PL186696B1 - Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej - Google Patents
Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnejInfo
- Publication number
- PL186696B1 PL186696B1 PL96321363A PL32136396A PL186696B1 PL 186696 B1 PL186696 B1 PL 186696B1 PL 96321363 A PL96321363 A PL 96321363A PL 32136396 A PL32136396 A PL 32136396A PL 186696 B1 PL186696 B1 PL 186696B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alginate
- salt
- sodium
- composition according
- composition
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 73
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical class O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 34
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims abstract description 34
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 30
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 5
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 40
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 19
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 19
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical group CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VEUACKUBDLVUAC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Ca] VEUACKUBDLVUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 claims description 17
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 claims description 8
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IWTSXJNGTTXMFK-KTQUSEMZSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,9s,10s,11r,12r)-5-ethyl-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-[ethyl(methyl)amino]-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-3-hydroxy-9-[(2s,4s,6s)-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-2,4,8,10,12,14-hexamethyl-6,15-dioxabicyclo[10.2.1]pentadec-1(14)-en-7-one Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H](O)[C@@H](C)C2=C(C)C[C@](O2)(C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)CC)O)[C@H]1C)C)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)C[C@H](C)O1 IWTSXJNGTTXMFK-KTQUSEMZSA-N 0.000 claims description 3
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims description 3
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960004100 dirithromycin Drugs 0.000 claims description 3
- WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N dirithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H]2O[C@H](COCCOC)N[C@H]([C@@H]2C)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(N)CCC(O)=O OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 claims description 2
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 claims description 2
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 abstract 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 7
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 7
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 7
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 alginate hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 2
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229940096405 magnesium cation Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 229910000014 Bismuth subcarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- DMUAPQTXSSNEDD-QALJCMCCSA-N Midecamycin Chemical compound C1[C@](O)(C)[C@@H](OC(=O)CC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N(C)C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)CC)CC(=O)O[C@H](C)C/C=C/C=C/[C@H](O)[C@H](C)C[C@@H]2CC=O)OC)O[C@@H]1C DMUAPQTXSSNEDD-QALJCMCCSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXOMTJVVIMOXJL-BOBFKVMVSA-A O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)OS(=O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O[C@]2(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]2OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]1OS(=O)(=O)O[Al](O)O Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)OS(=O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O[C@]2(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]2OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]1OS(=O)(=O)O[Al](O)O WXOMTJVVIMOXJL-BOBFKVMVSA-A 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 description 1
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000159 acid neutralizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RJZNFXWQRHAVBP-UHFFFAOYSA-I aluminum;magnesium;pentahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Al+3] RJZNFXWQRHAVBP-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 235000010407 ammonium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000728 ammonium alginate Substances 0.000 description 1
- KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N ammonium alginate Chemical compound [NH4+].[NH4+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940118888 barium cation Drugs 0.000 description 1
- XDFCIPNJCBUZJN-UHFFFAOYSA-N barium(2+) Chemical compound [Ba+2] XDFCIPNJCBUZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940087430 biaxin Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 1
- MGLUJXPJRXTKJM-UHFFFAOYSA-L bismuth subcarbonate Chemical compound O=[Bi]OC(=O)O[Bi]=O MGLUJXPJRXTKJM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940036358 bismuth subcarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229960004645 bismuth subcitrate Drugs 0.000 description 1
- ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H bismuth;tripotassium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940084435 clarithromycin 250 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001398 flurithromycin Drugs 0.000 description 1
- XOEUHCONYHZURQ-HNUBZJOYSA-N flurithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@@](C)(F)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 XOEUHCONYHZURQ-HNUBZJOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- RXPAJWPEYBDXOG-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 4-methoxypyridine-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC(OC)=CC=N1 RXPAJWPEYBDXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004144 josamycin Drugs 0.000 description 1
- XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N josamycin Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229960004018 magaldrate Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960002757 midecamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 description 1
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000012735 once-a-day formulation Substances 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- SPPNVMTVMQOKSC-UHFFFAOYSA-A pentaaluminum decamagnesium hentriacontahydroxide disulfate hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg++].[Mg++].[Mg++].[Mg++].[Mg++].[Mg++].[Mg++].[Mg++].[Mg++].[Mg++].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O SPPNVMTVMQOKSC-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000010408 potassium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000737 potassium alginate Substances 0.000 description 1
- MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L potassium alginate Chemical compound [K+].[K+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 description 1
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 description 1
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Stala kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu substancji czyn- nej, przystosowana do podawania doustnego pochodnych erytromycyny o niskiej rozpusz- czalnosci w wodzie, która poza co najmniej jedna wymieniona pochodna erytromycyny zawiera co najmniej jedna pochodna kwasu alginowego i, w której biodostepnosc po- chodnej erytromycyny jest zasadniczo równowazna kompozycji farmaceutycznej o szybkim uwalnianiu wymienionej pochodnej, znamienna tym, ze zawiera co najmniej jedna pochodna erytromycyny o rozpuszczalnosci w wodzie ponizej 1 czesci na 30 czesci wody; co najmniej jedna rozpuszczalna w wodzie sól alginianowa; co najmniej jedna kompleksowa sól kwasu alginowego, której kation tworzy nierozpuszczalna sól i jest wy- brany sposród wapnia, strontu, zelaza i baru i co najmniej jeden organiczny kwas karbok- sylowy, w którym stosunek wagowy rozpuszczalnej w wodzie soli alginianowej do kom- pleksowej soli kwasu alginianowego wynosi od 16:1 do 1:1, a stosunek molowy orga- nicznego kwasu karboksylowego do pochodnej erytromycyny wynosi od 0,2:1 do 5:1. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej, przystosowana do podawania doustnego pochodnych erytromycyny o niskiej rozpuszczalności w wodzie. Kompozycja ta pozwala na zredukowanie częstotliwości podawania leku do jednego razu dziennie.
Opracowanie kompozycji farmaceutycznych w postaci dawek o kontrolowanym uwalnianiu leku przyniosło korzyści w przemyśle farmaceutycznym, w szczególności, uzyskano kompozycje o przedłużonym, kontrolowanym uwalnianiu leków podawanych doustnie, uła186 696 twiające przyjmowanie pacjentom nie hospitalizowanym.
