polvo
preferiblemente suspendido en un disolvente alcoholico, y siendo etanol aun mas preferiblemente el disolvente alcoholico utilizado. La suspension puede comprender ademas agentes de union adecuados.
[0032] El polvo de diltiazem HCl usado para aplicar la capa b) puede comprender ventajosamente, por razones 25 obvias de economia y la optimizacion de la cantidad de principio activo, los granulos rechazados durante el cribado i-
4) y despues reducidos a polvo por micronizacion.
[0033] Los agentes de union para la granulacion y la pulverizacion son preferiblemente povidona, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), polietilenglicol (PEG), sacarosa, lactosa u otros azucares similares.
30
[0034] El revestimiento c) adaptado para proporcionar una liberacion sostenida de diltiazem HCl es una capa fina o pelicula, y preferiblemente comprende
- un polimero seleccionado entre etil celulosa, metil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, hidroxietil celulosa,
35 hidroxipropil celulosa, hidroxibutil celulosa, carboximetil celulosa sodica, ftalato de hidroxipropil metil
celulosa, ftalato de acetato de celulosa, acetato de polivinilo, polivinilpirrolidona, acetoftalato de polivinilo y polietilenglicol;
- en combinacion con
- un compuesto lipofilo seleccionado entre parafina y acidos grasos con 12 a 20 atomos de carbono.
40
[0035] Aun mas preferiblemente, el revestimiento c) comprende metil celulosa y acido estearico. El revestimiento puede comprender adicionalmente otros excipientes farmaceuticamente aceptables o diluyentes, por ejemplo talco.
[0036] La aplicacion del revestimiento puede tener lugar mediante los metodos habituales con el uso de 45 disolventes adecuados, tal como acetona.
[0037] Los granulos de acuerdo con la invencion mostraron una liberacion que es sostenida durante 24 horas. Por lo tanto, tal liberacion esta particularmente adaptada para la administracion de dosis diarias del farmaco.
50 [0038] Las formulaciones farmaceuticas preferidas de acuerdo con la invencion pueden ser comprimidos, capsulas o suspensiones orales que comprenden los granulos de acuerdo con la invencion.
[0039] La presente invencion se entendera mejor a la luz de los siguientes ejemplos posibles.
55 PARTE EXPERIMENTAL
Ejemplo 1
[0040] El polvo de diltiazem HCl se introduce en el granulador de alta velocidad, y la solucion que contiene 60 povidona en etanol/agua se comienza a anadir en las siguientes cantidades:
diltiazem HCl 4000 g.
- Povidona
- 112 g. 12,73 %
- BG etanol
- 448 g. 50,90 %
- Agua purificada
- 320 g. 36,37 %
[0041] Despues de anadir al polvo de diltiazem el conjunto de la solucion que se ha descrito previamente, la suspension obtenida se fuerza a traves de un tamiz de 1300 micrometros. Los granulos obtenidos de esta manera se secan en un armario de secado.
5
[0042] Al final del secado, los granulos obtenidos de esta manera se graduan por medio de un tamiz vibrador dotado de tamices que tienen orificios de 500 y 710 micrometros de diametro. Los granulos obtenidos que estan fuera de estos limites se micronizan y se aplican para conformar granulos, que constituyen los nucleos.
10 Ejemplo 2
[0043] Una porcion de los nucleos producidos en el Ejemplo 1 se introducen en una bandeja de revestimiento y se agrandan/redondean pulverizando una suspension alcoholica que contiene diltiazem HCl en polvo, granulos micronizados (rechazados por ser de gran tamano o tamano reducido) obtenidos en el Ejemplo 1 y povidona en
15 estas cantidades:
Nucleos de diltiazem HCl 200 g.
Diltiazem HCl en polvo 500 g.
Granulos micronizados en polvo 800 g.
Povidona 53 g.
BG etanol 5412 g.
