JP6262713B2 - トピラマート徐放性医薬組成物、その製造方法、及びその使用 - Google Patents

Description

本発明は医薬及び化学分野に属し、トピラマート徐放性医薬組成物、その製造方法、及びその使用に関する。具体的には、当該トピラマート徐放性医薬組成物は徐放性ペレットである。

トピラマート（２，３，４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチレン）−β−Ｄ−フルクトピラノース スルファミン酸塩）（以下の式Ｉに示される）は、１９９５年にＦＤＡに認可された広域抗菌スペクトルを有する神経治療剤であり、そして診療所において、いくつかのてんかん発作の治療のため、及び偏頭痛の予防のために長年使用されてきた（Ｅ．Ｆａｕｇｈｔ等、（１９９６）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４６:１６８４〜１６９０）。また、多くの文献は、糖尿病（ＵＳ７１０９１７４Ｂ２及びＵＳ６３６２２２０Ｂ１）、神経機能障害（排尿障害）（ＵＳ６９０８９０２Ｂ２）、うつ病（ＵＳ６６２７６５３Ｂ２）、精神病（ＵＳ６６２０８１９Ｂ２）、頭痛（ＵＳ６３１９９０３Ｂ１）及び高血圧（ＵＳ６２０１０１０Ｂ１）の治療におけるトピラマートの良好な治療効果を開示している。

トピラマートは、白色の結晶性粉末であり、苦味を有し、アセトン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド及びエタノール等の有機溶媒には溶けやすく、水酸化ナトリウムまたはリン酸ナトリウム溶液等の９〜１０のｐＨを有するアルカリ性溶液には非常に溶けやすく、水（室温）には、約９．８ｍｇ／ｍＬのみの溶解性で非常にわずかにしか溶けず、且つその飽和溶液は、６．３のｐＨ値を有する（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、 ５６．ｓｕｐ．ｔｈ ｅｄ、２５９０〜２５９５頁（２００２））。

トピラマートは、線形の薬物動態特徴を有し、インビボで迅速且つ完全に吸収され得る。４００ｍｇの用量で健常ボランティアに経口摂取された後に、それは２時間以内に平均血漿ピーク濃度（Ｃｍａｘ）に到達し得る。トピラマートは、１００ｍｇ〜８００ｍｇの範囲の一日用量で、血中濃度と用量の間で線形関係を示し、また経口投与（２２〜３６ｍＬ／分）で低いクリアランス、及び長い血漿半減期（１９〜２５時間）を有する。０．５〜２５０μｍ／ｍＬの範囲の血漿中濃度におけるトピラマートは、血漿中濃度の増加と共に減少する１５〜４１％のヒト血漿タンパク質結合率を有する。

現在のところ、診療所において使用されているトピラマートの投与形態は、標準の錠剤及びカプセルであり、ここで錠剤は、４つの仕様、すなわち２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、及び２００ｍｇを有し；カプセルは、スプリンクルカプセル（Sprinkle Capsuels）であり、且つ２つの仕様、すなわち１５ｍｇ及び２５ｍｇを有し、またそれらは、経口的に数回投与されなければならず、また投与は調節されるべきであり、それらの投与は複雑であり、また患者の従順性は乏しい。より重要なことは、トピラマートは、血中濃度の変動が、通常、主に運動失調、注意力障害、精神錯乱、めまい、疲労、感覚異常、傾眠、及び思考障害等の中枢神経系と関連した兆候であるいくつかの有害反応をもたらすので、治療域が狭いことである（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５０編、２５３８〜２４４７頁（２００６））。

したがって、患者の遵守を高めるために、及び医薬的効果を改善するために、血中濃度の変動を減少させることができ、且つ１日１回のみの薬剤投与を要するトピラマートの徐放投与形態を提供することが必要とされる。

経口の徐放性調製品、特に経口の徐放性ペレットは、薬剤が消化管内でより均一に分配されるように、且つより一様に吸収されるように、“用量分散”の技術的特徴を有する。さらに投与数の減少は、薬剤−時間曲線を比較的になめらかにし、毒性及び副作用の発生率を減らし、且つ有意に患者の遵守を改善させるので、それらは医薬市場において非常に重要であり、且つ医師及び患者に非常に評判がよい。

ＣＮ１９８８８８９Ａは、二次的顆粒により調製される徐放性調製品を開示し、ここでトピラマートの固体分散顆粒は、最初に溶融法により調製され、その後に徐放性顆粒は、徐放性材料及び固体分散顆粒を用いることにより、高い製造コスト及び複雑な工程を有する一段階粒状化または湿式粒状化法を介して調製される。

ＣＮ１０２１１２１２６Ａは、肥満治療のために低用量迅速放出性フェンテルミンとの組み合わせにおいて使用される、低用量トピラマートの徐放性組成物を開示し、徐放性組成物は、最初にトピラマート薬剤ローディングマトリクスコア（すなわちトピラマート薬剤ローディングコア）を、４０％ｗ／ｗのトピラマート及び５６．５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース（ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０２）と共に、押し出し−球形化法を介して、結合剤として３．５％ｗ／ｗのメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ａ１５ＬＶ、ＭＣ）を用いて調製し、その後にトピラマート薬剤ローディングコアを、徐放コーティングフィルム材料として５．４７％ｗ／ｗのエチルセルロース、及び孔形成剤として２．３９％ｗ／ｗのポビドン Ｋ３０（ＰＶＰ Ｋ３０）でコーティングし、そして最終的に制御された放出機能を有するトピラマートペレットを形成することにより調製される。

ＷＯ２００８０６１２２６Ａ２は、１０〜２０％（ｗ／ｗ）のトピラマート及び０．５〜４％のＨＰＭＣまたは他の結合剤を含む水性分散により、糖ペレット等の不活性ペレットの表面上に、流動床コーティング法を介して薬剤ローディングを行い、その後にトピラマートローディングペレットの表面上に制御放出性コーティングを行うことにより調製されるトピラマートの徐放性ペレットを開示し、そしてさらに不活性ペレットが小さな粒径を有する場合、または高い薬剤ローディング率を有するペレットが所望される場合、高濃度の結合剤が必要とされることを開示する。

しかしながら、上記トピラマートの調製された徐放性ペレットまたは制御放出性ペレット（またはペレット）に関し、トピラマート薬剤ローディングペレットコア（またはトピラマート薬剤ローディングマトリクスコアと呼ばれる）を調製するための工程は、全てＨＰＭＣまたはＭＣ等の結合剤を使用し、それは、主薬剤トピラマートとの適合反応の可能性が増すことを意味し、またその一方で結合剤は、主薬剤の溶解状態に影響を与え、且つ薬剤放出速度の変動をもたら得るし、そして制御放出に影響を及ぼす。さらに空洞のペレット上に薬剤をローディングする工程間に結合剤が溶液に添加されると、ペレットの接着度は増し、そして収率は減るだろう。

したがって、所望される薬剤放出、高い安定性、及び高い収率を有し、且つ容易に調製され得るトピラマートの徐放性調製品を提供することは、大いに必要とされる。

発明の内容
深い研究、及び発明への取り組みにより、発明者等は、新規のトピラマート徐放性組成物（例えば徐放性及び制御放出性ペレット）を獲得した。当該トピラマート徐放性組成物は、結合剤を有さない。そして驚くべきことに発明者等は、トピラマートの徐放性医薬組成物が、良好な徐放効果、高い制御能、高い安定性、良好な再現性、単純な処方、操作及び製造のし易さを有することを見出し、したがって以下の発明が提供される。

本発明は、徐放性ペレットであるトピラマート徐放性医薬組成物を提供する。本組成物は、ａ）空洞のペレットコア；ｂ）薬剤層、薬剤層は、結合剤を有さない；ｃ）徐放性コーティング層、を含み、ここで活性薬剤層は、空洞のペレットコアの表面上に位置し、且つ徐放性コーティング層は、活性薬剤層の外面を覆う。徐放の概略図は、図１に示されている。

