RU2142793C1 - Твердая фармацевтическая композиция с регулируемым высвобождением лекарственного средства - Google Patents

Твердая фармацевтическая композиция с регулируемым высвобождением лекарственного средства Download PDF

Info

Publication number
RU2142793C1
RU2142793C1 RU97112089A RU97112089A RU2142793C1 RU 2142793 C1 RU2142793 C1 RU 2142793C1 RU 97112089 A RU97112089 A RU 97112089A RU 97112089 A RU97112089 A RU 97112089A RU 2142793 C1 RU2142793 C1 RU 2142793C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
composition according
drug
alginate
water
sodium
Prior art date
Application number
RU97112089A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97112089A (ru
Inventor
Невил У. Борд
Элан Ф. Кармоди
Брайен К. Уизерз
Лайэм К. Фили
Original Assignee
Абботт Лаборэтриз
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24298013&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2142793(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Абботт Лаборэтриз filed Critical Абботт Лаборэтриз
Publication of RU97112089A publication Critical patent/RU97112089A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2142793C1 publication Critical patent/RU2142793C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Описана твердая фармацевтическая композиция для орального употребления с регулируемым высвобождением лекарственного средства. Композиция предназначена для приема лекарственного средства по схеме с уменьшенной дневной дозой. Терапевтическим компонентом композиции является лекарственное средство, имеющее растворимость в воде менее чем 1 часть на 30 частей воды. В смеси с терапевтическим лекарственным средством композиция включает водорастворимую соль альгиновой кислоты, комплексную соль альгиновой кислоты и органическую карбоновую кислоту для облегчения растворения лекарственного средства. Согласно преимущественному варианту воплощения изобретения композиция содержит дозированную форму кларитромицина для приема по схеме один раз в день. Изобретение решает задачу сокращения ежедневной дозы в схеме приема препарата с регулируемым высвобождением труднорастворимого в воде лекарственного средства. 18 з.п.ф-лы, 5 табл.

