CN110638763A - 一种缓释微粒及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种缓释微粒，该缓释微粒是以聚合物水分散体作为黏合剂、阻滞剂、成球性赋形剂，与药物和/或药用辅料混合，经压缩式制粒法制成的；缓释微粒含有以下成分：聚合物水分散体中的聚合物1～50重量份，药物0～50重量份，药用辅料0～50重量份，药用辅料与药物之和为100重量份且二者不能为0，或者二者的份数同比放大或缩小。所述的聚合物水分散体为聚甲基丙烯酸酯类、纤维素醚类、聚醋酸乙烯酯类聚合物水分散体中的一种或多种。本发明缓释微粒不仅具有制备工序简单、收率高、圆整度高、表面光洁等优点，而且还具有非pH依赖性、药物缓慢释放的特点。

Description

一种缓释微粒及其制备方法

技术领域

本发明属于药学领域，涉及一种缓释微粒及其制备方法，具体涉及一种以聚合物水分散体作为黏合剂、阻滞剂、成球性赋形剂，通过压缩式制粒法制成的含药缓释微粒。

背景技术

微粒是直径0.5～1.5mm范围内的球形或类球形固体微粒，通常几十至几百个微粒可装入胶囊或压制成片剂或制成其他适合于口服的制剂。

在药剂学上，微粒的制备方法大体上可归纳为压缩式制粒(压缩式、加压式)、层积式制粒(粉末层积)、旋转式制粒(球性化)以及球形化制粒(喷雾干燥、喷雾冷冻、液中成球)等四大类。其中，压缩式制粒和层积式制粒法是技术相对比较成熟、效率相对较高的含药微粒制备方法。

广义地讲，压缩式制粒法是一种对粉体粒子处理的多步骤团聚、离散事件。从操作工序而言，压缩式制粒操作步骤主要包括混合工序、挤出工序、滚圆工序和干燥及筛分工序。从处方组成而言，压缩式制粒是通过成球性赋形剂、药用辅料和/或药物等材料粒子混合、添加水性介质制成适宜黏弹性的软材，然后将软材压缩成条形物，再将条形物切割、撞击、打磨成球型或类球型湿微粒，最后经干燥定型。

影响压缩式制粒的成败的关键因素在于是成球性赋形剂的种类及其用量。在药剂学方面，成球性赋形剂为多羟基、甲基、羟丙氧基、乙酰基、羧甲基、磺酰基等取代类聚合物，例如微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、聚维酮、壳聚糖、海藻酸、角叉菜胶等。其中，微晶纤维素、低取代羟丙纤维素为压缩式制粒中最常用的成球性赋形剂。

影响压缩式制粒收率及性质的关键因素在于加工设备类型及其工艺参数的选择。在挤出工序中，压缩时程较长或压缩速率较慢时，所制得的条形物致密、表面光滑、湿微粒成球性较好、收率较高；反之，所制得的条形物疏松、表面会出现“鲨鱼皮”样、湿微粒的成球性较差、收率较低；较厚的挤出筛板、较小的孔径、所制得的微粒释药速率相对较慢；反之，所制得的微粒释药速率相对较快；挤出筛板孔径与滚圆工序中转盘齿间距一致时，所制得的微粒粒径分布较窄、释药速率较稳定；反之，微粒粒径分布较大、释药速率不稳定；在滚圆工序中，若转盘采用高频(＞600赫兹)、短时间(1～3分钟)方式滚圆，所制得的微粒圆整度相对较好，反之，若转盘采用低频(＜400赫兹)、长时间(3～5分钟)方式滚圆，微粒的圆整度相对较差。

发明内容

本发明的目的是以聚合物分散体作为黏合剂、阻滞剂和成球性赋形剂，采用压缩式制粒制备含药缓释微粒，该含药缓释微粒不仅具有制备工序简单、收率高、圆整度高、表面光洁等优点，还具有非pH依赖性、缓慢释放的特点。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种缓释微粒，该缓释微粒是以聚合物分散体为制备微粒的黏合剂、阻滞剂和成球性赋形剂，与药物和/或药用辅料混合经压缩式制粒法制成的。

所述的聚合物分散体选自市售的聚甲基丙烯酸酯类、乙基纤维素醚类或聚醋酸乙烯酯类等聚合物水分散体中的一种或多种。聚合物水分散体中，聚合物含量约为25％～30％(w/w)的低黏性胶乳或伪胶乳样水混悬液。

