NO175351B - Fremgangsmåte ved fremstilling av legemiddelformer for oral bruk inneholdende 9-deokso-11-deoksy-9,11-(imino(2-(2-metoksyetoksy) etyliden)-oksy)-(9S)-erytromycin - Google Patents

Fremgangsmåte ved fremstilling av legemiddelformer for oral bruk inneholdende 9-deokso-11-deoksy-9,11-(imino(2-(2-metoksyetoksy) etyliden)-oksy)-(9S)-erytromycin

Info

Publication number
NO175351B
NO175351B NO862772A NO862772A NO175351B NO 175351 B NO175351 B NO 175351B NO 862772 A NO862772 A NO 862772A NO 862772 A NO862772 A NO 862772A NO 175351 B NO175351 B NO 175351B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mixtures
active substance
basic
phthalate
cellulose acetate
Prior art date
Application number
NO862772A
Other languages
English (en)
Other versions
NO175351C (no
NO862772L (no
NO862772D0 (no
Inventor
Alain Etienne
Peter Gruber
Ulrich Busch
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO862772D0 publication Critical patent/NO862772D0/no
Publication of NO862772L publication Critical patent/NO862772L/no
Publication of NO175351B publication Critical patent/NO175351B/no
Publication of NO175351C publication Critical patent/NO175351C/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye orale, faste legemiddelformer inneholdende 9-deokso-ll-deoksy-9,11-[imino[2-(2-metoksyetoksy)-etyliden]oksy]-(9S)-erytromycin, i det følgende betegnet som AS-E 136.
I DE-A1-2.515.075 (se også britisk patent 1.520.963) beskrives AS-E 136 som et særlig godt antibakterielt virkende stoff. En god antibakteriell virkning oppnås særlig når for-bindelsen administreres i oppløst form under omgåelse av mave-tarm-kanalen, f.eks. intravenøst. AS-E 136 oppviser vesentlige fordeler sammenlignet med andre makrolid-antibiotika, da man bare må administrere det 1 gang daglig med en samlet dose på
opp til 500 mg, og sammenlignet med andre antibiotika av samme type struktur, f.eks. sammenlignet med erytromycin, utmerker det seg ved uvanlig høyt og langvarig vevsspeil.
I former som er fremstilt på vanlig måte for oral administrering inneholdende stoffet AS-E 136, fører imidlertid efter sin administrering bare til meget lave og hovedsakelig varierende vevsspeilverdier, og slike former har derfor vist seg som uegnet for administrering av dette virkestoff. Det besto derfor et stort behov efter å komme frem til oralt administrerbare legemiddelformer inneholdende AS-E 136, uten disse ulemper.
AS-E 136 kjennetegnes ved en utpreget ømfintlighet i sure medier, eftersom virkestoffet i likhet med hva som er vanlig for mange makrolid-antibiotika, såsom erytromycin, nedbrytes i løpet av kort tid ved innvirkning av mavesaften (pH 1,0 til 2,0). Hovednedbrytningsproduktet fra AS-E 136 er erytromycilamin, som riktignok også har en antibakteriell aktivitet, men som ved oral administrering til mennesker bare resorberes i så liten grad at mikrobiologisk virksomme blodspeil med denne forbindelse også
ved meget høye doseringer ikke kan oppbygges eller bare oppbygges ufullstendig. Dette fremgår av de oppnådde verdier for arealene under plasmaspeilkurven (AUC - "area under the curve").
Tabell 1 viser AUC-verdiene efter administrering av erytromycylamin.
Selv ved pH-verdier på 5,5, hvor erytromycin er tilstrekkelig lenge kjemisk stabil til å gi en resorpsjon, vil hydrolyse-ømfintligheten for AS-E 136 fortsatt være uendret. Først ved pH-verdier omkring eller over 7,0 får AS-E 136 en økende stabilitet, slik som det fremgår av de følgende tabeller 2 og 3:
Man kan ikke ganske enkelt omhylle AS-E 136, eventuelt med andre hjelpestoffer såsom bærestoffer og sprengmidler, med en mavesaft-resistent lakk som først frigjør virkestoffet ved pH-verdier over 7,0, eftersom et slikt pH-område ikke forekommer i den del av mave-tarm-kanalen som står til disposisjon for resorpsjon. Dette fremgår allerede av de følgende betraktninger: de gjennomsnittlige pH-verdier i mennesketarmen ligger mellom 5,0 og 7,0 og da 5,0 i det øvre tarmavsnitt (tolvfingertarmen) og 7,0 i det nederste avsnitt (tykktarmen). Videre er det kjent at graden av resorpsjon i de dypere tarmavsnitt er meget begrenset. Dette gjelder særlig for store molekyler såsom makrolidet AS-E 136. Det ville således f.eks. ikke være vanskelig å utvikle en tilfredsstillende legemiddelform for et mavesaft-labilt virkestoff såsom erytromycin, eftersom virkestoffet allerede er tilstrekkelig stabilt i det øverste tarmavsnitt (pH ca. 5 - 5,5). Det hører i dette tilfelle til vanlig kunnskap at virkestoffet, f.eks. med egnede hjelpestoffer, kan presses til en tablett, og denne kan overtrekkes med mavesaft-resistente lakker såsom celluloseacetatftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Efter at tabletten har forlatt maven oppløses denne lakken i tarmsaften, hvorved virkestoffet oppløses og resorberes. Dette kjente prinsipp kan ikke anvendes for AS-E 136, eftersom virkestoffet, slik som det fremgår av tabell 2, først har en tilstrekkelig stabilitet i pH-området fra 7,5.