Description

Изобретение относится к оральной дозированной форме с контролируемым медленным высвобождением по крайней мере одного труднорастворимого лекарства, используемого по схеме с уменьшенной дневной дозой приема. В особенности, изобретение относится к препарату кларитромицина, предназначенного для приема один раз в день.
Появление фармацевтических композиций, препаратов с регулируемым высвобождением принесло успех фармацевтической промышленности. Препараты с регулируемым высвобождением лекарства создают возможность уменьшения дозы приема лекарственного средства, особенно в случаях амбулаторного орального использования.
Преимуществами уменьшения дозы приема для амбулаторных больных является удобство приема лекарства и, что более важно, большая вероятность излечения. Например, уменьшение дозы приема лекарственного средства с четырех раз в день (q. i. d) до трех раз в день (t.i.d.) позволяет пациенту не принимать предписанное лекарство в ночные часы. Уменьшение дозы приема лекарственного средства до двух раз в день (b.i.d.) позволяет пациенту принимать предписанное лекарство утром и вечером, что гораздо удобнее, т.к. пациенту не требуется носить с собой лекарство, вне дома. Конечно, наиболее удобная схема приема лекарства - это прием один раз в день. К сожалению, фармакокинетические свойства (например, абсорбция, выведение и метаболизм) большинства лекарств не позволяют легко приготовить их в оральной форме для приема один раз в день и обеспечить регулируемое эффективное высвобождение лекарства в течение 24 часов с воспроизводимой биологической доступностью.
Одним из способов улучшения медленного регулируемого высвобождения твердых препаратов явилось создание препаратов, содержащих альгинатный гель. Обычно, водорастворимый альгинат, такой как альгинат натрия и ионы кальция в виде соли кальция взаимодействуют со сшивкой альгината, превращая его в гель нерастворимого альгината кальция. При добавлении сильной кислоты к смеси альгината натрия и соли кальция, соль кальция медленно ионизируется, выделяя ионы кальция. Ионы кальция затем взаимодействуют с растворимым альгинатом, образуя гель нерастворимого альгината кальция. Гелеобразование продолжается по мере постепенной ионизации кальциевой соли. У таких препаратов свойства регулируемого высвобождения лекарства у альгинатного геля изменяются с изменением молекулярного веса альгината, концентрации альгината, типа поливалентного катионного сшивающего агента или концентрации катиона.
EP 188040-B1 и его аналог U.S. 4842866 описывают улучшенную гелеобразную альгинатную композицию, которая медленно растворяется в жидкостях, таких как, например, жидкость желудочно-кишечного тракта (ЖК), и содержит терапевтически эффективное количество по крайней мере терапевтически активного агента, постепенно высвобождающегося в виде гидрата альгината, который характеризуется наличием в препарате как водорастворимого альгината, особенно альгината натрия, так и комплексной соли альгиновой кислоты, особенно альгината натрия-кальция, имеющую один катион, который дает растворимую соль альгината и другой катион, дающий нерастворимую соль альгината. Описание U.S. 4842866 приведено здесь в качестве ссылки.
Использование технологии, предложенной в упомянутых выше патентах, однако, оказалось неприменимо для лекарств, труднорастворимых в воде. Например, исследования in vitro по высвобождения лекарства из альгинатного препарата кларитромицина показали, что оно является слишком медленным. Такие же исследования с эритромицином in vitro на животных показали невозможность воспроизводимых биологически доступных препаратов с регулируемым высвобождением лекарства при использовании альгинатов или любых других монолитных гидрогелевых таблеток. Был сделан вывод, что макролиды, такие как эритромицин, в простой монолитной гидрогелевой таблетке не дают требуемого регулируемого высвобождения лекарства ввиду кислотной нестабильности, слабой растворимости лекарства и изменений при прохождении по ЖК тракту.
Оральные препараты, содержащие 6-O-метилэритромицин A и лимонную кислоту, с улучшенной биологической доступностью описаны в Japanese Kokai 163823/1985, рефераты в WPI Асе. No 85-247033/40.
Технической задачей, на решение которой направлено настоящее изобретение, является сокращение ежедневной дозы в схеме приема труднорастворимого в воде основного лекарства в препарате с регулируемым высвобождением лекарства.
Настоящее изобретение решает проблемы медленного высвобождения и потенциально слабой или изменяющейся абсорбции труднорастворимых основных лекарств путем комбинирования органической кислоты и лекарства в альгинатном препарате.
Изобретение создает возможность уменьшения ежедневной дозы приема труднорастворимых основных лекарств за счет использования альгинатной матрицы, содержащей органическую кислоту. Растворимость основного лекарства убывает по мере дистального прохождения в направлении толстой кишки (pH 8,0), в то время как оно растворимо в желудке и в верхней и проксимальной области тонкой кишки. Таким образом, для труднорастворимого основного лекарства в нижней или дистальной части кишечника часть лекарства будет менее доступна для абсорбции. Включение органической кислоты в препарат позволяет разрешить эту проблему. Не основываясь на какой-либо определенной теории, можно предположить, что препарат с органической кислотой создает микросреду с низким pH для улучшения растворимости лекарства в пределах дозированной формы в схеме в процессе его прохождения по ЖК тракту.
Соответственно, настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции регулируемым высвобождением, предназначенной для орального использования, включающей терапевтически эффективное количество по крайней мере одного основного лекарства, имеющего растворимость в воде менее чем 1 мас.ч. на 30 мас.ч. воды, водорастворимую альгинатную соль, комплексную соль альгиновой кислоты и эффективное количество органической карбоновой кислоты способствующей растворению основного лекарства.
Особым аспектом настоящего изобретения является приготовление препарата кларитромицина, предназначенного для приема один раз в день, который в настоящее время применяют два раза в день в таблетках по 250 мг или 500 мг в зависимости от типа бактериальной инфекции. Точный участок абсорбции кларитромицина in vivo неясен. Однако, известно, что кларитромицин хорошо растворим в желудке (pH 1,2) и плохо растворим в верхней области тонкой кишки (pH 5,0), где наиболее вероятно и происходит абсорбция. Поскольку растворимость лекарства уменьшается в нижней части кишечника (pH 6 - 8), это приводит к тому, что меньшее количество лекарства доступно для абсорбции. Настоящее изобретение предлагает решение этой проблемы посредством использования альгинатного препарата, содержащего органическую кислоту, например лимонную кислоту.
Соответственно, вторым аспектом настоящего изобретения является твердая фармацевтическая композиция с регулируемым высвобождением, для орального использования в схеме приема лекарства один раз в день, включающая около 500 мг кларитромицина, от примерно 75 до 400 мг альгината натрия, от примерно 10 до 400 мг альгината натрия-кальция и примерно 128 мг лимонной кислоты.
