KR100632187B1 - 난용성인염기성약물의방출이조절된고형의약제학적조성물 - Google Patents

난용성인염기성약물의방출이조절된고형의약제학적조성물

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Abstract

본 명세서에는 불충분하게 가용성인 염기성 약물을 치료학적 성분으로서 함유하는, 1일 투여 횟수를 감소시키기 위하여 방출 조절된 고형의 경구 투여용 약제학적 조성물이 기술되어 있다. 당해 제형은 수용성 알기네이트 염, 알긴산의 착염 및 유기 카복실산을 치료학적 약물과 함께 포함한다. 본 명세서에는 클라리트로마이신용 1일 1회 투여형을 포함하는 특정 양태가 또한 기술되어 있다.

Description

불충분하게 가용성인 염기성 약물에 대한 방출 조절된 제형{A controlled release formulation for poorly soluble basic drugs}
본 발명은 1일 투여 횟수를 감소시키는데 유용한, 거의 불용성인 하나 이상의 염기성 약물에 대한 서방출되도록 조절된 경구 투여형에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 클라리트로마이신(clarithromycin)의 1일 1회 투여용 제형에 관한 것이다.
방출 조절된 투여형의 출현은 약제학적 산업 분야에 있어서 큰 잇점을 가져 왔다. 방출 조절된 제형은 약물, 특히 외래 환자의 경구 투여용 약물에 대한 투여횟수를 감소시켜 왔다.
이와 같은 외래 환자에 대한 투여 횟수에 있어서의 감소가 가져다 주는 잇점은 편리하다는 것이고 더욱 중요하게는 치료 약물이 상기 외래 환자에게 보다 잘 투약될 수 있다는 것이다. 예를 들면, 투여 횟수를 1일 4회(q.i.d.)에서 1일 3회(t.i.d.)로 감소시키면 환자가 처방된 약물을 활동 시간 내에 복용할 수 있게 된다. 이러한 투여 횟수를 1일 2회(b.i.d.)로 줄이게 되면 상기 환자는 처방된 약물을 아침과 저녁에만 복용하게 되어 약물 복용이 상당히 편리해져서; 예를 들면, 환자가 외출을 하고자 하는 경우에도 약물을 가지고 다닐 필요가 없게 된다. 물론, 가장 편리한 투여형은 1일 1회 복용하는 것이다. 불행하게도, 대부분의 약물의 약력학적 성질(예: 흡수, 제거, 및 대사)로 인해 상기 약물을 단일 경구 투여형으로만들기가 용이하지 않으며 또한 재현가능한 생체 유용성을 지니면서 약물이 24시간 내내 효능있게 방출되도록 조절시키지는 못한다.
서방출되도록 조절된 고형의 제제를 개선시키기 위한 한 방법으로서 알기네이트 겔을 함유하는 제제가 개발되었다. 전형적으로, 나트륨 알기네이트 등의 수용성 알기네이트와 칼슘 염 형태의 칼슘 이온은 반응하여 알기네이트를 가교 결합시켜 상기 알기네이트를 불용성 칼슘 알기네이트 겔로 전환시킨다. 나트륨 알기네이트와 칼슘 염의 혼합물에 강산을 첨가하면, 칼슘 염이 서서히 이온화되어 칼슘 이온을 생성시킨다. 이때, 생성된 칼슘 이온은 가용성 알기네이트와 반응하여 불용성 칼슘 알기네이트 겔을 형성한다. 칼슘 염의 이온화가 점차적으로 진행됨에 따라 겔화도 진행된다. 이들 제형의 경우, 알기네이트 겔의 방출 조절 특성은 알기네이트의 분자량, 알기네이트 농도, 다가 양이온 가교 결합제의 유형 또는 이러한 양이온의 농도를 변화시킴으로써 변화시켜 왔다.
