CN102920664A - 一种长效口服胰岛素缓控释微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种长效口服胰岛素缓控释微球的制备方法,包括如下步骤：(1)将粒径为100-300μm的2.5kg的胰岛素原料置于WBF-2G侧喷型流化床内，喷欧巴代
II水混悬液包衣制粒；(2)用苏丽丝
Description
技术领域
本发明涉及一种长效口服胰岛素缓控释微球的制备方法，属于药物新剂型技术领域。
背景技术
胰岛素是由胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素。胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成。外源性胰岛素主要用来糖尿病治疗，糖尿病患者早期使用胰岛素和超强抗氧化剂如（注射用硫辛酸、口服虾青素等）有望出现较长时间的蜜月期（1型糖尿病阶段），胰岛素注射不会有成瘾和依赖性。但是目前的注射、静脉和口服胰岛素有需要低温保存、需要注射、需要静脉注射、一天需要多次服药和注射给药、用药剂量大、用药成本高的缺点。
胰岛素是治疗糖尿病的一类多肽类药物，由于其稳定性差、体内半衰期短、易水解、变性,病人需每天注射,这给病人带来极大的痛苦和不便。因此,发展使用方便、安全的非注射剂型和缓释控释剂型是目前国内外医药界普遍关注的重大问题。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种长效口服胰岛素缓控释微球的制备方法。
本发明的技术方案概述如下:
一种长效口服胰岛素缓控释微球的制备方法,包括如下步骤：
(1)将粒径为100-300μm的2.5kg的胰岛素原料置于WBF-2G侧喷型流化床内，喷质量浓度为5%-8%的欧巴代
II水混悬液包衣制粒，至微粒粒径为200-400μm;
(2)用苏丽丝包衣，使微粒增重到步骤（1）所得微粒重量的1.1-1.8倍，使微粒表面包被上缓控释包衣层；
(3)再用型号为Eudragit L30D-55的尤特奇对步骤（2）获得的微粒包上延时释药层，使微粒粒径达到250-500μm，即得到长效胰岛素缓控释微球。
本发明的制备工艺简单，条件温和，不需要高温和高速剪切力等剧烈条件，可保证药物的生物活性；克服了药物本身稳定相差、体内半衰期短、易水解、变性，需每天注射等诸多缺点，所以应用该方法制备胰岛素缓控释微球（INS-GMS）适于工业化生产。
实验表明本发明研制的INS-GMS提高了药物的延缓药物释放，增强疗效，达到缓释、控释和长效目的；同时用药剂量可大大降低，用药次数也可减少。从根本上解决了普通注射、口服胰岛素给病人带来极大的痛苦和不便，所得产品可以采用胶囊的形式以口服方式服用。
附图说明
图1为本发明的方法制备的长效口服胰岛素缓控释微球粒径及分布。
图2为本发明的方法制备的一种长效口服胰岛素缓控释微球单剂量给药后不同时间的量效关系。图2中1-为给药后2h，2-为给药后4，3-为给药后8h。
图3为本发明的方法制备的一种长效口服胰岛素缓控释微球SEM图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。本发明的实施例是为了使本领域的技术人员能够更好地理解本发明，但并不对本发明作任何限制。
实施例1
一种长效口服胰岛素缓控释微球的制备方法,包括如下步骤：
(1)将粒径为150μm的2.5kg的胰岛素原料置于WBF-2G侧喷型流化床（重庆英格造粒包衣技术有限公司）内，喷质量浓度为6%的欧巴代
II(上海卡乐康包衣技术有限公司
II)水混悬液包衣制粒，至微粒粒径为200-400μm；
(2)用苏丽丝
（上海卡乐康包衣技术有限公司
）包衣，使微粒增重到步骤（1）所得微粒重量的1.5倍，使微粒表面包被上缓控释包衣层；
(3)再用型号为Eudragit L30D-55的尤特奇（德国罗姆公司EudragitL30D-55）对步骤（2）获得的微粒包上延时释药层，使微粒粒径达到250-500μm，即得到长效胰岛素缓控释微球。
实施例2
一种长效口服胰岛素缓控释微球的制备方法,包括如下步骤：
