CN102058540A

CN102058540A - 一种阿奇霉素缓释微球、干混悬剂,制备方法及用途

Info

Publication number: CN102058540A
Application number: CN 200910198841
Authority: CN
Inventors: 陶涛; 柴旭煜; 顾小燕; 赵雁; 吴大鹏
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; Shanghai Modern Pharmaceutical Engineering Research Center Co Ltd
Current assignee: Shanghai Modern Pharmaceutical Engineering Research Center Co Ltd
Priority date: 2009-11-17
Filing date: 2009-11-17
Publication date: 2011-05-18
Anticipated expiration: 2029-11-17
Also published as: CN102058540B

Abstract

本发明公开了一种阿奇霉素缓释微球，其含有按所述阿奇霉素缓释微球总重量计的下述成分：30～70％的阿奇霉素；5～25％的蜡脂类缓释骨架材料；5～45％的除蜡脂类缓释骨架材料以外的其他水不溶性骨架材料；以及0.1～25％的粘合剂，其中所述的粘合剂为水分散体型包衣液，所述的粘合剂的重量百分比指粘合剂中除去溶剂以外的固体物质的重量百分比。本发明还公布了所述的阿奇霉素缓释微球的制备方法及其用途，以及含有该缓释微球的干混悬剂及其用途。本发明的阿奇霉素缓释微球克服了现有技术中需要通过喷雾-冻凝或需要大量有机溶剂或需要包衣的缺陷，特别适用于步骤简单、环保无毒的挤出-滚圆法制备。

Description

一种阿奇霉素缓释微球、干混悬剂，制备方法及用途

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种阿奇霉素缓释微球及其制备方法，本发明还涉及一种含有该阿奇霉素缓释微球的干混悬剂，以及阿奇霉素缓释微球和含其的干混悬剂的用途。

背景技术

阿奇霉素(azithromycin)是一种由红霉素衍生的十五元环大环内酯类抗生素，通过抑制细菌核糖体50S亚基蛋白质的合成起效，临床上主要用于治疗各种社区获得性感染，包括呼吸道感染(如社区获得性肺炎，慢性支气管炎急性发作，急性咽炎及扁桃体炎，急性中耳炎)，泌尿生殖系统感染(如淋病奈瑟菌和非淋病奈瑟菌性尿道炎，宫颈炎，软下疳)，鼻窦炎，中耳炎和皮肤软组织感染等，是当今最畅销的抗生素之一。

阿奇霉素现上市剂型有普通片剂、分散片、肠溶片、胶囊、颗粒、细粒剂、糖浆、干混悬剂、注射剂等。现常规制剂疗程一般为多剂量给药，3天(500mg每天)或5天(500mg第一天后，250mg每天)。有研究表明，阿奇霉素的疗效与AUC(血药浓度曲线下面积)和MIC(最低抑菌浓度)有关，这说明一次服用较大剂量不仅可以提高疗效、减轻细菌的耐药性，还可以减少病人服用次数、增加患者的顺应性。但是单剂量一次服用，会使胃肠道中药物初始浓度过大，加重药物引起的恶心、呕吐、腹泻等副作用。

为此，研究者设计了各种单剂量给药的缓控释制剂，通过控制药物释放，降低胃肠道中药物初始浓度过高所致的副作用。辉瑞公司申请保护了一种阿奇霉素控释制剂6小时内的释放行为(阿齐霉素的控释剂型CN1149831A，公开日1997年5月14日)，但后续研究表明，由于释放过缓而阿奇霉素在结肠部位吸收又较差，致使该缓释制剂的生物利用度较低。之后，该公司又陆续申请了以山嵛酸甘油酯为骨架材料、水溶性材料泊洛沙姆为释放调节剂，热熔融-喷雾-冻凝法制备的阿奇霉素多微粒制剂(减少了副作用的阿奇霉素剂型，CN 1697648A，公开日2005年11月16日)，该阿奇霉素多微粒采用热熔融-喷雾-冻凝法制备得到(一种利用挤压器制备优选含泊洛沙姆和甘油酯的多重粒子阿奇霉素组合物的喷雾-冻凝方法，专利CN1889931A，公开日2007年1月3日及由基于液体的工艺制备的阿奇霉素多微粒剂型，专利CN 1889933A，公开日2007年1月3日)。该多微粒制剂在3小时内缓释，可在生物利用度与常释制剂相当的前提下，减轻药物服用后胃肠道内初始浓度过大带来的副作用，同时由于采用了微球技术，可以有效减轻服用时的沙砾感，增加患者顺应性。但上述3篇专利中阿奇霉素微粒组合物中固体脂质含量高(人体一次服用2g药物，需同时服用近2g的固体长链脂质)，且喷雾-冻凝方法所需设备昂贵、整个过程能耗大、后续处理时间长。