Denne pH-verdi nåes normalt ikke i tarmen eller bare i området Colon transcendens resp. descendens. Her blir imidlertid lege-middelformen innesluttet i tilstedeværende faeces, og resorp-sjonsgraden blir enda dårligere.
AS-E 136 resorpsjonens kompliserte avhengighet av pH-profilen i de enkelte tarmavsnitt og den av andre grunner av-tagende resorpsjonsgrad i de dypere tarmavsnitt kan vises nøye med AS-E-former som på grunn av den valgte mavesaft-resistente lakk avgir virkestoffet i de forskjellige tarmområder (se tabell 4) .
Tabell 4
AUC-verdier (avrundet) for plasmaspeil for forskjellige prøver
med virkestoff-frigjøring ved forskjellige pH-verdier
Prøven ZP 234/12 består av 23,52% startkjerne av 70% sakkarose og 30% maisstivelsepulver, 46,37% virkestoff, 15,65% talk, 5,65% polyvinylpyrrolidon, 7,05% hydroksypropylmetylcelluloseftalat og 1,96% ricinusolje; prøven ZP 234/13 består av 24,91% startkjerne med samme sammensetning, 49,54% virkestoff, 11,52% talk, 6,05% polyvinylpyrrolidon, 4,36% "Eudragit S", 1,09% "Eudragit L", 1,64% ricinusolje, 0,91% magnesiumstearat ; prøven ZP 234/14 består av 23,5% startkjerne med samme sammensetning, 46,74% virkestoff, 11,60% talkum, 5,71% polyvinylpyrrolidon, 7,89% "Eudragit S", 1,03% "Eudragit L", 2,67% ricinusolje, 0,86% magnesiumstearat (prosentdelene er angitt som vekt%, virkestoffet er AS-E 136).
Av den ovenstående tabell fremgår det at pellets som er overtrukket med en lakk som tillater frigjøring av virkestoffet ved pH 5,0 (pH-område i tolvfingertarmen ved maveutgangen), praktisk talt ikke fører til noe blodspeil av antimikrobiell virkning. Hvis man for de samme pellets velger et overtrekk som tillater frigjøring av virkestoffet ved en pH-verdi mellom 6,2 og 6,7 (område i den nedre tolvfingertarm til tynntarmen), oppnår man bare vari.erende og lave blodspeil, og hvis man overtrekker disse pellets med en film som tillater frigjøring av virkestoffet først ved en pH-verdi på 7,0-7,4, iakttar man igjen en tydelig reduksjon av blodspeilet. Hvis det således anvendes en lakk som frigjør virkestoffet i et tarmområde med pH 5,0, oppnås praktisk talt intet blodspeil, d.v.s. at virkestoffet dekompo-neres raskere enn det resorberes. Hvis man derimot frigjør virkestoffet i et pH-område hvor det er stabilt (pH 7,0-7,4), oppnår man faktisk lite eller ikke noe blodspeil, eftersom det i dette tarmområde (tykktarmen) nesten ikke finner sted noen resorpsjon. Ved frigjøring av virkestoffet ved å anvende en lakk som frigjør det i et tarmområde med pH-verdier mellom 6,2
og 6,7, oppnår man bare meget måtelige blodspeilverdier, da,
slik som det fremgår av tabell 3, hastigheten for virkestoff-dekomponeringen er høyere enn for virkestoff-resorpsjonen. Som en sammenfatning kan man si at det ved anvendelse av tilgjengelige mavesaft-resistente lakker av forskjellige typer ikke kan fremstilles noen egnede legemiddelformer med tilfredsstillende resorpsjon for AS-E 136.