Zmniejszona częstotliwość dawkowania stanowi dla pacjentów nie hospitalizowanych znaczne udogodnienie i, co ważniejsze, lepszą gwarancję stosowania zgodnie z zaleconym reżimem dawkowania. Na przykład, zredukowanie częstotliwości dawkowania z czterech do trzech razy dziennie pozwala pacjentowi na przyjmowanie przepisanego leku podczas godzin czuwania. Zredukowanie częstotliwości dawkowania do dwóch razy dziennie pozwala pacjentowi na przyjmowanie przepisanego leku rano i wieczorem, co zapewnia mu większą wygodę, zwłaszcza gdy pacjent musi przebywać poza domem w ciągu dnia. Oczywiście, najwygodniejszą formą dawkowania jest tryb dawkowania raz dziennie. Niestety, właściwości farmakokinetyczne (tj. absorpcja, wydalanie i metabolizm) większości leków nie pozwalają na łatwe dostosowanie ich do postaci dawki przeznaczonej do jednorazowego przyjęcia i zapewnienia kontrolowanego skutecznego uwalniania leku przez 24 godzinny okres, przy powtarzalnej biodostępności.
Jedną z metod otrzymania stałych kompozycji o poprawionym kontrolowanym, powolnym uwalnianiu substancji czynnej było zastosowanie w nich żelu alginianowego. Zwykle, rozpuszczalny w wodzie alginian, taki jak alginian sodowy i jony wapniowe w postaci soli wapniowej poddawane są reakcji w celu usieciowania alginianu i przekształcenia go w nierozpuszczalny żel alginianu wapniowego. Po dodaniu mocnego kwasu do mieszaniny alginianu sodowego i soli wapniowej, sól wapniowa powoli ulega jonizacji oddając jony wapniowe. Następnie jony wapniowe reagują z rozpuszczalnym alginianem tworząc nierozpuszczalny zel alginianu wapniowego. Żelowanie przebiega poprzez stopniową jonizację soli wapniowej. W takich preparatach, własności kontrolowanego uwalniania żelu alginianowego były zmieniane poprzez zmienianie masy cząsteczkowej alginianu, stężenia alginianu, rodzaju wielowartościowego kationowego czynnika sieciującego lub tez stężenia tego kationu.
W EP 188040-B1 i jego odpowiedniku US 4,842,866 opisano udoskonaloną kompozycję alginianową typu żelowego, która jest powoli rozpuszczalna w płynach ustrojowych występujących w przewodzie żołądkowo-jelitowym, zawierającą skuteczną terapeutycznie ilość co najmniej jednej substancji terapeutycznie czynnej, która jest stopniowo uwalniana w postaci wodzianów alginianu, i charakteryzuje się tym, że w kompozycji obecny jest zarówno rozpuszczalny w wodzie alginian, zwłaszcza alginian sodowy, jak też sól kompleksowa kwasu alginowego, zwłaszcza alginian sodowo-wapniowy, posiadający jeden kation, który sam powoduje powstawanie rozpuszczalnej soli alginianowej, oraz inny kation, który sam powoduje powstawanie nierozpuszczalnej soli alginianowej.
Jednak technologia opisana w wyżej wymienionych opisach patentowych nie została uznana za nadającą się do stosowania w odniesieniu do leków słabo rozpuszczalnych w wodzie. Na przykład, badania uwalniania leku in vitro z alginianowego preparatu klarytromycyny wykazały, ze jest ono zbyt powolne. Podobnie, badania preparatów z erytromycyną, prowadzone na zwierzętach in vivo wykazały, że nie można było uzyskać preparatów o kontrolowanym uwalnianiu, o powtarzalnej biodostępności przez zastosowanie alginianów lub innych monolitycznych tabletek hydrożelowych. Stwierdzono, że makrolidy, takie jak erytromycyna w prostych monolitycznych tabletkach hydrożelowych, nie zapewnia odpowiedniej postaci dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu, z powodu problemów związanych z niestabilnością kwasu, słabą rozpuszczalnością leku i zmiennym przenikaniem przez przewód żołądkowo-jelitowy.
Doustne preparaty zawierające 6-O-metyloerytromycynę A i kwas cytrynowy o poprawionej biodostępności opisano w JP 163823/1985 i streszczono w WPI Acc. No. 85-247033/40.
Celem obecnego wynalazku było opracowanie preparatu o przedłużonym, kontrolowanym uwalnianiu słabo rozpuszczalnych w wodzie pochodnych erytromycyny w celu zredukowania częstotliwości dziennego dawkowania.
Obecny wynalazek pozwala uniknąć problemów spowodowanych powolnym uwalnianiem i potencjalnie słabą lub zmienną absorpcją słabo rozpuszczalnych pochodnych erytromycyny dzięki włączeniu kwasu organicznego i pochodnej erytromycyny do preparatu alginianowego.
186 696
Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej, przystosowana do podawania doustnego pochodnych erytromycyny o niskiej rozpuszczalności w wodzie, która poza co najmniej jedną wymienioną pochodną erytromycyny zawiera co najmniej jedną pochodną kwasu alginowego, według wynalazku, zawiera co najmniej jedną pochodną erytromycyny o rozpuszczalności w wodzie poniżej 1 część na 30 części wody; co najmniej jedną rozpuszczalną w wodzie sól alginianową; co najmniej jedną kompleksową sól kwasu alginowego, której kation tworzy nierozpuszczalną sól i jest wybrany spośród wapnia, strontu, żelaza i baru; i co najmniej jeden organiczny kwas karboksylowy, przy czym w kompozycji tej stosunek wagowy rozpuszczalnej w wodzie soli alginianowej do kompleksowej soli kwasu alginianowego wynosi od 16:1 do 1:1, a stosunek molowy organicznego kwasu karboksylowego do pochodnej erytromycyny wynosi od 0,2:1 do 5:1.
W kompozycji według wynalazku biodostępność pochodnej erytromycyny jest zasadniczo równoważna biodostępności w kompozycji farmaceutycznej o szybkim uwalnianiu tej pochodnej.
Jako pochodną erytomycyny kompozycja korzystnie zawiera pochodną erytromycyny obecnego z grupy obejmującej klarytromycynę, erytromycynę, dirytromycynę, azytromycynę, roksytromycynę i ABT-229.
Jako rozpuszczalną w wodzie sól alginianową kompozycja zawiera alginian sodu a jako kompleksową sól kwasu alginowego zawiera alginian sodowo-wapniowy.