此外，专利CN1839871A(公开日2006年10月4日)还公开了一种阿奇霉素肠溶微球及其制备方法，该方法采用了有机溶剂喷雾干燥的方法，不符合绿色环保工艺和安全生产的要求，而且肠溶制剂可能会导致生物利用度过低。专利CN101273974A(公开日2008年10月1日)还公开了一种缓释滴丸及其制备方法，该滴丸缓释12小时，可能会降低药物的生物利用度，且制备的滴丸粒径较大，单剂量吞服比较困难。专利CN 101278918A(公开日2008年10月8日)还公开了阿奇霉素缓释片及其制备方法，该制剂需同时给予多个片剂才能满足单次给药的需要，给患者的吞咽带来不便。专利CN1887272A(2007年1月3日)还公开了一种阿奇霉素缓释干混悬剂及其制备方法，该缓释微球采取喷雾干燥方法制得，能耗大，且缓释6h可能会降低生物利用度；此外文献还报道了“一种阿奇霉素微球干混悬剂制备方法”[中国医药工业杂志2008.39(12)]，该法使用了易燃易爆、具有刺激性和致敏性的乙酸乙酯，不适合工业大生产及绿色环保工艺的要求。

挤出-滚圆法(extrusion-spheronization)是指将药物、辅料粉末加入粘合剂混合均匀，通过挤出机将之挤成条柱状，再于滚圆机中将圆柱形物料切割，滚制成大小均匀、规整的球形，最后干燥制得微丸的方法。该方法在制药工业中通常用来制备直径0.5～2.5mm的微丸。而根据中国药典2005版，微球系指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体。通常粒径在1～250μm之间的称为微球。利用挤出-滚圆法制备粒径小于250μm的微球，其技术难点是普通物料在挤出通过小于250μm的孔径时，摩擦力会成倍增加，最终导致物料迅速堵塞筛板、无法出料。此外，挤出-滚圆法制备缓释微丸时，现有技术普遍通过挤出滚圆制微丸-干燥-包衣三个步骤，采用包缓释衣膜实现缓释效果。整个包衣过程繁琐、耗时长、过程不易控制。且粒径小于250μm的微球包衣时，由于粒径减小导致表面积成倍增加，为薄膜包衣工艺带来很多困难。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的阿奇霉素组合物需要通过喷雾-冻凝方法或在大量有机溶剂的存在下制备得到，而不适宜步骤简单、环保无毒的挤出-滚圆法的缺陷，提供了一种阿奇霉素缓释微球以及制备方法和应用，还提供了一种含有所述阿奇霉素缓释微球的干混悬剂及其应用。本发明的阿奇霉素缓释微球特别适用于采用挤出-滚圆法制备，制备时不会堵塞孔径小于250μm的筛板，挤出效果良好。所得微球平均粒径小于250μm，不需要包衣就可以控制药物在特别实用的时间内(3小时)缓慢释放。

本发明通过长时间的摸索，意外发现通过采用蜡脂类骨架材料、除蜡酯类骨架材料以外的水不溶性骨架材料和粘合剂的独特配合与配比，可顺利通过孔径小于250μm的筛孔进行挤出，从而能够通过挤出-滚圆法制得高载药量、高收率、粒径分布均匀的微球，并且该微球不同于普通的微粒制剂需要包衣后才能具有缓释效果，本发明的微球在不包衣的情况下就能具有良好的缓释效果。此外，在本发明中结合使用固体脂质和其他水不溶性骨架材料，可以有效降低人体固体长链脂质的摄入量，减少药物对胃肠道的刺激。

因此，本发明提供了一种阿奇霉素缓释微球，其含有按所述阿奇霉素缓释微球总重量计的下述成分：

30～70％的阿奇霉素；

5～25％的蜡脂类缓释骨架材料；

5～45％的除蜡脂类缓释骨架材料以外的其他水不溶性骨架材料(以下简称其他水不溶性骨架材料)；

以及0.1～25％的粘合剂；其中所述的粘合剂为水分散体型包衣液，所述的粘合剂的重量百分比指粘合剂中除去溶剂后固体物质的重量百分比。根据本领域常识，所述的粘合剂为水分散体型包衣液表示使用水分散体型包衣液作为辅料制备阿奇霉素缓释微球，在制备过程中粘合剂中的溶剂完全挥发，在最终阿奇霉素缓释微球中的粘合剂为水分散体型包衣液中除去溶剂后的固体物质。

本发明中，所述的阿奇霉素能以各种药用的阿奇霉素活性成分的形式存在，如无定型和结晶形式的阿奇霉素，包括多晶型体、类质同晶型体、阿奇霉素水合物以及无水阿奇霉素。所述的阿奇霉素的含量为30～70％，较佳的为40～60％，更佳的为45～55％；百分比皆为重量百分比。当阿奇霉素的含量低于本发明的下限值时，一次服用需同时服用大量辅料；含量高于上限值时，难以通过现有技术达到预期的缓释要求，给人体带来较大副作用。

本发明中所述的蜡脂类缓释骨架材料选用本领域常规使用的各类蜡脂类缓释骨架材料，较佳的为十六醇、十八醇、十六十八醇、单硬脂酸甘油酯、丙二醇硬脂酸酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸丁酯、月桂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、虫蜡、蜂蜡和巴西棕榈蜡中的一种或多种，更佳的为十八醇、单硬脂酸甘油酯和山嵛酸甘油酯中的一种或多种。所述的蜡脂类缓释骨架材料的含量为5～25％，较佳的为10～20％，更佳的为12～18％；百分比皆为重量百分比。所述的蜡脂类骨架材料的含量低于本发明的下限值时，微球的缓释效果差，甚至不缓释；含量高于上限值时，热处理时成型性差，微球之间易粘连。