Despues, se revisten 1000 g de los granulos obtenidos en una bandeja de revestimiento con una solucion de etil celulosa/acido estearico de la siguiente composicion:
20
Etil celulosa 21 g. 3 %
Acido estearico 2,1 g. 0,3 %
Acetona 658,9 g. 94,13 %
Talco 18 g. 2,57 %
Condiciones operativas: Temperatura de aire de entrada: 45 °C
Temperatura de aire de salida: 25-30 °C
Temperatura de los nucleos: 25-30 °C
El analisis de estos granulos produjo los siguientes resultados: Rendimientos de HCl 0,1 M
- 1s
- hora 9,9 %
- 4s
- hora 25,0 %
- 8s
- hora 51,2 %
- 16
- s hora 88,1 %
- 24
- s hora 99,9 %
25
Ejemplo 3
[0044] Una porcion de los nucleos producidos en el Ejemplo 1 se introduce en una bandeja de revestimiento y se agranda/redondea aplicando diltiazem HCl en polvo, granulos micronizados (rechazados por ser de gran tamano o 30 tamano reducido) obtenidos en el Ejemplo 1 lavando los granulos que se han mencionado anteriormente con una solucion alcoholica de povidona, en estas cantidades:
granulos de diltiazem HCl 200 g.
Diltiazem HCl en polvo 500 g.
Granulos micronizados en polvo 800 g.
Povidona 53 g. 17,9 %
BG etanol 243 g. 82,1 %
Despues, se revisten 1000 g de los granulos obtenidos en una bandeja de revestimiento con una solucion de etil 35 celulosa/acido estearico de la siguiente composicion:
Etil celulosa 21 g. 3 %
Acido estearico 2,1 g. 0,3 % Acetona 658,9 g. 94,13 %
Talco 18 g. 2,57 %
Condiciones operativas:
Temperatura de aire de entrada: 45 °C
Temperatura de aire de salida: 25-30 °C
Temperatura de los nucleos: 25-30 °C
El analisis de estos granulos produjo los siguientes resultados: Rendimientos de HCl 0,1 M
- 1s
- hora 13,6 %
- 4s
- hora 28,9 %
- 8s
- hora 61,6 %
- 16
- s hora 81,3 %
- 24
- s hora 99,7 %
5
Ejemplo 4
[0045] Una porcion de los nucleos producidos en el Ejemplo 1 se introduce en un lecho fluido dotado de una insercion de rotor y se agrandan/redondean pulverizando una suspension alcoholica que contiene diltiazem HCl en 10 polvo, granulos micronizados (rechazados por ser de gran tamano o tamano reducido) obtenidos en el Ejemplo 1 y
povidona en estas cantidades:
granulos de diltiazem HCl 200 g.
Diltiazem HCl en polvo 500 g.
Granulos micronizados en polvo 800 g. Povidona 53 g.
BG etanol 5412 g.
Despues, se revisten 1000 g de los granulos obtenidos en un lecho fluido dotado de una insercion wurster con una solucion de etil celulosa/acido estearico de la siguiente composicion:
15
Etil celulosa 21 g. 3 %
Acido estearico 2,1 g. 0,3 %
Acetona 658,9 g. 94,13 %
Talco 18 g. 2,57 %
Condiciones operativas:
Temperatura de aire de entrada: 45 °C
Temperatura de aire de salida: 25-30 °C
Temperatura de los nucleos: 25-30 °C
El analisis de estos granulos produjo los siguientes resultados: Rendimientos de HCl 0,1 M
- 1s
- hora 12,0 %
- 4s
- hora 24,7 %
- 8s
- hora 52,1 %
- 16
- s hora 79,5 %
- 24
- s hora 92,3 %
20
Ejemplo 5
[0046] Una porcion de los granulos producidos en el Ejemplo 1 se introduce en un lecho fluido dotado de una insercion de rotor y se agranda/redondea lavando los granulos que se han mencionado anteriormente con una 25 solucion alcoholica de povidona, en estas cantidades:
granulos de diltiazem HCl 200 g.
Diltiazem HCl en polvo 500 g.
Granulos micronizados en polvo 800 g.
Povidona 53 g. 17,9 %
BG etanol 243 g. 82,1 %
Despues, se revisten 1000 g de los granulos obtenidos en un lecho fluido dotado de una insercion wurster con una solucion de etil celulosa/acido estearico de la siguiente composicion:
Etil celulosa 21 g.
Acido estearico 2,1 g. Acetona 658,9 g.
Talco 18 g.