유럽 특허 제188040-B1호 및 이의 대응하는 미국 특허 제4,842,866호에는 수용성 알기네이트, 특히 나트륨 알기네이트와 알긴산의 착염, 특히 나트륨-칼슘 알 기네이트 모두가 제제내에 존재하여 하나의 양이온은 가용성 알기네이트 염만을 생성시키고 또다른 양이온은 불용성 알기네이트 염을 생성시킴을 특징으로 하는, 알기네이트 수화물로서 점차적으로 방출되는 치료학적 유효량의 하나 이상의 치료학적 활성제를 함유하고 체액(예: 위장("GI") 관)에서 서서히 가용성인 개선된 겔 유형의 알기네이트 조성물이 기술되어 있다. 상기 미국 특허 제4,842,866호의 명세서 전문은 본원에서 참조문헌으로 삽입된다.
그러나, 상기 언급된 선행 특허에서 밝힌 기술이 불충분하게 수용성인 약물에도 적용가능한지의 여부는 밝혀지지 않았다. 예를 들면, 클라리트로마이신의 알기네이트 제형으로부터의 시험관내 약물 방출에 관한 연구는 매우 느린 것으로 관찰되었다. 유사하게, 에리트로마이신을 사용한 생체내 동물 연구는 재현가능하게 생체 유용성인 방출 조절된 제형이 알기네이트 또는 기타 어떠한 모노리드식 하이 드로겔 정제를 사용해서는 가능하지 않은 것으로 나타났다. 단순한 모노리드식 하이드로겔 정제 내의 에리트로마이신과 같은 매크로라이드(macrolide)는 산 불안정성, 불충분한 약물 용해도 및 가변적 GI 통과와 같은 문제점으로 인해 적당히 방출조절된 투여형을 만들지 못할 것으로 결론지었다.
생체 유용성이 개선된, 6-0-메틸에리트로마이신 A와 시트르산을 함유하는 경구용 제형이 WPI Account No. 85-247033/40에서 발췌된 바와 같이 일본 특허공개공보 제163823/1985호에 보고되었다.
본 발명의 목적은 방출 조절된 제형을 사용하여 불충분하게 수용성인 염기성약물의 1일 투여 횟수를 감소시키기 위한 것이다.
본 발명은 유기산과 약물을 배합하여 알기네이트 제형으로 만듦으로써, 불충분하게 가용성인 염기성 약물을 사용할 경우의 서방출 및 잠재적으로는 불량하거나 가변적인 흡수에 관한 문제점을 극복해 준다.
발명의 요약
본 발명은 유기 산의 혼입과 함께 알기네이트 매트릭스를 적용함으로써 불충분하게 가용성인 염기성 약물의 1일 투여 횟수를 감소시켜 준다. 염기성 약물의 용해도는 이러한 약물이 대장(pH 8.0)쪽으로 멀리 나아갊에 따라 감소되는 반면, 위에서는 가용성이고 소장 상부 또는 근처 영역에서는 가용성이다. 따라서, 불충분하게 가용성인 염기성 약물은 하부에 존재하는 장에서 흡수되는데 유효한 약물의 양을 감소시켜 줄 것이다. 이러한 제형 내에 유기 산을 혼입시키면 상기와 같은 문제점이 극복된다. 특정의 어떠한 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 유기 산을 함유하는 제형은 낮은 pH의 미소환경을 유발시켜 당해 약물이 GI 관 아래로 이동함에 따라 투여형 내의 상기 약물의 용해도를 증진시키는 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명은
수 용해도가 물 30부당 1부 미만인 하나 이상의 염기성 약물의 치료학적 유효량;
수용성 알기네이트 염;
알긴산의 착염 및
상기 염기성 약물의 해리를 촉진시키는데 유효한 양의 유기 카복실산을 포함하는, 경구 투여용이고 방출 조절된 고형의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정의 국면은 현재 처리할 박테리아 감염 유형에 따라서 1일250mg 또는 500mg 정제로서 2회 투여되고 있는 클라리트로마이신에 대한 1일 1회투여될 수 있는 제제에 관한 것이다. 생체내 클라리트로마이신 흡수의 정확한 위치는 밝혀지지 않았다. 그러나, 클라리트로마이신이 위(pH 1.2)에서 상당히 가용성이고 소장(pH 5.0)의 상부 영역에서 꽤 가용성이어서 이 곳에서 흡수가 거의 대부분 이루어진다는 것은 공지되어 있다. 상기 약물의 용해도가 하부 장(pH 6 내지 8)에서 감소되기 때문에, 이는 흡수에 유용한 약물의 감소를 가져온다. 본 발명은 유기 산, 특히 시트르산을 갖는 알기네이트 제형을 사용함으로써 상기와 같은 문제점을 극복해주는 방안을 제공한다.