本发明所述的其他水不溶性骨架材料可选用本领域常规使用的各类除蜡脂类缓释骨架材料以外的其他水不溶性骨架材料，较佳的为微晶纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚氯乙烯、聚丙烯和聚乙烯中的一种或几种，更佳的为微晶纤维素、乙基纤维素和丙烯酸树脂中的一种或多种。其中，上述各种聚合物的分子量可根据本领域药剂辅料的常规标准进行选择。所述的其他水不溶性骨架材料的含量为5～45％，较佳的为10～40％，更佳的为15～35％；百分比皆为重量百分比。所述的其他水不溶性骨架材料的含量低于本发明的下限时，难以顺利挤出且热处理时成型性差，微球之间易粘连；含量高于上限值时，则微球的缓释效果差，甚至不缓释。

本发明所述的粘合剂可选用药剂领域中的常用的各类水分散体型包衣液，较佳的为乙基纤维素水分散体、丙烯酸树脂水分散体和欧巴代水分散体中的一种或多种，更佳的为乙基纤维素水分散体。本发明所述的水分散体型包衣液可以购买得到，也可以用包衣预混料加水配制，如欧巴代水分散体就是用市售欧巴代预混料加水配制得到的水分散体。本发明的粘合剂虽然采用的是各种水分散体型包衣液，但其起到的作用并不是利用包衣液的包衣或者缓释作用，而是利用其水分散体乳液本身的性质，降低各疏水性物料的表面张力，达到快速润湿粘合物料目的。包衣液含有抗粘成分，更有利于挤出物料相互分开、更好地避免互相粘连。本发明所述的粘合剂的含量为0.1～25％，较佳的为1～20％，更佳的为5～15％。上述粘合剂的含量皆为粘合剂中除去溶剂以外的固体物质的含量，百分比皆为重量百分比。本发明的粘合剂含量低于本发明的下限值时，难以快速润湿物料、制成均匀的软材，无法完成连续挤出；粘合剂含量高于上限值时，软材过于柔软，同样无法完成连续挤出。

在本发明一较佳的实施例中，所述的阿奇霉素缓释微球含有下述重量百分比的成分：40～60％的阿奇霉素；10～20％的蜡脂类缓释骨架材料；10～40％的除蜡脂类缓释骨架材料以外的其他水不溶性骨架材料；以及1～20％的粘合剂。其中，所述的阿奇霉素、蜡脂类缓释骨架材料、除蜡脂类缓释骨架材料以外的其他水不溶性骨架材料和粘合剂皆同前述。

在本发明一较佳的实施例中，所述的阿奇霉素缓释微球由下述重量百分比的成分组成：30～70％的阿奇霉素；5～25％的蜡脂类缓释骨架材料；5～45％的除蜡脂类缓释骨架材料以外的其他水不溶性骨架材料；以及0.1～25％的粘合剂。其中，所述的阿奇霉素、蜡脂类缓释骨架材料、除蜡脂类缓释骨架材料以外的其他水不溶性骨架材料和粘合剂皆同前述。

在本发明一更佳的实施例中，所述的阿奇霉素缓释微球含有下述重量百分比的成分：

阿奇霉素40～60％；

十八醇、单硬脂酸甘油酯或山嵛酸甘油酯10～20％；

微晶纤维素和乙基纤维素为10～40％；

以及乙基纤维素水分散体1～20％。

其中，乙基纤维素水分散体的含量为乙基纤维素水分散体中除水后的干物质含量。

本发明的阿奇霉素缓释微球中还可以根据需要添加本领域常规的其他添加剂，可以为少量水溶性凝胶型骨架材料，如羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、壳聚糖、聚维酮SR、羧甲基纤维素钠和卡波姆等中的一种或几种；也可以根据需要添加少量致孔剂，如乳糖、甘露醇、糊精、糖粉、聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚维酮和泊洛沙姆等中的一种或几种。

本发明的阿奇霉素缓释微球的粒径尺寸为小于0.25mm。

本发明还提供了一种所述的阿奇霉素缓释微球的制备方法，其包含下述步骤：

步骤1、混合制软材：将阿奇霉素，蜡脂类缓释骨架材料，其他不溶性骨架材料，和粘合剂混合后制软材；

步骤2、挤出滚圆制备微球：将软材通过挤出装置挤出成条状，通过滚圆装置制备微球；所述的挤出装置的筛孔孔径0.2～0.25mm；

步骤3、干燥除水分并进行热处理；

步骤4、整粒，筛选粒径小于250μm的微球，即得。

其中，步骤2中的滚圆转速可采用本领域常规的滚圆转速，较佳的为500～1200rpm。

其中，步骤3中的热处理的处理温度可采用本领域常规的热处理温度，较佳的选择高于蜡脂类骨架材料的熔点，更佳的为高于蜡脂类骨架材料的熔点5～15℃。所述的干燥除水分可选用室温干燥、流化床干燥、烘箱干燥或微波干燥等方法去除水分。所述的热处理可采用流化床加热、烘箱加热或微波加热等方法进行。干燥除水分可以和热处理同步进行。结合微球干燥过程，采用高于蜡脂类骨架材料熔点的温度处理，不仅可以迅速除去水分，还可以更加利于融化蜡脂类骨架材料使之填充到微球的空隙中，促进缓释材料和药物的结合，实现更佳的缓释效果。

整个制备工艺简单，不仅避免了传统微球制备过程中的有机溶剂的使用，还省去了普通缓释微粒制剂通常的包衣的过程，是一种绿色环保、适合工业化大生产的制备方法。

本发明还提供了一种阿奇霉素缓释干混悬剂，其包括本发明所述的阿奇霉素缓释微球、助悬剂、助流剂、矫味剂和香精。其中阿奇霉素缓释微球、助悬剂、助流剂、矫味剂和香精的用量为本领域干混悬剂的常规用量。

本发明还提供了本发明的阿奇霉素缓释微球或含其的干混悬剂在制备用于治疗敏感细菌所引起的感染的药物中的应用。其中，所述的敏感细菌所引起的感染可以为呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、鼻窦炎、中耳炎和皮肤软组织感染等。

本发明中，上述优选条件可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明的原料和辅料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：

(1)在本发明中结合使用固体脂质和纤维素类等不溶性骨架材料，可以大幅度降低人体固体脂质的服用量；

(2)本发明的阿奇霉素缓释微球，由于采用蜡脂类、其他不溶性缓释骨架材料及粘合剂的独特配方，可以通过0.2mm或0.25mm的筛板顺利挤出，收率高达90～100％，克服了现有技术中需要通过喷雾-冻凝或需要大量有机溶剂或需要包衣的缺陷；

(3)本发明的阿奇霉素缓释微球可以控制药物在吸收窗内释放，不仅可以降低胃肠道副反应，而且可以保证生物利用度。

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，其他未具体注明的实验条件按照常规或制造厂商所建议的条件，但本发明并不受此限制。

下述各实施例中除另有说明的以外，所述的百分比皆为重量百分比。

实施例1

1、阿奇霉素缓释微球的配方：

阿奇霉素52％，十八醇16％，微晶纤维素8％，乙基纤维素9％，和乙基纤维素水分散体15％(固体物质的含量)。

2、阿奇霉素缓释微球的制备工艺：

采用制药工业已知的方法，根据上述配方将阿奇霉素与十八醇、微晶纤维素和乙基纤维素混合，加入粘合剂乙基纤维素水分散体(苏丽丝

)制备软材，用0.2mm孔径的筛板挤出，并用900rpm转速进行滚圆。所得微球在40℃烘箱中干燥2小时去除水分后，升温至70℃热处理2小时。冷却至室温后，整粒，收集粒径在60～100目之间的微球，收率为99％。

实施例2

1、阿奇霉素缓释微球的配方：

阿奇霉素35％，单硬脂酸甘油酯25％，微晶纤维素7％，乙基纤维素22.9％，和乙基纤维素水分散体0.1％(固体物质的含量)。

2、阿奇霉素缓释微球的制备工艺：

采用制药工业已知的方法，根据上述配方将阿奇霉素与单硬脂酸甘油酯、微晶纤维素和乙基纤维素混合，加入粘合剂乙基纤维素水分散体(Aquacoat

)制备软材，用0.2mm孔径的筛板挤出，并用1200rpm转速进行滚圆。所得微球在40℃烘箱中干燥1小时去除水分后，升温至70℃热处理2小时。冷却至室温后，整粒，收集粒径在60～100目之间的微球。收率为95％。

实施例3

1、阿奇霉素缓释微球的配方：

阿奇霉素70％，山嵛酸甘油酯18％，乙基纤维素5％，和乙基纤维素水分散体7％(固体物质含量)。

2、阿奇霉素缓释微球的制备工艺：

采用制药工业已知的方法，根据上述配方将阿奇霉素与山嵛酸甘油酯、混合，加入粘合剂乙基纤维素水分散体(易时达

)制备软材，用0.25mm孔径的筛板挤出，并用500rpm转速进行滚圆。所得微球在75℃热处理3小时。冷却至室温后，整粒，收集粒径在60～100目之间的微球。收率为91％。

实施例4

1、阿奇霉素缓释微球的配方：

阿奇霉素30％，单硬脂酸甘油酯5％，微晶纤维素10％，乙基纤维素30％，和乙基纤维素水分散体25％(固体物质含量)。

2、阿奇霉素缓释微球的制备工艺：

采用制药工业已知的方法，根据上述配方将阿奇霉素与单硬脂酸甘油酯、微晶纤维素、乙基纤维素混合，加入粘合剂乙基纤维素水分散体(苏丽丝

)制备软材，用0.25mm孔径的筛板挤出，并用900rpm转速进行滚圆。所得微球在40℃烘箱中干燥1小时去除水分后，升温至75℃热处理2小时。冷却至室温后，整粒，收集粒径在60～100目之间的微球。收率为96％。