Технической задачей настоящего изобретения является создание предложить фармацевтической композиции с регулируемым высвобождением лекарства, в которой труднорастворимое основное лекарственное средство может непрерывно высвобождаться из дозированной формы в процессе прохождения по ЖК тракту.
Настоящее изобретение предлагает, таким образом, использовать для схемы приема лекарства один раз в день для по крайней мере одного труднорастворимого основного лекарства твердую фармацевтическую композицию с регулируемым высвобождением лекарства для орального применения пациентами, в ней нуждающимися. Предпочтительной композицией является композиция в форме таблеток.
Плохо растворимым или умеренно растворимым в воде основным лекарственным средством является лекарство, имеющее растворимость в воде менее, чем 1 часть в 30 частях воды. Настоящее изобретение может быть использовано также даже для еще менее водорастворимых лекарств, например, с растворимостью в воде до одной части в 10000 частей воды.
В качестве примера, умеренно растворимые основные лекарства могут включать антибиотики, такие как, например, сульфаметоксазол с растворимостью в воде 1: 3400 (в частях), тетрациклин 1:2500, метронидазол и циметидин (антагонист рецепторов гистамина H2 для лечения язв), оба с растворимостью в воде, примерно, от 1: 100 до 1:1000, индапаамид (гипотензивное/мочегонное средство) с растворимостью 1: более 10000, атенолол (гипотензивное средство) с растворимостью, примерно, от 1:30 до 1:100, диазепам (транквилизатор) от 1:1000 до 1:10000.
В качестве предпочтительного основного лекарства настоящее изобретение включает макролиды, которые также труднорастворимы. Примерами макролидов являются эритромицин с растворимостью одна часть в 1000 частей воды, диритромицин, с растворимостью, аналогичной эритромицину, джозамицин, мидекамицин, китазамицин, все три очень слабо растворимые в воде от примерно 1: 1000 до 1: 10000, и тилозин, который применяется только в ветеринарии, чья растворимость находится в пределах от 1:100 до 1:1000. Другие макролиды, которые могут быть включены, это рокситромицин, рокитамицин, олеандомицин, миокамицин, флуритромицин, розарамицин, азитромицин и соединения с условным обозначением АВТ-229 (8,9-дезоксо-4'', 6-дидезокси-3'-N-дезметил- 3'-N-этил-6,9-эпоксиэритромицин A) и АВТ-269 (8,9-дезоксо-4'',6- дидезокси-3'-N-дезметил-6,9-эпоксиэритромицин A). Наиболее предпочтительным макролидом для настоящего изобретения является кларитромицин, имеющий растворимость примерно одна часть в 1000 частях воды.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может включать другие лекарственные средства в комбинации с труднорастворимым основным лекарством там, где требуется или более полезна комбинированная терапия.
Так, например, для макролидов, эритромицин или кларитромицин могут использоваться в комбинации с препаратами, предназначенными для стандартной терапии гастритов, язв или гастроэзофагального рефлекса (GERD), такими как препараты, содержащие противоязвенные или противогастритные медикаменты, то есть выбранные из соединений, ингибирующих желудочную секрецию, таких как омепразол, циметидин, ранитидин, лансопразол, пантопразол, сукральфат, фамотидин или низатидин или антацидные средства, такие как гидроокись магния, гидроокись алюминия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, симетикон или гидроокись или гидрат алюминия и магния (например, моногидрат, известный как магалдрат).
Другая макролидная, особенно с эритромицином или кларитромицином, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретения может быть приспособлена для использования в комбинации с препаратами, содержащими соли висмута, такие как основной цитрат висмута, основной салицилат висмута, основной карбонат висмута, основной нитрат висмута или основной галлат висмута.
Количество лекарства или лекарств в фармацевтической композиции может изменяться, примерно, от 40 до 70% от массы всей композиции или таблетки. Для кларитромицина количество может изменяться предпочтительно от более 50% до 75% от массы всей композиции или таблетки.
Скорость высвобождения препарата регулируется использованием матрицы на основе водорастворимой альгинатной соли и комплексной соли альгиновой кислоты.
Хотя обычно согласно изобретению используют альгинат натрия, катион натрия может быть заменен другим катионом, например, калия или другого щелочного металла, магния или аммония, для получения растворимой альгинатной соли. Таким образом, альгинат может быть, например, альгинатом калия или альгинатом аммония.
Комплексная соль альгиновой кислоты является натрий-кальциевой комплексной солью альгиновой кислоты, в которой количество кальция точно регулируется и которая способна к самогелеобразованию без взаимодействия с кислотой желудочного сока или дополнительными ионами кальция. Хотя обычно по изобретению используют альгинат натрия-кальция, катион натрия может быть заменен другим катионом для получения растворимой альгинатной соли, например, ионом калия или другого щелочного металла, магния или аммония, и катион кальция также может быть заменен другим многовалентным катионом (за исключением магния) для получения нерастворимой альгинатной соли, например, стронцием, железом или барием. Описанные здесь наиболее предпочтительные препараты включают обычно альгинат натрия, например, производимый Alginate Industries, Ltd., Англия, под торговой маркой "Manucol" и альгинат натрия-кальция, производимый Kelso Division о Merk and Co., Inc., Сан-Диего, Калифорния, США, под торговой маркой "Kelset".
Массовое отношение растворимой альгинатной соли к комплексной соли альгиновой кислоты может изменяться, примерно, от 16:1 до 1:1, предпочтительно, от 8:1 до 2:1. То же соотношение, конечно, используют в отношении альгината натрия к альгинату натрия-кальция. Комбинация растворимого альгината и комплексной соли для образования нерастворимой соли была описана ранее в Европейском Патенте 188040, как упоминалось выше, для получения препарата с регулируемым высвобождением лекарства.
Органическая кислота в препарате с регулируемым высвобождением лекарства по настоящему изобретению, присутствует в количестве, необходимом для создания микросреды с низким pH, менее 7,0, вокруг гидратирующейся дозированной лекарственной формы. Иначе говоря, эффективное количество органической кислоты - это такое количество, которое способствует растворению основного лекарства при прохождении по ЖК тракту. Точное количество может изменяться в зависимости от использованной кислоты и выбора основного лекарства, как известно специалистам. Соотношение кислоты к лекарству является молярным и может изменяться от 0,2: 1 до 5:1, соответственно. Предпочтительно, молярное соотношение кислоты к лекарству составляет 1:1.
Органическая кислота согласно настоящему изобретению может быть любой органической карбоновой кислотой, предпочтительно, алифатической органической карбоновой кислотой, содержащей 3-20 атомов углерода. Предпочтительны, например, винная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, глутаминовая кислота, малеиновая кислота, миндальная кислота и лимонная кислота. Наиболее предпочтительна лимонная кислота.
Особенным и предпочтительным вариантом настоящего изобретения является твердая фармацевтическая композиция с регулируемым высвобождением лекарства, для орального использования при схеме приема один раз в день, включающая примерно 500 мг кларитромицина, примерно от 75 до 400 мг альгината натрия, примерно от 10 до 400 мг альгината натрия-кальция и примерно 128 мг лимонной кислоты.