따라서, 본 발명의 제2 국면은
클라리트로마이신 약 500mg;
나트륨 알기네이트 약 75 내지 400mg;
나트륨-칼슘 알기네이트 약 10 내지 400mg 및
시트르산 약 l28mg을 포함하는, 1일 1회 투여 방식의 경구 투여용으로 고안되고 방출 조절된 고형의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 불충분하게 가용성인 염기성 약물이 GI 관을 따라 통과됨에 따라 투여형으로부터 지속적으로 방출될 수 있는, 방출 조절된 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 경구 투여용의 방출 조절된 고형의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 불충분하게 가용성인 하나 이상의 염기성 약물에 대한 1일 1회 투여 방식을 제공하는 것이다. 바람직한 조성물은 정제 형태이다.
불충분하게 가용성이거나 거의 수 불용성인 염기성 약물은 물 30부 내에 1부 미만이 용해되는 약물을 의미한다. 본 발명은 심지어, 물 10,000부내에, 예를 들면 1부 이하가 용해되는 가용성이 훨씬 떨어진 약물에도 적용할 수 있다.
한 예로서, 거의 불용성인 염기성 약물은, 예를 들면, 물 3,400부당 1부의 용해도를 갖는 설파메톡사졸; 물 2,500부당 1부의 용해도를 갖는 테트라사이클린;각각 물 100 내지 1,000부당 1부의 용해도를 갖는 메트로니다졸 및 시메티딘(궤양을 치료하기 위한 히스타민 H2 수용체 길항제); 물 10,000부 이상당 1부의 용해도를 갖는 인다파마이드(고혈압 치료제/이뇨제); 물 30부 내지 100부당 1부의 용해도를 갖는 아테놀롤(고혈압 치료제); 물 1,000 내지 물 10,000부당 1부의 용해도를 갖는 디아제팜(정신안정제) 등의 항생제를 포함할 수 있다.
바람직한 염기성 약물로서, 본 발명은 또한 불충분하게 가용성인 매크로라이드를 포함한다. 매크로라이드의 예는 물 1000부당 1부의 용해도를 갖는 에리트로마이신; 에리트로마이신과 유사한 용해도 특성을 나타내는 디리트로마이신; 물 1,000 내지 10,000부당 약 1부의 용해도를 갖는, 수중 용해도가 상당히 낮은 조사마이신, 미데카마이신, 키타사마이신; 및 물 100 내지 1,000부당 약 1부의 용해도를 가지며 수의용으로만 사용되는 틸로신이다. 포함될 수 있는 기타 매크로라이드는, 예를 들면, 록시트로마이신, 로키타마이신, 올레안도마이신, 미오카마이신, 플루리트로마이신, 로사라마이신, 아지트로마이신, 및 ABT-229 또는 ABT-269로 명명된 화합물이다. 본 발명에 가장 바람직한 매크로라이드는 물 1,000부당 약 1부의 용해도를 갖는 클라리트로마이신이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 공지된 배합 치료법이 필요하거나 유익한 어떠한 치료법에서도 기타 약물을 불충분하게 가용성인 염기성 약물과 배합하여 포함할 수 있다.