(1)将粒径为100μm的2.5kg的胰岛素原料置于WBF-2G侧喷型流化床内，喷质量浓度为5%的欧巴代
II水混悬液包衣制粒，至微粒粒径为200-400μm;
(2)用苏丽丝
包衣，使微粒增重到步骤（1）所得微粒重量的1.1倍，使微粒表面包被上缓控释包衣层；
(3)再用型号为Eudragit L30D-55的尤特奇（德国罗姆公司EudragitL30D-55）对步骤（2）获得的微粒包上延时释药层，使微粒粒径达到250-500μm，即得到长效胰岛素缓控释微球。
实施例3
一种长效口服胰岛素缓控释微球的制备方法,包括如下步骤：
(1)将粒径为300μm的2.5kg的胰岛素原料置于WBF-2G侧喷型流化床内，喷质量浓度为8%的欧巴代
II水混悬液包衣制粒，至微粒粒径为200-400μm;
(2)用苏丽丝
包衣，使微粒增重到步骤（1）所得微粒重量的1.8倍，使微粒表面包被上缓控释包衣层；
(3)再用型号为Eudragit L30D-55的尤特奇（德国罗姆公司EudragitL30D-55）对步骤（2）获得的微粒包上延时释药层，使微粒粒径达到250-500μm，即得到长效胰岛素缓控释微球。
用实施例1的方法制备的长效口服胰岛素缓控释微球进行下列检测或试验。
1.本发明的方法制备的一种长效口服胰岛素缓控释微球粒径及分布采用贝克曼LS13320粒度分析仪进行分析计算，见图1。
2、40只非空腹糖尿病大鼠，随机分为四组，口服本发明方法制备的胰岛素缓控释微球（INS-GMS）单次给药在不同时间对糖尿病大鼠血糖的影响，见表1。
表1表明本发明方法制备的长效口服胰岛素缓控释微球（INSGMS）制剂最大降糖作用出现在口服后4h,而常规胰岛素注射液（INS-inj）(华西医科大学制药厂，批号110502)为2h,本发明的方法制备的（INS-GMS）高剂组量组(30u.kg-1)最长约7d,随剂量减小药效持续时间变短，降糖作用变弱；而INS-inj降糖作用持续时间只有8h。利用SAS软件将上述4组数据进行组间方差分析，经F检验结果，长效口服胰岛素缓控释微球制剂（INS-GMS）高剂量组、中剂量组降血糖作用明显优于INS-inj组(P<0.05)。
3．药物模型量效关系
图2，表明本发明的方法制备的长效口服胰岛素缓控释微球制剂（INS-GMS）在给药后2～8h降糖效果在最强的范围内，给药剂量的对数值与血糖值呈直线关系。从血糖值可以看出，INS-GMS降糖作用明显，且随剂量增加降糖作用增强，具明显剂量依赖性。
4．INS-GMS重复给药的降血糖作用，见表2。
表2表明INS-GMS组降血糖作用在4h时最强且可持续约1周；INS-inj组降血糖作用在2h时达到高峰，持续约8h。利用SAS软件对多剂量给药2组数据进行组间秩和检验，统计结果表明，INS-GMS重复给药后其降糖效果优于INS-inj,有显著性差异(P<0.05)。
5.胰岛素微球粒径250-500um范围内的SEM图
图3，本发明的方法制备的一种长效口服胰岛素缓控释微球粒径250500um范围内的SEM图。
6、结论：由以上图片和分析数据得出，本发明的方法制备的粒径为250-500um长效口服胰岛素缓控释微球制剂（INS-GMS）除可在实验时间内提高降糖百分率外，缓控释作用明显且突出。
实验证明，实施例2或3的方法制备的长效口服胰岛素缓控释微球与实施例1的方法制备的长效口服胰岛素缓控释微球具有相似的性质和功效。
Claims (1)
1.一种长效口服胰岛素缓控释微球的制备方法,其特征是包括如下步骤：
(1)将粒径为100-300μm的2.5kg的胰岛素原料置于WBF-2G侧喷型流化床内，喷质量浓度为5%-8%的欧巴代
II水混悬液包衣制粒，至微粒粒径为200-400μm；
(2)用苏丽丝
包衣，使微粒增重到步骤（1）所得微粒重量的1.1-1.8倍，使微粒表面包被上缓控释包衣层；
(3)再用型号为Eudragit L30D-55的尤特奇对步骤（2）获得的微粒包上延时释药层，使微粒粒径达到250-500μm，即得到长效胰岛素缓控释微球。
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