Предпочтительно, композиция содержит, примерно, от 80 до 200 мг альгината натрия, примерно, от 10 до 40 мг альгината натрия-кальция. Наиболее предпочтительно, композиция содержит, примерно, 120 мг альгината натрия и примерно 15 мг альгината натрия-кальция.
Композиция, предпочтительна, имеет форму таблетки, но может также быть в форме капсул или в форме пилюли/гранулы.
Другие ингредиенты, обычно используемые в препарате в соответствии с изобретением, могут включать фармацевтически приемлемые целевые добавки, такие как консерванты; разбавители, например, крахмал или микрокристаллическая целлюлоза; связывающие вещества, такие как крахмал, поливинилпирролидон (повидон) и натрийкарбоксиметилцеллюлоза; смазывающие и скользящие вещества, такие как тальк или стеарат магния; наполнители, такие как лактоза и разрешенные красители. Лекарственная дозированная форма может быть покрыта материалами, которые не являются специально разработанными для контроля или модификации высвобождения лекарственного средства.
Препарат может быть приготовлен в виде таблеток, суппозиториев или использован для заполнения капсул. При желании препарат может иметь оболочку, например, для того, чтобы замаскировать горький вкус препарата.
В качестве иллюстрации настоящего изобретения, при изучении биологической доступности препарата согласно настоящему изобретению, содержащего кларитромицин, было обнаружено, что 500 мг удовлетворяют критериям, необходимым для успешного приема препарата один раз в день. Это означает, что он достигает области под кривой AUC0-24 (Кривой содержания антибиотиков, KCA0-24), по крайней мере эквивалентной 250 мг при схеме приема лекарственного средства два раза в день (ДД) и концентрация кларитромицина в плазме через 24 часа была аналогична таковой при приеме 250 мг два раза в день (ДД).
Пример 1. Описание способа изготовления таблетки
1a. Гранулирование регулируемого высвобождения
Для всех препаратов в таблетках используют следующий общий способ изготовления. Активное вещество, полимер, связующее и остальные целевые добавки были пропущены через фильтр с ячейками 850 мкм для удаления любых крупных агломератов. Просеянный материал далее смешивают в сухом виде с использованием планетарной мешалки на минимальной скорости в течение 5 мин. Смешанный материал гранулируют путем добавления раствора 50:50 (объем/объем) спирта и воды маленькими порциями, до тех пор, пока не была получена пригодная для гранулирования масса. Влажную массу пропускают через фильтр с ячейками 4,00 мм на лотки, выстеленные бумагой, и высушивают горячим воздухом в печи при 50oC до тех пор, пока содержание влаги в гранулах не станет меньше чем 4% по массе (определено с использованием Sartorious IR balance. Модель YTC01L. Условия: 98oC в течение 15 мин.) Наконец, высушенные гранулы пропускают через фильтр с ячейками 850 мкм и смешивают со смазывающими веществами в течение 5 минут, с использованием планетарной мешалки на минимальной скорости.
1b. Сжатие
Таблетки прессуют на роторной машине, снабженной овальными перфораторами. Отдельные препараты A, B и C для получения таблетки прессуют под давлением, необходимым для получения таблеток нужной толщины и рыхлости. Составы таблетированных композиций даны в Таблице 1.
Пример 2. Изучение биологической доступности.
2a. Материалы и дополнения.
В исследовании сравниваются профили концентрации в плазме трех названных выше препаратов A, B, C по 500 мг при схеме приема один раз в день (ОД) со схемой приема два раза в день коммерчески доступных таблеток по 250 мг BIAXIN R в качестве контроля (т.е. 250 мг ДД, называемой далее препаратом D) в стабильном состоянии. Допустимыми критериями для оценки возможности успешного использования препарата по схеме приема ОД были:
Область KCA0-24 по крайней мере эквивалентной схеме приема дважды в день (ДД) 250 мг лекарственного средства.
Концентрация кларитромицина в плазме через 24 часа, эквивалентна таковому при схеме приема ДД 250 мг.
2b. Схема исследования и результаты.
Исследование проводилось как в фазе 1, множественные дозы, открытое, случайное, четырехстадийное, сбалансированное перекрестное исследование. Были найдены подходящие пациенты с полной историей болезни, физическим обследованием и лабораторным профилем, включая оценку гематологических параметров и параметров печени и почек.
Восемь здоровых добровольцев мужского пола в возрасте от 18 до 50 лет принимали дозы лекарства по утрам на 1, 2 и 3 сутки на каждом из четырех периодов исследования. Препарат D (BIAXIN R кларитромицин 250 мг) был использован для приема также по вечерам на 1, 2 и 3 сутки на каждом из четырех периодов исследования. Каждый субъект получил все препараты к моменту завершения исследования.
Образцы крови отбирались перед приемом лекарства на 3 сутки (0 час) и через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 и 24 часа после приема. Все образцы были перенесены в гепаринизированные пробирки и отцентрифугированы. Отделенная плазма была разделена на равные объемы, перенесена в соответственно помеченные пробирки и немедленно заморожена. Образцы плазмы хранились в замороженном виде до проведения анализа.
Образцы плазмы анализировали с использованием биоанализа на широких планшетах. Этот метод измеряет общую активность антибиотиков и результаты выражаются в мкг/мл кларитромицина.
2c. Данные и статистический анализ.
Биоэквивалентность трех препаратов для приема один раз в день оценивалась двумя методами одностороннего t-теста. Доверительные интервалы в 90% были рассчитаны по анализу натуральных логарифмов максимальной концентрации KCA(Cmax) и концентрации через 24 часа. Они были получены экспоненцированием конечных точек 90% доверительных интервалов для разницы усредненных значений логарифмов. Если эти пределы находятся в промежутке между 0,80 и 1,25, можно сделать заключение о биоэквивалентности между препаратами. Дополнительно, 90% доверительные интервалы для отношения усредненных значений были получены из анализа нетрансформированной KCA и концентрации через 24 часа. Результаты этого анализа суммированы в таблицах 3, 4 и 5. Фармакокинетические данные показаны в таблице 2.
2d. Обсуждение результатов исследования
Усредненное отношение KCA при пределах доверительности 90% показывает, что препараты A, B и C биологически эквиваленты стандартным схемам приема препарата. Все три препарата демонстрируют терапевтические уровни через 24 часа. Пределы Cmax (непреобразованные) приемлемы для большинства препаратов. Все три препарата для приема один раз в день демонстрируют длительную абсорбцию кларитромицина при сравнении со стандартным препаратом.
Препараты A и B, несмотря на то, что они содержат различное количество альгинатов, образуют похожие профили in vivo. Однако предыдущие исследования показали, что воспроизведение профилей высвобождения улучшается при повышении количества альгината. Таким образом, препарат B демонстрирует наилучшие общие результаты.
Приведенное выше описание, примеры и данные полностью иллюстрируют способ изготовления и использование композиции по данному изобретению. Поскольку возможны множество вариантов осуществления изобретения, не выходя за рамки сущности и объема изобретения, охарактеризовано в приведенной ниже формуле изобретения.