实施例5

1、阿奇霉素缓释微球的配方：

阿奇霉素30％，山嵛酸甘油酯15％，微晶纤维素10％，乙基纤维素35％，和欧巴代10％(固体物质含量)。

2、阿奇霉素缓释微球的制备工艺：

采用制药工业已知的方法，将欧巴代包衣预混料配成水分散体作为粘合剂，根据上述配方将其与阿奇霉素、山嵛酸甘油酯、微晶纤维素、乙基纤维素混合制备软材，用0.2mm孔径的筛板挤出，并用700rpm转速进行滚圆。所得微球在40℃烘箱中干燥2小时去除水分后，升温至85℃热处理2小时。冷却至室温后，整粒，收集粒径在60～100目之间的微球。收率为94％。

实施例6

1、阿奇霉素缓释微球的配方：

阿奇霉素46％，十八醇10％，蜂蜡5％，微晶纤维素6％，乙基纤维素25％，和欧巴代II 8％(固体物质含量)。

2、阿奇霉素缓释微球的制备工艺：

采用制药工业已知的方法，将欧巴代II包衣预混料配成水分散体作为粘合剂，根据上述配方与阿奇霉素、十八醇、蜂蜡、微晶纤维素、乙基纤维素混合制备软材，用0.25mm孔径的筛板挤出，并用600rpm转速进行滚圆。所得微球用烘箱75℃热处理2小时。冷却至室温后，整粒，收集粒径在60～100目之间的微球。收率为96％。

实施例7

1、阿奇霉素缓释微球的配方：

阿奇霉素36％，十六醇15％，微晶纤维素6％，聚乙烯20％，丙烯酸树脂10％，丙烯酸树脂水分散体11％(固体物质含量)。

2、阿奇霉素缓释微球的制备工艺：

采用制药工业已知的方法，根据上述配方将阿奇霉素与十六醇、微晶纤维素、聚乙烯、丙烯酸树脂混合，加入粘合剂丙烯酸树脂水分散体(尤特奇

NE 30D)制备软材，用0.25mm孔径的筛板挤出，并用500rpm转速进行滚圆。所得微球在40℃烘箱中干燥2小时去除水分后，升温至70℃热处理2小时。冷却至室温后，整粒，收集粒径小于60目的微球。收率为93％。

实施例8

1、阿奇霉素缓释微球的配方：

阿奇霉素49％，十八醇16％，微晶纤维素6％，乙基纤维素10％，聚丙烯3％，聚氯乙烯3％、乙基纤维素水分散体13％(固体物质含量)。

2、阿奇霉素缓释微球的制备工艺：

采用制药工业已知的方法，根据上述配方将阿奇霉素与十八醇、微晶纤维素、乙基纤维素、聚丙烯、聚氯乙烯混合，加入粘合剂乙基纤维素水分散体(苏丽丝

)制备软材，用0.2mm孔径的筛板挤出，并用1000rpm转速进行滚圆。所得微球在流化床中40℃干燥0.5小时去除水分后，升温至70℃热处理0.5小时。冷却至室温后，整粒，收集粒径在60～100目之间的微球。收率为98％。

实施例9

1、阿奇霉素缓释微球的配方：

阿奇霉素50％，山嵛酸甘油酯17％，微晶纤维素8％，乙基纤维素15％，和乙基纤维素水分散体10％(固体物质含量)。

2、阿奇霉素缓释微球的制备工艺：

采用制药工业已知的方法，根据上述配方将阿奇霉素与山嵛酸甘油酯、微晶纤维素、乙基纤维素混合，加入粘合剂乙基纤维素水分散体(苏丽丝

)制备软材，用0.2mm孔径的筛板挤出，并用900rpm转速进行滚圆。所得微球在40℃烘箱中干燥2小时去除水分后，升温至70℃热处理2小时。冷却至室温后，整粒，收集粒径在60～100目之间的微球。收率为99％。

3、阿奇霉素干混悬剂的配方及制备：阿奇霉素缓释微球16.88％，矫味剂：78.98％，助悬剂：0.61％，助流剂：2.05％和香精：1.48％。

根据上述配方将各配方成分混合即得。

实施例10

1、阿奇霉素缓释微球的配方：

阿奇霉素60％，十八醇20％，微晶纤维素3％，乙基纤维素7％，和丙烯酸树脂水分散体10％(固体物质含量)。

2、阿奇霉素缓释微球的制备工艺：

采用制药工业已知的方法，根据上述配方将阿奇霉素与十八醇、微晶纤维素、乙基纤维素混合，加入粘合剂丙烯酸树脂水分散体(尤特奇

NE 30D)制备软材，用0.2mm孔径的筛板挤出，并用1000rpm转速进行滚圆。所得微球在40℃烘箱中干燥2小时去除水分后，升温至70℃热处理2小时。冷却至室温后，整粒，收集粒径在60～100目之间的微球。收率为97％。

实施例11

1、阿奇霉素缓释微球的配方：

阿奇霉素40％，单硬脂酸甘油酯10％，微晶纤维素10％，乙基纤维素20％，和乙基纤维素水分散体20％(固体物质含量)。

2、阿奇霉素缓释微球的制备工艺：

)制备软材，用0.2mm孔径的筛板挤出，并用1000rpm转速进行滚圆。所得微球在40℃烘箱中干燥1小时去除水分后，升温至75℃热处理2小时。冷却至室温后，整粒，收集粒径在60～100目之间的微球。收率为98％。

实施例12

1、阿奇霉素缓释微球的配方：

阿奇霉素40％，山嵛酸甘油酯19％，微晶纤维素5％，丙烯酸树脂5％，乙基纤维素30％，和欧巴代1％(固体物质含量)。

2、阿奇霉素缓释微球的制备工艺：

采用制药工业已知的方法，将欧巴代包衣预混料配成水分散体作为粘合剂，根据上述配方将阿奇霉素与山嵛酸甘油酯、微晶纤维素、丙烯酸树脂、乙基纤维素混合，加入粘合剂制备软材，用0.25mm孔径的筛板挤出，并用900rpm转速进行滚圆。所得微球在40℃烘箱中干燥1小时去除水分后，升温至75℃热处理2小时。冷却至室温后，整粒，收集粒径在60～100目之间的微球。收率为96％。

对比实施例1

1、阿奇霉素缓释微球的配方：

阿奇霉素75％，十八醇10％，微晶纤维素3％，乙基纤维素2％，和乙基纤维素水分散体10％(固体物质含量)。

2、阿奇霉素缓释微球的制备工艺：

采用制药工业已知的方法，将主药与微晶纤维素、乙基纤维素混合，加入粘合剂乙基纤维素水分散体(苏丽丝

)制备软材，用0.2mm孔径的筛板挤出，并用900rpm转速进行滚圆。所得微球在40℃烘箱中干燥2小时去除水分后，升温至70℃热处理2小时。冷却至室温后，整粒，收集粒径在60～100目之间的微球。

在37℃，900ml脱气的pH 6.0 0.1mol/L的磷酸缓冲液中桨法50rpm下释放，于0.25、0.5、0.75、1、2、3小时点分别取样。HPLC-UV法测定浓度并计算累积释放百分比。

结果发现，药物在0.25小时内，释放大于80％，表明药物含量过高，无法达到预期的缓释效果。

对比实施例2

1、阿奇霉素缓释微球的配方：

阿奇霉素25％，单硬脂酸甘油酯19％，微晶纤维素7％，乙基纤维素33％，和乙基纤维素水分散体16％(固体物质含量)。

2、阿奇霉素缓释微球的制备工艺：

采用制药工业已知的方法，将主药与单硬脂酸甘油酯、微晶纤维素、乙基纤维素混合，加入粘合剂乙基纤维素水分散体(易时达

该处方制剂可以在3小时内缓释，但因为含药量低，患者要服用4倍质量的制剂，顺应性差。

对比实施例3

1、阿奇霉素缓释微球的配方：

阿奇霉素52％，山嵛酸甘油酯4％，微晶纤维素14％，乙基纤维素20％，和乙基纤维素水分散体10％(固体物质含量)。

2、阿奇霉素缓释微球的制备工艺：

制备工艺：采用制药工业已知的方法，将主药与山嵛酸甘油酯、微晶纤维素、乙基纤维素混合，加入粘合剂乙基纤维素水分散体(Aquacoat

)制备软材，用0.2mm孔径的筛板挤出，并用900rpm转速进行滚圆。所得微球在40℃烘箱中干燥2小时去除水分后，升温至75℃热处理2小时。冷却至室温后，整粒，收集粒径在60～100目之间的微球。

在37℃，900ml脱气的pH 6.0 0.1mol/L的磷酸缓冲液中桨法50转每分钟条件下释放，于0.25、0.5、0.75、1、2、3小时点分别取样。HPLC-UV法测定浓度并计算累积释放百分比。

结果显示，药物在0.25小时内，释放大于80％，显示蜡脂类骨架材料含量过低，无法达到预期的缓释效果。

对比实施例4

1、阿奇霉素缓释微球的配方：

阿奇霉素50％，十八醇30％，微晶纤维素10％，乙基纤维素5％，和乙基纤维素水分散体5％(固体物质含量)。

2、阿奇霉素缓释微球的制备工艺：

制备工艺：采用制药工业已知的方法，将主药与十八醇、微晶纤维素、乙基纤维素混合，加入粘合剂乙基纤维素水分散体(Aquacoat

)制备软材，用0.2mm孔径的筛板挤出，并用900rpm转速进行滚圆。所得微球在40℃烘箱中干燥2小时去除水分后，升温至70℃热处理2小时。

结果发现冷却至室温后，粒子熔融后完全粘连在一起，无法分开，表明蜡脂类骨架材料含量过高，微球无法成型。

对比实施例5

1、阿奇霉素缓释微球的配方：

阿奇霉素35％，十八醇10％，微晶纤维素30％，乙基纤维素20％，和乙基纤维素水分散体5％(固体物质含量)。

2、阿奇霉素缓释微球的制备工艺：

采用制药工业已知的方法，将主药与十八醇、微晶纤维素、乙基纤维素混合，加入粘合剂乙基纤维素水分散体(苏丽丝

在37℃，900ml脱气的pH 6.0 0.1mol/L的磷酸缓冲液中桨法50rpm释放，于0.25、0.5、0.75、1、2、3小时点分别取样。HPLC-UV法测定浓度并计算累积释放百分比。

