KR20100060595A - 박동성 방출 제제 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 니코란딜 및 안정화제를 포함하는 내부속방출성 구획; 상기 내부속방출성 구획을 둘러싸며, 니코란딜을 포함하지 않는 방출억제 구획; 및 상기 방출억제 구획을 둘러싸며, 니코란딜 및 안정화제를 포함하는 외부속방출성 구획으로 이루어진 박동성 방출 제제와 그 제조방법을 제공한다.
본 발명의 박동성 방출 제제는 제조가 용이하며 습식 과립 및 코팅 등의 습식제조방법이 가능할 뿐만 아니라, 약물의 복용회수가 감소하여 복약순응도가 개선되면서도, 크기가 작아 복용 등이 용이하다는 장점이 있다.
니코란딜, 박동성 방출 제제

Description

박동성 방출 제제 및 그 제조방법{Pulsatile drug delivery system and producing method thereof}
본 발명은 니코란딜을 함유하는 박동성 방출 제제에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 제조가 용이한 니코란딜 함유 박동성 방출 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
니코란딜은 혈관 확장작용을 갖는 협심증 치료제로 유효한 약물이나, 고용량 복용 시 두통 등의 부작용이 흔히 일어나며, 장기간 복용 시 항문, 성기, 하지 등 신체 여러 부위에서 궤양이 발생한다(European journal of gastroenterology & hepatology, Vol. 19(5), 2007: pp 395-398).
고용량복용에 따른 위험성을 피하기 위해선 1일 수회로 나누어 복용할 필요가 있으나, 이 경우 복용순응도가 떨어지는 등의 문제가 있으며, 복용횟수를 줄이기 위해 지속성 제제로 제제화할 경우 높은 혈중 농도가 지속되어 부작용 발생 시기가 짧아지거나 빈도가 높아질 우려가 있다.
국제공개특허 WO 99/059552에는 니코란딜, 니페디핀, 염산프로프라노롤 등의 약물을 사용하여 펄스형 제제를 제조함으로써, 논컴플라이언스에 의한 증상악화의 저감, 종래의 서방성 제제가 갖는 부작용(두통, 오한)의 저감 등의 효과가 얻어진다고 기재되어 있고, 방출제어의 대상이 되는 약물을 포함하는 내핵부분, 방출제어 대상이 되는 약물을 함유하지 않는 방출제어층, 및 방출제어의 대상이 되는 약물을 함유하는 약물방출층을 구성요소로 하는 펄스형 제제가 개시되어 있다.
그러나 상기 국제공개특허에는 니코란딜의 펄스형 제제를 제조하기 위한 방법으로 약물을 포함하는 핵정을 제조하고, 이를 제어방출층으로 피복하여 내핵정을 제조하며, 다시 이 내핵정을 핵정으로 하여 약물을 포함하는 방출층으로 다시 피복하는 과정을 반복하는 방법에 의하고 있다. 이를 위해서 특별히 제작된 기기를 사용하거나, 1개의 단위 제제를 제조하기 위하여 최소 2회 이상의 단위 공정을 반복해서 수행해야 하는 어려움이 있다.
또한, 상기 국제공개특허에 개시된 방출제어층을 구성하는 주요 방출제어기재로 개시된 푸마르산은 과량을 장기 복용할 경우 신장 위장관 장애 및 홍조를 유발할 가능성이 있고, 과량 사용에 의해 방출제어층이 두꺼워져 결과적으로 펄스형 제제의 크기가 커질 염려가 있다.
본 발명자들은 제조가 용이하고, 안전성과 유효성이 큰 니코란딜 함유 박동성 제제를 연구한 결과 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 제조가 용이하며, 약물의 복용회수가 감소하여 복약순응도가 개선되면서도 크기가 작은 니코란딜 함유 박동성 제제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 니코란딜 함유 박동성 제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 니코란딜 및 안정화제를 포함하는 내부속방출성 구획; 상기 내부속방출성 구획을 둘러싸며, 니코란딜을 포함하지 않는 방출억제 구획; 및 상기 방출억제 구획을 둘러싸며, 니코란딜 및 안정화제를 포함하는 외부속방출성 구획으로 이루어진 박동성 방출 제제를 제공한다.