本発明のトピラマートペレット構造の概略図を示す。 水における実施例６のトピラマート徐放性コーティングペレットの３つのバッチの放出率曲線を示す。 多様な放出媒体における実施例６のトピラマート徐放性コーティングペレットの第１のバッチの放出率曲線を示す。 多様な回転速度条件下での実施例６のトピラマート徐放性コーティングペレットの第１のバッチの放出率曲線を示す。 トピラマート徐放性コーティングペレットのインビボでの血中濃度曲線を示す。

本発明の組成物における空洞のペレットコアは、生理学的活性を有さないペレットコアのことである。それらに限定されないが、糖ペレット、微結晶性ペレット、デンプンペレット、または二酸化ケイ素ペレット等を含んでもよく、好ましくは糖ペレットを含み得る。空洞のペレットコアは、１５０μｍ〜１５００μｍ、好ましくは３００μｍ〜１０００μｍ、より好ましくは４００μｍ〜８５０μｍ、最も好ましくは６１０μｍ〜７５０μｍの直径を有する。空洞のペレットコアは、市場において商業的に入手され得るか、または押し出し球形化法、流動床法等の慣用手段により調製され得る。

本発明の組成物における活性薬剤層は、結合剤を有さず、ここで結合剤は、デンプンスラリー、シロップ、ポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ、ＰＶＰ Ｋ３０等）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、高置換ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシルメチルセルロース・ナトリウム、ゼラチン、アラビアゴム等を含む。結合剤を使用せずに空洞のペレットコアに薬剤をローディングする場合、薬剤をローディングする時間は短く、且つペレットの接着度は低い。

本発明の組成物における徐放性コーティング層は、これらに限定されないが、エチルセルロース、Eudragit NE 30D、Eudragit RS 30D、もしくはEudragit RL30D、またはその混合物を含む徐放性コーティング材料、好ましくはエチルセルロース及びEudragit NE 30D、最も好ましくはエチルセルロースを含む。コーティング層は、さらに可塑剤、孔形成剤、固着防止剤、着色剤、光遮蔽剤、香味剤、甘味剤等を含み得る。ここで可塑剤は、これらに限定されないが、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール三酢酸、クエン酸トリエチル、フタル酸塩または ジブチルセベート（dibutyl sebate）またはその混合物、好ましくはグリセロール三酢酸を含み；孔形成剤は、これらに限定されないが、ポリエチレングリコール、ポビドン、ショ糖、塩類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその混合物、好ましくはポビドン(PVP K30)を含み；固着防止剤は、これらに限定されないが、タルク粉末、ステアリン酸マグネシウム、アエロジルまたはその混合物、好ましくはタルク粉末を含み；光遮蔽剤は、これらに限定されないが、二酸化チタン等を含み；着色剤は、これらに限定されないが、酸化鉄 黄、酸化鉄 赤、コクシネリン、レモンイレロー、サンセットイエロー、インジゴブルー等を含み；香味剤は、これらに限定されないが、ミントエッセンス、レモンエッセンス、オレンジエッセンス、オイカリプトール、カリオフィレンアルコール等を含み；そして甘味剤は、これらに限定されないが、アスパルテーム、バニリン、ソルビトール、マンニトール、人工エッセンス、またはその混合物を含む。

本発明における徐放性コーティングは、試験により決定され得る重量増加（全組成物に対する徐放性コーティングフィルム材料の重量パーセント、ｗ／ｗ）範囲を有し、且つ一般に徐放性コーティングの重量増加範囲は、組成物の総重量に対して２％〜３０％、好ましくは４％〜１５％、より好ましくは５％〜１０％である。

本発明の組成物における活性成分（トピラマート）は、組成物の総重量に対して１０％〜５０％、好ましくは１５％〜４５％、より好ましくは２０％〜４０％の量である。

さらに出願人は、多数の実験後に、組み合せ中にエチルセルロース及びPVP K30を含む徐放性コーティング層を用いる上記トピラマート担持ペレットが、他の徐放性コーティング層のものと比べて予想外の良好な効果をもたらすことを見出した。すなわち徐放性コーティング層材料としてのエチルセルロース及びPVP K30により調製されるトピラマートペレットは、薬剤放出においてより良い安定性を有し、それは多様なバッチのサンプルにおける薬剤放出の一貫性を保証し、且つ期待される徐放効果は、コーティング後の熱処理なしで達成され得る。したがってコーティング工程は単純化され、且つコーティング後の薬剤放出における熱処理の効果は除外される。エチルセルロース対PVP K30の使用量率は、１:０．２０〜１:０．４５、好ましくは１:０．２５〜１:０．４０、特に好ましくは１:０．３〜１:０．３５である。

本発明の好適な態様では、薬剤層はトピラマートを含み、徐放性コーティング層は、徐放性コーティング材料としてエチルセルロース、孔形成剤としてPVP K30を使用し、且つエチルセルロース対PVP K30の使用量率は、１：０．２０〜１：０．４５である。

本発明の他の好適な態様では、薬剤層は、トピラマートを含み、徐放性コーティング層は、徐放性コーティング材料としてエチルセルロース、孔形成剤としてPVP K30を使用し、且つエチルセルロース対PVP K30の使用量率は、１：０．２０〜１：０．４５であり、且つ徐放性コーティングの重量増加の範囲は、５％〜１５％である。

本発明の他の好適な態様では、空洞のペレットコアは、糖ペレットであり、薬剤層は、トピラマートを含み、徐放性コーティング層は、徐放性コーティング材料としてエチルセルロース、孔形成剤としてPVP K30を使用し、エチルセルロース対PVP K30の使用量率は、１：０．２０〜１：０．４５であり、且つ徐放性コーティングの重量増加の範囲は、５％〜１５％である。

本発明のさらなる他の好適な態様では、空洞のペレットコアは、６１０μｍ〜７５０μｍの粒径を有する糖ペレットであり、薬剤層は、トピラマートを含み、徐放性コーティング層は、徐放性コーティング材料としてエチルセルロース、孔形成剤としてPVP K30を使用し、エチルセルロース対PVP K30の使用量率は、１：０．２０〜１：０．４５であり、且つ徐放性コーティングの重量増加の範囲は、５％〜１０％である。

本発明のさらなる他の好適な態様では、空洞のペレットコアは、７１０μｍ〜８５０μｍの粒径を有する糖ペレットであり、薬剤層は、活性薬剤としてトピラマートを使用し、徐放性コーティング層は、徐放性コーティング材料としてエチルセルロース、孔形成剤としてPVP K30を使用し、エチルセルロース対PVP K30の使用量率は、１：０．２０〜１：０．４５であり、且つ徐放性コーティングの重量増加の範囲は、５％〜８％である。

本発明の特定な態様では、空洞のペレットコアは、６１０μｍ〜７５０μｍの粒径を有する糖ペレットであり、薬剤層は、トピラマートを含み、徐放性コーティング層は、徐放性コーティング材料としてエチルセルロース、孔形成剤としてPVP K30を使用し、エチルセルロース対PVP K30の使用量率は、１：０．２５〜１：０．３５であり、且つ徐放性コーティングの重量増加の範囲は、６％〜８％である。