所述的甲基丙烯酸酯类聚合物水分散体选自

L30D-55、NE 30D、RS 30D、RL30D中的一种或多种；所述的乙基纤维素醚类聚合物水分散体选自

ECD和

所述的聚醋酸乙烯酯类聚合物水分散体选自SR 30D等。

所述的缓释微粒含有以下成分：聚合物水分散体中的聚合物1～50重量份，药物0～50重量份，药用辅料0～50重量份，药用辅料与药物与之和为100重量份且二者不能为0，或者二者的份数同比放大或缩小。

优选的，所述的缓释微粒含有以下成分：聚合物水分散体中的聚合物10～20重量份，药物0～50重量份，药用辅料0～50重量份，药用辅料与药物与之和为100重量份且二者不能为0，或者二者的份数同比放大或缩小。

所述的药物是具有生物活性成分中的任意一种或多种。所述的药物没有特殊的限定，可以选自下列物质中的一种或多种：镇静、催眠及抗惊厥药如唑吡坦、喹硫平、碳酸锂等；解热、镇痛及抗风湿药如双氯芬酸钠、洛索洛芬、曲马多等；抗偏头痛药如利扎曲普坦、舒马普坦、佐米曲普坦等；抗抑郁症药如阿米替林、苯丙胺、安非他酮、氯米帕明、氟西汀、氟伏沙明、加巴喷丁、文拉法辛等；抗帕金森病药如苄丝肼等；抗癫痫药如乙琥胺、左乙拉西坦、左旋多巴等；抗痛风药如别嘌呤醇、秋水仙碱等；免疫抑制剂如环磷酰胺、甾体类药等；脑代谢改善及促智药如多奈哌齐、利斯的明、乙酰肉碱等；M受体阻断药如托特罗定、丙哌维林、乙哌立松、奥昔布宁、阿托品等；M受体兴奋药如新斯的明、溴吡斯的明、甘磷酸胆碱等；β受体阻断药如沙丁胺醇、美托洛尔、普萘洛尔等；β受体激动药如丙卡特罗、妥洛特罗等；α受体阻断药如坦洛新、阿替洛尔、比索洛尔、多沙唑嗪、特拉唑嗪、可乐定等；白三烯受体阻断药如孟鲁司特等；维生素、氨基酸及矿物质缺乏症用药如维生素C、维生素B1、维生素B6、烟酰胺、甲硫氨酸、枸橼酸钾、硫酸亚铁、阿仑膦酸、利塞膦酸等；抑制胃酸分泌药如尼扎替丁、雷贝拉唑、西咪替丁、雷尼替丁等；利胆药阿利苯多等；肝病辅助治疗药如硫辛酸等；止吐药如多潘立酮、多拉司琼、昂丹司琼、格拉司琼等；祛痰药如氨溴索、氯化铵等；抗高血压药如氨氯地平、尼卡地平、地尔硫卓、贝那普利、卡托普利、依那普利、咪达普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利、培哚普利、西拉普利等；抗心绞痛药如尼可地尔、曲美他嗪、硝酸甘油、硝酸异山梨酯等；抗心律失常药如吡西卡尼、美西律等；利尿药如阿米洛、氢氯噻嗪、螺内酯等；抗贫血药如琥珀酸亚铁、硫酸亚铁等；抗凝血药如贝前列素、利马前列素、盐酸沙格雷酯等；降糖药如二甲双胍、罗格列酮、伏格列波糖等；抗甲状腺药碘化钠等；抗过敏药如西替利嗪、氯苯那敏、地氯雷他定、依匹斯汀、非索非那定、酮替芬、奥洛他定、氮卓斯汀、异丙嗪等；抗细菌药如头孢克洛、头孢美唑、头孢沙定、左氧氟沙星、环丙沙星、氯唑西林等；抗结核菌药如吡嗪酰胺、乙胺丁醇、异烟肼等；抗病毒药如阿巴卡韦、无环鸟苷、阿昔洛韦、拉米夫定、泛昔洛韦、齐多夫定、利巴韦林、司他夫定等；抗真菌药如氟康唑等；抗肿瘤药如去氧氟尿苷等；驱肠虫药左旋咪唑、噻嘧啶、乙胺嗪等。

所述的药用辅料为生物活性无粉末中的任意一种或多种。所述的药用辅料为任意一种或多种无生物活性的药用粉末，可以选自下列物质中的一种或多种：纤维素或纤维素衍生物如微晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素酯等；单糖或多糖类如半乳糖、果糖、氨基糖、乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、藻酸盐、黄原胶、角叉菜聚糖、透明质酸、壳多糖、脱乙酸壳多糖等；其它天然化合物如白蛋白、明胶、阿拉伯胶等；合成聚合物如卡波姆、聚亚甲基二丙烯酸胺、聚二羟基苯氧基甲烷、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乳酸、聚羟乙酸、聚己内酯等。无机盐类如磷酸氢钙、硅铝酸镁钠、硅藻土、白陶土等。其它物质，如虫胶、巴西棕榈蜡、蜂蜡、甘油棕榈酰基硬脂酸酯、甘油三硬脂酸酯、硬脂醇、甘油酯、磷脂、石蜡等。

作为本发明缓释微粒的进一步优选技术方案，所述的聚合物分散体可以添加或不添加增塑剂、抗黏剂。若添加增塑剂，会使制得的微粒缓释效果更强；若添加抗黏剂，会使聚合物在软材中分布更均一。其中，所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或多种，优选为柠檬酸三乙酯，用量为聚合物重量的10％～30％，优选为15％～25％。所述的抗黏剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、胶体二氧化硅、磷酸钙、磷酸镁中的一种或多种，优选为粒径≤1200目的滑石粉，用量为聚合物重量的20％～200％，优选为20％～100％，更优选为40％～60％。

本发明所述的缓释微粒的制备方法，该方法是压缩式制粒法，包括下列步骤：

步骤(1)、制软材工序：将药物和/或药用辅料、聚合物水分散体混合，制成软材，必要时，可以补充适当量的纯化水；

步骤(2)、挤出工序：将该软材挤出制成条形物；

步骤(3)、滚圆工序：将该条形物滚制成湿微粒；

步骤(4)、干燥及筛分工序：湿微粒干燥，筛分目标粒径分布的微粒。

所述的挤出工序中挤出机为轴向式挤出机，其挤出频率为1～100赫兹，优选为20～60赫兹，更优选为30～40赫兹。

所述的挤出工序中挤出机的筛板孔径为0.5～1.5mm，优选为0.5～1.2mm，更优选为0.6～0.8mm。

所述的滚圆工序采用离心式滚圆机，转盘类型选用径向型转盘，齿间距与挤出机的筛板孔径一致，转盘频率为1～1000赫兹，优选为20～100赫兹，更优选为40～80赫兹。

发明人发现，聚合物水分散体可以作为黏合剂、阻滞剂和成球性赋形剂，对压缩式制粒法制备的含药微粒益处在于：

一、由于聚合物水分散体加入原辅料粉末中：①在制软材工序中，由于聚合物胶粒具有适度的黏性，有利于混合原辅料粉末形成黏性适中的软材。②在挤出工序中，由于聚合物胶粒粒径较小、单位数量表面积较高、结合水量较大，使软材的黏弹性加工区间较宽，有利于压缩式、成型性加工操作。③在干燥工序中(40℃～60℃)，由于聚合物粒子相互融合形成网络结构及其牵拉、收缩、微粒孔隙率降低，使分散于网络结构中的药物在溶出时受阻，起到药物阻滞剂的作用。④在聚合物水分散体中，虽然添加增塑剂或抗黏剂并非必需，但添加一定量的增塑剂会使聚合物胶粒溶胀、形成更加致密的网络结构，对药物溶出具有更强的迟滞效应；添加一定量的抗黏剂会使聚合物胶粒具有更高的分散性，在软材中分散更趋于一致。

二、由于聚合物水分散制备中均含有一定量的表面活性剂，而表面活性剂可以吸附在原辅料粉末粒子的表面或界面上，起到：①在制软材工序中，增加水对原辅料粉末粒子润湿能力，与聚合物胶粒协同增加软材的黏弹性区间。②在挤出工序中，降低软材内或软材与压缩式制粒设备间的摩擦力，避免软材因压缩、产热失水引发软材黏弹性区间的变化。另外，通过降低条形物新生断面的表面张力、增加断面的曲率、有利于条形物断端的圆润。③在滚圆工序中，条形物切割、撞击成微粒时，表面活性剂随水介质移动而重新分布(水→空气)到微粒的表面，使湿微粒趋向圆整且不易黏连。④在整个加工过程中，可以减少材料表面水分的挥发，起到“保水、保湿”的功能，使材料的黏弹性区间加工性质稳定。⑤有利于微粒内难溶性药物的润湿和溶解。总之，聚合物胶粒与表面活性剂共同使软材在加工成型的各工序的中间体具有了“半自主”成型、整形和修饰的能力。

三、由于聚合物水分散体中，聚合物通常含有羧基或氨基而呈现弱酸或弱碱性、大多数药物也呈现弱酸或弱碱性以及胃液(pH1～5)、肠液(pH5.5～7.5)为酸、碱性环境，通过药物的酸碱性及水分散体聚合物的筛选，可以造成聚合物在胃肠道内网络结构致密程度以及药物溶解速率变化，从而使药物整个胃肠道体系中溶出呈现出非pH依赖、缓慢释放的特征。

附图说明

图1为实施例1含琥铂酸亚铁缓释微粒的照片(NOVEL，图像微粒分析系统，丹东百特仪器有限公司)。

图2为实施例2含盐酸坦洛新缓释微粒的照片(NOVEL，图像微粒分析系统，丹东百特仪器有限公司)。

图3为实施例3含双氯芬酸钠缓释微粒的照片(NOVEL，图像微粒分析系统，丹东百特仪器有限公司)。

图4为实施例1含琥铂酸亚铁缓释微粒的溶出曲线。

图5为实施例2含盐酸坦洛新缓释微粒的溶出曲线。

图6为实施例3含双氯芬酸钠缓释微粒的溶出曲线。

具体实施方式

为了使本发明内容更容易被清楚的理解，下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细的说明，但本发明实施例不构成对本发明的范围限制。

湿法混合颗粒机(HLSH2-6型，北京航空工艺研究所)，工艺参数：搅拌：20～30转/分钟；切碎：20～30转/分钟。

挤出机(E-35，重庆英格制药机械有限公司)，筛板厚度：0.6mm，筛孔孔径0.6mm，挤出频率：30赫兹。

离心式滚圆机(WL-300，重庆科旭制药机械有限公司)，转盘类型：径向型转盘；齿间距：0.6mm；转盘频率：40～80赫兹；供风频率：6～12赫兹。

电热鼓风干燥箱(上海一恒科学仪器有限公司)；图像微粒分析系统(NOVEL，丹东百特仪器有限公司)。

实施例1

处方：

制备方法及步骤：取琥铂酸亚铁、磷酸氢钙二水合物、玉米淀粉置于湿法混合颗粒机中，加入

NE 30D搅拌，依据软材软硬程度调整纯化水加入量，搅拌、切碎3分钟制成软材；将软材放入挤出机中挤压成条形物；将条形物转移至滚圆机，滚制3～5分钟成湿微粒；将湿微粒置托盘中，置于电热鼓风干燥中，60℃、2～4小时，当微粒含水量小于1％时，取出，筛去团块或细粉，得含琥铂酸亚铁的缓释微粒，收率为95％。

外观检查：微粒圆整性、表面状况见图1，微粒圆整、表面光洁。

溶出度测定：按每粒含琥铂酸亚铁100mg装入胶囊，照中国药典2015年版二部附录XD第一法，分别以pH 1.2盐酸溶液、pH4.5柠檬酸盐缓冲溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液和纯化水为溶出介质，溶出介质体积为900ml，转速为100rpm，依法测定。溶出曲线见图4，琥铂酸亚铁溶出与溶出介质的pH无关。

实施例2

处方：

制备方法及步骤：取玉米淀粉置于湿法混合颗粒机中，加入盐酸坦洛新溶液及

L30D-55搅拌，依据软材软硬程度调整纯化水加入量，搅拌、切碎3分钟制成软材；将软材放入挤出机中挤压成条形物；将条形物转移至滚圆机，滚制3～5分钟成湿微粒；将湿微粒置托盘中，置于电热鼓风干燥中，60℃、2～4小时，当微粒含水量小于1％时，取出，筛去团块或细粉，得含琥铂酸亚铁的缓释微粒，收率为98％。

外观检查：微粒圆整性、表面状况见图2，微粒圆整、表面光洁。

溶出度测定：按每粒含盐酸坦洛新0.2mg装入胶囊，照中国药典2015年版二部附录XD第一法，分别以pH 1.2盐酸溶液、pH4.5柠檬酸盐缓冲溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液和纯化水为溶出介质，溶出介质体积为900ml，转速为100rpm，依法测定。溶出曲线见图5，盐酸坦洛新溶出与溶出介质的pH无关。