상기 니코란딜은 박동성 방출제제 1단위에 대하여 성인 1일 복용량에 해당하는 양으로 5 ~ 60 mg을 함유하는 것이 바람직하다. 이 제제 1단위에 함유되어 있는 니코란딜은 제제설계의 목적에 따라서 1회 방출시 2.5 ~ 20 mg단위로 계획된 시간에 따라 방출될 수 있다.
본 발명의 박동성 방출 제제는 외층에 추가로 방출억제 구획 및 속방출성구획을 순차적으로 반복하여 갖는 박동성 방출제제를 제공하며, 추가된 횟수에 따라 박동성 방출 횟수를 조정할 수 있다.
본 발명의 박동성 방출 제제 중 포함되는 안정화제는 니코란딜의 안정성을 증가시키기 위한 것으로, 푸마르산, 옥살산, 또는/및 스테아릴 푸마르산 나트륨 등이며, 바람직하게는 스테아릴 푸마르산 나트륨이다. 상기 제제 중 니코란딜 1중량부에 대하여 안정화제는 0.25 ~ 1 중량부이며, 0.25 중량부 미만이면 안정화제로서의 역할이 불충분할 염려가 있고, 1 중량부 초과시 약물의 방출 속도에 영향을 줄 염려가 있다.
상기 내부속방출성 구획 또는/및 상기 외부속방출성 구획은 니코란딜, 또는/및 안정화제를 무수에탄올에 용해 또는 현탁시키는 과정을 포함하여 제조가능하다. 구체적으로, 무수에탄올상의 니코란딜에 불용성인 안정화제는 현탁시키고, 용해성인 안정화제는 용해시켜 적절한 부형제와 함께 과립 등을 제조하여 정제화하거나, 코팅액으로 하여 코팅층을 형성하는 등의 방법에 의해 제조가능하다. 니코란딜과 안정화제는 동시에 또는 순차적으로 무수에탄올에 첨가될 수 있다.
상기 내부속방출성 구획 및 상기 외부속방출성 구획은 제제화를 위해 약제학적으로 허용되는 일반적인 부형제를 포함할 수 있으며, 니코란딜의 안정성을 위해 수분 함량이 조절된 부형제가 바람직하다. 예를 들어 당알콜류로서 만니톨, 분무건조만니톨, 말토오즈, 분무건조 말토오즈, 자일리톨, 분무건조 자일리톨, 말티톨, 분무건조 말티톨, 소르비톨, 또는/및 분무건조 소르비톨 등, 당류로서는 무수유당 등, 전분류로서 전젤라틴화 전분 등이 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들 부형제는 상기 안정화제 및 니코란딜과 혼합하여 사용하거나, 니코란딜과 안정화제의 무수에탄올 용액에 첨가하여 과립상으로 제조될 수 있다.
또한, 약물의 신속한 방출을 위해 약제학적으로 허용되는 붕해제로서 전분글 리콜산 나트륨, 크로스카멜로스 나트륨, 가교폴리비닐피롤리돈, 이온교환수지 등을 사용할 수 있으며, 이들 붕해제의 수분을 조절한 것이 바람직하다.
또한, 필름코팅층 형성을 위해 필름코팅기제를 사용할 수 있으며, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 또는/및 폴리비닐알코올 등의 점증제; 또는/및 폴리에틸렌글리콜; 또는/및 피마자유 등의 가소제 등을 사용할 수 있다.
상기 방출억제 구획은 내부속방출성 구획의 피복층으로 일정시간 동안 약물의 방출을 억제시키는 역할을 하며, 바람직하게는 내부속방출성 구획의 니코란딜 방출을 최소 4시간 이상 억제시킨다.