本発明及び上記態様では、薬剤層は、トピラマートを含み、且つさらに界面活性剤、崩壊剤、香味剤、甘味剤、固着防止剤、光遮蔽剤等の他の医薬的に許容され得る助剤を含む。界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性イオン性界面活性剤、及び非イオン性界面活性剤を含み、これらに限定されないが、ドデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデカノール硫酸ナトリウム、オクタデカノール硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ジヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのポリマー、モノステアリン酸ポリエチレン４０、ステアリン酸ポリオキシエチレン５０、オキシラントリブロックコポリマー、エポキシプロパントリブロックコポリマー、モノパルミチン酸ソルビタン(Span-40)、モノステアリン酸ソルビタン(Span-60)、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、またはその混合物を含み；崩壊剤は、これらに限定されないが、微結晶性セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、ナトリウム カルボキシメチル デンプン（sodium carboxymethyl starch）、α化デンプン、アルギン酸、デンプン、泡立ち崩壊剤、またはその混合物を含み；固着防止剤は、これらに限定されないが、タルク粉末、ステアリン酸マグネシウム、アエロジル、好ましくはタルク粉末を含み；光遮蔽剤は、これらに限定されないが、二酸化チタン等を含み；香味剤は、これらに限定されないが、ミントエッセンス、レモンエッセンス、オレンジエッセンス、オイカリプトール、カリオフィレンアルコール等を含み；甘味剤は、これらに限定されないが、アスパルテーム、バニリン、ソルビトール、マンニトール、人工エッセンス等を含む。

本発明のトピラマートの徐放性ペレットは、２４時間毎に１回の投与で良好な治療効果をもたらすことができ、薬剤のインビボ血中濃度は安定し、ピーク濃度は有意に減少し、そして良好な徐放効果が達成される。本発明のトピラマートの徐放性ペレットは、１時間以内で３５％以下、４時間以内で３０％〜６０％の間、８時間以内で６０％〜９０％の間、且つ１６時間以内で９０％以上；好ましくは１時間で２５％以下、４時間以内で３５％〜５５％の間、８時間以内で６０％〜８５％の間、且つ１６時間以内で９０％以上；最も好ましくは１時間以内で２５％以下、４時間以内で３５％〜５５％、８時間以内で６５％〜８５％、且つ１６時間以内で９０％以上のインビトロでの放出率を有する。

本発明において放出率を決定するための好適な条件は、中国薬局方、２０１０編の第II部の溶解率測定（別表ＸＣ）の第２法（スラリー法）において述べられる器具を用いて、中国薬局方、２０１０編の第II部の放出率測定（別表ＸＤ）の（徐放性調製品または制御放出性調製品のための）第１法に従い、ここでサンプルが取られ、そして放出媒体として水（５００ｍＬ）を用いることにより、多様な規定時点で、３７℃及び１００ｒｐｍの回転速度で分析される。

一方で本発明は、さらにトピラマートの徐放性医薬組成物を調製するための方法を提供し、本本法は：
ａ）薬剤層の成分を提供し、薬剤ローディングを行い、そして空洞のペレットコアをコーティングし；
ｂ）薬剤ローディングペレットに対して徐放性コーティングを行うことを含む。

好ましくは、本発明におけるトピラマートの徐放性ペレットを調製するための方法は、以下のステップ：
ａ）薬剤層のトピラマート及び他の助剤を提供し、溶解のために適量の溶媒を添加し、そして薬剤ローディングを行い、そして空洞のペレットコアをコーティングし、薬剤ローディングペレットを得；
ｂ）薬剤ローディングペレットに対して徐放性コーティングを行うことを含む。

より好ましくは、本発明におけるトピラマートの徐放性ペレットを調製するための方法は、以下のステップ：
ａ）薬剤層のトピラマート及び他の助剤を提供し、溶解のために適量の溶媒を添加し、そして薬剤ローディングを行い、そして空洞のペレットコアを薬剤溶液でコーティングし；
ｂ）徐放性コーティング層の、徐放性コーティング材料及び他の助剤を溶媒中に溶解し、薬剤ローディングペレットに対して徐放性コーディングを行うことを含む。

最も好ましくは、本発明におけるトピラマートの徐放性ペレットを調製するための方法は、以下のステップ：
ａ）薬剤層のトピラマート及び他の助剤を提供し、適量の溶媒を添加し、撹拌下で加熱及び溶解し、空洞のペレットコアを提供し、そして一工程の粒状化処理のために流動床コーティングパンに置き、薬剤ローディングを行い、そして上記薬剤溶液を用いて撹拌下でコーティングし；
ｂ）徐放性コーティング層の、徐放性コーティング材料及び他の助剤を溶媒中に溶解し、撹拌下で加熱及び溶解し、均一に混合し、１００メッシュのシーブに通して、徐放性コーティング溶液を得；
ｃ）薬剤ローディングペレットを取り、流動床中の薬剤ローディングペレットの表面上に徐放性コーティング溶液をスプレーして、トピラマート徐放性ペレットを得ることを含む。

本発明の方法に適する溶媒は、水、エタノール、アセトン、プロピレングリコール、クロロホルムまたはその混合物、好ましくは水及びエタノールの混合物、例えば５０％エタノール水溶液、７０％エタノール水溶液、９５％エタノール水溶液である。

本発明のトピラマートの徐放性ペレットの調製方法における薬剤層中の活性成分は、トピラマートであり、薬剤層は結合剤を含まず、ここで結合剤は、デンプンスラリー、シロップ、ポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ、ＰＶＰ Ｋ３０等）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、高置換ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシルメチルセルロース・ナトリウム、ゼラチン、アラビアゴム等のことである。薬剤層は、界面活性剤、崩壊剤、香味剤、甘味剤、固着防止剤、光遮蔽剤等の他の医薬的に許容され得る助剤をさらに含み得る。界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性イオン性界面活性剤、及び非イオン性界面活性剤を含み、これらに限定されないが、ドデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデカノール硫酸ナトリウム、オクタデカノール硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ジヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのポリマー、モノステアリン酸ポリエチレン４０、ステアリン酸ポリオキシエチレン５０、オキシラントリブロックコポリマー、エポキシプロパントリブロックコポリマー、モノパルミチン酸ソルビタン(Span-40)、モノステアリン酸ソルビタン(Span-60)、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、またはその混合物を含み；崩壊剤は、これらに限定されないが、微結晶性セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、ナトリウム カルボキシメチル デンプン（sodium carboxymethyl starch）、α化デンプン、アルギン酸、デンプン、泡立ち崩壊剤、またはその混合物を含み；固着防止剤は、これらに限定されないが、タルク粉末、ステアリン酸マグネシウム、アエロジル、好ましくはタルク粉末を含み；光遮蔽剤は、これらに限定されないが、二酸化チタン等を含み；香味剤は、これらに限定されないが、ミントエッセンス、レモンエッセンス、オレンジエッセンス、オイカリプトール、カリオフィレンアルコール等を含み；甘味剤は、これらに限定されないが、アスパルテーム、バニリン、ソルビトール、マンニトール、人工エッセンス等を含む。

本発明の組成物の調製方法では、徐放性コーティング層における徐放性コーティング材料は、これらに限定されないが、エチルセルロース、Eudragit NE 30D、Eudragit RS 30D、もしくはEudragit RL30D、好ましくはエチルセルロース及びEudragit NE 30D、最も好ましくはエチルセルロースを含む。コーティング層は、可塑剤、孔形成剤、固着防止剤、着色剤、光遮蔽剤、香味剤、甘味剤等をさらに含み、ここで可塑剤は、これらに限定されないが、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール三酢酸、クエン酸トリエチル、フタル酸塩またはジブチルセベート（dibutyl sebate）、好ましくはグリセロール三酢酸を含み；孔形成剤は、これらに限定されないが、ポリエチレングリコール、ポビドン、ショ糖、塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等、好ましくはポビドン(PVP K30)を含み；固着防止剤は、これらに限定されないが、タルク粉末、ステアリン酸マグネシウム、アエロジル、好ましくはタルク粉末を含み；光遮蔽剤は、これらに限定されないが、二酸化チタン等を含み；着色剤は、これらに限定されないが酸化鉄 黄、酸化鉄 赤、コクシネリン、レモンイレロー、サンセットイエロー、インジゴブルー等を含み；香味剤は、これらに限定されないが、ミントエッセンス、レモンエッセンス、オレンジエッセンス、オイカリプトール、カリオフィレンアルコール等を含み；そして甘味剤は、これらに限定されないが、アスパルテーム、バニリン、ソルビトール、マンニトール、人工エッセンス等を含む。