Det er nu funnet at faste, oralt administrerbare legemiddelformer, som inneholder AS-E 136 og garanterer høye og lite varierende blodspeilverdier, kan fremstilles når man blander det findelte virkestoff omhyggelig med et basisk hjelpestoff i et forhold på 1 mol virkestoff til minst 2 gramekvivalenter basisk hjelpestoff. Blandingen kan for det første granuleres og eventuelt efter tilsetning av ytterligere hjelpestoffer såsom sprengmidler, binde-midler eller smøremidler, presses til tabletter, eller blandingen, eventuelt efter tilsetning av klebestoffer, pelletiseres, f.eks. ved påføring på sukkerkuler. Dessuten kan blandingen briketteres for fremstilling av granulater, eventuelt efter tilsetning av ytterligere hjelpestoffer, f.eks. ved hjelp av en valsekompaktor. Videre kan blandingen suspenderes i en smelte av forskjellige typer fett, såsom stearylalkoholer, eller av polyetylenglykoler, og forstøv-ningstørres i et kjøletårn til små, jevnt store partikler. De ved disse fremgangsmåter fremstilte former såsom tabletter, pellets og granulater, overtrekkes derefter med en magesaft-resistent lakk som består av hydroksypropylmetylcelluloseftalat, kopolymerer, metakrylsyre og metylester, blanding av disse eller deres blandinger med celluloseacetatftalat eller av blandinger av celluloseacetatftalat med dibutylftalat, og som frigjør virkestoffet ved en pH-verdi mellom 5,5 og 6,8, fortrinnsvis mellom 6,0 og 6,4.
Eksempel på et produkt fremstilt ifølge oppfinnelsen er gitt i tabell 5, hvor AUC-verdier for plasmaspeil er gitt efter administrering av en blanding av 100 mg AS-E 136 og 100 mg magnesiumkarbonat ifølge eks. 1.
Tabell 5
AUS-cerdier (avrundet) for plasmaspeil efter p.o.-administrering av 500 mg AS-E 13 6 som tabletter til 12 forsøkspersoner
Som basiske hjelpestoffer tjener, hver for seg eller i kombinasjon med hverandre, oksyder, hydroksyder eller karbonater av magnesium eller kalsium, såsom magnesiumoksyd, magnesiumhydroksyd, magnesiumkarbonat, magnesiumhydrogenkarbonat, kalsiumhydroksyd, kaliumkarbonat, magnesiumaluminiumhydroksyd, magnesiumaluminat, eller karbonater, hydrogenkarbonater eller hydroksyder av natrium eller kalium, såsom natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, natrium- eller kaliumhydroksyd, men også sterkt basiske alkalisalter såsom trinatriumfosfat. Foretrukne basiske hjelpestoffer er magnesiumkarbonat, magnesiumoksyd og natriumkarbonat.
Virkestoffet og det basiske hjelpestoff blandes i et forhold på minst 1 gram mol virkestoff til 2 gram ekvivalenter basisk hjelpestoff. En øvre mengdebegrensning av det basiske hjelpestoff gir seg av størrelsen av de derved resulterende legemiddelformer og/eller av den fysiologiske forlikelighet av det basiske hjelpestoff. En volum-messig stor legemiddelform er vanskelig å administrere. Vanligvis ligger den øvre grense for det basiske hjelpestoff ved 200 gram ekvivalenter. Det. foretrukne forhold mellom virkestoff og basisk hjelpestoff er 1 gram mol virkestoff til 15-20 gram ekvivalenter basisk hjelpestoff.
Som magesaft-resistente lakker anvendes hydroksypropylmetylcelluloseftalat, kopolymerer av metakrylsyre og -metylester (Eudragit L(<R>) og Eudragit S(<R>)) blandinger av disse eller deres blandinger med celluloseacetatftlatat, eller blandinger av celluloseacetatftalat med dibutylftalat. Mengden av lakken velges slik at de former som er overtrukket med den passende lakk, er magesaft-resistente mellom 30 minutter <p>g 2 timer; små partikler, f.eks. granulater og pellets skal være magesaft-resistente i minst 30 minutter, og større tabletter i 2 timer. Magesaftresistent betyr at disse former i løpet av de ovenfor angitte tidsrom praktisk talt ikke avgir virkestoffet ved en frigjørelsestest med kunstig magesaft.
Tilsetning av et sprengmiddel frembringer først og fremst for volum-messig store legemiddelformer en rask frigjøring av virkestoffet med det tilsatte basiske hjelpestoff og sørger for en rask resorpsjon og virkning. Sprengmidlet sørger f.eks i tabletter for en rask nedbrytning til granulatkorn. Derved forstørres legemiddelformens overflate, det basiske hjelpe-stoff beskytter det syrelabile virkestoff over et tilstrekkelig tidsrom, i løpet av hvilket virkestoffet blir resorbert. Den mengde sprengmiddel som anvendes, er avhengig av dets aktivitet, slik at legemiddelkjernen, f.eks. tablett-kjernen, nedbrytes i løpet av 1 time, fortrinnsvis i løpet av 30 minutter. Som sprengmiddel anvendes her vanlig anvendte hjelpestoffer såsom stivelse, Croscarmelose-Natrium (Ac-DT-SOL(R)) , natrium-stivelseglykolat eller krospovidon, alene eller i kombinasjon med hverandre.