상기 방출억제 구획은 pH의존적인 장용성 기제, 수불용성 고분자, 또는/및 수용성 고분자 등으로 이루어지며, 필요에 따라 붕해제, 결합제, 부형제 등의 약제학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 포함한다. 상기 방출억제 구획은 코팅액을 조제하여 코팅기를 이용하여 피복하는 방식, 또는 분말 또는 과립상의 혼합물을 타정기를 사용하여 건식으로 피복하는 방식 등에 의해 제조한다.
상기 pH의존적인 장용성 기제는 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스숙시네이트, 쉘락, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 폴리(메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 또는/및 폴리(메타크릴레이트-에틸아크릴레이트) 등이며, 상기 수불용성 고분자는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트, 또는/및 에틸셀 룰로오스 등이고, 상기 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 또는/및 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트) 공중합체 등이다.
또한, 상기 수용성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐피롤리돈, 또는/및 폴리비닐알코올 등이다.
본 발명의 박동성 방출제제는 제제의 성상 및 안정성을 위해 최외층에 필름코팅기제를 사용하여 제조된 약물을 포함하지 않은 코팅층을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 박동성 방출제제는 1일 1회 또는 1일 2회복용이 가능하며, 그에 따라 복용편의성을 도모할 수 있고, 박동성 방출을 통해 고용량 복용시 발생 가능한 두통을 예방할 수 있다.
또한, 본 발명은 (a) 니코란딜 및 안정화제를 압축하는 내부속방출성 구획 제조 단계; (b) pH의존적인 장용성 기제, 수불용성 고분자, 및 수용성 고분자로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로, 상기 내부속방출성 구획을 피복하는 방출억제 구획 제조 단계; (c) 무수에탄올에 니코란딜 및 안정화제를 용해 또는 현탁시켜 코팅액을 제조하는 단계; 및 (d) 상기 코팅액을 상기 방출억제 구획 외층에 코팅하는 외부속방출성 구획 제조 단계를 포함하는 박동성 방출제제 제조방법을 제공한다.
상기 안정화제는 푸마르산, 옥살산, 또는/및 스테아릴 푸마르산 나트륨 등이며, 바람직하게는 스테아릴 푸마르산 나트륨이다.
구체적으로 상기 제조방법을 살펴보면 이하와 같다.
상기 (a)단계는 니코란딜 및 안정화제 이외에 필요에 따라 부형제를 혼합하여 건식으로 타정하여 정제로 제조하거나, 니코란딜을 무수에탄올에 용해시킨 후 불용성인 안정화제는 현탁시키고, 용해성인 안정화제는 용해시켜 적절한 부형제와 함께 연합하여 과립을 제조한 후 타정하여 정제화하는 등의 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
상기 (b)단계는 pH의존적인 장용성 기제, 수불용성 고분자, 및 수용성 고분자로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 코팅액을 조제하여 코팅기를 이용하여 피복하는 방식, 또는 분말 또는 과립상의 혼합물을 타정기를 사용하여 피복하는 방식 등에 의해 방출억제 구획을 제조할 수 있으며, 필요에 따라 붕해제, 결합제, 부형제 등의 약제학적으로 허용되는 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다.
상기 (c)단계는 무수에탄올에 니코란딜과 안정화제를 용해 또는 현탁시켜 코팅액을 제조하는 단계로, 용해성이 크지 않은 성분은 무수에탄올에 현탁시키고, 용해성이 큰 성분은 무수에탄올에 용해시켜 코팅액을 제조하며, 필요에 따라 필름코팅기제를 사용할 수 있다.
상기 (c)단계에서 니코란딜과 안정화제는 동시에 무수에탄올에 첨가되거나, 순차적으로 첨가될 수 있다.