따라서, 예를 들면, 매크로라이드의 경우에는 에리트로마이신 또는 클라리트로마이신을, 예를 들면, 오메프라졸, 시메티딘, 라니티딘, 란소프라졸, 판토프라졸, 수크랄페이트, 파모티딘 또는 니자티딘 등의 위산 분비 억제 화합물, 또는 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 시메티콘 또는 수산화 알루미늄 마그네슘 또는 이의 수화물(예: 마갈드레이트로서 공지된 1수화물) 등의 제산제 중에서 선택된 궤양 치료제 또는 위염 치료제를 함유하는 제제와 같은 위염, 궤양 또는 위식도 환류 질환(GERD)의 표준 치료법에 사용되는 제제와 배합하여 제형화시킬 수 있다.
또다른 메크로라이드, 특히 에리트로마이신 또는 클라리트로마이신의 경우,본 발명의 약제학적 조성물은 비스무트 서브시트레이트, 비스무트 서브살리실레이트, 비스무트 서브카보네이트, 비스무트 서브니트레이트 또는 비스무트 서브갈레이트 등의 비스무트 염을 함유하는 제제와 배합하여 투여되도록 만들 수 있다.
당해 약제학적 조성물 중의 약물(들)의 양은 총 조성물 또는 정제의 약 40 내지 75%의 범위일 수 있다. 클라리트로마이신의 경우, 이러한 양은 바람직하게는 총 조성물 또는 정제의 중량을 기준하여 50% 이상 내지 75% 이하일 수 있다.
이러한 제형의 방출 속도는 수용성 알기네이트 면과 알긴산의 착염을 기준으로 한 매트릭스를 사용하여 조절한다.
나트륨 알기네이트가 본 발명의 실시에 통상적으로 사용되긴 하지만, 이러한 나트륨 양이온을 또다른 양이온, 예를 들면, 칼륨 또는 기타 알칼리 금속, 마그네슘 또는 암모늄으로 대체시켜 가용성 알기네이트 염을 생성시킬 수 있다. 따라서,알기네이트는, 예를 들면 칼륨 알기네이트 또는 암모늄 알기네이트일 수 있다.
알긴산의 착염은 칼슘의 양이 정확하게 조절되고 위산 또는 부가의 칼슘 이온과 반응될 필요도 없이 자가 -겔화되는 알긴산의 나트륨-칼슘 착염이다. 나트륨-칼슘 알기네이트가 본 발명의 실시에 통상적으로 사용되긴 하지만, 나트륨 양이온이 가용성 알기네이트 염을 생성시키는 또다른 양이온, 예를 들면, 칼륨 또는 기타알칼리 금속, 마그네슘 또는 암모늄으로 대체될 수 있고 또한 상기 칼슘 양이온은 불용성 알기네이트 염을 생성시키는 또다른 다가 양이온(마그네슘은 제외), 예를 들면, 스트론튬, 철 또는 바륨으로 대체시킬 수 있다. 본원에서 언급된 가장 바람직한 제제는 전형적으로 "마누콜(Manucol)"이란 상표명[공급원: Alginate Industries, Ltd., England]으로 시판되고 있는 나트륨 알기네이트; 및 "켈셋트(Kelset)"란 상표명[공급원: Kelco Division of Merck and Co., Inc., San Diego, California, U.S.A.]으로 시판되고 있는 나트륨-칼슘 알기네이트를 포함한다.
가용성 알기네이트 염 대 알긴산의 착염의 중량비는 약 16:1 내지 1:1, 바람직하게는 약 8:1 내지 2:1의 범위일 수 있다. 동일한 비가 물론 나트륨 알기네이트 대 나트륨-칼슘 알기네이트의 중량비에도 적용된다. 가용성 알기네이트와 착염을 배합하여 불용성 염을 형성하는 것은 상기에서 언급된 바와 같은, 방출 조절된 제형을 제공하기 위하여 유럽 특허 제188040호에 기술되어 있다.