Claims (19)

1. Твердая фармацевтическая композиция с регулируемым высвобождением лекарственного средства для орального употребления, включающая водорастворимую соль альгиновой кислоты и комплексную соль альгиновой кислоты, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит терапевтически эффективное количество по крайней мере одного лекарственного средства, имеющего растворимость в воде менее чем 1 часть на 30 частей воды, и эффективное количество органической карбоновой кислоты для облегчения растворения лекарственного средства.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она имеет форму таблетки.
3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она имеет форму препарата для схемы приема лекарственного средства один раз в день.
4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит в качестве указанного лекарственного средства макролид.
5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что макролидом является кларитромицин.
6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит в качестве водорастворимой соли альгиновой кислоты альгинат натрия.
7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит в качестве комплексной соли альгиновой кислоты альгинат натрия-кальция.
8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит в качестве органической карбоновой кислоты соединение, выбранное из группы, включающей кислоты: винную, яблочную, янтарную, глутаровую, глутаминовую, малеиновую, миндальную и лимонную.
9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что в качестве органической карбоновой кислоты она содержит лимонную кислоту.
10. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит водорастворимую и комплексную соли альгиновой кислоты при их массовом соотношении соответственно 16:1 - 1:1.
11. Композиция по п. 10, отличающаяся тем, что она содержит альгинат натрия и альгинат натрия-кальция при их массовом соотношении соответственно 16:1 - 1:1.
12. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что она содержит альгинат натрия и альгинат натрия-кальция при их массовом соотношении соответственно 8:1 - 2:1.
13. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит органическую карбоновую кислоту и указанное лекарственное средство при их молярном соотношении соответственно 0,2:1 - 5:1.
14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что она содержит органическую карбоновую кислоту и указанное лекарственное средство при их молярном соотношении 1:1.
15. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит указанное лекарственное средство, выбранное из группы, включающей сульфометаксазол, метронидазол, циметидин, индапаамид, атенолол и диазепам.
16. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что она содержит макролид, выбранный из группы, включающей эритромицин, диритромицин, азитромицин, рокситромицин и 8,9-дезоксо-4", 6-дидезокси-3'-N-дезметил-3'-N-этил-6,9-эпоксиэритромицин A.
17. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что она включает 500 мг кларитромицина, 75 - 400 мг альгината натрия, 10 - 400 мг альгината натрия-кальция и 128 мг лимонной кислоты.
18. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что она включает 80 - 200 мг альгината натрия и 10 - 40 мг альгината натрия-кальция.
19. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что она включает 120 мг альгината натрия и 15 мг альгината натрия-кальция.
RU97112089A 1995-12-19 1996-11-25 Твердая фармацевтическая композиция с регулируемым высвобождением лекарственного средства RU2142793C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/574,877 1995-12-19
US08/574,877 US5705190A (en) 1995-12-19 1995-12-19 Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
PCT/US1996/018960 WO1997022335A1 (en) 1995-12-19 1996-11-25 A controlled release formulation for poorly soluble basic drugs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97112089A RU97112089A (ru) 1999-06-10
RU2142793C1 true RU2142793C1 (ru) 1999-12-20

Family

ID=24298013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97112089A RU2142793C1 (ru) 1995-12-19 1996-11-25 Твердая фармацевтическая композиция с регулируемым высвобождением лекарственного средства