Kompozycja według wynalazku zawiera organiczny kwas karboksylowy, korzystnie dobrany z grupy obejmującej kwas winowy, jabłkowy, bursztynowy, glutarowy, glutaminowy, maleinowy, migdałowy oraz cytrynowy.
Korzystnie jako rozpuszczalną w wodzie sól alginianową zawiera alginian sodowy a jako kompleksową sól kwasu alginowego zawiera alginian sodowo-wapniowy, przy czym korzystnie alginian sodowy i alginian sodowo-wapniowy obecne są w stosunku wagowym od 8:1 do 2:1, odpowiednio.
Korzystnie kompozycja zawiera organiczny kwas karboksylowy i pochodną erytromycyny w stosunku molowym 1:1.
Przykładowa, korzystna kompozycja zawiera 500 mg klarytromycyny, od 75 do 400 mg alginianu sodu, od 10 do 400 mg alginianu sodowo-wapniowego i 128 mg kwasu cytrynowego.
Kompozycja sporządzana jest w postaci tabletki, korzystnie w postaci tabletki do podawania raz dziennie.
Kompozycja według wynalazku słabo rozpuszczalnych pochodnych erytromycyny pozwala na zredukowanie częstotliwości dawkowania do jednorazowego dziennie, dzięki zastosowaniu osnowy alginianowej z włączonym kwasem organicznym.
Przeprowadzone badania wykazały, że rozpuszczalność trudno rozpuszczalnej w wodzie pochodnej erytromycyny zmniejsza się w miarę przesuwania się w kierunku jelita grubego (pH 8,0). Lek ten jest dobrze rozpuszczalny w żołądku oraz w górnym i bliższym obszarze jelita cienkiego. Przy słabej rozpuszczalności lek wykazuje mniejszą dostępność dla absorpcji w nizszym i dalszym obszarze jelita. Włączenie kwasu organicznego do preparatu pozwala usunąć ten problem. Nie wiążąc się z żadną szczególną teorią, uważa się, że przy danej częstotliwości dawkowania, preparat z integralnie włączonym kwasem organicznym tworzy mikrośrodowisko o niskim pH zwiększając rozpuszczalność leku, podczas przechodzenia w dolnej części przewodu zołądkowo-jelitowego.
Szczególnie korzystnym wykonaniem wynalazku jest kompozycja zawierająca klarytromycynę.
Klarytromycyna dotychczas była podawana dwa razy dziennie w postaci 250 mg lub 500 mg tabletki, w zależności od tego, jakiego rodzaju infekcja bakteryjna jest leczona. Dzięki wynalazkowi obecnie możliwe jest dawkowanie raz dziennie. Miejsce absorpcji klarytromycymy in vivo nie jest dokładnie określone. Jakkolwiek wiadomo, ze klarytromycyna jest bardzo dobrze rozpuszczalna w żołądku (pH 1,2) i rozpuszczalna w górnym obszarze jelita cienkiego (pH 5,0), gdzie jest największe prawdopodobieństwo absorpcji. Jednak ponieważ rozpuszczalność leku zmniejsza się w niższym obszarze jelita (pH 6 do 8), w obszarze tym mniej leku
186 696 jest dostępne dla absorpcji. Obecny wynalazek rozwiązuje ten problem poprzez zastosowanie preparatu alginianowego zawierającego kwas organiczny, a w szczególności kwas cytrynowy.
W kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, o kontrolowanym uwalnianiu, słabo rozpuszczalny lek podstawowy jest uwalniany w sposób ciągły, podczas przechodzenia kompozycji przez przewód zołądkowo-jelitowy. Zapewnia to wygodny tryb dawkowania raz dziennie co najmniej jednej słabo rozpuszczalnej pochodnej erytromycyny, przystosowanej do podawania doustnego leczonemu pacjentowi.
Słabo rozpuszczalna lub słabo rozpuszczalna w wodzie pochodna erytromycyny oznacza pochodną, która ma rozpuszczalność mniejszą niz 1 część w 30 częściach wody, ale wynalazek można również zastosować nawet do mniej rozpuszczalnych pochodnych, na przykład o rozpuszczalności mniejszej niż jedna część w 10.000 częściach wody.
Korzystnymi pochodnymi stosowanymi w kompozycji według wynalazku sąmakrolidy, które są słabo rozpuszczalne. Przykładowymi makrolidami są erytromycyna o rozpuszczalności jedna część na 1.000 części wody; dirytromycyna, o podobnych do erytromycyny własnościach rozpuszczalności; jozamycyna, midekamycyna, kitazamycyna, wszystkie trzy o bardzo małej rozpuszczalności wynoszącej od około 1 w 1.000 do 1 w 10.000; oraz tylozyna, która jest stosowana jedynie dla celów weterynaryjnych i ma rozpuszczalność wynoszącą od około 1 w 100 do 1 w 1.000. Inne makrolidy, które mogą być stosowane, to na przykład, roksytromycyna, rokitomycyna, oleandromycyna, miokamycyna, flurytromycyna, rosaramycyna, azytromycyna, oraz wyznaczone związki ABT-229 lub ABT-269. Najkorzystniejszym dla obecnego wynalazku makrolidem jest klarytromycyna o rozpuszczalności wynoszącej około jedna część w 1.000 częściach wody. Gdziekolwiek wymagana jest terapia kombinowana, lub gdy jest ona korzystna, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może zawierać inne leki w kombinacji ze słabo rozpuszczalnym lekiem podstawowym. Na przykład, w kombinacji z makrolidami, z erytromycyną lub klarytromycyną, mogą być wytwarzane preparaty do standardowego leczenia nieżytu żołądka, wrzodów lub chorób odpływu żołądkowo-przełykowego, takie jak preparaty zawierające środki przeciwwrzodowe i przeciw nieżytowi żołądka; tj. wybrane spośród związków hamujących wydzielanie żołądkowe takie jak omeprazol, cymetydyna, ranitydyna, lansoprazol, pantoprazol, sukralfat, famotydyna, lub nizatydyna, lub też środki neutralizujące kwas, takie jak wodorotlenek magnezowy, wodorotlenek glinowy, węglan sodowy, kwaśny węglan sodowy, symetykon lub wodorotlenek glinowo-magnezowy lub jego wodzian (taki jak magaldrat).