好ましくは、本発明のトピラマートの徐放性ペレットの徐放性コーティング層は、エチルセルロース及びPVP K30を含む。

本発明の特定の態様では、トピラマートのペレットを調製するための方法は以下を含む：
ａ）トピラマートを主薬剤として提供し、エタノール溶液で溶解し、薬剤ローディング及びコーティングのために２０％（ｗ／ｖ）の濃度の溶液を調製する。空洞のペレットコアを提供し、そして一工程の粒状化処理のために流動床コーティングパンに置き、そして撹拌下での薬剤ローディング及びコーティングのために上記薬剤溶液を用いて薬剤ペレットコアを得る。
ｂ）徐放性コーティング材料としてのエチルセルロースを、３〜８％（ｗ/ｖ）、好ましくは５〜７％（ｗ/ｖ）の濃度に達するまでエタノール溶液中に溶解し、そして適量の特定の孔形成剤、PVP K30を添加し、その後に加熱し、そして撹拌下で溶解し、均一に撹拌し、１００メッシュのシーブに通した後にそれを霧化し、そして流動床底部スプレーコーティングパンにおいてトピラマートの活性薬剤層を有する薬剤ローディングペレットコア上にスプレーし、徐放性コーティングを行う。

流動床における薬剤ローディング及び徐放性コーティングの工程パラメーターは、実際の状況に応じて調節でき、且つ好適な工程パラメーターは、以下の通りである：
薬剤ローディング及びコーティング−流入空気温度は、５０〜７０℃（パンの内部温度を４０±２℃で保つため）であり；流入空気圧は、０．３〜０．５ｂａｒであり；噴霧圧は、１．０〜２．０ｂａｒであり；溶液スプレー率は、５〜１５ｇ/分である。

徐放性コーティング−流入空気温度は、４０〜４５℃（パンの内部温度を３０〜３５℃で保つため）であり；流入空気圧は、０．３〜０．５ｂａｒであり；噴霧圧は、1.０〜２．０ｂａｒであり；溶液スプレー率は、３〜１２ｇ／分である。

本発明の組成物のトピラマートの徐放性ペレットは、１５０μｍ〜１５００μｍ、好ましくは３００μｍ〜１０００μｍ、より好ましくは４００μｍ〜８５０μｍ、最も好ましくは６１０μｍ〜７５０μｍの粒径を有する。本発明の組成物のトピラマートの徐放性ペレットは、他の調製品からさらに加工され得、例えばカプセル調製品を形成するためにカプセル中に充填され得、または錠剤を形成するために他の医薬的に許容され得る助剤と共に添加され、そして錠剤化され得る。それは、化合物調製品を形成するために他の活性成分とも組み合わされ得る。

本発明の組成物の単位調製品は、１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜３００ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇ〜２５０ｍｇ、最も好ましくは２０ｍｇ〜１００ｍｇ、最適には２３ｍｇ〜９２ｍｇのトピラマート含有量を有し得る。

本発明の１つの態様では、単位調製品は、２３ｍｇのトピラマートを含み、また他の態様では、単位調製品は、４６ｍｇのトピラマートを含み、また他の態様では、単位調製品は、９２ｍｇのトピラマートを含む。

本発明は、さらに偏頭痛、てんかん、糖尿病、神経機能障害 (排尿障害)、うつ病、精神病、頭痛、又は高血圧の予防及び／又は処置及び／又は補助処置のための医薬の製造のための、本発明の任意の１品目に伴うトピラマートの徐放性医薬組成物の使用に関する。

本発明は、さらに本発明の任意の１品目に伴う有効量のトピラマートの徐放性医薬組成物を投与するステップを含む、偏頭痛、てんかん、糖尿病、神経機能障害（排尿障害）、うつ病、精神病、頭痛、又は高血圧の予防及び／又は処置及び／又は補助処置のための方法に関する。

本発明における投与対象は、これらに限定されないが、ヒト、サル、ブタ、ウシ、ヤギ等を含む哺乳動物の対象である。

本発明における用語“有効量”とは、対象において本発明の疾患または障害の処置、予防、緩和及び／または鎮静を実行し得る用量のことである。

具体的実施方式
本発明は、以下の特定の実施例によりさらに説明される。以下の実施例は、本発明を説明するためだけに使用され、本発明の範囲を制限することは意図されないと理解されるべきである。特定の条件が実施例中に記載されていない場合、慣用条件、または製造業者により示唆される条件を使用した。使用した試薬または器具の製造業者が記載されていない場合は、それらは全て市場において入手可能な慣用製品であった。

以下の実施例では、特に断りのない限り、得られたパラメーターは、全て以下の式により算出した：
ペレット薬剤ローディング率（％）＝（Ｗ _{ペレットの総重量}−Ｗ _{空洞のペレットコア重量}）／Ｗ _{バルク薬剤の量}×１００％
徐放性コーティングの重量増加（％）＝（Ｗ _{徐放性コーティング後のペレットの総重量}−Ｗ _{徐放性コーティング前のペレットの総重量}）／Ｗ _{徐放性コーティング後のペレットの総重量}×１００％
ペレットの接着率＝（Ｗ _{コーティング後のペレットの総重量}−Ｗ _{接着なしのペレットの総重量}）／Ｗ _{コーティング後のペレットの総重量}×１００％

本発明の実施例では、特に断りのない限り、トピラマートの放出率は、全て以下の方法により測定した。中国薬局方、２０１０編の第II部の放出率測定（別表ＸＤ）の第１法（徐放性調製品または制御放出性調製品のための）に従い、中国薬局方、２０１０編の第II部の溶解率測定（別表ＸＣ）の第２法（スラリー法）において述べられる器具を用いて、放出媒体として水（５００ｍＬ）を用いる測定を、３７℃で、及び１００ｒｐｍの回転速度で行った。サンプル（５ｍＬ、差し当たり等容積の媒体で補われた）を特定の時点で取り、そしてろ過し、その後にろ液を試験溶液として使用した。高性能液体クロマトグラフィー（中国薬局方、２０１０編の第II部の別表ＶＤ）を使用し、オクチルシラン結合シリカゲルを梱包剤として使用し、カラム温度は３５℃であり、５０％メタノールは移動相であり、示差屈折率検出器を使用し、流率は１分あたり１．５ｍＬであった。２００μＬの試験溶液を取り、液体クロマトグラフ中に注入し、主薬剤としてトピラマートのピーク領域を記録し；トピラマートを個別にコントロールサンプルとして取り、そして同一の方法により測定し、そして多様な時点で、外部標準法により薬剤の累積放出パーセンテージを算出した。

実施例１
結合剤を有する薬剤含有溶液、及び結合剤を有しない薬剤含有溶液の間での薬剤ローディング及びコーティングの比較

調製方法：
４部のトピラマート原料について、個別に１部ごとに２３０ｇを計量し、適量の５０％エタノールを添加し、溶かすために４０℃〜５０℃での加熱下で撹拌し；その後にHPMC(E5)、PVP K30及びHPCをそれぞれ６．９ｇずつ個別に計量し、第１部、第２部、及び第３部の溶液に順番に添加し、その一方で第４部には結合剤が無く；それらを撹拌し、そして溶かすために４０℃〜５０℃に加熱し、その後に１１５０ｍＬに到達するまで５０％エタノールを添加し、多様な結合剤を有する薬剤含有コーティング溶液を得た。

５００ｇのショ糖ペレットコア（７１０〜８５０μｍ）を、流動床底部スプレーコーティングパンに置き、流入空気温度を５５℃に設定し（パンの内部温度を４０±２℃で保つため）；流入空気圧は、０．３５ｂａｒであり；噴霧圧は、１．５ｂａｒであり；溶液スプレー率は、５〜１５ｇ／分であった（いつでも流動化状態に従って調節した）。ショ糖ペレットコアが流動化状態にあった時、薬剤含有コーティング溶液を、底部スプレーの方法において空洞のペレットコアの表面上にスプレーし、薬剤ローディング終了後に、材料を４５℃で５分間継続して流動化し、多様な結合剤を有する薬剤ローディングペレットを得て、それを計量し、そして結果を表１に示した。

結果は、本発明における結合剤を有しないトピラマートの徐放性医薬組成物が、短いコーティング及び薬剤ローディング時間、並びに高い薬剤ローディング率を有したことを示した。

実施例２
多様な溶媒を有する薬剤含有コーティング溶液を用いる薬剤ローディング及びコーティングの結果
４部のトピラマート原料について、個別に１部ごとに２３０ｇを計量し、適量の５０％エタノール、７０％エタノール、９５％エタノール、及び無水エタノールを添加し、溶かすために撹拌し、そして４０℃〜５０℃で加熱し；その後に１１５０ｍＬに達するまで対応する溶媒を補い、溶剤として多様な溶媒を有する薬剤含有コーティング溶液を得た。

５００ｇのショ糖ペレットコア（７１０〜８５０μｍ）を、流動床底部スプレーコーティングパンに置き、流入空気温度を５５℃に設定し（パンの内部温度を４０±２℃で保つため）；流入空気圧は、０．３５ｂａｒであり；噴霧圧は、１．５ｂａｒであり；溶液スプレー率は、５〜１５ｇ／分であった（いつでも流動化状態に従って調節した）。ショ糖ペレットコアが流動化状態にあった時、溶剤として多様な溶媒を有する薬剤含有コーティング溶液を、底部スプレーの方法において空洞のペレットコアの表面上にスプレーし、薬剤ローディング終了後に、材料を４５℃で５分間継続して流動化し、溶剤として多様な溶媒を有する薬剤ローディングペレットを得て、それを計量し、そして結果を表２に示した。

実施例３
トピラマートの徐放性ペレットと多様な粒径を有する空洞のペレットコアの放出率の比較

調製方法：
（１）２３０ｇのトピラマート原料を計量し、適量の５０％エタノールを添加し、溶かすために撹拌し、そして４０℃〜５０℃で加熱し、１１５０ｍＬに達するまで５０％エタノールを添加し、薬剤含有コーティング溶液を得た。

３００μｍ〜４００μｍ、５００μｍ〜６１０μｍ、７１０μｍ〜８５０μｍのショ糖ペレットコアを個別に計量し、それぞれ５００ｇを流動床底部スプレーコーティングパンに置き、流入空気温度を５５℃に設定し（パンの内部温度を４０±２℃で保つため）；流入空気圧は、０．３５ｂａｒであり；噴霧圧は、１．５ｂａｒであり；溶液スプレー率は、５〜１５ｇ／分であった（いつでも流動化状態に従って調節した）。ショ糖ペレットコアが流動化状態にあった時、薬剤含有コーティング溶液を、底部スプレーの方法において空洞のペレットコアの表面上にスプレーし、薬剤ローディング終了後に、材料を４５℃で５分間継続して流動化し、トピラマートの薬剤ローディングペレットを得た。

（２）処方量のエチルセルロース（ＥＣ）を計量し、溶かすために適量の９５％エタノールを添加し、その後に処方量のPVP K30を添加し、溶解し、徐放性コーティング溶液を得た。

（３）多様な粒径を有するトピラマートの上記薬剤ローディングペレットをそれぞれ５００ｇずつ計量し、そして個別に流動床底部スプレーコーティングパンに置き、流入空気温度を４０〜４５℃に設定し（パンの内部温度を３０±３５℃で保つため）；流入空気圧は、０．３５ｂａｒであり；噴霧圧は、１．５ｂａｒであり；溶液スプレー率は、３〜１２ｇ／分であった。薬剤ローディングペレットが流動化状態にあった時、３つの処方の徐放性コーティング溶液を、多様な粒径を有する薬剤ローディングペレットの表面上に底部スプレーの方法で個別にスプレーし、多様な粒径を有するトピラマートの徐放性ペレットを得て、ここで徐放性コーティングの重量増加は、それぞれ１０．９％、８．８％及び６．７％であった。計算によれば、ペレットの接着度は、個別に２．２％、２．１％、１．８％であった。

調製したトピラマートの徐放性ペレットの薬剤放出率の測定結果を表３に示した。

実施例４
多様なタイプの徐放性材料でコーティングされたトピラマートの徐放性ペレットの放出率の比較

調製方法：
処方量にあるEudragit RS30D、Eudragit NE 30D、Eudragit RL30Dの水性分散を個別に計量し、１回量の水を添加し、均一に撹拌し；処方量にあるタルク粉末を残りの水に添加し、高せん断ホモジナイザーで３分間均一化し、上記水性分散中に得られた懸濁物をゆっくり注ぎ、均一に撹拌し、８０メッシュのシーブに通し、徐放性コーティング溶液を得た。

実施例１の処方４に従い調製した５００ｇの薬剤ローディングペレットを、流動床底部スプレーコーティングパンに置き、流入空気温度を２５〜３０℃に設定し（パンの内部温度を２３〜２５℃で保つため）；流入空気圧は、０．３５ｂａｒであり；噴霧圧は、１．５ｂａｒであり；溶液スプレー率は、３〜５ｇ／分であった。薬剤ローディングペレットが流動化状態にあった時、上記３つの徐放性コーティング溶液を、底部スプレーの方法で薬剤ローディングペレットの表面上に個別にスプレーし、徐放性コーティング材料としてそれぞれEudragit RS30D、Eudragit NE 30D、及びEudragit RL30Dを有する３種類の徐放性ペレットを得て、また徐放性コーティングの重量増加は、個別に９．７％、１１．９％、及び１３．９％であった。得られたトピラマートの徐放性ペレットを、４０℃で、２４時間、高温オーブン中で時効及び熱処理にかけた。計算によれば、ペレットの接着度は、それぞれ２．８％、２．７％、３．０％であった。

薬剤放出率の測定結果を表４に示した。

実施例５
トピラマートの徐放性ペレットの調製

調製方法：
上記処方の量比率に従い、エチルセルロースを適量の９５％エタノールにより溶解し、その後に個別に比率量のPVP K30を添加し、そして溶解し、徐放性コーティング溶液を得た。

実施例１の結合剤を有さない薬剤含有コーティング溶液により調製した５００ｇの薬剤ローディングペレットを、流動床底部スプレーコーティングパンに置き、流入空気温度を４０〜４５℃に設定し（パンの内部温度を３０±３５℃で保つため）；流入空気圧は、０．３５ｂａｒであり；噴霧圧は、１．５ｂａｒであり；溶液スプレー率は、３〜１２ｇ／分であった。多様な比率のエチルセルロース及びPVP K30を有するトピラマートの徐放性ペレットを得るために、薬剤ローディングペレットが流動化状態にあった時、多様な比率のエチルセルロース及びPVP K30を有する徐放性コーティング溶液を、底部スプレーの方法で薬剤ローディングペレットの表面上に個別にスプレーし、徐放性コーティングの重量増加は、個別に６．５６％、６．６５％、及び６．７９％であった。計算によれば、ペレットの接着度は、それぞれ２．３％、２．４％及び２．１％であった。

薬剤放出率の測定結果を表５に示した。

実施例６
工程再現性の実験
（１）結合剤を有しないトピラマート薬剤ローディングペレットコアの調製
２７６ｇのトピラマート原料を計量し、適量の７０％エタノールを添加し、４０℃〜５０℃の加熱下で撹拌し、溶解し、１３８０ｍＬに達するまで７０％エタノールを添加し、薬剤含有コーティング溶液を得た。

６００ｇの７１０μｍ〜８５０μｍのショ糖ペレットコアを計量し、そして流動床底部スプレーコーティングパンに置き、流入空気温度を５５℃に設定し（パンの内部温度を４０±２℃で保つため）；流入空気圧は、０．３５ｂａｒであり；噴霧圧は、１．５ｂａｒであり；溶液スプレー率は、５〜１５ｇ／分であった（いつでも流動化状態に従って調節した）。ショ糖ペレットコアが流動化状態にあった時、薬剤含有コーティング溶液を、底部スプレーの方法で空洞のショ糖ペレットの表面上にスプレーした。薬剤ローディング終了後に、材料を４５℃で５分間継続して流動化し、結合剤を有さないトピラマート薬剤ローディングペレットコアを得て、それを計量し、薬剤ローディング後のペレットの総重量 Ｗ _totalを記録し、そして薬剤ローディング率及びペレットの生産率を計算し、そして表６に示した。

（２）トピラマートの徐放性コーティングペレットの調製
４８ｇのエチルセルロースを計量し、適量の９５％エタノールを添加し、４０℃〜５０℃の加熱下で撹拌し、溶解し、その後に約１６．２ｇのPVP K30を添加し、４０℃〜５０℃の加熱下で撹拌し、溶解し、均一に撹拌し、１１５２ｍＬに達するまで９５％エタノールを添加し、徐放性コーティング溶液を得た。

上記のように調製した８００ｇの薬剤ローディングペレットを、流動床底部スプレーコーティングパンに置き、流入空気温度を４０〜４５℃に設定し（パンの内部温度を３０〜３５℃で保つため）；流入空気圧は、０．３５ｂａｒであり；噴霧圧は、１．５ｂａｒであり；溶液スプレー率は、３〜１２ｇ／分であった。薬剤ローディングペレットが流動化状態であった時、徐放性コーティング溶液を、底部スプレーの方法で薬剤ローディングペレットの表面上にスプレーし、３バッチのトピラマートの徐放性ペレットを得て、それらの徐放性コーティングの重量増加は、個別に６．８７％、６．９８％、及び７．０８％であった。計算によれば、ペレットの接着度は、それぞれ２．１％、２．０％及び２．１％であった。結果を図２及び表７に示した。

結果は、本発明のトピラマートの徐放性医薬組成物（コーティングペレット）が、良好な工程再現性を有したことを示した。

実施例７
トピラマートの徐放性ペレットの放出率への多様な溶解媒体の効果
酸性、塩基性溶媒媒体が、本発明の徐放性ペレットの放出率に影響を及ぼすか否かを検証するために、０．１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ（ｐＨ１．２）を人工胃液として調製し、０．２ｍｌ／Ｌのリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）を人工腸液として調製し、そしてこれらの媒体及び水（５００ｍＬ）を放出媒体として使用し、回転速度は、３７℃で１００ｒｐｍであった。サンプル（５ｍＬ、差し当たり等容積の媒体で補われた）を、１、２、４、８、１２、１６、２０、２４時間で取り、ろ過し、そしてその後にろ液を試験溶液として使用した。高性能液体クロマトグラフィー（中国薬局方、２０１０編の第II部の別表ＶＤ）を使用し、オクチルシラン結合シリカゲルを梱包剤として使用し、５０％メタノールは移動相であり、示差屈折率検出器を使用し、流率は１分あたり１．５ｍＬであった。２００μＬの試験溶液を取り、液体クロマトグラフ中に注入し、主薬剤としてトピラマートのピーク領域を記録し；コントロールサンプルとしてトピラマートを個別に取り、そして同一の方法により測定し、そして多様な時点での薬剤の累積放出パーセンテージを、外部標準法により計算した。実施例６（２）におけるバッチ１のサンプルの、上記媒体中での放出プロファイルを描き、そして結果を図３に示した。

結果は、人工胃液、水、及び人工腸液中でのトピラマートの徐放性ペレットの薬剤放出プロファイルが、実質的に一貫したものであったこと示し（トピラマートは、ｐＨ１．２の人工胃液中で不安定であり、且つ分解反応を有するので、本実験における人工胃液中での放出率は、主薬剤であるトピラマート及び分解産物の合計から由来した）、それは、活性成分としてのトピラマートの安定した薬理学的効果を保証すべく、消化管の多様な部位において、産物が薬剤を一貫して放出し得ることを示唆した。

実施例８
トピラマートの徐放性ペレットの放出率への多様な回転速度の効果
消化管運動が、本発明の徐放性ペレットの放出率に影響を及ぼすか否かを検証するために、回転速度をそれぞれ５０ｒｐｍ、７５ｒｐｍ及び１００ｒｐｍに設定し、そして水（５００ｍＬ）を放出媒体として、３７℃で使用した。サンプル（５ｍＬ、差し当たり等容積の媒体で補われた）を１、２、４、８、１２、１６、２０、２４時間で取り、ろ過し、そしてその後にろ液を試験溶液として使用した。高性能液体クロマトグラフィー（中国薬局方、２０１０編の第II部の別表ＶＤ）を使用し、オクチルシラン結合シリカゲルを梱包剤として使用し、５０％メタノールは移動相であり、示差屈折率検出器を使用し、流率は１分あたり１．５ｍＬであった。２００μＬの試験溶液を取り、液体クロマトグラフ中に注入し、主薬剤としてトピラマートのピーク領域を記録し；コントロールサンプルとしてトピラマートを個別に取り、そして同一の方法により測定し、そして多様な時点での薬剤の累積放出パーセンテージを、外部標準法により計算した。実施例６（２）におけるバッチ１のサンプルの、上記多様な回転速度下での放出プロファイルを描き、そして結果を図４に示した。

結果は、５０〜１００ｒｐｍの範囲の回転速度下でのトピラマートの徐放性ペレットの薬剤放出プロファイルが、実質的に一貫したものであったことを示し、それは、 活性成分としてのトピラマートの安定した薬理学的効果を保証すべく、消化管運動の多様な状況の下、産物が薬剤を一貫して放出し得ることを示唆した。

実施例９
薬剤放出の一貫性における研究（１）
処方８〜１０を、実施例４の方法に従い３回繰り返し、そしてそれらの薬剤放出の一貫性を検討した。結果を表８に示した。
結果は、本発明のトピラマートの徐放性医薬組成物（コーティングペレット）が、良好な薬剤放出の一貫性を有したことを示した。

実施例１０
薬剤放出の一貫性における研究（２）
処方:

調製方法：
（１）上記処方量にある薬剤層の成分を計量し、適量の５０％エタノールを添加し、４０℃〜５０℃の加熱下で撹拌し、（処方１４及び１５を）溶解し、または（処方１６を）懸濁し、１１５０ｍＬに達するまで５０％エタノールを添加し、薬剤含有コーティング溶液（処方１４、１５）または懸濁物（処方１６）を得た。

５００ｇの６１０μｍ〜７５０μｍのショ糖ペレットコアを計量し、そして流動床底部スプレーコーティングパンに置き、流入空気温度を５５℃に設定し（パンの内部温度を４０±２℃で保つため）；流入空気圧は、０．３５ｂａｒであり；噴霧圧は、１．５ｂａｒであり；溶液スプレー率は、５〜１５ｇ／分であった（いつでも流動化状態に従って調節した）。ショ糖ペレットコアが流動化状態にあった時、薬剤含有コーティング溶液または懸濁物を、底部スプレーの方法で空洞のペレットコアの表面上にスプレーした。薬剤ローディング終了後に、材料を４５℃で５分間継続して流動化し、トピラマート薬剤ローディングペレットを得た。

（２）処方量にあるエチルセルロース（ＥＣ）を計量し、９５％エタノールを添加し、４０℃〜５０℃での加熱下で撹拌し、溶解し、その後に処方量のPVP K30を添加し、４０℃〜５０℃での加熱下で撹拌し、溶解し、均一に撹拌し、処方量のアエロジルを添加し、９５％エタノールを添加して処方量とし、撹拌し、徐放性コーティング溶液を得た。