본 발명의 방출 조절된 제형에 요구되는 유기 산의 양은 수화 투여형에 근접하여 7.0 미만의 낮은 pH의 미소환경을 유발시키는데 유효한 산의 양이다. 다른 관점에서 살펴보면, 유기 산의 유효량은 GI 관 전반에 걸친 염기성 약물의 해리를 촉진시켜 주는 양이다. 정확한 양은 당해 분야의 숙련인에게 공지되어 있는 바와 같이, 사용된 산 및 염기성 약물의 선택에 따라서 결정될 수 있다. 이러한 비는 몰 비이고 산 대 약물의 몰 비는 약 0.2:1 내지 5:1일 수 있다. 바람직하게는, 산 대 약물의 몰 비는 1:1이다.
본 발명에 사용하기 위한 유기 산으로는 유기 카복실산, 바람직하게는 C3-C20 탄소 원자를 갖는 지방족 유기 카복실산이 있다. 바람직한 것은, 예를 들면, 타르타르산, 말산, 석신산, 글루타르산, 글루탐산, 말레산, 만델산 및 시트르산이다. 가장 바람직한 산은 시트르산이다.
본 발명의 특정의 바람직한 양태는 클라리트로마이신 약 500mg; 나트륨 알기네이트 약 75 내지 400mg; 나트륨-칼슘 알기네이트 약 10 내지 400mg 및 시트르산 약 l28mg을 포함하는, 1일 1회 투여 방식의 경구 투여용으로 고안되고 방출 조절된 고형의 약제학적 조성물이다.
바람직하게는, 당해 조성물은 나트륨 알기네이트 약 80 내지 200mg 및 나트륨-칼슘 알기네이트 약 10 내지 40mg을 함유한다. 가장 바람직하게는, 당해 조성 물은 나트륨 알기네이트 약 120mg 및 나트륨-칼슘 알기네이트 약 15mg을 함유한다.
당해 조성물은 또한 바람직하게는 정제의 형태이지만 캅셀제 또는 펠렛/과립제 형태일 수도 있다.
본 발명에 따르는 제제에 통상적으로 사용되는 기타 성분으로는 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 방부제, 희석제(예: 전분 또는 미세결정성 셀룰로즈); 결합제(예: 전분, 폴리비닐 피롤리돈(포비돈) 및 나트륨 카복시메틸셀룰로즈); 활탁제 또는 윤활제(예: 탈크 및 마그네슘 스테아레이트); 벌크제(예: 락토즈); 및 승인된 착색제를 포함할 수 있다. 투여형은 또한 약물 방출을 조절 또는 변형시키도록 특정하게 고안되지 않은 물질로 피복시킬 수도 있다.
당해 제제는 정제 또는 좌제로 만들거나 캅셀제를 충진시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 제제는 또한 경우에 따라, 예를 들면, 제제의 쓴맛을 은폐시키기 위해 피복시킬 수도 있다.
본 발명의 실시예를 통하여, 클라리트로마이신 500mg을 함유하는 본 발명의대표적인 제형에 대한 생체 유용성 연구는 성공적인 1일 1회 투여용 제형에 대한 허용 기준을 충족시키는 것으로 밝혀졌다. 이는 250mg을 1일 2회(BID) 복용하는 것과 적어도 등가인 곡선 AUC0-24하의 면적을 달성시켰으며 24시간에서의 클라리트로마이신 혈장 농도가 250mg BID 투여 방식과 유사하다는 것을 의미한다.
실시예 1
정제 제조 명세
1a. 방출 조절을 위한 과립화
모든 정제 제형은 다음의 일반적인 제형 방법을 이용하였다. 활성 약물, 중합체, 결합제 및 잔여 부형제를 850㎛ 천공의 스크린을 통하여 스크리닝하여 큰 응집체를 모두 제거한다. 이와 같이 스크리닝된 물질을 가장 최저 속도로 설정된 행성 혼합기를 사용하여 5분 동안 무수 배합한다. 이와 같이 배합된 물질을, 적합하게 과립화된 덩어리가 수득될 때까지 상기 물질에 알콜과 물의 50/50 v/v 용액을 소량으로 첨가함으로써 과립화시킨다. 습윤된 덩어리를 종이 라인된 트레이 상에서 4.0mm 천공의 스크린 내로 통과시킨 다음, 상기 과립의 수분 함량이 4% w/w 미만(Sartorious IR balance을 사용하여 측정함. 모델: YTC01L. 조건: 98℃에서 15분)이 될 때까지 50℃에서 열기 오븐 내에서 건조시킨다. 최종적으로, 건조된 과립을 850㎛ 천공의 스크린 내로 통과시킨 다음, 가장 최저 속도로 설정된 행성 혼합기를 사용하여 정제 윤활제와 5분 동안 배합한다.