상기 (d)단계에서는 상기 (c)단계에서 제조된 코팅액을 상기 (b)단계에서 제 조된 방출억제 구획의 외측면에 코팅하며, 공지의 코팅기를 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 (a) 니코란딜 및 안정화제를 압축하는 내부속방출성 구획 제조 단계; (b) pH의존적인 장용성 기제, 수불용성 고분자, 및 수용성 고분자로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로, 상기 내부속방출성 구획을 피복하는 방출억제 구획 제조 단계; 및 (c) 니코란딜 및 안정화제를 상기 방출억제 구획 외측에 압축하는 외부속방출성 구획 제조단계를 포함하는 박동성 방출제제 제조방법을 제공한다.
상기 안정화제는 푸마르산, 옥살산, 또는/및 스테아릴 푸마르산 나트륨 등이며, 바람직하게는 스테아릴 푸마르산 나트륨이다.
상기 (c)단계의 니코란딜 및 안정화제는 무수에탄올에 용해 또는 현탁되어 부형제와 함께 연합되어 제조된 과립상일 수 있다.
구체적으로 상기 제조방법을 살펴보면 이하와 같다.
상기 (a)단계와 (b)단계는 전술한 제조방법의 경우와 동일하다.
상기 (c)단계는 니코란딜과 안정화제 외에 필요에 따라 부형제, 붕해제 등을 추가하여 압축함으로써, 내부에 내부속방출성구획 및 방출제어구획을 내핵으로 포함하는 정제의 외층 형태로 외부속방출성 구획을 제조할 수 있다.
또한, 니코란딜과 안정화제를 무수에탄올에 녹이거나 현탁하여 결합액으로 하고, 상기 결합액에 부형제, 붕해제 등을 추가하여 연합하고, 공지의 방법으로 과립을 제조한 후, 과립을 압축함으로써 내부에 내부속방출성구획 및 방출제어구획을 내핵으로 포함하는 정제의 외층 형태로 외부속방출성 구획을 제조할 수 있다.
상기 압축은 공지의 유핵타정기 등을 이용할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 안정화제를 사용함으로써 안정성이 높은 니코란딜 함유 박동성 방출 제제를 제조할 수 있고, 무수에탄올을 사용함으로써 습식 과립 및 코팅 등 습식 제조가 가능하다.
본 발명의 박동성 제제는 제조가 용이하며 습식 과립 및 코팅 등의 습식제조방법이 가능할 뿐만 아니라, 약물의 복용회수가 감소하여 복약순응도가 개선되면서도, 크기가 작아 복용 등이 용이하며, 본 발명의 제조방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 구체적으로 설명하나, 본 발명이 다음 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 박동성 방출제제의 제조 1
(1) 내부속방출성 구획의 제조
니코란딜(RPG Life Science, India.) 5g과 스테아릴 푸마르산 나트륨(JRS Pharma, Pruv) 2.5g을 35호 체로 체과한 뒤 혼합하였다. 이 혼합물에 35호체로 체과한 D-만니톨(Roquette, Pearitol.) 40.5g과 가교 폴리비닐피롤리돈(BASF, Kollidon) 1.5g을 넣고 혼합한 뒤, 다시 35호 체로 체과한 스테아릴 푸마르산 나트륨(JRS Pharma, Pruv) 0.5g을 넣고 최종 혼합하였다. 이 혼합물을 타정기를 이용하 여 지름 5mm 원형의 모양으로 타정하여 정제를 제조하였다.
(2) 방출억제성 구획의 제조
에틸셀룰로오스(Hercules, Ethylecellulose) 140g 과 폴리비닐피롤리돈(BASF, Kollidon) 9.7g을 혼합한 뒤, 스테아린산 마그네슘0.3 g을 최종 혼합하였다. 유핵 타정기(Killian, RUD-1)를 이용하여, 상기 (1)에서 제조된 정제를 내핵으로 하고 상기 혼합물을 타정하여 피복하였다.