Det er viktig for alle legemiddelformer fremstilt ifølge oppfinnelsen at virkestoffet som er ømfintlig opptil pH-verdier på 7, alltid foreligger i nær kontakt med det basiske hjelpestoff. Dette oppnåes ved omhyggelig blanding av de to stoffer og, f.eks., ved pressing av denne blanding til tabletter, eventuelt efter tilsetning av ytterligere hjelpestoffer. Som ytterligere hjelpestoffer anvendes særlig hensiktsmessig de ovenfor angitte sprengmidler, men også ellers vanlige tilsetningsstoffer såsom polyvinylpyrrolidion, eller smøremidler såsom magnesiumstearat. Materialet som skal tabletteres, blir fuktet og granulert, og det tørrede granulat presses til tabletter. En slik tablett overtrekkes ifølge oppfinnelsen med en magesaft-resistent lakk som nevnt ovenfor, f.eks. ved besprøytning med en egnet lakkoppløsning.
En annen mulighet består i at den fine blanding av virkestoff og bsisk hjelpestoff tilsettes et klebestoff såsom polyvinylpyrrolidion, og denne blanding "klebes på" pellet-startkjerner. Som pellet-startkjerner kan f.eks. anvendes avrundede sukkerkuler. Suspensjonen av virkestoff, basisk hjelpestoff og klebestoff påsprøytes på disse pellet-startkjerner. Også en rekke andre i og for seg kjente metoder er egnet for pelletisering av den ovennevnte fine blanding.
Hvis man derimot vil fremstille et vikestoffgranulat, kan man også brikettere en fin blanding av virkestoff, basisk hjelpe-stoff og ytterligere tilsetningsstoffer, f.eks. klebestoff er såsom polyvinylpyrrolidon, i fuktet tilstand ved hjelp av en valsekompaktor. De derved oppnådde grove stykker brytes opp, den egnede fraksjon siktes fra, og resten føres tilbake til valsekompaktoren.
Hvis man vil oppnå særlig små og jevnt store partikler, f.eks. for fremstilling av legemiddelsuspensjoner, hvor partiklene fortrinnsvis har en diameter på 0,2 - 0,5 mm, anvender man fortrinnsvis forstøvningstørring. I dette til-fellet suspenderes vikestoffet med det basiske hjelpestoff i en smelte, og denne smelte sprøytes i et kjøletårn. Som smelter kan f.eks. anvendes forskjellige fett-typer resp. fettalkoholer med et skarpt smeltepunkt, f.eks. stearylalkohol, men også andre materialer med lignende fysikalske egenskaper, f.eks. polyetylenglykoler.
Alle partiklene oppnådd ved denne fremgangsmåte overtrekkes i hvert tilfelle derefter med en magesaft-resistent lakk som består av hydroksypropylmetylcelluloseftalat, kopolymerer, metakrylsyre og metylester, blanding av diss eller deres blandinger med celluloseacetatftalat, eller av blandinger av celluloseacetatftalat med dibutylftalat.
Efter at den magesaft-resistente lakk er løst vekk i tarmkanalen, dannes det omkring virkestoffet en basisk mikro-sfære med en overfor omgivelsen forhøyet pH-verdi, som stabiliserer virkestoffet i dette område. De fremstilte partikler med sine mikrosfærer beveger seg fortrinnsvis langs tarmslimhinnen. På grunn av den derved resulterende korte diffusjonsvei blir det mulig at virkestoffet i vesentlig utstrekning blir resorbert før nedbrytning, hvorved det kommer virkestoffet til gode at det oppviser en forholdsvis høy resorpsjonsgrad i motsetning til erytromycylamin som er dets nedbrytningsprodukt.
Figuren viser oppløsningsprofilen for en ifølge eks. 1 fremstilt tablett i en kunstig tarmsaft på pH 6,0 sammenlignet med en tablett uten basisk hjelpestoff. Tablettkjernene ble i hvert tilfelle satt til en USPXX-apparatur og omrørt ved 100 opm med røreren. På figuren er udekomponert AS-E 136 angitt som ordinat avhengig av tiden. Kurven A svarer til tabletter fremstilt ifølge eks. 1, mens kurve B betegner sammenlignings-tabletter uten tilsetning av basiske hjelpestoffer.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
I de angitte mengder blandes virkestoffet (1) , det basiske hjelpestoff (2) og sprengmidlet (3) og fuktes med klebestoffet (4) som er oppløst i isopropanol, granuleres og tørres. Efter tilsetning av smøremidlet (5) presses materialet til tabletter som overtrekkes med en blanding av lakk-komponentene (6) og (7), oppløst i etanol/metylenklorid, ved besprøytning.