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5705190A (ru)
EP (1) EP0799028B1 (ru)
JP (1) JP3292732B2 (ru)
KR (1) KR100632187B1 (ru)
CN (1) CN1131027C (ru)
AR (1) AR004391A1 (ru)
AT (2) ATE170744T1 (ru)
AU (1) AU701268B2 (ru)
CA (1) CA2209714C (ru)
CZ (1) CZ289158B6 (ru)
DE (2) DE69600620T2 (ru)
DK (1) DK0799028T3 (ru)
ES (1) ES2122810T3 (ru)
HK (1) HK1016873A1 (ru)
HU (1) HUP9800516A3 (ru)
IL (1) IL121275A (ru)
IT (1) ITMI20050383U1 (ru)
NZ (1) NZ323332A (ru)
PL (1) PL186696B1 (ru)
PT (1) PT103379B (ru)
RO (1) RO117501B1 (ru)
RU (1) RU2142793C1 (ru)
TR (1) TR199800777T2 (ru)
TW (1) TW429154B (ru)
UA (1) UA40663C2 (ru)
WO (1) WO1997022335A1 (ru)
ZA (1) ZA9610110B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2214244C9 (ru) * 1998-03-26 2020-07-29 Астеллас Фарма Инк. Препараты с замедленным высвобождением