Inna makrolidowa, zwłaszcza erytromycynowa lub klarytromycynowa, kompozycja farmaceutyczna według obecnego wynalazku może być przystosowana do podawania w kombinacji z preparatem zawierającym sole bizmutowe takie jak podcytrynian bizmutowy, podsalicynian bizmutowy, podwęglan bizmutowy, podazotan bizmutowy lub podgalusan bizmutowy.
Ilość leku lub leków w kompozycji farmaceutycznej może wahać się w zakresie od około 40 do 75% całkowitej masy kompozycji lub tabletki. Dla klarytromycyny, ilość ta korzystnie wynosi od powyżej 50% i do 75% całkowitej masy kompozycji lub tabletki.
Prędkość uwalniania preparatu jest regulowana za pomocą osnowy na bazie rozpuszczalnej w wodzie soli alginianowej i kompleksowej soli kwasu alginowego.
Podczas gdy normalnie w praktyce stosuje się alginian sodowy, to kation sodowy może być zastąpiony przez inny kation; na przykład kation potasowy lub innego metalu alkalicznego, magnezowy, lub amonowy, dający rozpuszczalną sól alginianową. Zatem, alginianem może być również alginian potasowy lub alginian amonowy.
Kompleksową sól kwasu alginowego stanowi sodowo-wapniowa sól kompleksowa kwasu alginowego, w której ilość wapnia jest precyzyjnie kontrolowana i która jest solą samożelującą bez konieczności poddawania jej reakcji z kwasem żołądkowym lub dodatkowymi jonami wapniowymi. Podczas gdy normalnie w praktyce tego wynalazku stosuje się alginian sodowo-wapniowy, to kation sodowy może być zastąpiony przez inny kation, który powoduje tworzenie rozpuszczalnej soli alginianowej; na przykład kation potasowy lub innego metalu alkalicznego, magnezowy, lub amonowy, przy czym kation wapniowy może również być zastąpiony przez inny wielowartościowy kation (oprócz magnezowego), który powoduje tworzenie nierozpuszczalnej soli alginianowej; na przykład kation strontu, żelaza, lub baru.
186 696
Opisane tutaj najkorzystniejsze preparaty zwykle zawierają alginian sodowy, na przykład „Manucol”, wytwarzany i sprzedawany przez Alginate Industries, Ltd., Anglia oraz alginian sodowo-wapniowy „Kelset” wytwarzany i sprzedawany przez Kelco Division of Merck and Co., Inc., San Diego, USA.
Stosunek wagowy rozpuszczalnej soli alginianowej do kompleksowej soli kwasu alginowego może wahać się od około 16:1 do 1:1, korzystnie od około 8:1 do 2:1. Oczywiście, taki sam stosunek wagowy odnosi się do stosunku alginianu sodowego do alginianu sodowo-wapniowego. Kombinacja rozpuszczalnego alginianu i soli kompleksowej tworząca nierozpuszczalną sól została opisana w stanie techniki w wyżej wymienionym opisie patentowym nr EP 188040.
Ilość kwasu organicznego wymagana w kompozycji o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej według wynalazku stanowi ilość skuteczną do stworzenia mikrośrodowiska o niskim pH, mniejszym niż 7,0, w jelicie, w sąsiedztwie postaci leku przeznaczonej do uwadniania. Z drugiej strony, skuteczną ilość kwasu organicznego stanowi ilość, która umożliwia rozpuszczanie leku w trakcie przechodzenia przez przewód żołądkowo-jelitowy. Dokładna ilość kwasu może być różna w zależności od zastosowanego kwasu i wybranego leku. Stosunek molowy może wynosić od około 0,2:1 do 5:1 kwasu do leku. Korzystnie, stosunek molowy kwasu do leku wynosi 1:1.
Kwasem organicznym dla celów obecnego wynalazku może być dowolny organiczny kwas karboksylowy, korzystnie alifatyczny organiczny kwas karboksylowy o C3-C20 atomach węgla. Korzystne s¾ na przykład, kwas winowy, kwas jabłkowy, kwas bursztynowy, kwas glutarowy, kwas glutaminowy, kwas maleinowy, kwas migdałowy oraz kwas cytrynowy. Najbardziej korzystnym kwasem jest kwas cytrynowy.
Szczególnym przykładem wynalazku jest stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej przystosowana do podawania doustnego w trybie dawkowania raz dziennie, zawierająca około 500 mg klarytromycyny, od około 75 do 400 mg alginianu sodowego, od około 10 do 400 mg alginianu sodowo-wapniowego i około 128 mg kwasu cytrynowego.
Korzystnie, kompozycja ta zawiera od około 80 do 200 mg alginianu sodowego i od około 10 do 40 mg alginianu sodowo-wapniowego. Korzystniej, kompozycja ta zawiera około 120 mg alginianu sodowego i około 15 mg alginianu sodowo-wapniowego.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku jest w postaci tabletki, lecz może być również w postaci pigułki/granulki.
Kompozycja według wynalazku może zawierać dopuszczalne farmaceutycznie zarobki, takie jak środki konserwujące, rozcieńczalniki; na przykład, skrobię lub celulozę mikrokrystaliczną, środki wiążące, takie jak pirolidon poliwinylowy i karboksymetyloceluloza sodowa; środki poślizgowe lub smarujące, takie jak talk lub stearynian magnezowy; środki zapewniające pęcznienie takie jak laktoza; oraz dopuszczalne środki barwiące. Postać przeznaczona do dawkowania może być również powleczona za pomocą tworzyw, które nie regulują ani nie modyfikują uwalniania leku.
Kompozycja może być sporządzona w postaci tabletek, czopków lub może być stosowana do wypełniania kapsułek. Gdy jest to pożądane, kompozycja, może również być powlekany, na przykład, w celu zamaskowania gorzkiego smaku.
Przeprowadzając badania biodostępności na reprezentatywnej próbce kompozycji według wynalazku zawierającej klarytromycynę stwierdzono, że 500 mg dawka spełnia kryteria wymagane dla uzyskania skutecznego preparatu przeznaczonego do dawkowania raz dziennie. Oznacza to, że osiągnęła ona obszar pod krzywą AUC0-24 będący co najmniej ekwiwalentem 250 mg podawanych w trybie dawkowania dwa razy dziennie, a także stężenia klarytromycyny w osoczu przez 24 godziny były podobne do uzyskiwanych przy podawaniu 250 mg w trybie dawkowania dwa razy dziennie.
Poniżej przedstawiono przykłady wykonania wynalazku.