De magesaft-resistente tabletter undersøkes i en US P XX-frigivningsapparatur (skove1-metoden, 100 opm, 37°C). Den samme form omrøres efter hverandre i enkelte medier.
Eksempel 2
Sammensetning av en tablett:
Som angitt under eks. 1 fremstilles tabletter med denne sammensetning. Frigjøringsverdier avhengig av tid og pH-verdi:
Eksempel 3
Sammensetning av en tablett:
Som angitt under eks. 1 fremstilles mavesaft-resistente tabletter med denne sammensetning. Frigjøringsverdier avhengig av tid og pH-verdi:
Eksempel 4
Sammensetning av en tablett:
Som angitt under eks. 1 fremstilles mavesaft-resistente tabletter med denne sammensetning. Frigjøringsverdier avhengig av tid og pH-verdi:
Eksempel 5
Sammensetning av en tablett:
Som angitt under eks. 1 fremstilles mavesaft-resistente tabletter med denne sammensetning. Frigjøringsverdier avhengig av tid og pH-verdi:
Eksempel 6
AS-E 136 inneholdende pellets:
Komponentene (1) til (5) blandes og fuktes med vann. Den fuktede og siktede masse ekstruderes gjennom en sikt på 0,8 mm. Strengene avrundes i en såkalt "Merumerizer". Komponentene (6) til (8) oppløses resp. suspenderes i isopropanol/aceton 6:3/- volum:volum, og oppløsningen sprøytes på de tørrede pellets. Frigjøringsverdier avhengig av tid og pH-verdi: Eksempel 7
Komponentene (1) til (4) blandes og briketteres ved hjelp av en valsekompaktor. Dette materiale brytes opp, og fraksjonen 0,2-0,45 mm siktes fra. Finandel og grovandel presses sammen på ny og brytes opp. Partiklene på 0,2-0,45 mm overtrekkes med komponentene (5) og (6), oppløst i etanol/metylenklorid 1:l/volum: volum. Frigjøringsverdier avhengig av tid og pH-verdi:
Suspensjon av dette granulat:
De overtrukne partikler blandes derefter med de nevnte tilsetningsstoffer og suspenderes i vann. Suspensjonen inneholder pr. 20 ml:
Eksempel 8
AS-E 136 pellets:
Stearylalkohol (3) smeltes ved 75°C, og komponentene (1), (2) og (4) suspenderes kraftig i smeiten. Suspensjonen sprøytes over en enstoff-fase i et kjøletårn. De forstøvningstørrede partikler (mer enn 80% mellom 0,2 og 0,5 mm diameter) besprøytes forsiktig med lakk-komponentene (5) (6) og (7) som er oppløst resp. suspendert i isopropanol/aceton (1:1, vol./vol.), for i vesentlig grad å unngå en sammenklebning av de fine partikler. Frigjøringsverdier avhengig av tid og pH-verdi:

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av faste legemiddelformer for oral anvendelse, inneholdende 9-deokso-ll-deoksy-9,11-[imino[2-(2-metoksyetoksy)etyliden]-oksy]-(9S)-erytromycin som virkestoff, karakterisert ved at dette virkestoff blandes omhyggelig med et basisk hjelpestoff i et forhold på 1 mol virkestoff til minst 2 gramekvivalenter basisk hjelpestoff, og de faste legemiddelformer, f.eks. i form av tabletter, pellets, granulater eller forstøvnings-tørkede, sfæroide partikler, oppnådd fra denne blanding og eventuelt andre hjelpestoffer, f.eks. et sprengmiddel, overtrekkes med en mavesaft-resistent lakk bestående av hydroksypropylmetylcelluloseftalat, kopolymerer av metakrylsyre og - metylester, blandinger av disse eller deres blandinger med celluloseacetatftalat, eller av blandinger av celluloseacetatftalat med dibutylftalat, som frigjør virkestoffet i et pH-område mellom 5,5 og 6,8.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at legemiddelformene overtrekkes med en lakk som frigjør virkestoffet i et pH-område mellom 6,0 og 6,4.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1-2, karakterisert ved at det som basiske hjelpestoffer anvendes magnesiumoksyd, magnesiumhydroksyd, magnesiumkarbonat, magnesiumhydrogenkarbonat, kalsiumhydroksyd, kalsiumkarbonat, magnesiumaluminiumhydroksyd, magnesiumaluminat, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, natrium- eller kaliumhydroksyd, trinatriumfosfat i et forhold på 1 grammol virkestoff til 2 til 50 gramekvivalenter basisk hjelpestoff, legemiddelformene overtrekkes med en lakk av hydroksypropylmetyl-cellulosef talat, kopolymerer av metakrylsyre og -metylester, blandinger av disse eller deres blandinger med celluloseacetatftalat, eller av blandinger av celluloseacetatftalat med dibutylftalat, idet blandingen av virkestoff og basisk hjelpe-stoff også kan tilsettes ytterligere hjelpestoffer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at at det som basisk hjelpestoff