JP3292732B2 - 溶解度が低い塩基性薬物のための徐放性組成物 - Google Patents

溶解度が低い塩基性薬物のための徐放性組成物

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    • A61P31/02—Local antiseptics

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、１日投与回数（daily dosage regimen）
を減少させるのに有用な、少なくとも１種の難溶性塩基
性薬物のための徐放性経口投与剤形に関する。より特定
的に言えば、本発明はクラリスロマイシンの１日１回投
与組成物に関する。
発明の背景 徐放性（controlled release）剤形の出現は製薬産
業にとって有益であった。徐放性組成物により、薬物、
特に外来患者に経口投与する薬物の投与回数を減少させ
ることが可能になった。
外来患者に対する投与回数を減少させることの利点
は、便利であることと、より重要な点として、投与回数
がより確実に遵守されることである。例えば、投与回数
を１日４回（q.i.d.）から１日３回（t.i.d.）に減らす
ことにより、患者が処方された薬物を起きている間に服
用することが可能になる。投与回数を１日２回（b.i.
d.）に減らすと、患者が処方された薬物を朝と夜に服用
することが可能になり、それによって利便性が増す。例
えば、患者は外出中に薬物を持ち歩く必要がなくなる。
最も便利な剤形が１日１回の投与で済むものであること
は勿論であるが、残念ながら、大抵の薬物は、その薬動
学特性（例えば、吸収、排泄及び代謝）により、１日１
回の経口投与剤形で製造することは困難であり、また再
現可能な生物学的利用率で24時間にわたって薬物を有効
に制御放出させることは難しい。
徐放性固体組成物を改良する１つの方法は、アルギン
酸塩ゲルを含む組成物を開発することであった。典型的
には、アルギン酸ナトリウムのような水溶性アルギン酸
塩とカルシウム塩の形態のカルシウムイオンを架橋反応
させて、アルギン酸塩を水不溶性アルギン酸カルシウム
ゲルに変換させる。アルギン酸ナトリウムとカルシウム
塩との混合物に強酸を加えると、カルシウム塩がゆっく
りイオン化されて、カルシウムイオンが生成する。次い
で、カルシウムイオンを水溶性アルギン酸塩と反応させ
て、水不溶性アルギン酸カルシウムゲルを形成する。カ
ルシウム塩が徐々にイオン化されている間にゲル化が進
行する。これらの組成物の場合、アルギン酸塩の分子
量、アルギン酸塩の濃度、多価カチオン架橋剤の種類又
は該カチオンの濃度を変えるとアルギン酸塩ゲルの徐放
性が変わった。
欧州特許第188040−B1号及びその対応米国特許第4,84
2,866号は、胃腸（「GI」）管から分泌されるような体
液にゆっくり溶解し、アルギン酸塩水和物として徐々に
放出される少なくとも１種の治療上活性な物質を治療上
有効量含む改良型ゲルタイプのアルギン酸塩組成物を記
載しており、該組成物は、組成物中に、水溶性アルギン
酸塩、特にアルギン酸ナトリウムと、単独で水溶性アル
ギン酸塩を生成する１種のカチオンと単独で水不溶性ア
ルギン酸塩を生成する別のカチオンを有するアルギン酸
の錯塩、特にアルギン酸ナトリウム−カルシウムとが共
存することを特徴とする。上記の対応米国特許第4,842,
866号は本明細書に参照として組み込むものとする。
上記特許に記載されている技術は、水への溶解度が低
い薬物には適用し得ないことが知見された。例えば、ク
ラリスロマイシンのアルギン酸塩組成物からのin vitr
o薬物放出実験では、薬物の放出があまりに遅すぎるこ
とが認められた。同様に、エリスロマイシンの場合、in
vivo動物実験で、アルギン酸塩又は他のモノリス型ヒ
ドロゲル錠剤を用いて再現可能な生物学的利用率を有す
る徐放性組成物を得ることは不可能であることが示され
た。結論として、単純なモノリス型ヒドロゲル錠剤にお
いて、エリスロマイシンのようなマクロライドは、酸に
不安定であり、薬物に溶けにくく且つGI管通過中に変わ
りやすいという問題があるために、適当な徐放性剤形を
形成しないと考えられる。
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ及びクエン酸を含
む生物学的利用率が改良された経口投与組成物が、特開
昭60/163823号（WPIアカウント番号85−247033/40に要
約）で報告されている。
本発明の目的は、徐放性組成物を用いて水への溶解度
が低い塩基性薬物（basic drug）の１日投与回数を減
少させることである。
本発明は、アルギン酸塩組成物中に有機酸と溶解度が
低い塩基性薬物とを混和することにより、該薬物に関わ
る放出の遅さや潜在的な吸収率の低さ若しくはばらつき
の問題を克服する。
発明の要旨 本発明は、アルギン酸塩マトリックスに有機酸を混和
することにより、溶解度が低い塩基性薬物の１日投与回
数を減少させる。塩基性薬物は、胃及び小腸の上部又は
近位領域では溶解するが、大腸（pH8.0）に向かって更
に進むうちに溶解しにくくなる。従って、溶解度が低い
塩基性薬物は、腸の下部又は遠位では吸収されにくくな
る。組成物に有機酸を加えることにより、この問題が克
服された。特定の理論に拘束されるのは本意ではない
が、有機酸を含む組成物は、GI管を下方に移動するにつ
れて剤形内の薬物の溶解度が高められる低pHの微小環境
を形成すると考えられる。
従って、本発明は、経口投与用に適合された徐放性固
体医薬組成物を包含し、該組成物は、 − 水30部中１部以下の溶解度を有する、治療上有効量
の少なくとも１種の塩基性薬物、 − 水溶性アルギン酸塩、 − アルギン酸の錯塩、及び − 塩基性薬物の溶解を促進する有効量の有機カルボン
酸を含む。
本発明の特定の態様は、治療すべき細菌感染症の種類
に応じて、現在250mg又は500mg錠剤として１日２回投与
されているクラリスロマイシンの１日１回投与組成物で
ある。クラリスロマイシンのin vivoでの正確な吸収部
位はまだ解明されていない。しかし、クラリスロマイシ
ンの溶解度が胃（pH1.2）では極めて高く、クラリスロ
マイシンの吸収が最も起こりやすいと考えられる小腸の
上部領域（pH5.0）ではかなり高いことは公知である。
該薬物の溶解度は下部腸（pH6〜８）では低下し、その
ために薬物が吸収のために利用されにくくなる。本発明
は、有機酸、特に、例えばクエン酸を含むアルギン酸塩
組成物を用いることにより、この問題を克服する方法を
提供する。
従って、本発明の第２の態様は、１日１回と経口投与
用に適合された徐放性固体医薬組成物である。該組成物
は、 − 約500mgのクラリスロマイシン、 − 約75〜400mgのアルギン酸ナトリウム、 − 約10〜400mgのアルギン酸ナトリウム−カルシウ
ム、及び − 約128mgのクエン酸 を含む。
好ましい実施態様の詳細な説明 本発明の目的は、溶解度の低い塩基性薬物がGI管を通
過中に剤形から連続的に放出され得る徐放性医薬組成物
を提供することである。
即ち、本発明は、患者に経口投与するように適合され
た徐放性固体医薬組成物を投与することにより、溶解度
の低い少なくとも１種の塩基性薬物の１日１回投与法を
提供する。好ましい組成物は錠剤形態のものである。
水に溶けにくいか殆ど溶けない塩基性薬物は、水30部
中１部以下の溶解度を有する薬物である。本発明は、例
えば、水10,000部中１部までしか溶けないような薬物に
も適用し得る。
難溶性塩基性薬物の例としては、例えば、3,400（部
の水）中１の溶解度を有するスルファメトキサゾール;
2,500中１のテトラサイクリン;100中約１〜1,000中１
の、メトリニダゾール及びシメチジン（潰瘍治療用のヒ
スタミンH2受容体拮抗剤）;10,000以上中１のインダパ
ミド（抗高血圧剤／利尿剤）;30中約１〜100中１のアテ
ノロール（抗高血圧剤）、1,000中１〜10,000中１の範
囲のジアゼパム（トランキライザー）のような抗生物質
が含まれ得る。
好ましい塩基性薬物として、本発明は、これも溶解度
が低いマクロライドを含む。マクロライドの例は、1,00
0部の水中１部の溶解度を有するエリスロマイシン；エ
リスロマイシンと類似の溶解度を有するジリスロマイシ
ン（dirithromycin）;1,000中１〜10,000中約１の範囲
で水に極めて溶けにくいジョサマイシン、ミデカマイシ
ン及びキタサマイシン；並びに獣医学用としてのみ用い
られる、100中約１〜1,000中１の範囲の溶解度を有する
タイロシンである。含まれ得る他のマクロライドは、例
えば、ロキシスロマイシン、ロキタマイシン、オレアン
ドマイシン、ミオカマイシン、フルリスロマイシン（fl
urithromycin）、ロサラマイシン（rosaramycin）、ア
ジスロマイシン（azithromycin）、及びABT−229若しく
はABT−269と称される化合物である。本発明の最も好ま
しいマクロライドは、水1,000部中約１部の溶解度を有
するクラリスロマイシンである。
本発明の医薬組成物は、公知組み合わせ療法が必要又
は有利な場合にはいつでも、溶解度が低い塩基性薬物と
組み合わせて他の薬物を含み得る。
従って、例えばマクロライドの場合、エリスロマイシ
ン又はクラリスロマイシンは、例えば、オメプラゾー
ル、シメチジン、ラニチジン、ランソプラゾール、パン
トプラゾール（pantoprazole）、スクラルファート、フ
ァモチジン又はニザチジンのような胃分泌阻害化合物、
あるいは水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、シメチコン又は水
酸化マグネシウムアルミニウム若しくは（例えば、マガ
ルドレートとして知られている一水和物のような）その
水和物のような制酸剤から選択される抗潰瘍剤若しくは
抗胃炎剤を含む組成物のような、胃炎、潰瘍又は胃食道
逆流疾患（GERD）の標準治療用組成物とを組み合わせて
配合し得る。
別のマクロライド、特にエリスロマイシン又はクラリ
スロマイシンの場合、本発明の医薬組成物は、次クエン
酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、次炭酸ビスマス、
次硝酸ビスマス又は次没食子酸ビスマスのようなビスマ
ス塩を含む組成物と組み合わせて投与するように適合さ
れ得る。
医薬組成物中の薬物の量は、全組成物又は全錠剤の約
40〜75％の範囲で変化し得る。クラリスロマイシンの場
合、該量は、全組成物又は全錠剤の重量の50〜75％の範
囲で変化するのが好ましい。
該組成物の放出速度は、水溶性アルギン酸塩及びアル
ギン酸の錯塩をベースとするマトリックスを用いて制御
する。
本発明の実施には、通常、アルギン酸ナトリウムを用
いるが、ナトリウムカチオンを、別のカチオン、例え
ば、カリウム又は他のアルカリ金属、マグネシウム又は
アンモニウムで置き換えて、水溶性アルギン酸塩を生成
させてもよい。従って、該アルギン酸塩は、例えば、ア
ルギン酸カリウム又はアルギン酸アンモニウムであって
もよい。
アルギン酸の錯塩は、カルシウムの量が正確に制御さ
れ、且つ胃酸又は追加のカルシウムイオンと反応させる
必要なく自己ゲル化するアルギン酸のナトリウム−カル
シウム錯塩である。本発明の実施には、通常、アルギン
酸ナトリウム−カルシウムが用いられるが、ナトリウム
カチオンを、水溶性アルギン酸塩を生成する別のカチオ
ン、例えば、カリウム又は他のアルカリ金属、マグネシ
ウム又はアンモニウムで置き換えてもよく、また、カル
シウムカチオンを、水不溶性アルギン酸塩を生成する
（マグネシウム以外の）別の多価カチオン、例えば、ス
トロンチウム、鉄又はバリウムで置き換えてもよい。本
明細書に記載されている最も好ましい組成物は、典型的
には、例えば、「Manucol」という商品名でAlginate I
ndustries,Ltd.Englandにより製造・販売されているア
ルギン酸ナトリウム、及び「Kelset」という商品名でMe
rck and Co.,Inc.のKelco Division,San Diego,Cal
ifornia,U.S.A.により製造・販売されているアルギン酸
ナトリウム−カルシウムを含む。
アルギン酸の錯塩に対する水溶性アルギン酸塩の重量
比は、約16:1〜1:1、好ましくは約8:1〜2:1の範囲で変
化し得る。アルギン酸ナトリウム−カルシウムに対する
可溶性アルギン酸塩の比率にも上記と同じ比率が適用さ
れるのは勿論である。徐放性組成物を得るために、水溶
性アルギン酸塩と錯塩とを組み合わせて不溶性塩を形成
することは、上述の欧州特許188040号に記載されてい
る。
本発明の除放性組成物に必要とされる有機酸は、水和
性剤形に近い7.0未満の低pHの微小環境を形成する有効
量の酸である。言い換えれば、有機酸の有効量は、GI管
通過中に塩基性薬物の溶解を促進する量である。正確な
量は、当業者には公知のように、用いられる酸及び塩基
性薬物の選択に応じて変化し得る。薬物に対する酸の比
率はモル比であり、0.2:1〜5:1の範囲で変化し得る。1:
1のモル比の薬物と酸を用いるのが好ましい。
本発明用の有機酸は、任意の有機カルボン酸、好まし
くはC3−C20の炭素原子を有する脂肪族有機カルボン酸
を含む。好ましい酸は、例えば、酒石酸、リンゴ酸、コ
ハク酸、グルタル酸、グルタミン酸、マレイン酸、マン
デル酸及びクエン酸である。最も好ましい酸はクエン酸
である。
本発明の特定且つ好ましい実施態様は、１日１回の経
口投与用に適合された徐放性固体医薬組成物であり、該
組成物は、 − 約500mgのクラリスロマイシン、 − 約75〜400mgのアルギン酸ナトリウム、 − 約10〜400mgのアルギン酸ナトリウム−カルシウ
ム、及び − 約128mgのクエン酸 を含む。
該組成物は、約80〜200mgのアルギン酸ナトリウム及
び約10〜40mgのアルギン酸ナトリウム−カルシウムを含
むのが好ましい。該組成物が、約120mgのアルギン酸ナ
トリウムと約15mgのアルギン酸ナトリウム−カルシウム
を含むのが最も好ましい。
該組成物は、錠剤の形態であるのも好ましいが、カプ
セル剤又はペレット剤／顆粒剤形態であってもよい。
本発明の組成物に通常用いられる他の成分には、保存
剤、稀釈剤；スターチ又は微晶質セルロースのような賦
形剤；スターチ、ポリビニルピロリドン（ポビドン）及
びナトリウムカルボキシメチルセルロースのような結合
剤；タルク及びステアリン酸マグネシウムのような滑動
剤（glidant）又は滑沢剤；ラクトースのような増量
剤；並びに承認された着色剤のような医薬上許容し得る
賦形剤が含まれ得る。該剤形は、薬物の放出を制御又は
調節することを特に目的としたものではない物質で剤皮
をつけることもできる。
該組成物は、錠剤、座薬として加工してもよいし、カ
プセルに充填して用いてもよい。所望なら、例えば、該
組成物に剤皮をつけて、さもなければ苦味のある組成物
の味をマスクしてもよい。
本発明の例として、クラリスロマイシン500mgを含む
本発明の代表的な組成物に関する生物学的利用率実験に
より、該組成物が、有効な（successful）１日１回投与
組成物の許容規準を満たすことが知見された。これは、
該組成物が、少なくとも250mgの１日２回（BID）投与法
に相当する曲線AUC0-24下の面積を達成し、24時間での
クラリスロマイシンの血漿濃度が250mgBID投与法に類似
していたことを意味する。
実施例 実施例１ 錠剤の製造についての詳細 1a. 徐放性組成物の顆粒化 全ての錠剤の調製には以下の一般的な製造法を用い
た。活性薬物、ポリマー、結合剤及び残りの賦形剤を85
0μｍ開口のスクリーンを通してふるいにかけ、該開口
より大きい凝集塊を取り除いた。次いで、最低速度に設
定した遊星形ミキサーを用い、ふるいにかけた物質を５
分間ドライブレンドした。アルコールと水の50/50v/v溶
液を少量加え、ドライブレンドした物質を、適当な顆粒
体が得られるまで顆粒化した。湿潤体を4.0mm開口のス
クリーンを介してペーパーを敷いたトレイ上に通過さ
せ、50℃の温風オーブン中で、（Sartorious IRバラン
ス．モデル:YTC01L.条件:98℃で15分間を用いて測定し
て）顆粒が４％w/w以下の含水率になるまで乾燥した。
最後に、乾燥した顆粒を850μｍ開口のスクリーンに通
し、最低速度に設定した遊星形ミキサーを用い、５分
間、錠剤滑沢剤とブレンドした。
1b. 圧縮 卵形面パウチを取り付けた回転式錠剤機を用いて錠剤
を圧縮した。個別の組成物Ａ、Ｂ及びＣを適当な厚さ及
び脆性を有する錠剤を生成する錠剤圧縮強さまで圧縮し
た。該錠剤の組成を表１に示す。
実施例２ 生物学的利用率実験 2a. 材料及び供給 定常状態で、上記の３種の500mg1日１回投与（QD）組
成物Ａ、Ｂ及びＣの血漿濃度分布を、対照としての市販
の250mg BIAXIN（登録商標）錠剤の１日２回投与法
（即ち、250mg BID、本明細書では組成物Ｄと称する）
とを比較する実験を行った。有効なQD組成物についての
許容規準は以下の通りであった： ・ AUC0-24が少なくとも250mgの１日２回（BID）投与
法に相当する。
・ 24時間でのクラリスロマイシンの血漿濃度が250mg
BID投与法に相当する。
2b. 実験計画及び結果 該実験は、フェースＩの、複数回投与の、オープン・
無作為・４期・釣合クロスオーバー実験として実施し
た。完全な病歴、身体検査及び血液、尿及び肝臓パラメ
ーターの評価を含む実験室プロフィールによって適当な
患者を選別した。
年令が18〜50才の健康な８人の男性志願者に、４実験
期のそれぞれの第１日目、第２日目及び第３日目の朝に
投与した。組成物Ｄ〔BIAXIN（登録商標）クラリスロマ
イシン250mg〕も、各実験期の第１日目、第２日目及び
第３日目の夕方に投与した。各被験者は、実験完了時に
全ての組成物の投与を受けた。
第３日目の投与前（０時間）と、投与してから１、
２、３、４、６、８、10、12、16及び24時間後に血液試
料を採取した。全ての試料をヘパリン添加補集管に移
し、遠心した。分離した血漿を等量に分け、適切にラベ
ルを付した管に移し、直ちに凍結した。血漿試料をアッ
セイするまで凍結保存した。
大型プレートバイオアッセイを用い、血漿試料をアッ
セイした。この方法で全抗生物質活性を測定し、結果を
クラリスロマイシンに換算してmcg/mlで表す。
2c. データ及び統計分析 ３種の１日１回投与組成物と標準錠剤との生物学的同
等性を２つの片側ｔ−検定手順により評価した。AUC、C
max及び24時間での濃度の自然対数を分析して90％信頼
区間を計算した。これらは、平均対数の差の90％信頼区
間の終点を累乗して得た。組成物間の生物学的同等性
は、これらの限界が0.80〜1.25の範囲内にあるかどうか
で推論する。さらに、平均値の比率の90％信頼区間は、
変換されていないAUC及び24時間での濃度を分析して得
た。この分析の結果を表３、表４及び表５に要約する。
薬動学データを表２に示す。
2d. 論考 90％信頼区間での平均AUC比は、組成物Ａ、Ｂ及びＣ
が標準投与法と生物学的に同等であることを示してい
る。３種の組成物は全てC24時間で治療レベルを示し
た。Cmax限界（非変換）は殆どの組成物で許容され得
る。３種の１日１回投与組成物は全て、標準組成物に比
べてクラリスロマイシンの延長吸収を示した。
アルギン酸塩の含有量が異なるにも拘わらず、組成物
Ａ及びＢは、in vivo分布が類似していた。しかし、先
の実験により、放出分布の再現性はアルギン酸塩の量を
増大させると改良されることが示されている。従って、
組成物Ｂは全部のなかで最高の結果を示した。
上記の明細書、実施例及びデータは本発明の組成物の
製造及び使用を十分に説明するものである。本発明の多
くの実施態様は、本発明の精神及び範囲を逸脱せずに行
い得るので、本発明は以下に添付の請求の範囲に帰す
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カーモデイ，アラン・エフ イギリス国、ケント・エム・イー・10・ １・テイー・エル、シテイングボーン、 ガドビイ・ロード・90 (72)発明者 フイーリイ，リアム・シー イギリス国、ケント・エム・イー・20・ ６・テイー・ワイ、エイルズフオード、 ラークフイールド、フイールデイング・ ドライブ・30 (72)発明者 ウイザーズ，ブライアン・シー イギリス国、ケント・エム・イー・４・ ４・ピー・ジエイ、メイドストーン、ベ アーズテツド、サンデイ・マウント・21 (56)参考文献 特開 平６−9388（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−247843（ＪＰ，Ａ) 米国特許4842866（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/22 A61K 47/12 A61K 47/36

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】経口投与用に適合された制御放出固体医薬
    組成物であって、 水30部中１部以下の溶解度を有する、治療上有効量の少
    なくとも１種のエリスロマイシン誘導体； 水溶性アルギン酸塩； 水不溶性塩を生成するカチオンが、カルシウム、ストロ
    ンチウム、鉄及びバリウムからなる群から選択される、
    アルギン酸の錯塩；及び 該エリスロマイシン誘導体の溶解を促進するための有機
    カルボン酸 を含んで成り、 該アルギン酸の錯塩に対する該水溶性塩の重量比が約1
    6:1〜1:1であり、該エリスロマイシン誘導体に対する該
    有機カルボン酸のモル比が約0.2:1〜5:1であり、該エリ
    スロマイシン誘導体の生物学的利用率が該エリスロマイ
    シン誘導体の即時放出医薬組成物での生物学的利用率と
    実質的に同等である、上記制御放出固体医薬組成物。
  2. 【請求項２】濃度／時間曲線下面積が該エリスロマイシ
    ン誘導体の即時放出医薬製剤での濃度／時間曲線下面積
    と同等に保持されている、請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】１日１回投与形態である、請求項１に記載
    の組成物。
  4. 【請求項４】錠剤形態である、請求項１に記載の組成
    物。
  5. 【請求項５】エリスロマイシン誘導体がクラリスロマイ
    シンである、請求項１に記載の組成物。
  6. 【請求項６】水溶性アルギン酸塩がアルギン酸ナトリウ
    ムである、請求項１に記載の組成物。
  7. 【請求項７】アルギン酸の錯塩がアルギン酸ナトリウム
    −カルシウムである、請求項１に記載の組成物。
  8. 【請求項８】有機カルボン酸が、酒石酸、コハク酸、グ
    ルタル酸、マレイン酸及びクエン酸からなる群から選択
    される、請求項１に記載の組成物。
  9. 【請求項９】有機カルボン酸がクエン酸である、請求項
    ８に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】アルギン酸の錯塩に対する水溶性アルギ
    ン酸塩の重量比が約16:1〜1:1である、請求項１に記載
    の組成物。
  11. 【請求項１１】アルギン酸ナトリウム−カルシウムに対
    するアルギン酸ナトリウムの重量比が約16:1〜1:1であ
    る、請求項10に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】アルギン酸ナトリウム−カルシウムに対
    するアルギン酸ナトリウムの重量比が約8:1〜2:1であ
    る、請求項11に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】エリスロマイシン誘導体に対する有機カ
    ルボン酸のモル比が約0.2:1〜5:1である、請求項１に記
    載の組成物。
  14. 【請求項１４】エリスロマイシン誘導体に対する有機カ
    ルボン酸のモル比が約1:1である、請求項１に記載の組
    成物。
  15. 【請求項１５】エリスロマイシン誘導体が、エリスロマ
    イシン、ジリスロマイシン、アジスロマイシン、ロキシ
    スロマイシン及びABT−229からなる群から選択される、
    請求項１に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】１日１回の経口投与用に適合された制御
    放出固体医薬組成物であって、 約500mgのエリスロマイシン誘導体； 約75〜400mgのアルギン酸ナトリウム； 約10〜400mgのアルギン酸ナトリウム−カルシウム；及
    び 約128mgのクエン酸 を含んで成り、 該エリスロマイシン誘導体の生物学的利用率が該エリス
    ロマイシン誘導体の即時放出医薬組成物での生物学的利
    用率と実質的に同等であり、濃度／時間曲線下面積が該
    エリスロマイシン誘導体の即時放出医薬製剤での濃度／
    時間曲線下面積と同等に保持されている、上記制御放出
    固体医薬組成物。
  17. 【請求項１７】約80〜200mgのアルギン酸ナトリウム及
    び約10〜40mgのアルギン酸ナトリウム−カルシウムを含
    む、請求項16に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】約120mgのアルギン酸ナトリウム及び約1
    5mgのアルギン酸ナトリウム−カルシウムを含む、請求
    項17に記載の組成物。
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Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA41995C2 (uk) * 1994-05-06 2001-10-15 Пфайзер Інк. Лікарська форма азитроміцину з контрольованим вивільненням ( варіанти ), спосіб її введення, спосіб її виготовлення і спосіб лікування інфекційних захворювань ссавців з її використанням ( варіанти )
TW487582B (en) * 1995-08-11 2002-05-21 Nissan Chemical Ind Ltd Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state
US20050064033A1 (en) * 1997-04-11 2005-03-24 Notario Gerard F. Extended release formulations of erythromycin derivatives
US6551616B1 (en) * 1997-04-11 2003-04-22 Abbott Laboratories Extended release formulations of erythromycin derivatives
US6010718A (en) * 1997-04-11 2000-01-04 Abbott Laboratories Extended release formulations of erythromycin derivatives
SI20108B (en) * 1997-06-11 2001-12-31 Abbott Lab A controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
US6156771A (en) * 1997-08-28 2000-12-05 Rubin; Walter Method for alleviation of lower gastrointestinal disorders in a human patient
WO1999049863A1 (fr) * 1998-03-26 1999-10-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Preparations a liberation prolongee
EE05054B1 (et) * 1998-08-21 2008-08-15 Novartis Ag 5-HT4 agonisti v?i antagonisti peroraalne ravimkoostis ja selle kasutamine meditsiinis
IT1313610B1 (it) 1999-08-09 2002-09-09 S I F I Societa Ind Farmaceuti Processo per la preparazione di formulazioni acquose per uso oftalmico
TR200000054A2 (tr) * 2000-01-05 2001-08-21 Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. Anoni̇m Şi̇rketi̇ Klaritromisin içeren sürekli salım sağlayan tablet formülasyonları.
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6565882B2 (en) * 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
CZ20023167A3 (cs) * 2000-02-29 2003-10-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Způsob přípravy klaritromycinu a klaritromycinového meziproduktu, v podstatě prostého oximu a farmaceutický prostředek, který jej obsahuje
AU2001263812B2 (en) * 2000-03-28 2004-09-23 Sandoz Ag Granulated particles with masked taste
DE10031043A1 (de) * 2000-06-26 2002-02-14 Bayer Ag Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
IN192748B (ja) * 2000-08-29 2004-05-15 Ranbaxy Lab Ltd
US6541014B2 (en) * 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20020068078A1 (en) * 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US20020197314A1 (en) * 2001-02-23 2002-12-26 Rudnic Edward M. Anti-fungal composition
US6673369B2 (en) 2001-08-29 2004-01-06 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release formulation
HUP0500791A2 (en) * 2001-08-29 2006-09-28 Ranbaxy Lab Ltd Controlled release formulation of clarithromycin or tinidazol
US6642276B2 (en) * 2001-10-01 2003-11-04 M/S Ind-Swift Limited Controlled release macrolide pharmaceutical formulations
US20030091627A1 (en) * 2001-10-31 2003-05-15 Vinay Sharma Rate-controlled delivery of macrolides
US7037523B2 (en) * 2001-11-02 2006-05-02 Wockhardt Limited Controlled release compositions for macrolide antimicrobial agents
US20030181488A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
EP1485078B1 (en) * 2002-03-15 2012-09-26 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the treatment of irritable bowel syndrome
AU2003245504A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-31 Andrx Corporation Pharmaceutical compositions for drugs having ph-dependentsolubility
US20060083759A1 (en) * 2002-07-17 2006-04-20 Aleksander Resman Stabilization of the profile of release of active substances from a formulation
SI21300A (sl) * 2002-10-08 2004-04-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Farmacevtske formulacije z alginati
US20040132826A1 (en) * 2002-10-25 2004-07-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
US20060003004A1 (en) * 2002-10-25 2006-01-05 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
GB0230034D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
AU2004207578B2 (en) * 2003-01-28 2007-06-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration
US20040185097A1 (en) * 2003-01-31 2004-09-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof
NZ543395A (en) * 2003-05-06 2008-04-30 Nirmal Mulye Controlled release formulation of erythromycin derivatives
US7063862B2 (en) * 2003-06-03 2006-06-20 Biokey, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating
CA2675724C (en) * 2003-06-16 2012-12-04 Andrx Pharmaceuticals, Llc Oral extended-release composition
US20050053658A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-10 Venkatesh Gopi M. Extended release systems for macrolide antibiotics
US8313776B2 (en) * 2003-07-21 2012-11-20 Shionogi Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
JP2006528185A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
US8313775B2 (en) * 2003-07-21 2012-11-20 Shionogi Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005016311A1 (en) * 2003-08-11 2005-02-24 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
JP2007502294A (ja) * 2003-08-12 2007-02-08 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
EP1658034A4 (en) * 2003-08-29 2011-06-22 Middlebrook Pharmaceuticals Inc ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION
JP2007513869A (ja) * 2003-09-15 2007-05-31 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
CA2540104A1 (en) * 2003-09-30 2005-04-07 Solubest Ltd. Water soluble nanoparticles comprising inclusion complexes
RU2006119453A (ru) * 2003-12-04 2007-12-20 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Получение посредством основанных на применении жидкостей способов лекарственные формы азитромицина с большим количеством частиц
WO2005053639A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers
WO2005053656A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate crystalline drug compositions containing preferably a poloxamer and a glyceride
WO2005053651A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate compositions with improved stability
WO2005053652A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride
US6984403B2 (en) * 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
CA2547773A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate azithromycin compositions containing preferably a poloxamer and a glyceride
WO2005053655A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Method for making pharmaceutical multiparticulates
WO2005062898A2 (en) * 2003-12-24 2005-07-14 Advancis Pharmaceutical Corporation Enhanced absorption of modified release dosage forms
CN100435847C (zh) * 2004-05-13 2008-11-26 宝龄富锦生技股份有限公司 含有难溶解性主药之持续释放配方
US20050260263A1 (en) * 2004-05-18 2005-11-24 Panion & Bf Biotech Inc. Sustained release formulation for sparingly soluble main drugs
CA2572223C (en) 2004-06-25 2014-08-12 The Johns Hopkins University Angiogenesis inhibitors
JP2008505124A (ja) * 2004-07-02 2008-02-21 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション パルス送達用錠剤
CN1322866C (zh) * 2004-10-12 2007-06-27 广州贝氏药业有限公司 一种多单元缓释制剂
DE102005042875A1 (de) * 2004-12-23 2006-09-21 Grünenthal GmbH Schnell freisetzende Darreichungsformen für Antibiotika
US20070015719A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate clarithromycin formulations
US20070128272A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-07 Zerbe Horst G Multi-vitamin and mineral supplement
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
BRPI0707324A2 (pt) * 2006-01-27 2011-05-03 Eurand Inc sistemas de fornecimento de fármaco compreendendo agente de bloqueio de serotonina 5-ht3 seletivo fracamente básico e ácidos orgánicos
NZ569984A (en) * 2006-01-27 2011-06-30 Eurand Inc Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids
US8299052B2 (en) 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
EP2030613A1 (en) * 2007-08-17 2009-03-04 Abbott GmbH & Co. KG Preparation of compositions with essentially noncrystalline embedded macrolide antibiotics
PT2234607E (pt) * 2007-12-28 2011-09-30 Acraf Formulação de libertação lenta com base numa associação de glicogénio e alginato
US8133506B2 (en) * 2008-03-12 2012-03-13 Aptalis Pharmatech, Inc. Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids
US8729097B2 (en) 2008-10-06 2014-05-20 The Johns Hopkins University Quinoline compounds as inhibitors of angiogenesis, human methionine aminopeptidase, and SIRT1, and methods of treating disorders
WO2010138054A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Tetra Laval Holdings & Finance S.A. Packaging material comprising magnetisable portions
US20110003005A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-06 Gopi Venkatesh Methods of Treating PDNV and PONV with Extended Release Ondansetron Compositions
EP2451444A1 (en) * 2009-07-07 2012-05-16 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Formulations of 6- (5-chloro-2-pyridyl) - 5- [ (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy]- 7-0x0-6, 7- dihydro- 5h- phyrrolo [3, 4-b]pyrazine
EP2283824B1 (en) 2009-07-30 2017-04-19 Special Products Line S.p.A. Compositions and formulations based on swellable matrices for sustained release of poorly soluble drugs such as clarithromycin
WO2011026234A1 (en) * 2009-09-02 2011-03-10 Bernard Charles Sherman Clarithromycin extended-release tablet
CN102106807B (zh) 2009-12-29 2013-03-27 上海中西制药有限公司 一种固体制剂的制备方法及所得固体制剂
US9011912B2 (en) 2010-10-07 2015-04-21 Abon Pharmaceuticals, Llc Extended-release oral dosage forms for poorly soluble amine drugs
WO2012083017A2 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Celgene Corporation Controlled release oral dosage forms of poorly soluble drugs and uses thereof
US9532977B2 (en) 2010-12-16 2017-01-03 Celgene Corporation Controlled release oral dosage forms of poorly soluble drugs and uses thereof
DE102013202703B4 (de) 2013-02-20 2020-03-12 Siemens Healthcare Gmbh Vorrichtung und Verfahren zur Kollisionserkennung bei einem medizintechnischen Gerät
BR112015025460B1 (pt) 2013-04-07 2024-01-02 The Broad Institute, Inc. Método para a produção de uma vacina personalizada contra a neoplasia para um indivíduo diagnosticado como tendo uma neoplasia, vacina personalizada e uso da mesma
WO2015077717A1 (en) 2013-11-25 2015-05-28 The Broad Institute Inc. Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer by means of the dna methylation status
WO2015085147A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 The Broad Institute Inc. Polymorphic gene typing and somatic change detection using sequencing data
CA2934073A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 The Broad Institute, Inc. Combination therapy with neoantigen vaccine
EP3234193B1 (en) 2014-12-19 2020-07-15 Massachusetts Institute of Technology Molecular biomarkers for cancer immunotherapy
EP3757211A1 (en) 2014-12-19 2020-12-30 The Broad Institute, Inc. Methods for profiling the t-cell-receptor repertoire
RU2020132040A (ru) 2015-05-20 2020-10-12 Те Брод Инститьют Инк. Общие неоантигены
WO2017027778A1 (en) * 2015-08-13 2017-02-16 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Calcium alginate dosage formulations, and methods of making and using thereof
EP3373916A1 (en) 2015-11-11 2018-09-19 Celgene Corporation Controlled release oral dosage forms of poorly soluble drugs and uses thereof
WO2017184590A1 (en) 2016-04-18 2017-10-26 The Broad Institute Inc. Improved hla epitope prediction
WO2018140391A1 (en) 2017-01-24 2018-08-02 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for detecting a mutant variant of a polynucleotide
WO2018207188A1 (en) * 2017-05-11 2018-11-15 Steadymed, Ltd. Enhanced solubility drug-containing formulations
WO2020072700A1 (en) 2018-10-02 2020-04-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hla single allele lines
US20220062394A1 (en) 2018-12-17 2022-03-03 The Broad Institute, Inc. Methods for identifying neoantigens
CN111184699A (zh) * 2020-04-09 2020-05-22 河北大学 一种硝苯地平控释胶囊及其制备方法
KR20230029673A (ko) 2020-05-26 2023-03-03 디오니스 테라퓨틱스, 아이엔씨. 핵산 인공 미니-프로테옴 라이브러리
WO2023076733A1 (en) 2021-11-01 2023-05-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Biologically selected nucleic acid artificial mini-proteome libraries

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4296140A (en) * 1977-03-08 1981-10-20 Tri/Valley Growers Molded gelled pimiento body
GB1566609A (en) * 1977-03-10 1980-05-08 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions containing cholestyramine and alginic acid
US4289751A (en) * 1979-06-29 1981-09-15 Merck & Co., Inc. Effervescent enteric-coated formulation of soluble form of erythromycin and therapeutic use thereof
JPS60163823A (ja) * 1984-02-03 1985-08-26 Taisho Pharmaceut Co Ltd 経口投与製剤
ATE66143T1 (de) * 1985-01-11 1991-08-15 Abbott Lab Feste zubereitung mit langsamer freisetzung.
US5498424A (en) * 1994-11-30 1996-03-12 Klein; Ira Method of treating obesity

Also Published As

Publication number Publication date
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