Przykład 1
Wytwarzanie tabletek la. Granulowanie
186 696
Wszystkie preparaty w postaci tabletek sporządzono następującym ogólnym sposobem. Pochodną erytromycyny, polimer, czynnik wiążący i pozostałe zarobki przesiano przez sito o otworach 850 pm w celu usunięcia wszelkich, większych aglomeratów. Następnie przesiany materiał mieszano przez 5 minut na sucho w mieszalniku planetarnym przy najniższej prędkości. Wymieszany materiał granulowano przez dodawanie w małych ilościach roztworu alkoholu i wody w stosunku 50/50 objętościowo dopóki nie uzyskano odpowiednio zgranulowanej masy. Wilgotną masę przepuszczono przez sito o otworach 4,0 mm na tacki wyłożone papierem i suszono w suszarce gorącym powietrzem w temperaturze 50°C dopóty, aż granulki osiągnęły zawartość wilgoci poniżej 4% wagowo (oznaczonej za pomocą wagi Saturious IR, Model YTC01L, Warunki: temperatura 98°C przez 15 minut). W końcu, wysuszony granulat przepuszczono przez sito o otworach 850 pm, po czym przez 5 minut mieszano ze środkami poślizgowymi w mieszalniku planetarnym przy jego najniższej prędkości.
1b. Sprasowanie
Tabletki sprasowywano za pomocą tabletkarki obrotowej, wyposażonej w owalne stemple. Poszczególne preparaty A, B i C sprasowano do uzyskania wytrzymałości tabletki na zgniatanie, zapewniającej odpowiednią grubość i kruchość. Składy tabletek podano w tabeli 1.
Tabela 1
Składniki | Preparat A mg/tabletka | Preparat B mg/tabletka | Preparat C mg/tabletka |
Klarytromycyna | 500 | 500 | 500 |
Bezwodny kwas cyttynowy USP | 128 | 128 | 128 |
Alginian sodowy | 80 | 120 | 180 |
Alginian sodowo-wapniowy | 10 | 15 | 22,5 |
Laktoza nr sita 300 | 100 | 100 | 100 |
Powidon K (29-32) | 30 | 30 | 30 |
Talk, oczyszczony proszek | 30 | 30 | 30 |
Kwas stearynowy | 21 | 21 | 21 |
Stearynian magnezowy | 10 | 10 | 10 |
Przykład 2
Badanie biodostępności
2a. Materiały i dodatki
W badaniach porównano profile stężeń w osoczu powyższych trzech preparatów A, B i C podawanych riaz dziennie, z zastosowanym jako preparat kontrolny, dostępnym na tynku preparatem BIAXINR w tabletkach (określonym tutaj jako preparat D), przy trybie dawkowania dwa razy dziennie po 250 mg, wsianie równowagi dynamicznej. Przyjęto następujące kryteria akceptacji dla skutecznego trybu dawkowania raz dziennie:
- AUCo-24 co najmniej równoważny 250 mg podawanym w trybie dawkowania dwa razy dziennie,
- stężenia klarytromycyny w osoczu przez 24 godziny równoważne uzyskiwanym przy podawaniu po 250 mg w trybie dawkowania dwa razy dziennie.
2b. Schemat badań i wyniki
Badania prowadzono jako Faza I, badanie wielo-dawkowe, otwarte, wyrywkowe, cztero-okresowe, zrównoważone krzyżowe. Odpowiedni pacjenci zostali wybrani na podstawie ich historii, badania lekarskiego i profilu laboratoryjnego, włączając w to ocenę parametrów hematologicznych, nerkowych i wątrobowych.
Ośmiu zdrowym męskim ochotnikom w wieku pomiędzy 18-50 lat podawano dawki każdego ranka w dniach 1, 2 i 3 każdego z czterech okresów badań. Podawano również dawkę preparatu D ( (BIAXINr Klarytromycyna 250 mg) każdego wieczoru w dniach 1, 2 i 3 każde8
186 696 go z czterech okresów badań. Każdy z podmiotów otrzymał wszystkie preparaty, aż do momentu zakończenia badań.
W dniu 3 przed podaniem dawki (o godzinie 0) oraz o godzinach 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 i 14 po podaniu dawki pobierano próbki krwi. Wszystkie próbki krwi przenoszono do probówek zawierających heparynę i wirowano. Oddzielone osocze dzielono na równe objętości i przenoszono do odpowiednio oznakowanych probówek i natychmiast zamrażano. Próbki osocza przetrzymywano w stanie zamrożonym aż do momentu ich oznaczania.
Próbki osocza oznaczano stosując dużą płytkę testu biologicznego. Metodą tą zmierzono całkowitą aktywność antybiotyczną i uzyskane wyniki wyrażono (tg/ml klarytromycyny.
2c. Dane i analiza statystyczna
Biologiczna równoważność tych trzech preparatów podawanych raz dziennie w stosunku do standardowych tabletek oceniono za pomocą dwóch procedur jednostronnego t-testu. Wyliczono 90% przedziały ufności na podstawie analizy logarytmów naturalnych AUC, Cma i stężenia przez 24 godziny. Te z kolei uzyskano na drodze przedstawienia w formie wykładniczej punktów końcowych 90% przedziałów ufności dla różnicy pomiędzy średnimi wartościami logarytmów. Przyjmuje się, że istnieje biorównoważność pomiędzy preparatami, jeżeli te granice leżą w zakresie od 0,80 do 1,25. Dodatkowo, uzyskano 90% przedziały ufności stosunku wartości średnich na podstawie analizy nieprzetworzony AUC oraz stężenia mierzonego przez 24 godziny. Wyniki tych analiz zsumowano w tabelach 3, 4 i 5. Dane farmakokinetyczne przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2
Dane farmakokinetyczne
Parametr | Preparat D (250 mg BID) | Preparat A | Preparat B | Preparat C |
AUCo-24 ig · h/ml | 32,16* | 31,44 | 32,32 | 28,69 |
(zakres) | (25,66-42,70) | (21,16-38,50) | (24,65-40,78) | (24,61-32,74) |
Cmax ig/ml (zakres) | 2,28 (1,49-3,34) | 2,42 (1,53-3,26) | 2,41 (1,81-3,07) | 2,00 (1,62-2,40) |
Tmax godziny | 2 | 6 | 6 | 6 |
(zakres) | (1-4) | (3-8) | (3-8) | (4-10) |
Stężenie ig/ml | 0,72 | 0,57 | 0,65 | 0,66 |
przez 24 godziny (zakres) | (0,53-1,05) | (0,33-0,91) | (0,30-0,87) | (0,37-0,91) |
• ponieważ program pobierania próbek osocza nie w pełni monitorował drugą tabletkę standardową, wartość AUCo-24 wyliczono poprzez pomnożenie wartości AUC0-24 razy 2.