anvends en blanding av forskjellige basiske hjelpestoffer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av faste legemiddelformer for oral anvendelse inneholdende 9-deokso-ll-deoksy- 9,ll-[imino-[2-(2 -met oksy et oksy) etyl iden ] oksy ] - (9 S) - erytromycin som virkestoff, karakterisert ved at dette virkestoff blandes omhyggelig med et basisk hjelpestoff i et forhold på 1 mol virkestoff til minst 2 gramekvivalenter basisk hjelpestoff, og enten a) granuleres denne fine blanding efter tilsetning av ytterligere hjelpestoffer og presses til tabletter, eller b) denne fine blanding forsynes med et klebestoff og pelletiseres, eller c) denne fine blanding komprimeres, brytes opp til et granulat, og en fraksjon med den ønskede granulat-størrelse frasiktes, eller d) denne fine blanding suspenderes i en smelte, og smeiten sprøytes i et kjøletårn til sfæroide partikler med en bestemt diameter, og de således oppnådde former forsynes derefter med et mavesaft-resistent lakkovertrekk bestående av hydroksypropylmetylcelluloseftalat, kopolymerer av metakrylsyre og - metylester, blandinger av disse eller deres blandinger med celluloseacetatftalat, eller av blandinger av celluloseacetatftalat med dibutylftlat, som frigjør virkestoffet i et pH-område mellom 5,5 og 6,8, og eventuelt suspenderes de ifølge fremgangsmåtetrinnene c) eller d) oppnådde partikler i et suspensjonsmiddel for å oppnå en sirup.
NO862772A 1985-07-10 1986-07-09 Fremgangsmåte ved fremstilling av legemiddelformer for oral bruk inneholdende 9-deokso-11-deoksy-9,11-(imino(2-(2-metoksyetoksy) etyliden)-oksy)-(9S)-erytromycin NO175351C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853524572 DE3524572A1 (de) 1985-07-10 1985-07-10 Feste arzneimittelformen zur peroralen anwendung enthaltend 9-deoxo-11-deoxy-9,11-(imino(2-(2-methoxyethoxy)ethyliden)-oxy)-(9s)-erythromycin und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO862772D0 NO862772D0 (no) 1986-07-09
NO862772L NO862772L (no) 1987-01-12
NO175351B true NO175351B (no) 1994-06-27
NO175351C NO175351C (no) 1994-10-05

Family

ID=6275375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO862772A NO175351C (no) 1985-07-10 1986-07-09 Fremgangsmåte ved fremstilling av legemiddelformer for oral bruk inneholdende 9-deokso-11-deoksy-9,11-(imino(2-(2-metoksyetoksy) etyliden)-oksy)-(9S)-erytromycin

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4755385A (no)
EP (1) EP0208971B1 (no)
JP (1) JPH0688905B2 (no)
KR (1) KR930010586B1 (no)
AT (1) ATE63819T1 (no)
AU (1) AU586262B2 (no)
CA (1) CA1271138A (no)
DD (1) DD248057A5 (no)
DE (2) DE3524572A1 (no)
DK (1) DK165670C (no)
ES (1) ES2000269A6 (no)
FI (1) FI85649C (no)
GR (1) GR861762B (no)
HK (1) HK79791A (no)
HU (1) HU195730B (no)
IE (1) IE58951B1 (no)
IL (1) IL79375A (no)
MX (1) MX9202785A (no)
NL (1) NL970004I2 (no)
NO (1) NO175351C (no)
NZ (1) NZ216794A (no)
PH (1) PH26147A (no)
PT (1) PT82949B (no)
SG (1) SG72191G (no)
ZA (1) ZA865105B (no)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8628359D0 (en) * 1986-11-27 1986-12-31 Zyma Sa Galenical formulation
US4945080A (en) * 1987-05-26 1990-07-31 Eli Lilly And Company Dirithromycin metabolite
US5180589A (en) * 1988-03-31 1993-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pravastatin pharmaceuatical compositions having good stability
US5030447A (en) * 1988-03-31 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions having good stability
IT1230576B (it) * 1988-10-20 1991-10-28 Angeli Inst Spa Formulazioni farmaceutiche per via orale a liberazione selettiva nel colon
ZA922776B (en) * 1991-04-29 1993-10-15 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
US5556839A (en) * 1991-04-29 1996-09-17 Eli Lilly And Company Form II Dirithromycin
IT1250701B (it) * 1991-07-24 1995-04-21 Angelini Francesco Ist Ricerca Composizione farmaceutica solida per uso orale a base di dapiprazolo
HU9203780D0 (en) * 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
IT1256386B (it) * 1992-11-13 1995-12-04 Luigi Boltri Composizioni farmaceutiche comprendenti un farmaco,una sostanza polimerica reticolata,un olio ed un agente tensioattivo
JP4040084B2 (ja) * 1994-02-16 2008-01-30 アボツト・ラボラトリーズ 微粒子医薬調合物の調製プロセス
ES2163504T5 (es) * 1994-05-06 2008-05-16 Pfizer Inc. Formas de dosificacion de liberacion controlada de azitromicina.