1b. 압착
난형면 펀치가 장착된 회전식 정제 기계를 사용하여 정제를 압착시킨다. 개개의 제형 A, B 및 C를 정제 파쇄 강도로 압착시켜 적합한 두께와 무름도의 정제를 생성시킨다. 정제 조성은 다음 표 1에 제시된다.
[표 1]
Figure pct00001
실시예 2
생체 유용성 연구
2a. 물질 및 공급원
상기 1일 1회(QD) 투여 방식의 제형 A, B 및 C 각각 500mg의 혈장 농도 프로필을 대조군으로서 시판중인 250mg BIAXINR 정제(즉, 250mg BID, 제형 D로서 후술됨)의 1일 2회 투여 방식과 비교한다. 성공적인 QD 제형에 대한 허용 기준은 다음과 같다:
· 250mg 1일 2회(BID) 투여 방식에 적어도 등가인 AUC0-24.
· 250mg BID 투여 방식과 상동성인 24시간에서의 클라리트로마이신 혈장 농도.
2b. 연구 계획 및 결과
당해 연구는 상 I, 수회분 용량, 개방, 랜덤화된 4주기의 발란스를 맞춘 교차 연구로서 수행한다. 혈액학적, 신장 및 간 파라미터에 관한 평가를 포함하는, 혈액 병력, 물리적 조사 및 실험실용 프로필을 이용하여 적당한 환자를 분류한다.
18세 내지 50세 정도의 건강한 남성 자원자 8명에게 각각 4회의 연구 기간 동안의 1, 2 및 3일째 아침에 상기 제형을 투여한다. 제형 D(BIAXINR 클라리트로마이신 250mg)을 또한 상기 각각의 연구 기간 동안의 1, 2 및 3일째 저녁에 또한 투여한다. 각 대상체에게 연구가 완료될 때 모든 제형을 투여한다.
3일째 되는 날(0시) 투여하기에 앞서 혈액 샘플을 수집하고 투여한지 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 및 24시간 후에 혈액 샘플을 수집한다. 모든 샘플을 헤파린 처리된 수집 튜브로 옮긴 다음 원심분리시킨다. 분리된 혈장을 동등한 용적으로 나누어 적당하게 표지된 튜브에 옮긴 다음 즉시 동결시킨다. 이러한 혈장 샘플을 분석될 때까지 동결시킨 채로 둔다.
큰 플레이트 생분석법을 이용하여 혈장 샘플을 분석한다. 이러한 분석법으로 총 항생제 활성도를 측정하며 이는 클라리트로마이신 mcg/ml로서 그 결과를 나타낸다.
2c. 데이터 및 통계학적 분석
3개의 1일 1회 제형과 표준 정제와의 생체 상등성은 2개, 1개 측면의 t-시험과정으로 평가한다. 90% 신뢰도 간격은 AUC의 자연 대수, Cmax 및 24시간에서의 농도를 분석하여 이로부터 산정한다. 이들은 평균 대수차에 대한 90% 신뢰도 간격의 종점을 지수적으로 측정하여 수득한다. 제형들 간의 생체 상등성은 이들 한계치가0.80 내지 1.25의 범위 내에 놓여지는 지의 여부로 추정된다. 또한, 평균 비에 대한 90% 신뢰도 간격은 변환되지 않은 AUC 및 24시간에서의 농도에 관한 분석으로부터 수득된다. 이러한 분석 결과는 다음 표 3, 4 및 5에 요약되어 있다. 약력학적 데이터가 다음 표 2에 제시되어 있다.