实施例3

处方：

制备方法及步骤：取双氯芬酸钠、微晶纤维素、玉米淀粉置于湿法混合颗粒机中，加入盐酸坦洛新溶液及

RS 30D搅拌，依据软材软硬程度调整纯化水加入量，搅拌、切碎3分钟制成软材；将软材放入挤出机中挤压成条形物；将条形物转移至滚圆机，滚制3～5分钟成湿微粒；将湿微粒置托盘中，置于电热鼓风干燥中，60℃、2～4小时，当微粒含水量小于1％时，取出，筛去团块或细粉，得含双氯芬酸钠的缓释微粒，收率为96％。

外观检查：微粒圆整性、表面状况见图3，微粒圆整、表面光洁。

溶出度测定：按每粒含双氯芬酸钠75mg装入胶囊，照中国药典2015年版二部附录XD第一法，分别以pH 1.2盐酸溶液、pH4.5柠檬酸盐缓冲溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液和纯化水为溶出介质，溶出介质体积为900ml，转速为100rpm，依法测定。溶出曲线见图6，双氯酚酸钠溶出与溶出介质的pH无关。

Claims (11)

1.一种缓释微粒，其特征在于缓释微粒是以聚合物水分散体作为黏合剂、阻滞剂、成球性赋形剂，与药物和/或药用辅料混合，经压缩式制粒法制成的；所述的缓释微粒含有以下成分：聚合物水分散体中的聚合物1～50重量份，药物0～50重量份，药用辅料0～50重量份，药用辅料与药物与之和为100重量份且二者不能为0，或者二者的份数同比放大或缩小。

2.根据权利要求1所述的缓释微粒，其特征在于所述的聚合物水分散体为聚甲基丙烯酸酯类、纤维素醚类、聚醋酸乙烯酯类聚合物水分散体中的一种或多种；聚合物水分散体中聚合物含量为25％～30％(w/w)。

3.根据权利要求1或2所述的缓释微粒，其特征在于所述的甲基丙烯酸酯类聚合物水分散体选自

L30D-55、NE 30D、RS 30D、RL 30D中的一种或多种；所述的纤维素醚类聚合物水分散体选自

ECD和

中的一种或多种；所述的聚醋酸乙烯酯类聚合物水分散体选自

SR 30D。

4.根据权利要求1所述的缓释微粒，其特征在于所述的缓释微粒含有以下成分：聚合物水分散体中的聚合物10～20重量份，药物0～50重量份，药用辅料0～50重量份，药用辅料与药物与之和为100重量份且二者不能为0，或者二者的份数同比放大或缩小。

5.根据权利要求1所述的缓释微粒，其特征在于聚合物水分散体中添加增塑剂和/或抗黏剂；

所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或多种，优选为柠檬酸三乙酯；所述的增塑剂的用量为聚合物重量的10％～30％，优选为15％～25％；

所述的抗黏剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、胶体二氧化硅、磷酸钙、磷酸镁中的一种或多种，优选为粒径≤1200目的滑石粉；所述的抗黏剂的用量为聚合物重量的20％～200％，优选为40％～100％，更优选为40％～60％。

6.根据权利要求1所述的缓释微粒，其特征在于所述的药物是具有生物活性成分中的任意一种或多种。

7.根据权利要求1所述的缓释微粒，其特征在于所述的药用辅料为生物活性无粉末中的任意一种或多种。

8.权利要求1所述的缓释微粒的制备方法，其特征在于该制备方法是压缩式制粒法，包括下列步骤：

步骤(1)、制软材工序：将药物和/或药用辅料、聚合物水分散体混合，制成软材；

步骤(2)、挤出工序：将软材挤出制成条形物；

步骤(3)、滚圆工序：将条形物滚制成湿微粒；

步骤(4)、干燥及筛分工序：湿微粒经干燥、定型并筛除粘结的团块或细粉，得目标粒所需微粒分布的微粒。

9.根据权利要求8所述的缓释微粒的制备方法，其特征在于挤出工序采用的挤出机为轴向式挤出机，挤出频率为1～100赫兹，优选为20～60赫兹，更优选为30～40赫兹。

10.根据权利要求8所述的缓释微粒得制备方法，其特征在于挤出工序采用的挤出机的筛板孔径为0.5～1.5mm，优选为0.5～1.2mm，更优选为0.6～0.8mm。

11.根据权利要求8所述的缓释微粒的制备方法，其特征在于滚圆工序采用的离心式滚圆机，转盘类型选用径向型转盘，转盘刻痕间距与挤出工序中挤出机的筛板孔径一致，转盘频率为1～1000赫兹，优选为20～100赫兹，更优选为40～80赫兹。

Images