US5853787A (en) * 1995-12-22 1998-12-29 Tamer International Method for reducing coffee acidity
US6495180B1 (en) 1995-12-22 2002-12-17 Tamer International, Ltd. Acid reduced whole bean coffee and process
US6066342A (en) * 1995-12-22 2000-05-23 Tamer International, Ltd. Antacid composition
US6045843A (en) * 1995-12-22 2000-04-04 Tamer International, Inc. Acid-reduced, whole bean coffee process
BE1011045A3 (fr) * 1997-03-14 1999-04-06 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de substances actives.
US6096328A (en) 1997-06-06 2000-08-01 The Procter & Gamble Company Delivery system for an oral care substance using a strip of material having low flexural stiffness
US20020018754A1 (en) * 1999-03-15 2002-02-14 Paul Albert Sagel Shapes for tooth whitening strips
US6582708B1 (en) 2000-06-28 2003-06-24 The Procter & Gamble Company Tooth whitening substance
DE19925710C2 (de) * 1999-06-07 2002-10-10 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Zubereitung und Darreichungsform enthaltend einen säurelabilen Protonenpumpenhemmer
CA2376202C (en) * 1999-06-07 2008-11-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound
CN1204875C (zh) 1999-07-02 2005-06-08 宝洁公司 使用可取出的背衬带的含有机硅氧烷树脂的口腔护理组合物的释放系统
EP1118321A1 (fr) * 2000-01-14 2001-07-25 Ucb, S.A. Compositions pharmaceutiques solides pour la libération contrôlée de substances actives
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6565882B2 (en) 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6242003B1 (en) 2000-04-13 2001-06-05 Novartis Ag Organic compounds
KR100645269B1 (ko) * 2000-06-28 2006-11-15 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 과산화물 활성제의 안정성을 증가시키는 구조물 및 조성물
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US6541014B2 (en) 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20060127474A1 (en) * 2001-04-11 2006-06-15 Oskar Kalb Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin
US6949240B2 (en) * 2002-05-23 2005-09-27 The Procter & Gamble Company Tooth whitening products
US8524200B2 (en) 2002-09-11 2013-09-03 The Procter & Gamble Company Tooth whitening products
AU2004258953B2 (en) 2003-07-21 2011-02-10 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
JP2006528189A (ja) 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質産物、その使用法および製剤
US8425936B2 (en) 2003-07-21 2013-04-23 Shionogi Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2535177A1 (en) 2003-08-11 2005-02-24 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
AU2004264356B2 (en) 2003-08-12 2011-01-27 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005023184A2 (en) 2003-08-29 2005-03-17 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2538064C (en) 2003-09-15 2013-12-17 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
EP1771158A4 (en) 2004-07-02 2008-03-12 Advancis Pharmaceutical Corp TABLET FOR PULSED DELIVERY
JP2008534477A (ja) 2005-03-22 2008-08-28 ロザン ファルマ ゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツンク 可溶化イブプロフェン
ES2560240T5 (es) * 2005-07-29 2022-11-08 Stichting Groningen Centre For Drug Res Sistema de suministro pulsátil controlado por pH, métodos para la preparación y uso del mismo
JP2009515993A (ja) 2005-11-17 2009-04-16 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 医薬組成物
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
WO2007126039A1 (ja) * 2006-04-28 2007-11-08 Shionogi & Co., Ltd. マクロライド系抗生物質の被覆製剤
US8299052B2 (en) * 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
EP2908798B1 (en) 2012-10-17 2018-08-22 The Procter and Gamble Company Strip for the delivery of an oral care active and methods for applying oral care actives
GB2533593A (en) * 2014-12-22 2016-06-29 Parkside Flexibles (Europe) Ltd Package

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3081233A (en) * 1960-08-08 1963-03-12 Upjohn Co Enteric-coated pilules
US4000254A (en) * 1966-04-25 1976-12-28 Schmid Laboratories, Inc. Fungimycin compositions
US3784683A (en) * 1971-03-29 1974-01-08 Abbott Lab Tablet preparation
US3865935A (en) * 1972-08-10 1975-02-11 Abbott Lab Tableting of erythromycin base