５００ｇの上記トピラマート薬剤ローディングペレットコアを、個別に計量し、そして流動床底部スプレーコーティングパンに置き、流入空気温度を４０〜４５℃に設定し（パンの内部温度を３０〜３５℃で保つため）；流入空気圧は、０．３５ｂａｒであり；噴霧圧は、１．５ｂａｒであり；溶液スプレー率は、３〜１２ｇ／分であった。薬剤ローディングペレットが流動化状態にあった時、３つの処方の徐放性コーティング溶液を、底部スプレーの方法で多様な対応する粒径を有する薬剤ローディングペレットの表面上にスプレーし、多様な粒径を有するトピラマートの徐放性ペレットを得て、コーティングの重量増加は、６％であった。計算によるペレットの接着度は、それぞれ１．９、２．０、１．７％であった。放出率の測定結果を表９に示した。

結果は、本発明のトピラマートの徐放性医薬組成物（コーティングペレット）が、良好な薬剤放出の一貫性を有したことを示した。

実施例１１
トピラマートの徐放性ペレットの調製
実施例１における処方１に従って、薬剤層が結合剤HPMCを含んだ５００ｇのトピラマート薬剤ローディングペレットコアを調製し、計量し、そして流動床底部スプレーコーティングパンに置いた。７２０ｍＬの９５％エタノールを用いて、エチルセルロース及びPVP K30をそれぞれ３０ｇ及び１０ｇの量で含む徐放性コーティング溶液を調製した。流入空気温度を４０〜４５℃に設定し（パンの内部温度を３０〜３５℃で保つため）；流入空気圧は、０．３５ｂａｒであり；噴霧圧は、１．５ｂａｒであり；溶液スプレー率は、３〜１２ｇ／分であった。薬剤ローディングペレットが流動化状態であった時、徐放性コーティング溶液を、底部スプレーの方法で薬剤ローディングペレットの表面上にスプレーし、結合剤 HPMCを含む薬剤層を有するトピラマートの徐放性ペレットを得て、コーティングの重量増加は、６．８６％であった。

実施例１２ トピラマートの徐放性ペレットの調製

調製方法：
処方量にある主薬剤としてのトピラマート及び充填剤としての微結晶性セルロールを、シーブに通し、そして均一に混合し；７０％エタノールを用いて、メチルセルロース（Methocel(商標)A15LV）を溶解し、適切な濃度を有する結合剤としての溶液を得て、そしてその後に軟質材料を形成するために用い；軟質材料を、特定のメッシュシーブを用い、且つある押し出し率で押し出し機に置き、棒状の顆粒を押し出し；押し出された顆粒を、球形化機に置き、そして特定の球形化速度下で、３〜５分間球形化し、得られたペレットを、４０℃のオーブン中で２時間乾燥させて、トピラマート薬剤ローディングペレットコアを得た。

処方量のエチルセルロール及びポビドン(ポビドン K30)を計量し、８２０ｍＬの９５％エタノールを添加し、撹拌し、そして溶解し、徐放性コーティング溶液を形成した。上記の調製したトピラマート薬剤ローディングペレットコアを、流動床底部スプレーコーティングパンに置き、流入空気温度を４０〜４５℃に設定し（パンの内部温度を３０〜３５℃で保つため）；流入空気圧は、０．３５ｂａｒであり；噴霧圧は、１．５ｂａｒであり；溶液スプレー率は、１〜３ｇ／分であった。薬剤ローディングペレットが流動化状態にあった時、徐放性コーティング溶液を、薬剤ローディングペレットコアの表面にスプレーし、トピラマートの徐放性ペレットを得て、コーティングの重量増加は、６．６８％であった。

実施例１３
トピラマートペレットの安定性における研究
実施例１１及び実施例１２において調製したトピラマートの徐放性ペレット、並びに実施例６において調製したトピラマートの最初のバッチの徐放性ペレットを、 個別に飽和ＮａＣｌ溶液を有する密閉された乾燥機中にそのまま置き、その後に乾燥機を高温６０℃のオーブンに置き、その間に高温及び高湿（６０℃、ＲＨ７５％）の加速条件を設定し、そしてサンプルを０日目、５日目、及び１０日目に取った。

ペレットサンプルの含有物を注ぎ出し、１０ｍＬ容積のフラスコ中に置き、超音波下で適量のメタノールにより溶解し、その後、主薬剤の濃度が約５ｍｇ／ｍＬになるような規模に到達するまで、５回分の容積の水で希釈し、ろ過のために０．４５μｍの有機精密ろ過膜を使用し、最初のろ液を捨て、試験溶液として、その後のろ液を使用した。高性能液体クロマトグラフィー（中国薬局方、２０１０編の第II部の別表ＶＤ）を使用し、オクチルシラン結合シリカゲルを梱包剤として使用し、カラム温度は３５℃であり、４０％メタノールは移動相であり、示差屈折率検出器を使用し、流率は１分あたり１．５ｍＬであり、２００μＬの試験溶液を取り、液体クロマトグラフ中に注入し、クロマトグラムは、試験溶液が不純物のピークを有した場合、主ピークの保持時間を３回まで記録し、ピーク領域標準化法により不純物の総含有量を計算し、そして結果を表１０に示した。本発明において開示されるトピラマートの徐放性組成物（トピラマート薬剤層が結合剤を有さないコーティングタイプ薬剤ローディングペレットコア、実施例６のサンプル）が、全てにおいて結合剤を含むトピラマート薬剤層を有したマトリクスタイプ 薬剤ローディングペレットコア（実施例１２のサンプル）及びコーティングタイプ薬剤ローディングペレットコア（実施例１１のサンプル）よりも優れた安定性を有したことを確認することができた。
結果は、本発明のトピラマートの徐放性医薬組成物が、良好な安定性を有したことを示した。

実施例１４
トピラマートの徐放性ペレットのインビボでの薬物動態の研究
試験サンプル：参照調製品として、実施例６において調製したトピラマート薬剤ローディングペレットコア（迅速放出性ペレット）を使用し、そして試験調製品として、実施例６において調製したトピラマートの徐放性ペレットを使用した。投与量は、全てトピラマート（主薬剤）として示された２３ｍｇであった。
試験対象：６匹のビーグル犬、半数が雄で半数が雌、ビーグル犬の体重は、８．９７±１．０５であった。

投与計画：６匹のビーグル犬を、二重サイクル無作為クロスオーバー試験デザインにかけ、個別に等用量の主薬剤として２３ｍｇのトピラマートを含む試験調製品、及び主薬剤として２３ｍｇのトピラマートを含む参照調製品を１回経口投与し、２サイクル間で１５日の間隔でウォッシュアウト期間を設定した。血液サンプル（２ｍＬ）を、投与後０．５、１、２、３、４、６、８、１０、１２、１６、２４、３６、４８時間でビーグル犬の下肢静脈から個別に採取し、負圧ガラス管に置き、ヘパリンナトリウムで処理し、４０００ｒ／分で、１０分間遠心分離にかけ、血漿を分離し、血漿を１ｍＬのＥＰ管に移し、試験番号、ビーグル犬の無作為番号、及び血液サンプリング時間を記したラベルを貼り、処理及び分析のために、血液サンプルを−２０℃で保持した。

血漿サンプル処理：投与後、１００μＬのビーグル犬の血漿を採取し、１．５ｍＬの遠心分離管に置き、２０μＬの水を添加し、２０μＬの内部標準溶液（５００ｎｇ／ｍＬのニメスリド溶液）を添加し、沈殿剤として０．５ｍＬのメタノールを添加し、３分間渦にかけ、１０分間遠心分離にかけ（９５００ｒｐｍ）、上澄み（２０μＬ）を個別に吸い上げ、そして以下のクロマトグラフィー条件下で、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析し、そしてクロマトグラムを記録した。