[표 2]
약력학적 데이터
Figure pct00002
* 혈장 샘플링 프로그램이 제2 표준 정제를 완전하게 모니터하지 못하기 때문에, AUC0-24 값은 AUC0-12 값에 2을 곱함으로써 산정한다.
[표 3]
통계학적 분석/AUC의 결과
Figure pct00003
[표 4]
통계학적 분석/Cmax의 결과
Figure pct00004
[표 5]
통계학적 분석/24시간에서의 농도의 결과
Figure pct00005
2d. 결론
90% 신뢰도 한계치에서의 평균 AUC 비는 제형 A, B 및 C가 표준 투여 방식과 생체 상등성이라는 것을 보여준다. 3개의 제형 모두는 C24 시간에서 치료학적 수준을 나타낸다. Cmax 한계치(변환되지 않음)은 대부분의 제형에 대해서 허용가능한 수준이다. 3개의 1일 1회 제형 모두는 표준 제형과 비교할 때 클라리트로마이신의 흡수가 연장되었음을 입증해준다.
제형 A 및 B는 상이한 양의 알기네이트를 함유함에도 불구하고 유사한 생체내 프로필을 나타낸다. 그러나, 앞서의 연구는 방출 프로필의 재현성이 알기네이트의 양을 증가시킴으로써 개선된다는 것을 나타내었다. 따라서, 제형 B는 전반적으로 최적의 결과를 나타낸다.
상기 명세서, 실시예 및 데이터는 본 발명의 조성물의 제조 및 사용에 관한 완전한 기재를 제공해준다. 본 발명의 수 많은 양태가 본 발명의 요지 및 범위를 벗어나지 않고서도 이루어질 수 있기 때문에, 본 발명은 후술되는 청구의범위에 있다.

Claims (14)

  1. 조성물 총량을 기준으로 하여, 수 용해도가 물 30부당 1부 미만인 염기성 약물로서 하나 이상의 에리트로마이신 유도체 화합물 40내지 75% ;
    수용성 알기네이트 염;
    알긴산의 착염; 및
    상기 염기성 약물의 해리를 촉진시키는데 유효한 양의 유기 카복실산을 포함하고,
    상기 수용성 알기네이트 염 대 알긴산의 착염의 중량비가 16:1 내지 1:1이고, 유기 카복실산 대 염기성 약물의 몰비가 0.2:1 내지 5:1인, 방출 제어된 고형의 경구투여용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 정제 형태의 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 1일 1회 투여 방식 형태의 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 에리트로마이신 유도체가 클라리트로마이신인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 수용성 알기네이트 염이 나트륨 알기네이트인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 알긴산의 착염이 나트륨-칼슘 알기네이트인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 유기 카복실산이 타르타르산, 말산, 석신산, 글루타르산, 글루탐산, 말레산, 만델산 및 시트르산으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 나트륨 알기네이트 대 나트륨-칼슘 알기네이트의 중량비가 16:1 내지 1:1인 조성물.
  9. 제11항에 있어서, 나트륨 알기네이트 대 나트륨-칼슘 알기네이트의 중량비가 8:1 내지 2:1인 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 유기 산 대 염기성 약물의 몰 비가 약 1:1인 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 에리트로마이신 유도체가 에리트로마이신, 디리트로마이신, 아지트로마이신, 록시트로마이신 및 ABT-229로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조 성물.
  12. 클라리트로마이신 500mg;
    나트륨 알기네이트 75 내지 400mg;
    나트륨-칼슘 알기네이트 10 내지 400mg 및
    시트르산 128mg을 포함하는, 1일 1회 투여 방식의 경구 투여용으로서 방출이 조절된 고형 약제학적 조성물.
  13. 제17항에 있어서, 나트륨 알기네이트 80 내지 200mg 및 나트륨-칼슘 알기네이트 10 내지 40mg을 포함하는 조성물.
  14. 제18항에 있어서, 나트륨 알기네이트 120mg 및 나트륨-칼슘 알기네이트 15mg을 포함하는 조성물.
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