US3891755A (en) * 1973-07-11 1975-06-24 Abbott Lab Dosage formulation for erythromycin cetyl sulfate
AT342770B (de) * 1975-04-07 1978-04-25 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer erythromycinderivate
US4127647A (en) * 1975-04-08 1978-11-28 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Process for preparation of stable amorphous macrolide antibiotic solids
JPS5840529B2 (ja) * 1975-09-29 1983-09-06 明治製菓株式会社 ケイコウヨウセイザイノセイホウ
US4289751A (en) * 1979-06-29 1981-09-15 Merck & Co., Inc. Effervescent enteric-coated formulation of soluble form of erythromycin and therapeutic use thereof
US4340582A (en) * 1981-01-15 1982-07-20 Abbott Laboratories Erythromycin base tablets
JPS59104326A (ja) * 1982-12-04 1984-06-16 Toyo Jozo Co Ltd マクロライド抗生物質の安定な経口用製剤および安定化法

Also Published As

Publication number Publication date
NL970004I1 (nl) 1997-04-01
NL970004I2 (nl) 1997-06-02
NO175351C (no) 1994-10-05
NO862772L (no) 1987-01-12
PH26147A (en) 1992-03-18
HUT42945A (en) 1987-09-28
IE58951B1 (en) 1993-12-01
KR870000920A (ko) 1987-03-10
FI862898A0 (fi) 1986-07-10
SG72191G (en) 1991-11-22
FI85649C (fi) 1992-05-25
ES2000269A6 (es) 1988-02-01
KR930010586B1 (ko) 1993-10-30
IL79375A0 (en) 1986-10-31
DD248057A5 (de) 1987-07-29
AU586262B2 (en) 1989-07-06
NO862772D0 (no) 1986-07-09
EP0208971A3 (en) 1988-01-27
DK324786A (da) 1987-01-11
DK324786D0 (da) 1986-07-08
DE3524572A1 (de) 1987-01-15
JPH0688905B2 (ja) 1994-11-09
ATE63819T1 (de) 1991-06-15
PT82949B (pt) 1989-01-30
HU195730B (en) 1988-07-28
US4755385A (en) 1988-07-05
DK165670C (da) 1993-06-07
ZA865105B (en) 1988-03-30
EP0208971A2 (de) 1987-01-21
HK79791A (en) 1991-10-18
PT82949A (de) 1986-08-01
AU5987686A (en) 1987-01-15
DE3679463D1 (de) 1991-07-04
DK165670B (da) 1993-01-04
FI85649B (fi) 1992-02-14
CA1271138A (en) 1990-07-03
JPS6212717A (ja) 1987-01-21
IL79375A (en) 1990-01-18
GR861762B (en) 1986-11-10
NZ216794A (en) 1988-11-29
EP0208971B1 (de) 1991-05-29
IE861842L (en) 1987-01-10
FI862898A (fi) 1987-01-11
MX9202785A (es) 1992-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO175351B (no) Fremgangsmåte ved fremstilling av legemiddelformer for oral bruk inneholdende 9-deokso-11-deoksy-9,11-(imino(2-(2-metoksyetoksy) etyliden)-oksy)-(9S)-erytromycin
US4415547A (en) Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof
US4650664A (en) Oral mopidamol preparation
RU2201217C2 (ru) Таблетка с энтеросолюбильным покрытием и способ приготовления
EP1562573B1 (en) Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin and a process for making the same
KR100270491B1 (ko) 약제 송출 시스템 및 그의 제조방법
RU2142793C1 (ru) Твердая фармацевтическая композиция с регулируемым высвобождением лекарственного средства
NZ201008A (en) Oral preparations containing dipyridamole and at least 5 molar equivalents of orally acceptable acidic excipient
US20070231368A1 (en) Pharmaceutical formulations of 6-11 bicyclic macrolide derivative known as edp-182 and methods for preparation thereof
RU2239435C2 (ru) Гранулы пролонгированного высвобождения, содержащие ставудин
US11020351B2 (en) Stable bilayer tablet compositions
AU604170B2 (en) Chewable medicament tablet containing means for taste masking
WO2021091188A1 (ko) 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구투여용 서방성 약학 조성물
CN114828832A (zh) 用于治疗和预防疾病的剂型
CN114828833A (zh) 包含碱剂和肠溶包衣层的剂型
EP0297866A2 (en) Therapeutic agents
US5234691A (en) Sustained-release prepararation of basic medical agent hydrochloride
US8062664B2 (en) Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs
EA030871B1 (ru) Лекарственная форма для высвобождения действующих веществ
EP0908177B1 (en) Procedure to form pharmaceutical compositions in spherical pills or granules of controlled and sustained action that contain as active agent Bromazepam and pharmaceutical compositions obtained by said procedure
EP0196002A2 (en) Tablet composition for drug combinations
Ganesh et al. Formulation and development of dual release multiparticulate system for aceclofenac
CN114786652A (zh) 用于治疗或预防疾病的剂型
KR100399524B1 (ko) 신규경구제약학상제형
US20060177512A1 (en) Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired