PT103379B

PT103379B - Formulação de libertação controlada para drogas básicas francamente solúveis

Info

Publication number: PT103379B
Application number: PT103379A
Authority: PT
Inventors: Neville W Board; Alan F Carmody; Liam C Feely; Brian C Withers
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 1995-12-19
Filing date: 2005-11-08
Publication date: 2007-02-28
Also published as: WO1997022335A1; CN1205629A; CZ289158B6; DE69600620D1; UA40663C2; NZ323332A; TR199800777T2; HUP9800516A3; CA2209714A1; PL321363A1; ZA9610110B; US5705190A; TW429154B; IL121275A; PL186696B1; HUP9800516A2; DE69600620T2; CA2209714C; EP0799028B1; AT7918U1

Abstract

DESCREVE-SE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA, ORAL, DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA, PARA UM REGIME DE DOSAGEM DIÁRIA REDUZIDA, EM QUE O INGREDIENTE TERAPÊUTICO É UMA DROGA BÁSICA FRACAMENTE SOLÚVEL. A FORMULAÇÃO COMPREENDE A UTILIZAÇÃO DE UM SAL ALGINATO SOLÚVEL EM ÁGUA, UM SAL COMPLEXO DE ÁCIDO ALGINICO E UM ÁCIDO CARBOXÍLICO ORGÂNICO, EM MISTURA COM A DROGA TERAPÊUTICA. DESCREVE-SE IGUALMENTE UMA CONCRETIZAÇÃO PARTICULAR COMPREENDENDO UMA FORMA DE DOSAGEM DE UMA VEZ POR DIA PARA CLARITROMICINA.

Description

DESCRIÇÃO

Formulação de libertação controlada para drogas básicas fracamente solúveis

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a uma forma de dosagem oral de libertação lenta controlada para pelo menos uma droga básica fracamente solúvel útil para reduzir o regime de dosagem diária. Mais particularmente, a invenção refere-se a uma formulação para administração de claritromicina uma vez por dia.

Antecedentes da Invenção advento das formas de dosagem de libertação controlada proporcionou um beneficio para a indústria farmacêutica. As formulações de libertação controlada têm possibilitado reduzir os regimes de dosagem de drogas, especialmente as de administração oral a pacientes ambulatórios.

As vantagens dos regimes de dosagem reduzida para os pacientes ambulatórios são a conveniência e, de forma ainda mais importante, a maior segurança de cumprimento. Por exemplo, a redução de um regime de dosagem de quatro vezes por dia (q.i.d.) para três vezes por dia (t.i.d.) permite que o paciente tome a droga prescrita durante o período diurno. Uma redução de um regime de dosagem para duas vezes por dia (b.i.d) permite que o paciente tome a droga prescrita de manhã e à noite o que se torna ainda mais conveniente; e.g. o paciente não tem necessidade de transportar consigo uma dose adicional quando está longe de casa. Evidentemente, a forma de dosagem mais conveniente é um regime de dosagem de uma vez por dia. Infelizmente, as propriedades farmacocinéticas (e.g.) absorção, eliminação e metabolismo) da maior parte das drogas não permite que elas sejam preparadas facilmente numa forma de dosagem única de modo a proporcionar uma libertação controlada eficiente da droga ao longo de um período de 24 horas com biodisponibilidade reprodutível.

Um método de melhorar as preparações sólidas de libertação lenta controlada tem sido o desenvolvimento de preparações contendo um gel alginato. Tipicamente, um alginato solúvel em água tal como alginato de sódio e iões cálcio na forma de um sal de cálcio são levados a reagir para reticular o alginato convertendo-o num gel de alginato de cálcio insolúvel. Pela adição de um ácido forte à mistura de alginato de sódio e sal de cálcio, o sal de cálcio é lentamente ionizado para dar iões cálcio. Os iões cálcio reagem então com o alginato solúvel para formar um gel insolúvel de alginato de cálcio. A gelificação processa-se através da ionização gradual do sal de cálcio. Com estas formulações, as propriedades de libertação controlada do gel alginato têm sido variadas fazendo variar o peso molecular de alginato, a concentração de alginato, o tipo de agente reticulante catião polivalente ou a concentração do catião.