クロマトグラフィー条件：分析カラムは、Ｚｏｒｂａｘ Ｃ８、５μｍの粒径、１５０×４．６ｍｍ Ｉ.Ｄ.、米国のＡｇｉｌｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙであり；プレカラムは、Ｃ１８保護カラム、４×３．０ｍｍ Ｉ.Ｄ.、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃｏｍｐａｎｙ、米国であり；カラム温度は、２５℃であり；移動相は、メタノール−０．５ｍＭ 酢酸アンモニウム（７５:２５、ｖ／ｖ）であり；流率は、０．５ｍＬ／分であり；内部標準は、ニメスリド（５００ｎｇ／ｍＬ）であった。

質量分析条件：ＡＰＩ ３０００タイプタンデム四重極質量分析計。イオン源は、大気化学イオン源（ターボイオンスプレー源）であり；検出は、陰イオン法において実施し；放出電圧は、−４２００Ｖであり；源温度は、４５０℃であり；ネブライザーガス（ＮＥＢ）は、８であり；障壁ガス（ＣＵＲ）は、１１であり；衝突ガス（ＣＡＤ）は、５であり；走査方法は、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）であり、定量分析のためのイオン反応は、独立し：ｍ／ｚ ３３８→ ｍ／ｚ ７８（トピラマート、Ｃｅ−５５Ｖ）、ｍ／ｚ ３０７→ ｍ／ｚ ２２９（内部標準ニメスリド、ＣＥ−２０Ｖ）；走査時間は、１５０ｍｓｅｃであった。

薬物動態データ処理：血中濃度データは、ＤＡＳ ２．０分析ソフトウェアにより分析した。
測定結果：等用量（２３ｍｇ）の参照調製品（実施例６の最初のバッチのトピラマート薬剤ローディングペレットコア）及び試験調製品（実施例６の最初のバッチのトピラマートの徐放性ペレット）を、ビーグル犬に経口投与した後の、多様な時点での平均血中濃度（μｇ／ｍＬ）を図５に示し、そして主な薬物動態パラメーターを表１１に示した。

図５及び表１１の結果は、本発明により提供されたトピラマートの徐放性組成物（２３ｍｇのトピラマートを含む実施例６の最初のバッチのトピラマートの徐放性ペレット）を経口投与されたビーグル犬が、迅速放出性トピラマート薬剤ローディングペレットコア（参照調製品、２３ｍｇのトピラマートを含む実施例１の最初のバッチのトピラマートペレットコア）と比較して、有意に延長したＴｍａｘ、有意に減少したＣｍａｘを示したことを示し、またより重要なことは、試験調製品の相対的な生物学的利用能が、参照調製品の９２．８７％であったことである。これは、本発明により提供されるトピラマート徐放性組成物が、参照調製品に対し生物学的同等性を有したことを示し、また徐放性調製品の有意なプロファイル、すなわちピーク濃度が有意に減少し、且つ作用時間が有意に延長したことを示した。

本発明の特定の態様を詳細に発表したが、当業者は、これらの詳細が、当業界における開示の全ての教示に従い修正または改変され得ること、及び全てのこれらの改変が、本発明の保護範囲内にあることを理解するだろう。本発明の全ての範囲は、添付の特許請求の範囲及び任意のその同等物により与えられる。

Claims (10)

1. トピラマート徐放性医薬組成物であって、薬剤層が結合剤を含まず、
   ここで、前記トピラマート徐放性医薬組成物はトピラマート徐放性ペレットであって、前記トピラマート徐放性ペレットは、空洞のペレットコア、トピラマート及び医薬的に許容され得る助剤から成る薬剤層、及び徐放性コーティング層を含む、前記医薬組成物。
2. トピラマートが、組成物の全重量の、１０％〜５０％、好ましくは１５％〜４５％、より好ましくは２０〜４０％を占める、請求項１に記載のトピラマート徐放性医薬組成物。
3. 前記空洞のペレットコアが、１５０μｍ〜１５００μｍ、好ましくは３００μｍ〜１０００μｍ、より好ましくは４００μｍ〜８５０μｍ、さらに好ましくは６１０μｍ〜７５０μｍの粒径を有する、請求項１に記載のトピラマート徐放性医薬組成物。
4. 前記徐放性コーティング層が、２％〜３０％，好ましくは４％〜１５％，より好ましくは５％〜１０％の重量増加範囲を有する、請求項１に記載のトピラマート徐放性医薬組成物。
5. 前記徐放性コーティング層が、徐放性コーティング材料を含み、ここで前記徐放性コーティング剤が、エチルセルロース、Eudragit (登録商標) NE 30D、Eudragit (登録商標) RS 30D、Eudragit (登録商標) RL30Dからなる群から選択される１又は２以上であり；好ましくはエチルセルロース及び／又はEudragit (登録商標) NE 30Dであり；より好ましくはエチルセルロースである、請求項１に記載のトピラマート徐放性医薬組成物。
6. 前記徐放性コーティング層が、エチルセルロース及びPVPK30を含む、請求項１又は５に記載のトピラマート徐放性医薬組成物。
7. エチルセルロースとＰＶＰＫ３０との用量比が、１：０．２０〜１：０．４５であり；好ましくは１：０．２５〜１：０．４０であり；特に好ましくは１：０．３〜１：０．３５である、請求項６に記載のトピラマート徐放性医薬組成物。
8. 請求項１〜７のいずれか１項に記載のトピラマート徐放性医薬組成物の調製方法であって、以下のステップ：
   ａ）薬剤層の活性薬剤を提供し、薬剤ローディングを行って空洞のペレットコアをコーティングして、薬剤ローディングペレットを得；
   ｂ）前記薬剤ローディングペレットに対して徐放性コーティングに行うこと
   を含み、
   好ましくは以下のステップ：
   ａ）薬剤層のトピラマート及び他の助剤を提供し、溶解のために適量の溶媒を添加し、薬剤ローディングを行って空洞のペレットコアをコーティングして、薬剤ローディングペレットを得；
   ｂ）前記薬剤ローディングペレットに対して徐放性コーティングを行うこと
   を含み、
   より好ましくは以下のステップ：
   ａ）薬剤層のトピラマート及び他の助剤を提供し、溶解のために適量の溶媒を添加し、薬剤ローディングを行い、そして空洞のペレットコアを薬剤溶液でコーティングして、薬剤ローディングペレットを得；
   ｂ）徐放性コーティング層の、徐放性コーティング材料及び他の助剤を溶媒中に溶解し、前記薬剤ローディングペレットに対して徐放性コーティングに行うこと
   を含み、
   さらに好ましくは以下のステップ：
   ａ）薬剤層のトピラマート及び他の助剤を提供し、適量の溶媒を添加し、撹拌下で加熱及び溶解し、空洞のペレットコアを提供し、一工程の粒状化処理のために流動床コーティングパンに置き、薬剤ローディングを行い、そして上記薬剤溶液を用いて撹拌下でコーティングして薬剤ローディングペレットを得；
   ｂ）徐放性コーティング層の、徐放性コーティング材料及び他の助剤を溶媒中に溶解し、撹拌下で加熱及び溶解し、均一に混合し、１００メッシュのシーブに通して、徐放性コーティング溶液を得；
   ｃ）前記薬剤ローディングペレットを取り、流動床中の前記薬剤ローディングペレットの表面上に前記徐放性コーティング溶液をスプレーして、トピラマート徐放性ペレットを得ること
   を含む、前記調製方法。
9. 偏頭痛、てんかん、糖尿病、神経機能障害 (排尿障害)、うつ病、精神病、頭痛又は高血圧の予防及び／又は処置及び／又は補助処置のための医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載のトピラマート徐放性医薬組成物の使用。
10. 偏頭痛、てんかん、糖尿病、神経機能障害 (排尿障害)、うつ病、精神病、頭痛又は高血圧の予防及び／又は処置及び／又は補助処置のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載のトピラマート徐放性医薬組成物。