(3) 외부속방출성 구획의 제조
니코란딜 5 g을 무수에탄올(덕산화학, Ethanol anhydrous) 60g에 완전히 용해시킨 후 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Hercules, Klucel.) 5g, 폴리에틸렌글리콜6000(BASF, Lutrol 6000) 1g을 추가로 용해하였으며. 이 용액에 스테아릴 푸마르산 나트륨(JRS Pharma, Pruv) 2.5g을 현탁시켜 코팅액을 제조하였다. 만들어진 코팅액으로 상기 (2)에서 만들어진 정제를 코팅기(SFC-30F, 세종파마텍)로 코팅하였다.
<실시예 2> 박동성 방출제제의 제조 2
(1) 내부속방출성 구획의 제조
만니톨 대신 분무건조 솔비톨(솔비탭 SD250, 에스피아이파마, 미국)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (1)과 동일하게 정제를 제조하였다.
(2) 방출억제성 구획의 제조
유드라짓 S100(메타아크릴산 코폴리머 Type B, 데구사, 독일) 14.0g, 폴리에틸렌글리콜400 2g을 에탄올(덕산화학, 95% Ethanol)에 녹인 뒤 탈크 1g을 현탁시켜 제조한 코팅액으로, 상기 (1)에서 제조된 정제를 코팅기(SFC-30F, 세종기계)로 코팅하여 코팅정을 제조하였다.
(3) 외부속방출성 구획의 제조
크로스카멜로오스 나트륨(Ac-di-Sol, FMC Biopolymer) 2.5g 및 분무건조 솔비톨 (솔비탭 SD250, 에스피아이파마, 미국) 190.5g을 하이스피드믹서(Lab. Pharm Mixer P, Diosna)에 넣고 10분간 혼합하였다. 니코란딜 5g, 스테아릴 푸마르산 나트륨(JRS Pharma, Pruv) 5g을 무수에탄올에 녹여 결합액을 제조하고, 제조된 결합액을 상기 혼합분에 서서히 넣어 연합하여 과립을 제조하였으며, 과립의 제조는 하이스피드믹서를 이용하였다. 이 과립을 건조 후 20호 체로 체과한 뒤, 다시 스테아릴 푸마르산 나트륨 0.5g을 넣고 최종 혼합하였다. 이 혼합물과 상기 (2)에서 제조된 코팅정을 유핵 타정기(Killian, RUD-1)를 이용하여 타정하였다.
<실시예 3> 박동성 방출제제의 제조 3
(1) 내부속방출성 구획의 제조
만니톨 대신 분무건조 자일리톨(자일리톨T, DHW-에코그린, 독일)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 제조하였다.
(2) 방출억제성 구획의 제조
에칠셀룰로오스 T10 (아쿠알론 EC, 아쿠알론, 독일) 14.0g, 폴리에틸렌글리콜400 2g 및 탈크 1g을 무수에탄올에 용해시킨 코팅액을 제조하고, 상기 (1)에서 제조된 정제를 코팅기(SFC-30F, 세종파마텍)를 이용하여 코팅하였다.
(3) 외부속방출성 구획의 제조
니코란딜 5 g을 무수에탄올 60g에 완전히 용해시킨 후 히드록시프로필메틸셀룰로오스 5g, 폴리에틸렌글리콜6000 1g을 추가로 용해하였으며, 푸마르산 2.5g을 추가로 용해시켜 코팅액을 제조하였다. 만들어진 코팅액으로 (2)에서 제조된 정제를 코팅기(SFC-30F, 세종파마텍)를 이용하여 코팅하였다.
<실시예 4> 박동성 방출제제의 제조 4
(1) 내부속방출성 구획의 제조
만니톨 대신 분무건조 말토오즈(아드반토오즈 100, 에스피아이파마, 미국)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (1) 제조방법에 따라 제조하였다.
(2) 방출억제성 구획의 제조
히드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel E 100M, Colorcon) 100g, 카보 머(Carbopol 934P, Lubrizol) 29.7g을 혼합한 뒤, 다시 스테아린산 마그네슘을 넣고 최종 혼합하였다. 유핵 타정기(Killian, RUD-1)를 이용하여, 상기 (1)에서 제조된 정제를 내핵으로 하고, 상기 혼합물을 타정하였다.