结果显示，药物在0.25小时内，释放大于80％，显示其他水不溶性骨架材料含量过高，无法达到预期的缓释效果。

对比实施例6

1、阿奇霉素缓释微球的配方：

阿奇霉素59％，单硬脂酸甘油酯19％，微晶纤维素2％，乙基纤维素2％，和乙基纤维素水分散体18％(固体物质含量)。

2、阿奇霉素缓释微球的制备工艺：

采用制药工业已知的方法，将主药与单硬脂酸甘油酯、微晶纤维素、乙基纤维素混合，加入粘合剂乙基纤维素水分散体(苏丽丝)制备软材，用0.25mm孔径的筛板挤出，并用900rpm转速进行滚圆。所得微球在40℃烘箱中干燥2小时去除水分后，升温至70℃热处理2小时。冷却至室温后，整粒，收集粒径在60～100目之间的微球。

结果发现，其他水不溶性骨架材料含量过低，难以顺利挤出且热处理时成型性差，微球之间易粘连。

对比实施例7

1、阿奇霉素缓释微球的配方：

阿奇霉素49.95％，十八醇15％，微晶纤维素10％，乙基纤维素25％，乙基纤维素水分散体0.05％(固体物质含量)。

2、阿奇霉素缓释微球的制备工艺：

采用制药工业已知的方法，将主药与十八醇、微晶纤维素、乙基纤维素混合，加入乙基纤维素水分散体0.05％(苏丽丝

)制备软材，用0.25mm孔径的筛板挤出。

结果发现粘合剂用量过低，筛孔极易堵塞，无法完成连续挤出工艺。

对比实施例8

1、阿奇霉素缓释微球的配方：

阿奇霉素50％，十八醇10％，微晶纤维素5％，乙基纤维素5％，乙基纤维素水分散体(固体物质含量)30％。

2、阿奇霉素缓释微球的制备工艺：

采用制药工业已知的方法，将主药与十八醇、微晶纤维素、乙基纤维素混合，加入乙基纤维素水分散体(苏丽丝

)软材，用0.25mm孔径的筛板挤出。

结果发现物料加入粘合剂过量，软材过于柔软，无法完成连续挤出工艺。

效果实施例1阿奇霉素缓释微球、缓释微球干混悬剂及市售干混悬剂的缓释效果

1、本发明的阿奇霉素缓释微球及缓释微球干混悬剂的体外释放情况

将实施例1～12中制得的阿奇霉素缓释微球在37℃，900ml脱气的pH 6.00.1mol/L的磷酸缓冲液中桨法50rpm条件下释放，于0.25、0.5、0.75、1、2、3小时点分别取样。HPLC-UV法测定浓度并计算累积释放百分比。同时将实施例9中制得的阿奇霉素缓释微球干混悬剂在37℃，900ml脱气的pH 6.00.1mol/L的磷酸缓冲液中桨法50rpm条件下释放，于0.25、0.5、0.75、1、2、3小时点分别取样。HPLC-UV法测定浓度并计算累积释放百分比(见表1中微球干混悬剂组)。

2、市售阿奇霉素干混悬剂的体外释放情况

取市售阿奇霉素干混悬剂(希舒美

)在37℃，900ml脱气的pH 6.00.1mol/L的磷酸缓冲液中桨法50转每分钟条件下释放，于0.25、0.5、0.75、1、2、3小时点分别取样。HPLC-UV法测定浓度并计算累积释放百分比。(见表1中希舒美组)

表1

由表1可见，本发明的阿奇霉素缓释微球和干混悬剂均可以在预期的3小时内缓释。而市售的阿奇霉素干混悬剂，0.5小时内基本释放完全。

效果实施例2Beagle犬药代动力学实验

8只健康雄性Beagle犬，体重6.5～7.5kg。实验前禁食过夜，给药4h后统一进食。

给药及采血方案：

将8条Beagle犬随机等分成A和B两组，交叉给药。其中A组为试验组：4只beagle犬，给服实施例9中制得的缓释微球缓释干混悬剂。B组为对照组：4只beagle犬，给服市售阿奇霉素干混悬剂(希舒美

)。

每组皆在清晨给予含2g阿奇霉素的缓释微球干混悬剂或混悬剂，插胃管后，用水100ml送服，于给药后0h、0.5h、1.0h、2.0h、3.0h、4.0h、6.0h、8.0h、10.0h、12.0h、24.0h、48h、72h、96h、120h、168h、216h和288h分别静脉取血3ml，置于肝素化塑料离心管中，立即以10000转/分钟的速度离心10min，取分离的血浆于-20℃保存备用。