• BID - 2 x dziennie
Tabela 3
Wyniki analizy statystycznej / AUC
Preparat | AUC024 ig' h/ml | Względna biodostępność (90% przedział ufności) | |
Dane nieprzetworzone | Dane Ln przetworzone | ||
A | 31,44 | 0,98 (0,86-1,10) | 0,98(0,84-1,14) |
B | 32,32 | 1,01 (0,88-1,14) | 1,01 (0,88-1,16) |
C | 28,69 | 0,89 (0,80-0,98) | 0,90 (0,80-1,02) |
186 696
Tabela 4
Wyniki analizy statystycznej / Cmax
Preparat | c Cmax pg/ml | Względna biodostępność (90% przedział ufności) | |
Dane nieprzetworzone | Dane Ln przetworzone | ||
A | 2,42 | 1,06 (0,86-1,26) | 1,07 (0,87-1,32) |
B | 2,41 | 1,06 (0,86-1,26) | 1,08 (0,90-1,31) |
C | 2,00 | 0,88 (0,75-1,01) | 0,90 (0,76-1,06) |
Tabela 5
Wyniki analizy statystycznej / Stężenie przez 24 godziny
Preparat | Cmax pg/ml | Względna biodostępność (90% przedział ufności) | |
Dane nieprzetworzone | Dane Ln przetworzone | ||
A | 0,57 | 0,79 (0,62-0,99) | 0,79 (0,63-0,99) |
B | 0,65 | 0,90 (0,79-1,01) | 0,89 (0,68-1,15) |
C | 0,66 | 0,92 (0,76-1,08) | 0,90 (0,71-1,15) |
d. Omówienie wyników
Znaczenie stosunku AUC dla 90% przedziałów ufności wykazuje, że Preparaty A, B i C są biologicznie równoważne standardowym trybom dawkowania. Wszystkie te trzy preparaty wykazały poziom terapeutyczny przez C24 godziny. Granice Cmax (nieprzetworzone) są akceptowalne dla większości preparatów. Wszystkie trzy preparaty podawane raz dziennie wykazują przedłużoną absorpcję klarytromycyny w porównaniu z preparatami standardowymi.
Preparaty A i B, pomimo zawartości różnych ilości alginianów, wykazują podobne profile in vivo. Jakkolwiek, poprzednie badania wykazały, ze zdolność do reprodukcji profilów uwalaniania w ustroju jest poprawiona poprzez podwyższenie ilości alginianu. Dlatego też, preparat B uzyskał najlepsze ze wszystkich wyniki.
186 696
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej, przystosowana do podawania doustnego pochodnych erytromycyny o niskiej rozpuszczalności w wodzie, która poza co najmniej jedną wymienioną pochodną erytromycyny zawiera co najmniej jedną pochodną kwasu alginowego i, w której biodostępność pochodnej erytromycyny jest zasadniczo równoważna kompozycji farmaceutycznej o szybkim uwalnianiu wymienionej pochodnej, znamienna tyra, że zawiera co najmniej jedną pochodną erytromycyny o rozpuszczalności w wodzie poniżej 1 części na 30 części wody; co najmniej jedną rozpuszczalną w wodzie sól alginianową; co najmniej jedną kompleksową sól kwasu alginowego, której kation tworzy nierozpuszczalną sól i jest wybrany spośród wapnia, strontu, żelaza i baru i co najmniej jeden organiczny kwas karboksylowy, w którym stosunek wagowy rozpuszczalnej w wodzie soli alginianowej do kompleksowej soli kwasu alginianowego wynosi od 16:1 do 1:1, a stosunek molowy organicznego kwasu karboksylowego do pochodnej erytromycyny wynosi od 0,2:1 do 5:1.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera pochodną erytromycyny z grupy obejmującej klarytromycynę, erytromycynę, dirytromycynę, azytromycynę, roksytromycynę i ABT-229.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako rozpuszczalną w wodzie sól alginianową zawiera alginian sodu.
- 4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako kompleksową sól kwasu alginowego zawiera alginian sodowo-wapniowy.
- 5. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera organiczny kwas karboksylowy dobrany z grupy obejmującej kwas winowy, jabłkowy', bursztynowy, glutarowy, glutaminowy, maleinowy, migdałowy oraz cytrynowy.
- 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako rozpuszczalną w wodzie sól alginianową zawiera alginian sodowy a jako kompleksową sól kwasu alginowego zawiera alginian sodowo-wapniowy.
- 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera alginian sodowy i alginian sodowo-wapniowy w stosunku wagowym od 8:1 do 2:1, odpowiednio.
- 8. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, ze zawiera organiczny kwas karboksylowy i pochodną erytromycyny w stosunku molowym 1:1.
- 9. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, ze zawiera 500 mg klarytromycyny, od 75 do 400 mg alginianu sodu, od 10 do 400 mg alginianu sodowo-wapniowego i 128 mg kwasu cytrynowego.
- 10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest w postaci tabletki.
- 11. Kompozycja według zaostrz. 10, znamienna tym, że jest w postaci dawki do podawania raz dziennie.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/574,877 US5705190A (en) | 1995-12-19 | 1995-12-19 | Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs |
PCT/US1996/018960 WO1997022335A1 (en) | 1995-12-19 | 1996-11-25 | A controlled release formulation for poorly soluble basic drugs |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL321363A1 PL321363A1 (en) | 1997-12-08 |
PL186696B1 true PL186696B1 (pl) | 2004-02-27 |
Family
ID=24298013
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL96321363A PL186696B1 (pl) | 1995-12-19 | 1996-11-25 | Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5705190A (pl) |
EP (1) | EP0799028B1 (pl) |
JP (1) | JP3292732B2 (pl) |
KR (1) | KR100632187B1 (pl) |
CN (1) | CN1131027C (pl) |
AR (1) | AR004391A1 (pl) |
AT (2) | ATE170744T1 (pl) |
AU (1) | AU701268B2 (pl) |
CA (1) | CA2209714C (pl) |
CZ (1) | CZ289158B6 (pl) |
DE (2) | DE29624506U1 (pl) |
DK (1) | DK0799028T3 (pl) |
ES (1) | ES2122810T3 (pl) |
HK (1) | HK1016873A1 (pl) |
HU (1) | HUP9800516A3 (pl) |
IL (1) | IL121275A (pl) |
IT (1) | ITMI20050383U1 (pl) |
NZ (1) | NZ323332A (pl) |
PL (1) | PL186696B1 (pl) |
PT (1) | PT103379B (pl) |
RO (1) | RO117501B1 (pl) |
RU (1) | RU2142793C1 (pl) |
TR (1) | TR199800777T2 (pl) |
TW (1) | TW429154B (pl) |
UA (1) | UA40663C2 (pl) |
WO (1) | WO1997022335A1 (pl) |
ZA (1) | ZA9610110B (pl) |
Families Citing this family (100)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1096862C (zh) | 1994-05-06 | 2002-12-25 | 辉瑞大药厂 | 阿齐霉素的控释剂型 |
TW487582B (en) * | 1995-08-11 | 2002-05-21 | Nissan Chemical Ind Ltd | Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state |
US6010718A (en) * | 1997-04-11 | 2000-01-04 | Abbott Laboratories | Extended release formulations of erythromycin derivatives |
US6551616B1 (en) * | 1997-04-11 | 2003-04-22 | Abbott Laboratories | Extended release formulations of erythromycin derivatives |
US20050064033A1 (en) * | 1997-04-11 | 2005-03-24 | Notario Gerard F. | Extended release formulations of erythromycin derivatives |
SI20108B (en) * | 1997-06-11 | 2001-12-31 | Abbott Lab | A controlled release formulation for poorly soluble basic drugs |
US6156771A (en) * | 1997-08-28 | 2000-12-05 | Rubin; Walter | Method for alleviation of lower gastrointestinal disorders in a human patient |
ATE464900T1 (de) * | 1998-03-26 | 2010-05-15 | Astellas Pharma Inc | Retardpräparat mit makroliden wie tacrolimus |
DK1104289T3 (da) * | 1998-08-21 | 2006-05-15 | Novartis Ag | Hidtil ukendte orale formuleringer for 5-HT4-agonister eller -antagonister |
IT1313610B1 (it) | 1999-08-09 | 2002-09-09 | S I F I Societa Ind Farmaceuti | Processo per la preparazione di formulazioni acquose per uso oftalmico |
TR200000054A2 (tr) * | 2000-01-05 | 2001-08-21 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. Anoni̇m Şi̇rketi̇ | Klaritromisin içeren sürekli salım sağlayan tablet formülasyonları. |
US6565882B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
US6544555B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
PL366021A1 (pl) * | 2000-02-29 | 2005-01-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Sposób wytwarzania klarytromycyny i związku pośredniego, klarytromycyna zasadniczo wolna od oksymu i zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna |
DE60138876D1 (de) * | 2000-03-28 | 2009-07-16 | Sandoz Ag | Geschmackmaskierte granulierte teilchen |
DE10031043A1 (de) * | 2000-06-26 | 2002-02-14 | Bayer Ag | Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung |
IN192748B (pl) * | 2000-08-29 | 2004-05-15 | Ranbaxy Lab Ltd | |
US6541014B2 (en) * | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
US20020068078A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
US20020197314A1 (en) * | 2001-02-23 | 2002-12-26 | Rudnic Edward M. | Anti-fungal composition |
US6673369B2 (en) | 2001-08-29 | 2004-01-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release formulation |
CA2458776A1 (en) * | 2001-08-29 | 2003-03-06 | Ashok Rampal | Controlled release formulation of clarithromycin or tinidazol |
US6642276B2 (en) * | 2001-10-01 | 2003-11-04 | M/S Ind-Swift Limited | Controlled release macrolide pharmaceutical formulations |
US20030091627A1 (en) * | 2001-10-31 | 2003-05-15 | Vinay Sharma | Rate-controlled delivery of macrolides |
EP1443910A1 (en) * | 2001-11-02 | 2004-08-11 | Wockhardt Limited | Controlled release compositions for macrolide antimicrobial agents |
US20030181488A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
US20030203055A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-10-30 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating visceral pain syndromes |
WO2003105810A1 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Andrx Corporation | Pharmaceutical compositions for drugs having ph-dependentsolubility |
US20060083759A1 (en) * | 2002-07-17 | 2006-04-20 | Aleksander Resman | Stabilization of the profile of release of active substances from a formulation |
SI21300A (sl) * | 2002-10-08 | 2004-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Farmacevtske formulacije z alginati |
US20060003004A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-01-05 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pulsatile release compositions of milnacipran |
US20040132826A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-07-08 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Modified release compositions of milnacipran |
GB0230034D0 (en) * | 2002-12-23 | 2003-01-29 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
WO2004067039A1 (en) * | 2003-01-28 | 2004-08-12 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration |
US20040185097A1 (en) * | 2003-01-31 | 2004-09-23 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof |
BRPI0410098A (pt) * | 2003-05-06 | 2006-05-16 | Nirmal Mulye | formulação de liberação controlada de derivados de eritromicina |
US7063862B2 (en) * | 2003-06-03 | 2006-06-20 | Biokey, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating |
CA2673334C (en) * | 2003-06-16 | 2013-11-12 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Oral extended-release composition |
US20050053658A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-03-10 | Venkatesh Gopi M. | Extended release systems for macrolide antibiotics |
WO2005009364A2 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
WO2005009365A2 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
WO2005009368A2 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
WO2005016311A1 (en) * | 2003-08-11 | 2005-02-24 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
AU2004264356B2 (en) | 2003-08-12 | 2011-01-27 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