(3) 외부속방출성 구획의 제조
니코란딜 5g, 스테아릴 푸마르산 나트륨 5g, 크로스카멜로오스 나트륨 2.5g 및 말토오즈 250.5g을 더블콘믹서에 넣고 혼합한 뒤, 다시 스테아릴 푸마르산 나트륨 0.5g을 넣고 최종 혼합하였다. 유핵 타정기(Killian, RUD-1)를 이용하여, 상기 (2)에서 제조된 정제를 내핵으로 하고, 상기 최종혼합물을 타정하여 건식 피복하였다.
<실시예 5> 다중 박동성 방출제제의 제조 1
실시예 2에서 만들어진 박동성 방출 제제를 다시 실시예 2의 (2)의 방출억제 구획 제조 방법에 따라 코팅액을 제조하여 코팅기를 이용하여 코팅하였다. 상기 코팅정을 다시 실시예 1의 (3)의 제조방법에 따라 제조된 코팅액으로 코팅하여 다중 박동성 방출제제를 제조하였다.
<실시예 6> 다중 박동성 방출제제의 제조 2
실시예 1에서 만들어진 박동성 방출 제제를 다시 실시예 3의 (2)에 따라 코팅액을 제조하여 코팅하였다. 상기 코팅정을 다시 실시예 3의 (3)에 따라 코팅액으 로 코팅하여 다중 박동성 방출제제를 제조하였다.
<실시예 7> 다중 박동성 방출제제의 제조 3
실시예 3에서 만들어진 박동성 방출 제제를 다시 실시예 2의 (2)에 따라 코팅액을 제조하여 코팅하였다. 상기 코팅정을 다시 유핵 타정기(Killian, RUD-1)를 이용하여 실시예 2의 (3)의 제조 방법에 따라 제조된 혼합물과 함께 타정하여 다중 박동성 방출제제를 제조하였다.
<실시예 8> 박동성 방출제제의 제조 5
(1) 내부속방출성 구획의 제조
스테아릴 푸마르산 나트륨 대신 푸마르산(KIC Chemical, Fumaric acid NF/FCC)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2의 (1)과 동일하게 정제를 제조하였다.
(2) 방출억제성 구획의 제조
유드라짓 S100(메타아크릴산 코폴리머 Type B, 데구사, 독일) 14.0g, 폴리에틸렌글리콜400 2g 을 에탄올(덕산화학, 95% Ethanol)에 녹인 뒤 탈크 1g을 현탁시켜 제조한 코팅액으로, 상기 (1)에서 제조된 정제를 코팅기(SFC-30F, 세종기계)로 코팅하여 코팅정을 제조하였다.
(3) 외부속방출성 구획의 제조
크로스카멜로오스 나트륨(Ac-di-Sol, FMC Biopolymer) 2.5g 및 분무건조 솔비톨(솔비탭 SD250, 에스피아이파마, 미국) 190.5g을 하이스피드믹서(Lab. Pharm Mixer P, Diosna)에 넣고 10분간 혼합하였다. 니코란딜 5g, 푸마르산(KIC Chemical, Fumaric acid NF/FCC) 5g을 무수에탄올에 녹여 결합액을 제조하고, 제조된 결합액을 상기 혼합분에 서서히 넣어 연합하여 과립을 제조하였으며, 과립의 제조는 하이스피드믹서를 이용하였다. 이 과립을 건조 후 20호 체로 체과한 뒤, 다시 스테아릴 푸마르산 나트륨(JRS Pharma, Pruv) 0.5g을 넣고 최종 혼합하였다. 유핵 타정기(Killian, RUD-1)를 이용하여, 상기 (2)에서 제조된 코팅정을 내핵으로 하고, 상기 최종 혼합물을 타정하였다.
<실험예 1> 용출시험
실시예 1 내지 3, 및 실시예 5 내지 7에서 제조된 제제에 대하여 박동성 방출 특성을 확인하기 위하여 용출시험을 아래의 조건으로 실시하였다.