第一周期实验结束后，洗脱两周，再进行交叉实验，将上周的A组改为B组，B组改为A组，其他实验步骤同上周。

实验过程中观察并记录给药后动物的副反应情况，并对试验组和对照组的情况进行比较(结果见表2)。

血浆药物浓度的测定：采用LC-MS/MS法、MRM正离子扫描模式、以罗红霉素为内标测定犬血浆中的阿奇霉素浓度。

检测仪器：API3000质谱仪(美国应用生物系统公司)，HPLC高效液相色谱仪(日本Shimadzu公司，包括LC-10ADVP泵、SIL-HTC自动进样器、CTO-10AVP柱温箱)。

方法学验证结果表明，阿奇霉素在0.025～10.0μg/mL浓度范围内线性线性关系良好，高、中、低三浓度的方法回收率分别为：(95.78±2.27)％、(96.64±1.58)％、(98.40±8.96)％。

结果表明，试验组阿奇霉素的平均相对生物利用度(以AUC_0～288h计算)为102.5％±15.0％，方差分析表明试验组与参比组，生物利用度无显著性差异(P＞0.05)。试验制剂与对照制剂t_max分别为(4.13±1.24)和(1.10±0.80)h，试验组比对照制组t_max明显延长，t_max经方差分析结果表明存在显著性的差异(P＜0.05)。C_max分别为(5.93×103±1.71×103)和(8.62×103±2.78×103)μg·L^-1，试验组与对照制组相比C_max显著降低，方差分析结果表明C_max存在显著性的差异(P＜0.05)。

综上分析表明，本发明的阿奇霉素缓释微球干混悬剂与对照组市售阿奇霉素干混悬剂(希舒美)相比，在保证了生物利用度的基础上，t_max明显延长，C_max显著降低，证实在Beagle犬体内具有一定的缓释作用。

表2比格犬服用阿奇霉素两种制剂后的副反应情况

由表2可见，本发明的阿奇霉素缓释微球干混悬剂与市售阿奇霉素干混悬剂(希舒美

)相比副作用有所降低，证实可能由于微球缓释效果，降低了胃肠道刺激所致。

Claims

1.一种阿奇霉素缓释微球，其特征在于：其含有按所述阿奇霉素缓释微球总重量计的下述成分：

30～70％的阿奇霉素；

5～25％的蜡脂类缓释骨架材料；

5～45％的除蜡脂类缓释骨架材料以外的其他水不溶性骨架材料；

以及0.1～25％的粘合剂，其中所述的粘合剂为水分散体型包衣液，所述的粘合剂的重量百分比指粘合剂中除去溶剂以外的固体物质的重量百分比。

2.如权利要求1所述的阿奇霉素缓释微球，其特征在于：所述的蜡脂类缓释骨架材料为十六醇、十八醇、十六十八醇、单硬脂酸甘油酯、丙二醇硬脂酸酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸丁酯、月桂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、虫蜡、蜂蜡和巴西棕榈蜡中的一种或多种。

3.如权利要求1或2所述的阿奇霉素缓释微球，其特征在于：所述的其他水不溶性骨架材料为微晶纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚氯乙烯、聚丙烯和聚乙烯中的一种或几种。

4.如权利要求1～3中任一项所述的阿奇霉素缓释微球，其特征在于：所述的粘合剂为乙基纤维素水分散体、丙烯酸树脂水分散体以及欧巴代水分散体中的一种或多种。

5.如权利要求1～4中任一项所述的阿奇霉素缓释微球，其特征在于：所述的阿奇霉素的含量为40～60％。

6.如权利要求1～5中任一项所述的阿奇霉素缓释微球，其特征在于：所述的蜡脂类缓释骨架材料的含量为10～20％。

7.如权利要求1～6中任一项所述的阿奇霉素缓释微球，其特征在于：所述的其他水不溶性骨架材料的含量为10～40％。

8.如权利要求1～7中任一项所述的阿奇霉素缓释微球，其特征在于：所述的粘合剂的含量为1～20％，所述的含量为粘合剂中除去溶剂以外的固体物质的含量。

9.一种如权利要求1～8中任一项所述的阿奇霉素缓释微球的制备方法，其特征在于其包含下述步骤：

步骤1、混合制软材：将阿奇霉素，所述的蜡脂类缓释骨架材料，所述的其他不溶性骨架材料，和所述的粘合剂混合后制软材；

步骤2、挤出滚圆制备微球：将软材通过挤出装置挤出成条状，通过滚圆装置制备微球；所述的挤出装置的筛孔孔径为0.2～0.25mm；

步骤3、干燥除水分并进行热处理；

步骤4、整粒，筛选粒径小于250μm的微球，即得。

10.一种阿奇霉素缓释干混悬剂，其包括如权利要求1～8中任一项所述的阿奇霉素缓释微球、助悬剂、助流剂、矫味剂和香精。

11.一种如权利要求1～8、10中任一项所述的阿奇霉素缓释微球或阿奇霉素缓释干混悬剂在制备用于治疗敏感细菌所引起的感染的药物中的应用。

12.一种如权利要求11所述的应用，其特征在于：所述的敏感细菌所引起的感染为呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、鼻窦炎、中耳炎和皮肤软组织感染中的一种或多种。