3 %
0,3 % 94,13 % 2,57 %
Condiciones operativas: Temperatura de aire de entrada: 40 °C Temperatura de aire de salida: 25-30 °C
Temperatura de los nucleos: 25-30 °C
5 El analisis de estos granulos produjo los siguientes resultados: Rendimientos de HCl 0,1 M
- 1s
- hora 12,0 %
- 4s
- hora 24,2 %
- 8s
- hora 54,1 %
- 16
- s hora 77,6 %
- 24
- s hora 96,2 %
Ejemplo 6
[0047] El polvo de diltiazem HCl se introduce en una bandeja de revestimiento, y la solucion de povidona en 10 etanol/agua comienza a pulverizarse en las siguientes cantidades:
diltiazem HCl 4000 g.
Povidona 112 g.
BG etanol 448 g.
Agua purificada 320 g.
12,73 % 50,90 % 36,37 %
[0048] Despues de pulverizar el conjunto de la solucion que se ha descrito previamente sobre el polvo de diltiazem, la suspension obtenida se fuerza a traves de un tamiz de 1300 micrometros. Los granulos obtenidos de 15 esta manera se secan en un armario de secado.
[0049] Al final del secado, los granulos obtenidos de esta manera se graduan por medio de un tamiz vibrador dotado de tamices que tienen orificios de 500 y 710 micrometros de diametro. Los granulos obtenidos que estan fuera de estos limites se micronizan y se aplican para conformar granulos.
20
Ejemplo 7
[0050] Una porcion de los granulos producidos en el Ejemplo 6 se introducen en una bandeja de revestimiento y se agrandan/redondean pulverizando una suspension alcoholica que contiene diltiazem HCl en polvo, granulos
25 micronizados (rechazados por ser de gran tamano o tamano reducido) obtenidos en el Ejemplo 1 y povidona en estas cantidades:
Nucleos de diltiazem HCl 200 g.
Diltiazem HCl en polvo 500 g.
Granulos micronizados en polvo 800 g. Povidona 53 g.
BG etanol 5412 g.
Despues, se revisten 1000 g de los granulos obtenidos 30 celulosa/acido estearico de la siguiente composicion:
Etil celulosa Acido estearico Acetona Talco
en una bandeja de revestimiento con una solucion de etil
21 g. 3 %
2,1 g. 0,3 %
658,9 g. 94,13 %
18 g. 2,57 %
Condiciones operativas: Temperatura de aire de entrada: 40 °C
Temperatura de aire de salida: 25-30 °C
Temperatura de los nucleos: 25-30 °C
El analisis de estos granulos produjo los siguientes resultados: Rendimientos de HCl 0,1 M
- 1s
- hora 10,1 %
- 4s
- hora 28,7 %
- 8s
- hora 2860 ,1 %
- 16
- s hora 86,2 %
- 24
- s hora 98,7 %
Ejemplo 8
[0051] Una porcion de los granulos producidos en el Ejemplo 6 se introduce en una bandeja de revestimiento y se 5 agranda/redondea aplicando diltiazem HCl en polvo, granulos micronizados en polvo (rechazados por ser de gran tamano o tamano reducido) obtenidos en el Ejemplo 6 lavando los granulos que se han mencionado anteriormente con una solucion alcoholica de povidona, en estas cantidades:
- Granulos de diltiazem HCl
- 200 g.
- Diltiazem HCl en polvo
- 500 g.
- Granulos micronizados en polvo
- 800 g.
- Povidona
- 53 g. 17,9 %
- BG etanol
- 243 g. 82,1 %
10 Despues, se revisten 1000 g de los granulos obtenidos en una bandeja de revestimiento con una solucion de etil celulosa/acido estearico de la siguiente composicion:
Etil celulosa 21 g. 3 %
Acido estearico 2,1 g. 0,3 %
Acetona 658,9 g. 94,13 %
Talco 18 g. 2,57 %
15
Condiciones operativas:
Temperatura de aire de entrada: 40 °C
Temperatura de aire de salida: 25-30 °C
Temperatura de los nucleos: 25-30 °C
El analisis de estos granulos produjo los siguientes resultados: Rendimientos de HCl 0,1 M
- 1s
- hora 11,2 %
- 4s
- hora 27,7 %
- 8s
- hora 67,6 %
- 16
- s hora 89,7 %
- 24
- s hora 101,: 3 %
Ejemplo 9
20 [0052] Una porcion de los nucleos producidos en el Ejemplo 6 se introduce en un lecho fluido dotado de una insercion de rotor y se agrandan/redondean pulverizando una suspension alcoholica que contiene diltiazem HCl en polvo, granulos micronizados (rechazados por ser de gran tamano o tamano reducido) obtenidos en el Ejemplo 6 y povidona en estas cantidades
granulos de diltiazem HCl 200 g.