용출시험 근거 : 대한약전 제9개정 중 일반시험법의 용출시험법
시험방법 : 패들법, 50회전/분
시험액 : 물, 900mL
분석방법 : 액체크로마토그래프법 (검출파장 = 최대 230nm)
그 결과를 도 1 및 도 2에 나타내었다. 도 1 및 도 2의 X축에는 시간{Time (hr)}이 나타나 있고, Y축에는 약물방출율{Drug Release(%)}이 나타나 있다.
도 1에 나타난 바와 같이 실시예 1 내지 3에서 제조된 박동성 방출제제는 약 물이 1차 방출 후 4 ~ 6시간의 방출억제 시간을 갖고, 2차 방출이 시작된 후 1시간 이내에 방출이 완료됨을 알 수 있다.
또한, 도 2에 나타난 바와 같이 실시예 5 내지 7에서 제조된 다중 박동성 방출제제는 약물이 1차 방출 후 4 ~ 6시간의 방출억제 시간을 갖고, 2차 방출이 시작된 후 1시간 이내에 방출이 완료되며, 다시 4 ~ 6시간의 방출억제 시간을 갖고, 다시 3차 방출이 시작되어 1시간 이내에 방출이 완료된다.
이와 같은 결과는 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 박동성 방출제제는 원하는 방출횟수, 방출시간, 방출패턴을 가질 수 있음을 나타낸다.
<실험예 2> 안정성 실험
제제의 내부속방출성 구획 및 외부속방출성 구획에 함유된 니코란딜의 안정성을 알아보기 위해 60℃ 저장조건에서 함량의 변화추이를 HPLC(Agilient1200, Agilient, 검출파장 = 최대 230nm)를 이용하여 측정하였다.
시료 1은 실시예 1의 (1)의 제조방법과 동일하게 제조한 정제로, 1정당 니코란딜 5mg을 함유하도록 하였다.
시료 2는 실시예 2의 (3)의 제조방법과 동일하게 최종 혼합물을 제조하고 타정하되, 내부에 내부속방출성 구획 및 방출억제구획을 포함하지 않도록 상기 최종 혼합물만을 타정하여 제조한 정제로, 1정당 니코란딜 5mg을 함유하도록 하였다.
시료 3은 실시예 8의 (3)의 제조방법과 동일하게 최종혼합물을 제조하고 타정하되, 내부에 내부속방출성 구획 및 방출억제 구획을 포함하지 않도록 상기 최종 혼합물만을 타정하여 제조한 정제로, 1정당 니코란딜 5mg을 함유하도록 하였다.
비교시료는 시판되고 있는 시그마트정(니코란딜 5mg, 중외제약)을 준비하였다.
그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
시간
 니코란딜의 함량(중량%)
비교시료 시료 1 시료 2 시료 3
제조일 97.8 97.6 99.8 97.4
1일 82.4 91.5 92.1 92.2
3일 40.8 78.1 85.5 81.8
7일 5.8 11.8 79.5 74.6
그 결과 니코란딜과 안정화제를 분말상으로 혼합하여 타정한 시료 1과 니코란딜과 안정화제를 과립상으로 제조하여 타정한 시료 2와 시료 3의 니코란딜 안정성이 비교시료에 비해 우수한 것을 확인할 수 있다.
이와 같은 결과는 본 발명의 내부속방출성 구획 및 외부속방출성 구획의 니코란딜의 안정성이 우수하므로, 결과적으로 본 발명의 박동성 방출제제 중 니코란딜의 안정성이 우수함을 나타낸다.
또한, 무수에탄올을 이용한 습식법에 의해 제조된 시료 2(안정화제로 스테아릴 푸마르산 나트륨을 사용함)와 시료 3(안정화제로 푸마르산을 사용함)이 모두 뛰어난 안정성을 보이는 것은 본 발명의 제제는 습식법에 의해서도 안정성이 뛰어나게 제조할 수 있음을 나타낸다.