A Patente Europeia concedida 1880040-B1 e a sua contrapartida, patente U.S. 4,842,866 descrevem uma composição de alginato, do tipo gel, melhorada que é lentamente solúvel em fluidos corporais tais como os do tracto gastrointestinal (GI) contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapeuticamente activo que é gradualmente libertado como o hidrato de alginato, caracterizada por estarem presentes na preparação tanto um alginato solúvel em água, especialmente alginato de sódio, como um sal complexo de ácido alginico, especialmente alginato de sódio-cálcio possuindo um catião que por si só origina um sal alginato solúvel e outro catião que por si só origina um sal alginato insolúvel. A descrição da contra-partida U.S. 4,842,866 é aqui incorporada como referência na sua totalidade.

No entanto, a utilização da tecnologia desenvolvida, nas patentes acima mencionadas, não demonstrou ser aplicável com drogas fracamente solúveis em água. Por exemplo, um estudo de libertação de droga in vitro a partir de uma formulação de alginato de claritromicina demonstrou que esta era muito lenta. Da mesma forma, com a eritromicina, os estudos animais in vivo demonstraram que não era possível obter formulações de libertação controlada reprodutivelmente biodisponíveis usando alginatos ou quaisquer outros comprimidos de hidrogei monolítico. Concluiu-se que os macrólidos tais como a eritromicina num único comprimido de hidrogei monolítico não produzirão uma forma de dosagem de libertação controlada adequada devido a problemas de instabilidade ácida, fraca solubilidade da droga e trânsito GI variável.

Uma formulação oral contendo 6-0-metileritromicina A e ácido cítrico com biodisponibilidade melhorada foi relatada na Patente Japonesa disponível ao público 163823/1985, tal como resumido em WPI Conta N° 85-247033/40.

Constitui um objecto da presente invenção reduzir o regime de dosagem diária de uma droga básica fracamente solúvel em água com uma formulação de libertação controlada.

A presente invenção ultrapassa os problemas da libertação lenta e da absorção potencialmente fraca ou variável de drogas básicas fracamente solúveis, combinando um ácido orgânico e a droga na formulação do alginato.

Sumário da Invenção

A presente invenção proporciona uma redução da dosagem diária de drogas básicas fracamente solúveis por aplicação da matriz de alginato com a incorporação de um ácido orgânico. A solubilidade de uma droga básica diminui à medida que ela procede distalmente em direcção ao intestino grosso (pH 8,0) enquanto que é solúvel no estômago e na região superior ou próxima do intestino delgado. Assim, uma droga básica fracamente solúvel em água conduzirá a que fique disponível menos droga para absorção no intestino inferior ou distai. A inclusão do ácido orgânico dentro da formulação ultrapassou este problema. Sem se pretender ficar ligado a nenhuma teoria em particular, crê-se que a formulação com o ácido orgânico cria um microambiente de baixo pH para aumentar a solubilidade da droga no seio da forma de dosagem à medida que esta avança ao longo do tracto GI.

Assim, a presente invenção inclui uma composição farmacêutica sólida de libertação controlada, adaptada para administração oral compreendendo:

uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma droga básica com uma solubilidade em água de menos do que 1 parte por 30 partes de água;

um sal alginato solúvel em água;

um sal complexo de ácido algínico, e uma quantidade eficaz de um ácido carboxílico orgânico para facilitar a dissolução da droga básica.

Um aspecto particular da presente invenção é a preparação de um regime de dosagem numa só vez por dia para claritromicina que vulgarmente é administrada duas vezes por dia como um comprimido de 250 mg ou 500 mg dependendo do tipo de infecção bacteriana a ser tratada. 0 local exacto de absorção de claritromicina in vivo é incerto. No entanto, sabe-se que a claritromicina é muito solúvel no estômago (pH 1,2) e fracamente solúvel na região superior do intestino delgado (pH 5,0) onde é mais provável que a absorção tenha lugar. Uma vez que a solubilidade da droga decresce na porção inferior do intestino (pH 6 a 8) isto leva a que fique menos droga disponível para absorção. A presente invenção proporciona uma forma de ultrapassar este problema pela utilização da formulação de alginato com um ácido orgânico, particularmente, por exemplo, ácido cítrico.

Assim, um segundo aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica sólida de libertação controlada adaptada para administração oral de um regime de dosagem de uma só vez por dia compreendendo:

cerca de 500 mg de claritromicina;

de cerca de 75 a 400 mg de alginato de sódio;

de cerca de 10 a 400 mg de alginato de sódio-cálcio e cerca de 128 mg de ácido cítrico.

Descrição Detalhada da Concretização Preferida

O objecto da presente invenção é proporcionar uma composição farmacêutica de libertação controlada na qual uma droga básica fracamente solúvel pode ser libertada continuamente da forma de dosagem, à medida que esta progride ao longo do tracto GI.

A presente invenção proporciona assim um regime de dosagem diária, numa só administração, de pelo menos uma droga básica fracamente solúvel por administração de uma composição farmacêutica sólida de libertação controlada adaptada para administração oral a um paciente necessitado. Uma composição preferida encontra-se na forma de comprimido.

Uma droga básica fracamente ou levemente solúvel em água é uma droga que tem uma solubilidade de menos do que 1 parte em 30 partes de água. A presente invenção pode ser aplicada a drogas ainda menos solúveis, por exemplo até uma solubilidade de uma parte em 10000 partes de água.

A título de exemplo, drogas básicas levemente solúveis incluem antibióticos tais como, por exemplo, sulfametoxazole com uma solubilidade de 1 em 3400 (partes de água) ; tetraciclina, 1 em 2500, metronidazole e cimetidina (um antagonista do receptor da histamina H₂ para o tratamento de úlceras) , ambos cerca de 1 em 100 a 1 em 1000; indapamida (um anti-hipertensor/diurético) 1 em mais de 10000; atenolol (um anti-hipertensor) cerca de 1 em 30 a 1 em 100; diazepam (tranquilizante), variando de 1 em 1000 a 1 em 10000.

Como droga básica preferida, a presente invenção inclui macrólidos que são também fracamente solúveis. Exemplos de macrólidos são a eritromicina com uma solubilidade de uma parte em 1000 partes de água; diritromicina, com propriedades de solubilidade semelhantes às da eritromicina; josamicina, midecamicina, quitasamicina, as três sendo muito ligeiramente solúveis em água, variando entre cerca de 1 em 1000 a 1 em 10000; e tilosina que é usada apenas para fins veterinários e com uma solubilidade que varia entre cerca de 1 em 100 a 1 em

1000. Outros macrólidos que podem ser incluídos são, por exemplo, roxitromicina, roquitamicina, miocamicina, fluritromicina, rosaramicina, compostos designados por ABT-229 ou ABT-269.

oleandomicina, azitromicina e

O macrólido mais preferido para a presente possuindo uma solubilidade 1000 partes de água.

invenção é a de cerca de claritromicina uma parte em

A composição farmacêutica da presente invenção pode incluir outras drogas em combinação com uma droga básica fracamente solúvel sempre que essa terapia de combinação conhecida seja requerida ou benéfica.

Assim, por exemplo, com macrólidos, a eritromicina ou claritromicina podem ser formuladas em combinação com uma preparação para terapia padrão de gastrites, úlceras ou doença de refluxo esofágico (GERD), tais como preparações contendo medicamentos anti-úlcera ou anti-gastrite; e.g. seleccionados de entre compostos inibidores da secreção gástrica tais como omeprazole, cimetidina, ranitidina, lansoprazole, pantoprazole, sucralfato, famotidina ou nizatidina ou antiácidos tais como hidróxido de magnésio, hidróxido de alumínio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, simeticona ou hidróxido de aluminomagnésio ou seus hidratos (tais como o mono-hidrato conhecido como magaldrato).

Outro macrólido, em particular, eritromicina ou claritromicina, composição farmacêutica da presente invenção pode ser adaptado para ser administrado em combinação com uma preparação contendo sais de bismuto tais como subcitrato de bismuto, subsalicilato de bismuto, subcarbonato de bismuto, subnitrato de bismuto ou subgalhato de bismuto.

A quantidade de droga ou drogas na composição farmacêutica pode variar desde cerca de 40 a 75% da composição total ou comprimido. Para a claritromicina, a quantidade pode preferivelmente variar acima de 50% e até 75% do peso da composição total ou comprimido.

A taxa de libertação da formulação é controlada usando uma matriz com base num sal alginato solúvel em água e num sal complexo de ácido alginico.

Apesar de o alginato de sódio ser normalmente empregue na prática da presente invenção, o catião sódio pode ser substituído por outro catião; e.g. potássio, ou outro metal alcalino, magnésio ou amónio para dar um sal alginato solúvel. Assim, o alginato pode também ser, por exemplo, alginato de potássio ou alginato de amónio.

sal complexo de ácido alginico é um sal complexo de sódio-cálcio de ácido alginico no qual a quantidade de cálcio é controlada de modo preciso e que é auto-gelificante, sem necessidade de reagir com o ácido do estômago ou com iões cálcio adicionais. Apesar de o alginato de sódio-cálcio ser normalmente empregue na prática da presente invenção, o ião sódio pode ser substituído por outro catião que origine um sal alginato solúvel; e.g. potássio ou outro metal alcalino, magnésio ou amónio e o catião cálcio pode também ser substituído por outro catião polivalente (excepto magnésio) que origine um sal alginato insolúvel, e.g. estrôncio, ferro ou bário. As preparações mais preferidas aqui descritas incluem tipicamente alginato de sódio, por exemplo, o fabricado e vendido pela Alginate Industries, Ltd, Inglaterra sob a marca comercial Manucol e o alginato de sódio-cálcio fabricado e vendido pela Kelco Division da Merck e Co, Inc. San Diego, Califórnia, E.U.A, sob a marca comercial Kelset.

A razão em peso de sal alginato solúvel para sal complexo de ácido alginico pode variar desde cerca de 16:1 a 1:1, preferivelmente desde cerca de 8:1 a 2:1. A mesma razão aplica-se, evidentemente, à razão de alginato de sódio para alginato de sódio-cálcio. A combinação de alginato solúvel e sal complexo para formar um sal insolúvel foi descrita na arte na Patente Europeia 188040, tal como mencionado acima, para proporcionar formulações de libertação controlada.

O ácido orgânico requerido na formulação de libertação controlada da presente invenção é uma quantidade de ácido eficaz para criar um microambiente de baixo pH, inferior a 7,0, na proximidade da forma de dosagem hidratante. Visto de outra forma, uma quantidade eficaz de ácido orgânico é a quantidade que facilita a dissolução da droga básica através do tracto GI. A quantidade precisa pode variar dependendo do ácido usado e da selecção da droga básica tal como será evidente para um perito na arte. A razão é uma razão molar e pode variar desde cerca de 0,2:1 a 5:1 de ácido para droga. Preferivelmente, é usada uma razão molar de ácido para droga de 1:1.

O ácido orgânico para os fins da presente invenção inclui qualquer ácido orgânico carboxilico, preferivelmente um ácido orgânico carboxilico alifático possuindo entre 3 e 20 átomos de carbono. São preferidos, por exemplo, o ácido tartárico, o ácido málico, o ácido succinico, o ácido glutárico, o ácido glutâmico, o ácido maleico, o ácido mandélico e o ácido cítrico. O ácido mais preferido é o ácido cítrico.

Uma concretização particular e preferida da presente invenção é uma composição farmacêutica sólida de libertação controlada, adaptada para administração oral num regime de dosagem diária, compreendendo:

cerca de 500 mg de claritromicina;

de cerca de 75 a 400 mg de alginato de sódio;

Preferivelmente, a composição contém de cerca de 80 a 200 mg de alginato de sódio e de cerca de 10 a 40 mg de alginato de sódio-cálcio. Muito preferivelmente, a composição contém cerca de 120 mg de alginato de sódio e cerca de 15 mg de alginato de sódio-cálcio.

A composição está também preferivelmente na forma de um comprimido mas pode também estar na forma de uma cápsula ou de peletes/grânulos.

Outros ingredientes usualmente usados numa preparação de acordo com a farmaceuticamente invenção podem incluir excipientes aceitáveis, tais como conservantes, diluentes; e.g. amido ou celulose microcristalina; ligantes tais como amido, polivinilpirrolidona (povidona) e carboximetilcelulose sódica; agentes de escoamento ou lubrificantes, tais como talco e estearato de magnésio;

agentes encorpantes, tais como lactose e agentes corantes aprovados. A forma de dosagem pode também ser revestida com materiais não especificamente concebidos para o controlo ou modificação da libertação da droga.

A preparação pode ser processada em comprimidos, supositórios ou ser usada para o enchimento de cápsulas. A preparação pode também ser revestida quando desejado, por exemplo, para mascarar uma preparação que, de outro modo, teria um sabor amargo.

A título de exemplo da presente invenção, estudos de biodisponibilidade numa formulação representativa da presente invenção contendo claritromicina, 500 mg, demonstraram atingir os critérios de aceitação para uma formulação de dosagem diária numa só toma bem sucedida. Isto significa que atingiu uma área sob a curva AUC0-24 pelo menos equivalente à do regime de dosagem de 250 mg duas vezes por dia (BID) e que as concentrações de claritromicina no plasma às 24 horas eram similares às do regime de dosagem de 250 mg BID.

Exemplos

Exemplo 1

Detalhes do Fabrico de Comprimidos la Granulação de libertação controlada

Todas as formulações em comprimido usaram o método geral de formulação seguinte. A droga activa, polímero, agente ligante e excipientes restantes foram peneirados através de um peneiro de abertura de malha 850 pm, para remover quaisquer aglomerados maiores. O material peneirado foi então misturado a seco usando um misturador planetário ajustado na velocidade mais baixa durante 5 minutos. O material misturado foi granulado por adição de uma solução 50/50 v/v de álcool e água em pequenas quantidades até se obter uma massa granulada adequada. A massa húmida foi passada através de um peneiro de abertura de malha 4,0 mm para cima de tabuleiros revestidos com papel e seca numa estufa de ar quente a 50°C até o granulado apresentar um teor de humidade inferior a 4% p/p (determinado usando uma balança Sartorius IR, Modelo YTC01L. Condições: 98 °C durante 15 minutos). Finalmente, o granulado seco foi passado através de um peneiro de abertura de malha 850 μπι e misturado com lubrificantes de comprimidos durante 5 minutos, usando um misturador planetário regulado para a velocidade mais baixa.

lb. Compressão

Os comprimidos foram comprimidos usando uma máquina de formação de comprimidos rotativa, equipada com punções ovais. As formulações individuais A, B e C foram comprimidas até uma tensão de esmagamento de comprimidos que produzisse comprimidos de espessura e friabilidade adequadas. As composições dos comprimidos são dadas na Tabela 1.

Formulação:	A	B	c
Ingredientes	mg/comprimido	mg/comprimido	mg/comprimido
Claritromicina	500	500	500
Ácido cítrico anidro USP	128	128	128
Alginato de sódio	80	120	180
Alginato de sódio-cálcio	10	15	22,5
Lactose 300 mesh	100	100	100
Povidone K (29-32)	30	30	30
Talco, pó purificado	30	30	30
Ácido esteárico	21	21	21
Estearato de magnésio	10	10	10

Exemplo 2

Estudo de biodisponibilidade

2a Materiais e Provisões

Um estudo comparou os perfis de concentração no plasma das três formulações de 500 mg, de administração uma vez por dia (QD), A, B e C, acima, com um regime de dosagem duas vezes por dia do comprimido de 250 mg BIAXIN® comercialmente disponível como controlo (ie, 250 mg BID, aqui referido como Formulação D) em estado estacionário. Os critérios de aceitação para uma formulação QD bem sucedida foram:

• AUCo-24 pelo menos equivalente ao regime de dosagem de

250 mg duas vezes por dia (BID).

• Concentrações de claritromicina no plasma a 24 horas equivalente ao regime de dosagem de 250 mg BID.

2b. Concepção do Estudo e Resultados estudo foi conduzido como um estudo equilibrado cruzado de Fase 1, de doses múltiplas, aberto, aleatório em quatro períodos. Os pacientes adequados foram seleccionados com uma história completa, exame físico e perfil laboratorial, incluindo o estabelecimento de parâmetros hematológicos, renais e do fígado.

Oito voluntários saudáveis do sexo masculino tendo entre 18 e 50 anos de idade foram doseados na manhã dos dias 1, 2 e 3 em cada um dos quatro períodos de estudo. A formulação D (BIAXIN® claritromicina 250 mg) foi também doseada na manhã dos dias 1, 2 e 3 em cada um dos períodos de estudo. Cada sujeito recebeu todas as formulações até ao final do estudo.

Recolheram-se amostras de sangue antes do doseamento no dia 3 (0 horas) e 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 e 24 horas após a dosagem. Todas as amostras foram transferidas para tubos de recolha heparinizados e centrifugadas. O plasma separado foi dividido em volumes iguais e transferido para tubos adequadamente etiquetados e imediatamente congelados. As amostras de plasma foram mantidas congeladas até serem ensaiadas.

As amostras de plasma foram ensaiadas usando o bioensaio de placa larga. Este método mediu a actividade antibiótica total e expressa os resultados em termos de claritromicina, mcg/ml.

2c Resultados e Análise Estatística

A bioequivalência entre as três formulações de administração uma vez por dia e o comprimido padrão foi estabelecida por um procedimento de teste t uni e bilateral. Os intervalos de confiança a 90% foram calculados a partir dos logaritmos naturais de AUC, C_max e concentração às 24 horas. Estas foram obtidas exponenciando os pontos finais dos intervalos de confiança a 90% para a diferença em logaritmos médios. A bioequivalência entre as formulações é inferida se estes limites caírem numa gama de 0.80 a 1,25. Além disso, obtiveram-se intervalos a 90% de confiança para as razões das médias a partir da análise de AUC não transformado e das concentrações às 24 horas. Os resultados destas análises estão sumariados nas Tabelas 3, 4 e 5. Os resultados farmacocinéticos são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2

Resultados Farmacocinéticos

Parâmetro	Fórmula D (250 mg BID)	Fórmula A	Fórmula B	Fórmula C
AUCo-24	32,16*	31,44	32,32	28,69
mcg.h/ml (intervalo)	(25,66-42,70)	(21,16-38,50)	(24,65-40,78)	(24,61-32,74)
Qnax mcg/ml	2,28	2,42	2,41	2,00
(intervalo)	(1,49-3,34)	(1,53-3,26)	(1,81-3,07)	(1,62-2,40)
T_max Horas	2	6	6	6
(intervalo)	(1-4)	(3-8)	(3-8)	(4-10)
Concentração	0,72	0,57	0,65	0,66
mcg/ml a 24 h (intervalo)	(0,53-1,05)	(0,33-0,91)	(0,30-0,87)	(0,37-0,91)

* Uma vez que o programa de amostragem de plasma não monitorizou completamente o segundo comprimido padrão, o valor de AUC₀_₂4 foi calculado multiplicando o valor de AUC₀-24 por 2.

Tabela 3

Resultados da Análise Estatística / AUC

Fórmula	AUCq-24 mcg.h/ml	Biodisponibilidade Relativa (intervalos de confiança a 90%)
		Resultados não transformados	Resultados transformados, Ln
A	31,44	0,98 (0,86-1,10)	0,98 (0,84-1,14)
B	32,32	1,01 (0,88-1,14)	1,01 (0,88-1,16)
C	28,69	0,89 (0,80-0,98)	0,90 (0,80-1,02)

Tabela 4

Resultados da Análise Estatística / Cmax

Fórmula	Cmax mcg/ml	Biodisponibilidade Relativa (intervalos de confiança a 90%)
		Resultados não trans formados	Resultados transformados, Ln
A	2,42	1,06 (0,86-1,26)	1,07 (0,87-1,32)
B	2, 41	1,06 (0,86-1,26)	1,08 (0,90-1,31)
C	2,00	0,88 (0,75-1,01)	0,90 (0,76-1,06)

Tabela 5

Resultados da Análise Estatística / Concentração às 24 horas

Fórmula	Cmax mcg/ml	Biodisponibilidade Relativa (intervalos de confiança a 90%)
		Resultados não transformados	Resultados transformados, Ln
A	0,57	0,79 (0, 62-0, 99)	0,79 (0,63-0,99)
B	0,65	0,90 (0,79-1,01)	0,89 (0,68-1,15)
C	0,66	0,92 (0,76-1,08)	0,90 (0,71-1,15)

2d. Discussão

A razão das médias de AUC, a limites de confiança de 90%, revela que as Formulações A, B e C são bioequivalentes ao regime de dosagem padrão. Todas as três formulações revelaram níveis terapêuticos às C₂4 horas. Os limites de C_max (não transformados) são aceitáveis para a maioria das formulações. Todas as três formulações de administração uma vez por dia demonstraram uma absorção extensiva de claritromicina quando comparadas com a formulação padrão.

As Formulações A e B, apesar de conterem quantidades diferentes de alginatos, produzem perfis in vivo semelhantes. No entanto, estudos anteriores demonstraram que a reprodutibilidade dos perfis de libertação é melhorada aumentando a quantidade de alginato. Assim, a formulação B revelou os melhores resultados globais.

A descrição, exemplos e resultados acima proporcionam uma descrição completa da preparação e utilização da composição da invenção.

Lisboa, __{Q m 2005}

Claims

Reivindicações

1 - Composição farmacêutica sólida de libertação controlada, adaptada para administração oral compreendendo:

uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma droga básica com uma solubilidade em água de menos do que 1 parte por 30 partes de água;

um sal alginato solúvel em água;

um sal complexo de ácido alginico, e uma quantidade eficaz de um ácido carboxilico orgânico para facilitar a dissolução da droga básica.

2 - Composição de acordo com a reivindicação 1, na forma de comprimido. 3 - Composição de acordo com a reivindicação 1, na forma de um regime de dosagem de uma vez por dia. 4 - Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a

droga básica é um macrólido.

5 - Composição de acordo com a reivindicação 4, em que o macrólido é claritromicina. 6 - Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o sal alginato solúvel em água é alginato de sódio. 7 - Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o sal complexo de ácido alginico é alginato de sódio- -cálcio • 8 - Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o

ácido carboxilico orgânico é seleccionado de entre o grupo constituído por ácido tartárico, málico, succínico, glutárico, glutâmico, maleico, mandélico e cítrico.

9 - Composição de acordo com a reivindicação 8, em que o ácido carboxilico orgânico é ácido cítrico.

10. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a razão em peso de sal alginato solúvel para sal complexo de ácido alginico é de cerca de 16:1 a 1:1.

11 - Composição de acordo com a reivindicação 10, em que a razão em peso de alginato de sódio para alginato de sódiocálcio é de cerca de 16:1 a 1:1.
2/2

12 - Composição de acordo com a reivindicação 11, em que a razão em peso de alginato de sódio para alginato de sódiocálcio é de cerca de 8:1 a 2:1.

13 - Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a razão molar de ácido orgânico para droga básica é de cerca de 0,2:1 a 5:1. 14 - Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a razão molar de ácido orgânico para droga básica é de cerca de 1:1. 15 - Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a

droga básica é seleccionada de entre o grupo constituído por sulfametoxazole, metronidazole, cimetidina, indapamida, atenolol e diazepam.

16 - Composição de acordo com a reivindicação 4, em que o macrólido é seleccionado de entre o grupo constituído por eritromicina, diritromicina, azitromicina, roxitromicina e ABT-229.

17 - Composição farmacêutica sólida, de libertação controlada, adaptada para administração oral de um regime de dosagem de uma vez por dia, compreendendo:

cerca de 500 mg de claritromicina;

de cerca de 75 a 400 mg de alginato de sódio-cálcio e cerca de 128 mg de ácido cítrico.

18 - Composição de acordo com a reivindicação 17 compreendendo de cerca de 80 a 200 mg de alginato de sódio, e de cerca de 10 a 40 mg de alginato de sódio-cálcio.

19 - Composição de acordo com a reivindicação 18 compreendendo cerca de 120 mg de alginato de sódio, e cerca de 15 mg de alginato de sódio-cálcio.