Diltiazem HCl en polvo 500 g.
Granulos micronizados en polvo 800 g.
Povidona 53 g.
BG etanol 5412 g
25
Despues, se revisten 1000 g de los granulos obtenidos en un lecho fluido dotado de una insercion wurster con una solucion de etil celulosa/acido estearico de la siguiente composicion:
Etil celulosa 21 g. 3 %
Acido estearico 2,1 g. 0,3 %
Acetona 658,9 g. 94,13 %
Talco 18 g. 2,57 %
30 Condiciones operativas:
Temperatura de aire de entrada: 40 °C
Temperatura de aire de salida: 25-30 °C
Temperatura de los nucleos: 25-30 °C
El analisis de estos granulos produjo los siguientes resultados: Rendimientos de HCl 0,1 M
- 1s
- hora 9,9 %
- 4s
- hora 23,8 %
- 8s
- hora 55,1 %
- 16
- s hora 78,7 %
- 24
- s hora 98,4 %
Ejemplo 10 5
[0053] Una porcion de los granulos producidos en el Ejemplo 6 se introduce en un lecho fluido dotado de una insercion de rotor y se agranda/redondea aplicando diltiazem HCl en polvo, granulos micronizados (rechazados por ser de gran tamano o tamano reducido) obtenidos en el Ejemplo 6, lavando los granulos que se han mencionado anteriormente con una solucion alcoholica de povidona, en estas cantidades:
10
granulos de diltiazem HCl 200 g.
Diltiazem HCl en polvo 500 g.
Granulos micronizados en polvo 800 g.
Povidona 53 g. 17,9 %
BG etanol 243 g. 82,1 %
Despues, se revisten 1000 g de los granulos obtenidos en un lecho fluido dotado de una insercion wurster con una solucion de etil celulosa/acido estearico de la siguiente composicion:
Etil celulosa 21 g. 3 %
Acido estearico 2,1 g. 0,3 %
Acetona 658,9 g. 94,13 %
Talco 18 g. 2,57 %
15
Condiciones operativas:
Temperatura de aire de entrada: 40 °C
Temperatura de aire de salida: 25-30 °C
Temperatura de los nucleos: 25-30 °C
El analisis de estos granulos produjo los siguientes resultados: Rendimientos de HCl 0,1 M
- 1s
- hora 10,0 %
- 4s
- hora 25,9 %
- 8s
- hora 57,7 %
- 16
- s hora 83,6 %
- 24
- s hora 102,3 %
20 Ejemplo 11
[0054] El diltiazem HCl en polvo se introduce en una bandeja de revestimiento, y la solucion de povidona en etanol/agua comienza a pulverizarse en las siguientes cantidades:
25
diltiazem HCl 10000 g.
Povidona 280 g.
BG etanol 1120 g.
Agua purificada 800 g.
12,73 % 50,90 % 36,37 %
[0055] Despues de pulverizar el conjunto de la solucion que se ha descrito previamente sobre el diltiazem en polvo, la suspension obtenida se fuerza a traves de un tamiz de 1300 micrometros. Los granulos obtenidos de esta manera se secan en un armario de secado.
30 [0056] Al final del secado, los granulos obtenidos de esta manera se graduan por medio de un tamiz vibrador dotado de tamices que tienen orificios de 500 y 710 micrometros de diametro. Los granulos obtenidos que estan fuera de estos limites se micronizan y se aplican en forma de polvo para formar los granulos (junto con diltiazem en polvo como tal).
[0057] Todos los granulos obtenidos que conforman el tamano tamizado se introducen en la bandeja de revestimiento, y se agrandan/redondean aplicando diltiazem HCl en polvo, granulos micronizados en polvo (fuera de los limites del cribado) lavando los granulos en una solucion alcoholica de povidona, en estas cantidades:
granulos de diltiazem HCl 2200 g.
Diltiazem HCl en polvo 5000 g.
Granulos micronizados en polvo 8000 g.
Povidona 528 g.
BG etanol 2422 g.
5
En un lecho fluido equipado con una insercion wurster, despues los granulos disolucion de etil celulosa/acido estearico de la siguiente composicion:
Etil celulosa 312 g. 3 %
Acido estearico 31,2 g. 0,3 %
Acetona 9791,8 g. 94,15 %
Talco 265 g. 2,55 %
17,9 %
82,1 %
obtenidos (15,0 kg) se revistan con una
10 Condiciones operativas:
Temperatura de aire de entrada: 45 °C
Temperatura de aire de salida: 25-30 °C
Temperatura de los nucleos: 25-30 °C
El analisis de estos granulos produjo los siguientes resultados: Rendimientos de HCl 0,1 M
- 1s
- hora 12,9 %
- 4s
- hora 26,2 %
- 8s
- hora 57,2 %
- 16
- s hora 84,1 %
- 24
- s hora 95,3 %
Claims (7)
- REIVINDICACIONES1. Granulos que comprenden diltiazem HCl, estando dichos granulos caracterizados por:5 a) un nucleo interno de diltiazem HCl que tiene un diametro medio de 500-710 micrometros;b) una capa de diltiazem HCl que rodea esfericamente el nucleo, aplicada al nucleo pulverizando una suspension que contiene diltiazem HCl en polvo;c) un revestimiento externo que es capaz de proporcionar una liberacion sostenida de diltiazem HCl;10 teniendo dichos granulos generalmente un diametro medio de 1000-1200 micrometros y un titulo de diltiazem HCl mayor de o igual al 90 % en peso.
- 2. Granulos de acuerdo con la reivindicacion 1, en los que el nucleo a) se obtiene por granulacion, extrusion, secado y cribado.15
- 3. Granulos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en los que el nucleo a) consiste en al menos un 95 % en peso de diltiazem HCl, hasta el 5 % en peso de agentes de union adecuados y posiblemente cantidades insignificantes de residuos de disolventes de procesamiento; en los que los porcentajes determinados se calculan sobre el peso total del nucleo.20
- 4. Granulos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en los que la capa b) consiste en al menos el 95 % de diltiazem HCl, hasta el 5 % en peso de agentes de union adecuados y posiblemente cantidades insignificantes de residuos de disolventes de procesamiento; en los que los porcentajes determinados se calculan sobre el peso total de la capa b).25
- 5. Granulos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3-4, en los que dichos agentes de union se seleccionan entre povidona, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), polietilenglicol (PEG), sacarosa, lactosa u otros azucares similares.30 6. Granulos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en los que el revestimiento c) adaptado para conferir una liberacion sostenida de diltiazem HCl es una capa fina o pelicula, y comprende- un polimero seleccionado entre etil celulosa, metil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxibutil celulosa, carboximetil celulosa sodica, ftalato de hidroxipropil metil35 celulosa, ftalato de acetato de celulosa, acetato de polivinilo, polivinilpirrolidona, acetoftalato de polivinilo ypolietilenglicol; en combinacion con- un compuesto lipofilo seleccionado entre parafina y acidos grasos con 12 a 20 atomos de carbono.40 7. Un proceso para preparar granulos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, comprendiendo dicho proceso las siguientes etapas:i) preparar los nucleos a) de diltiazem HCl usando granulacion, extrusion, secado y cribado;ii) agrandar/redondear los nucleos obtenidos a partir de la etapa i) aplicando la capa b) pulverizando una45 suspension de diltiazem HCl en polvo;iii) revestir exteriormente los granulos agrandados obtenidos a partir de la etapa ii) con un revestimiento adaptado para proporcionar una liberacion sostenida de diltiazem HCl.
- 8. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que la etapa i) tiene lugar a traves de las siguientes etapas 50 de:i-1) granulacion de diltiazem HCl en polvo en presencia de disolventes adecuados;i-2) extrusion de la suspension obtenida a partir de la etapa i-1) por medio de un tamiz de 1300 micrometros;55 i-3) secado de los granulos obtenidos a partir de la etapa i-2);i-4) mediante un tamiz vibratorio, seleccion de los granulos obtenidos a partir de la etapa i-3 por medio de un tamiz con orificios de 500-710 micrometros de diametro.
- 9. Una formulacion farmaceutica que comprende los granulos de acuerdo con las reivindicaciones 1 -6.
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