도 1은 실시예 1 내지 3에서 제조된 정제의 용출곡선을 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 5 내지 7에서 제조된 정제의 용출곡선을 나타낸 그래프이다.

Claims (19)

  1. 니코란딜 및 안정화제를 포함하는 내부속방출성 구획;
    상기 내부속방출성 구획을 둘러싸며, 니코란딜을 포함하지 않는 방출억제 구획; 및
    상기 방출억제 구획을 둘러싸며, 니코란딜 및 안정화제를 포함하는 외부속방출성 구획으로 이루어진 박동성 방출 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 박동성 방출 제제의 외층에 추가로 방출억제 구획 및 속방출성구획을 순차적으로 반복하여 갖는 박동성 방출 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 안정화제는 푸마르산, 옥살산, 및 스테아릴 푸마르산 나트륨 중에서 선택된 하나 이상인 박동성 방출 제제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 안정화제는 스테아릴산 푸마르산 나트륨인 박동성 방출 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 안정화제는 니코란딜 1중량부에 대하여 0.25 ~ 1 중량부인 박동성 방출 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 방출억제 구획은 pH의존적인 장용성 기제, 수불용성 고분자, 및 수용성 고분자로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 이루어지는 것인 박동성 방출 제제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 방출억제 구획은 내부속방출성 구획의 니코란딜 방출을 최소 4시간 이상 지연시키는 것인 박동성 방출 제제.
  8. 제6항에 있어서, 상기 pH의존적인 장용성 기제는 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스숙시네이트, 쉘락, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 폴리(메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 및 폴리(메타크릴레이트-에틸아크릴레이트) 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 박동성 방출 제제.
  9. 제6항에 있어서, 상기 수불용성 고분자는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트, 및 에틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 박동성 방출제제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 및 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 -트리메틸아미노에틸메타크릴레이트) 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 박동성 방출제제.
  11. 제6항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 박동성 방출제제.
  12. 제1항에 있어서, 상기 박동성 방출제제는 1일 1회 복용 또는 1일 2회 복용하는 것인 박동성 방출제제.
  13. (a) 니코란딜 및 안정화제를 압축하는 내부속방출성 구획 제조 단계;
    (b) pH의존적인 장용성 기제, 수불용성 고분자, 및 수용성 고분자로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로, 상기 내부속방출성 구획을 피복하는 방출억제 구획 제조 단계;
    (c) 무수에탄올에 니코란딜 및 안정화제를 용해 또는 현탁시켜 코팅액을 제조하는 단계; 및
    (d) 상기 코팅액을 상기 방출억제 구획 외층에 코팅하는 외부속방출성 구획 제조 단계를 포함하는 박동성 방출제제 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 안정화제는 푸마르산, 옥살산, 및 스테아릴 푸마르산 나트륨 중에서 선택된 하나 이상인 박동성 방출제제 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 안정화제는 스테아릴 푸마르산 나트륨인 박동성 방출제제 제조방법.
  16. (a) 니코란딜 및 안정화제를 압축하는 내부속방출성 구획 제조 단계;
    (b) pH의존적인 장용성 기제, 수불용성 고분자, 및 수용성 고분자로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로, 상기 내부속방출성 구획을 피복하는 방출억제 구획 제조 단계; 및
    (c) 니코란딜 및 안정화제를 상기 방출억제 구획의 외층에 압축하는 외부속방출성 구획 제조단계를 포함하는 박동성 방출제제 제조방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 안정화제는 푸마르산, 옥살산, 및 스테아릴 푸마르산 나트륨 중에서 선택된 하나 이상인 박동성 방출제제 제조방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 안정화제는 스테아릴 푸마르산 나트륨인 박동성 방출제제 제조방법.
  19. 제16항 있어서, 상기 (c)단계의 니코란딜 및 안정화제는 무수에탄올에 용해 또는 현탁되어 부형제와 함께 연합되어 제조된 과립상인 박동성 방출제제 제조방법.
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