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA41995C2 (ru) * 1994-05-06 2001-10-15 Пфайзер Інк. Лекарственная форма азитромицина с контролируемым высвобождением (варианты), способ применения, способ изготовления и способ лечения инфекционных болезней млекопитающих с ее использованием (варианты)
TW487582B (en) * 1995-08-11 2002-05-21 Nissan Chemical Ind Ltd Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state
US20050064033A1 (en) * 1997-04-11 2005-03-24 Notario Gerard F. Extended release formulations of erythromycin derivatives
US6551616B1 (en) * 1997-04-11 2003-04-22 Abbott Laboratories Extended release formulations of erythromycin derivatives
US6010718A (en) * 1997-04-11 2000-01-04 Abbott Laboratories Extended release formulations of erythromycin derivatives
SI20108B (en) * 1997-06-11 2001-12-31 Abbott Lab A controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
US6156771A (en) * 1997-08-28 2000-12-05 Rubin; Walter Method for alleviation of lower gastrointestinal disorders in a human patient
EE05054B1 (et) * 1998-08-21 2008-08-15 Novartis Ag 5-HT4 agonisti v?i antagonisti peroraalne ravimkoostis ja selle kasutamine meditsiinis
IT1313610B1 (it) 1999-08-09 2002-09-09 S I F I Societa Ind Farmaceuti Processo per la preparazione di formulazioni acquose per uso oftalmico
TR200000054A2 (tr) * 2000-01-05 2001-08-21 Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. Anoni̇m Şi̇rketi̇ Klaritromisin içeren sürekli salım sağlayan tablet formülasyonları.
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6565882B2 (en) * 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
CZ20023167A3 (cs) * 2000-02-29 2003-10-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Způsob přípravy klaritromycinu a klaritromycinového meziproduktu, v podstatě prostého oximu a farmaceutický prostředek, který jej obsahuje
AU2001263812B2 (en) * 2000-03-28 2004-09-23 Sandoz Ag Granulated particles with masked taste
DE10031043A1 (de) * 2000-06-26 2002-02-14 Bayer Ag Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
IN192748B (ru) * 2000-08-29 2004-05-15 Ranbaxy Lab Ltd
US6541014B2 (en) * 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20020068078A1 (en) * 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US20020197314A1 (en) * 2001-02-23 2002-12-26 Rudnic Edward M. Anti-fungal composition
US6673369B2 (en) 2001-08-29 2004-01-06 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release formulation
HUP0500791A2 (en) * 2001-08-29 2006-09-28 Ranbaxy Lab Ltd Controlled release formulation of clarithromycin or tinidazol
US6642276B2 (en) * 2001-10-01 2003-11-04 M/S Ind-Swift Limited Controlled release macrolide pharmaceutical formulations
US20030091627A1 (en) * 2001-10-31 2003-05-15 Vinay Sharma Rate-controlled delivery of macrolides
US7037523B2 (en) * 2001-11-02 2006-05-02 Wockhardt Limited Controlled release compositions for macrolide antimicrobial agents
US20030181488A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
EP1485078B1 (en) * 2002-03-15 2012-09-26 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the treatment of irritable bowel syndrome
AU2003245504A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-31 Andrx Corporation Pharmaceutical compositions for drugs having ph-dependentsolubility
US20060083759A1 (en) * 2002-07-17 2006-04-20 Aleksander Resman Stabilization of the profile of release of active substances from a formulation
SI21300A (sl) * 2002-10-08 2004-04-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Farmacevtske formulacije z alginati
US20040132826A1 (en) * 2002-10-25 2004-07-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
US20060003004A1 (en) * 2002-10-25 2006-01-05 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
GB0230034D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
AU2004207578B2 (en) * 2003-01-28 2007-06-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration
US20040185097A1 (en) * 2003-01-31 2004-09-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof
NZ543395A (en) * 2003-05-06 2008-04-30 Nirmal Mulye Controlled release formulation of erythromycin derivatives
US7063862B2 (en) * 2003-06-03 2006-06-20 Biokey, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating
CA2675724C (en) * 2003-06-16 2012-12-04 Andrx Pharmaceuticals, Llc Oral extended-release composition
US20050053658A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-10 Venkatesh Gopi M. Extended release systems for macrolide antibiotics
US8313776B2 (en) * 2003-07-21 2012-11-20 Shionogi Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
JP2006528185A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
US8313775B2 (en) * 2003-07-21 2012-11-20 Shionogi Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005016311A1 (en) * 2003-08-11 2005-02-24 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
JP2007502294A (ja) * 2003-08-12 2007-02-08 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
EP1658034A4 (en) * 2003-08-29 2011-06-22 Middlebrook Pharmaceuticals Inc ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION
JP2007513869A (ja) * 2003-09-15 2007-05-31 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
CA2540104A1 (en) * 2003-09-30 2005-04-07 Solubest Ltd. Water soluble nanoparticles comprising inclusion complexes
RU2006119453A (ru) * 2003-12-04 2007-12-20 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Получение посредством основанных на применении жидкостей способов лекарственные формы азитромицина с большим количеством частиц
WO2005053639A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers
WO2005053656A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate crystalline drug compositions containing preferably a poloxamer and a glyceride
WO2005053651A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate compositions with improved stability
WO2005053652A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride
US6984403B2 (en) * 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
CA2547773A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate azithromycin compositions containing preferably a poloxamer and a glyceride
WO2005053655A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Method for making pharmaceutical multiparticulates
WO2005062898A2 (en) * 2003-12-24 2005-07-14 Advancis Pharmaceutical Corporation Enhanced absorption of modified release dosage forms
CN100435847C (zh) * 2004-05-13 2008-11-26 宝龄富锦生技股份有限公司 含有难溶解性主药之持续释放配方
US20050260263A1 (en) * 2004-05-18 2005-11-24 Panion & Bf Biotech Inc. Sustained release formulation for sparingly soluble main drugs
CA2572223C (en) 2004-06-25 2014-08-12 The Johns Hopkins University Angiogenesis inhibitors
JP2008505124A (ja) * 2004-07-02 2008-02-21 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション パルス送達用錠剤
CN1322866C (zh) * 2004-10-12 2007-06-27 广州贝氏药业有限公司 一种多单元缓释制剂
DE102005042875A1 (de) * 2004-12-23 2006-09-21 Grünenthal GmbH Schnell freisetzende Darreichungsformen für Antibiotika
US20070015719A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate clarithromycin formulations
US20070128272A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-07 Zerbe Horst G Multi-vitamin and mineral supplement
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
BRPI0707324A2 (pt) * 2006-01-27 2011-05-03 Eurand Inc sistemas de fornecimento de fármaco compreendendo agente de bloqueio de serotonina 5-ht3 seletivo fracamente básico e ácidos orgánicos
NZ569984A (en) * 2006-01-27 2011-06-30 Eurand Inc Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids
US8299052B2 (en) 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
EP2030613A1 (en) * 2007-08-17 2009-03-04 Abbott GmbH & Co. KG Preparation of compositions with essentially noncrystalline embedded macrolide antibiotics
PT2234607E (pt) * 2007-12-28 2011-09-30 Acraf Formulação de libertação lenta com base numa associação de glicogénio e alginato
US8133506B2 (en) * 2008-03-12 2012-03-13 Aptalis Pharmatech, Inc. Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids
US8729097B2 (en) 2008-10-06 2014-05-20 The Johns Hopkins University Quinoline compounds as inhibitors of angiogenesis, human methionine aminopeptidase, and SIRT1, and methods of treating disorders
WO2010138054A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Tetra Laval Holdings & Finance S.A. Packaging material comprising magnetisable portions
US20110003005A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-06 Gopi Venkatesh Methods of Treating PDNV and PONV with Extended Release Ondansetron Compositions
EP2451444A1 (en) * 2009-07-07 2012-05-16 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Formulations of 6- (5-chloro-2-pyridyl) - 5- [ (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy]- 7-0x0-6, 7- dihydro- 5h- phyrrolo [3, 4-b]pyrazine
EP2283824B1 (en) 2009-07-30 2017-04-19 Special Products Line S.p.A. Compositions and formulations based on swellable matrices for sustained release of poorly soluble drugs such as clarithromycin
WO2011026234A1 (en) * 2009-09-02 2011-03-10 Bernard Charles Sherman Clarithromycin extended-release tablet
CN102106807B (zh) 2009-12-29 2013-03-27 上海中西制药有限公司 一种固体制剂的制备方法及所得固体制剂
US9011912B2 (en) 2010-10-07 2015-04-21 Abon Pharmaceuticals, Llc Extended-release oral dosage forms for poorly soluble amine drugs
WO2012083017A2 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Celgene Corporation Controlled release oral dosage forms of poorly soluble drugs and uses thereof
US9532977B2 (en) 2010-12-16 2017-01-03 Celgene Corporation Controlled release oral dosage forms of poorly soluble drugs and uses thereof
DE102013202703B4 (de) 2013-02-20 2020-03-12 Siemens Healthcare Gmbh Vorrichtung und Verfahren zur Kollisionserkennung bei einem medizintechnischen Gerät
BR112015025460B1 (pt) 2013-04-07 2024-01-02 The Broad Institute, Inc. Método para a produção de uma vacina personalizada contra a neoplasia para um indivíduo diagnosticado como tendo uma neoplasia, vacina personalizada e uso da mesma
WO2015077717A1 (en) 2013-11-25 2015-05-28 The Broad Institute Inc. Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer by means of the dna methylation status
WO2015085147A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 The Broad Institute Inc. Polymorphic gene typing and somatic change detection using sequencing data
CA2934073A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 The Broad Institute, Inc. Combination therapy with neoantigen vaccine
EP3234193B1 (en) 2014-12-19 2020-07-15 Massachusetts Institute of Technology Molecular biomarkers for cancer immunotherapy
EP3757211A1 (en) 2014-12-19 2020-12-30 The Broad Institute, Inc. Methods for profiling the t-cell-receptor repertoire
RU2020132040A (ru) 2015-05-20 2020-10-12 Те Брод Инститьют Инк. Общие неоантигены
WO2017027778A1 (en) * 2015-08-13 2017-02-16 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Calcium alginate dosage formulations, and methods of making and using thereof
EP3373916A1 (en) 2015-11-11 2018-09-19 Celgene Corporation Controlled release oral dosage forms of poorly soluble drugs and uses thereof
WO2017184590A1 (en) 2016-04-18 2017-10-26 The Broad Institute Inc. Improved hla epitope prediction
WO2018140391A1 (en) 2017-01-24 2018-08-02 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for detecting a mutant variant of a polynucleotide
WO2018207188A1 (en) * 2017-05-11 2018-11-15 Steadymed, Ltd. Enhanced solubility drug-containing formulations
WO2020072700A1 (en) 2018-10-02 2020-04-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hla single allele lines
US20220062394A1 (en) 2018-12-17 2022-03-03 The Broad Institute, Inc. Methods for identifying neoantigens
CN111184699A (zh) * 2020-04-09 2020-05-22 河北大学 一种硝苯地平控释胶囊及其制备方法
KR20230029673A (ko) 2020-05-26 2023-03-03 디오니스 테라퓨틱스, 아이엔씨. 핵산 인공 미니-프로테옴 라이브러리
WO2023076733A1 (en) 2021-11-01 2023-05-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Biologically selected nucleic acid artificial mini-proteome libraries

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4296140A (en) * 1977-03-08 1981-10-20 Tri/Valley Growers Molded gelled pimiento body
GB1566609A (en) * 1977-03-10 1980-05-08 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions containing cholestyramine and alginic acid
US4289751A (en) * 1979-06-29 1981-09-15 Merck & Co., Inc. Effervescent enteric-coated formulation of soluble form of erythromycin and therapeutic use thereof
JPS60163823A (ja) * 1984-02-03 1985-08-26 Taisho Pharmaceut Co Ltd 経口投与製剤
ATE66143T1 (de) * 1985-01-11 1991-08-15 Abbott Lab Feste zubereitung mit langsamer freisetzung.
US5498424A (en) * 1994-11-30 1996-03-12 Klein; Ira Method of treating obesity

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2214244C9 (ru) * 1998-03-26 2020-07-29 Астеллас Фарма Инк. Препараты с замедленным высвобождением

Also Published As

Publication number Publication date
PL186696B1 (pl) 2004-02-27
EP0799028A1 (en) 1997-10-08
NZ323332A (en) 1998-04-27
IL121275A0 (en) 1998-01-04
DE69600620D1 (de) 1998-10-15
CZ289158B6 (cs) 2001-11-14
AU701268B2 (en) 1999-01-21
WO1997022335A1 (en) 1997-06-26
UA40663C2 (ru) 2001-08-15
HUP9800516A2 (hu) 1998-08-28
AU1025297A (en) 1997-07-14
DK0799028T3 (da) 1999-06-07
DE69600620T2 (de) 1999-05-06
IL121275A (en) 2003-10-31
CN1131027C (zh) 2003-12-17
TW429154B (en) 2001-04-11
AT7918U1 (de) 2005-11-15
ATE170744T1 (de) 1998-09-15
PL321363A1 (en) 1997-12-08
US5705190A (en) 1998-01-06
EP0799028B1 (en) 1998-09-09
HUP9800516A3 (en) 2000-07-28
CA2209714C (en) 2002-07-30
AR004391A1 (es) 1998-11-04
JPH11513406A (ja) 1999-11-16
TR199800777T2 (xx) 1998-07-21
DE29624506U1 (de) 2004-12-09
RO117501B1 (ro) 2002-04-30
ZA9610110B (en) 1997-06-18
KR19980701832A (ko) 1998-06-25
CN1205629A (zh) 1999-01-20
ITMI20050383U1 (it) 2006-06-20
PT103379B (pt) 2007-02-28
CZ221297A3 (en) 1997-12-17
JP3292732B2 (ja) 2002-06-17
KR100632187B1 (ko) 2008-09-24
ES2122810T3 (es) 1998-12-16
CA2209714A1 (en) 1997-06-26
HK1016873A1 (en) 1999-11-12
MX9706031A (es) 1997-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2142793C1 (ru) Твердая фармацевтическая композиция с регулируемым высвобождением лекарственного средства
CA2529746C (en) Oral extended-release composition
ES2234885T3 (es) Composicion de liberacion prolongada, que contiene claritromicina.
WO1998056357A1 (en) A controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
US20060099266A1 (en) Slow release formulation of clarithromycin
US20050260263A1 (en) Sustained release formulation for sparingly soluble main drugs
KR100302314B1 (ko) 세파클로르의서방성매트릭스제형
KR20050114921A (ko) 방출제어형 약제학적 조성물
KR100216624B1 (ko) 경구투여용 서방성 제제
MXPA97006031A (en) A controlled release formulation for basic pharmacy deficiently solub
HRP970325A2 (en) Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
BG65116B1 (bg) Лекарствена форма с контролирано освобождаване наслабо разтворими основни лекарствени средства
RU2222333C1 (ru) Фармацевтическая композиция с антибактериальной активностью и способ ее получения
KR20040043589A (ko) 서방성 세파클러 제제 및 그 제조방법