WO2005023184A2 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
WO2005027877A1 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-31 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
EP1670516A2 (en) * | 2003-09-30 | 2006-06-21 | Solubest Ltd | Water soluble nanoparticles inclusion complexes |
ATE399536T1 (de) * | 2003-12-04 | 2008-07-15 | Pfizer Prod Inc | Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen multiteilchenförmigen produkten |
US6984403B2 (en) * | 2003-12-04 | 2006-01-10 | Pfizer Inc. | Azithromycin dosage forms with reduced side effects |
AU2004294813A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate azithromycin compositions containing preferably a poloxamer and a glyceride |
WO2005053652A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride |
BRPI0417348A (pt) * | 2003-12-04 | 2007-03-13 | Pfizer Prod Inc | processo de gelatinização por spray com utilização de uma extrusora para preparação de composições de droga cristalina multiparticulada contendo preferencialmente um poloxámero e um glicerìdeo |
RU2006119453A (ru) * | 2003-12-04 | 2007-12-20 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Получение посредством основанных на применении жидкостей способов лекарственные формы азитромицина с большим количеством частиц |
BRPI0416534A (pt) * | 2003-12-04 | 2007-01-09 | Pfizer Prod Inc | composições multiparticuladas com estabilidade melhorada |
WO2005053639A2 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers |
US20050142187A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-06-30 | Treacy Donald J.Jr. | Enhanced absorption of modified release dosage forms |
CN100435847C (zh) * | 2004-05-13 | 2008-11-26 | 宝龄富锦生技股份有限公司 | 含有难溶解性主药之持续释放配方 |
US20050260263A1 (en) * | 2004-05-18 | 2005-11-24 | Panion & Bf Biotech Inc. | Sustained release formulation for sparingly soluble main drugs |
WO2006004795A2 (en) | 2004-06-25 | 2006-01-12 | The Johns Hopkins University | Angiogenesis inhibitors |
WO2006014427A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Tablet for pulsed delivery |
CN1322866C (zh) * | 2004-10-12 | 2007-06-27 | 广州贝氏药业有限公司 | 一种多单元缓释制剂 |
DE102005042875A1 (de) * | 2004-12-23 | 2006-09-21 | Grünenthal GmbH | Schnell freisetzende Darreichungsformen für Antibiotika |
JP2009500356A (ja) * | 2005-07-07 | 2009-01-08 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | ナノ粒子クラリスロマイシン製剤 |
US20070128272A1 (en) * | 2005-12-07 | 2007-06-07 | Zerbe Horst G | Multi-vitamin and mineral supplement |
US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
US8778924B2 (en) | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
KR101413613B1 (ko) * | 2006-01-27 | 2014-07-10 | 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 | 약 염기성 선택성 세로토닌 5-ht3 차단제와 유기산을 포함하는 약물 전달 시스템 |
RU2428176C2 (ru) * | 2006-01-27 | 2011-09-10 | Юранд, Инк. | Системы доставки лекарственного средства, содержащие слабоосновные лекарственные средства и органические кислоты |
US8299052B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
EP2030613A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-03-04 | Abbott GmbH & Co. KG | Preparation of compositions with essentially noncrystalline embedded macrolide antibiotics |
CA2708400C (en) * | 2007-12-28 | 2016-02-02 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | A slow-release formulation based on an association of glycogen and alginate |
US8133506B2 (en) * | 2008-03-12 | 2012-03-13 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids |
WO2010042163A2 (en) | 2008-10-06 | 2010-04-15 | The Johns Hopkins University | Quinoline compounds as inhibitors of angiogenesis, human methionine aminopeptidase, and sirt1, and methods of treating disorders |
EP2435322A4 (en) * | 2009-05-29 | 2014-04-09 | Tetra Laval Holdings & Finance | PACKAGING MATERIAL COMPRISING SENSITIVE PARTS |
US20110003005A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-01-06 | Gopi Venkatesh | Methods of Treating PDNV and PONV with Extended Release Ondansetron Compositions |
CA2767238A1 (en) * | 2009-07-07 | 2011-01-13 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Formulations of 6- (5-chloro-2-pyridyl) - 5- [ (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] - 7-0x0-6, 7- dihydro-5h-phyrrolo [3, 4-b] pyrazine |
EP2283824B1 (en) | 2009-07-30 | 2017-04-19 | Special Products Line S.p.A. | Compositions and formulations based on swellable matrices for sustained release of poorly soluble drugs such as clarithromycin |
CA2773037A1 (en) * | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Bernard Charles Sherman | Clarithromycin extended-release tablet |
CN102106807B (zh) * | 2009-12-29 | 2013-03-27 | 上海中西制药有限公司 | 一种固体制剂的制备方法及所得固体制剂 |
US9011912B2 (en) | 2010-10-07 | 2015-04-21 | Abon Pharmaceuticals, Llc | Extended-release oral dosage forms for poorly soluble amine drugs |
WO2012083017A2 (en) | 2010-12-16 | 2012-06-21 | Celgene Corporation | Controlled release oral dosage forms of poorly soluble drugs and uses thereof |
US9532977B2 (en) | 2010-12-16 | 2017-01-03 | Celgene Corporation | Controlled release oral dosage forms of poorly soluble drugs and uses thereof |
DE102013202703B4 (de) | 2013-02-20 | 2020-03-12 | Siemens Healthcare Gmbh | Vorrichtung und Verfahren zur Kollisionserkennung bei einem medizintechnischen Gerät |
WO2014168874A2 (en) | 2013-04-07 | 2014-10-16 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for personalized neoplasia vaccines |
WO2015077717A1 (en) | 2013-11-25 | 2015-05-28 | The Broad Institute Inc. | Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer by means of the dna methylation status |
WO2015085147A1 (en) | 2013-12-05 | 2015-06-11 | The Broad Institute Inc. | Polymorphic gene typing and somatic change detection using sequencing data |
KR20230076867A (ko) | 2013-12-20 | 2023-05-31 | 더 브로드 인스티튜트, 인코퍼레이티드 | 신생항원 백신과의 병용 요법 |
US10975442B2 (en) | 2014-12-19 | 2021-04-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Molecular biomarkers for cancer immunotherapy |
WO2016100977A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | The Broad Institute Inc. | Methods for profiling the t-cel- receptor repertoire |
MX2017014700A (es) | 2015-05-20 | 2018-08-15 | Broad Inst Inc | Neoantigenos compartidos. |
WO2017027778A1 (en) | 2015-08-13 | 2017-02-16 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Calcium alginate dosage formulations, and methods of making and using thereof |
WO2017083348A1 (en) | 2015-11-11 | 2017-05-18 | Celgene Corporation | Controlled release oral dosage forms of poorly soluble drugs and uses thereof |
WO2017184590A1 (en) | 2016-04-18 | 2017-10-26 | The Broad Institute Inc. | Improved hla epitope prediction |
WO2018140391A1 (en) | 2017-01-24 | 2018-08-02 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for detecting a mutant variant of a polynucleotide |
EP3621591A1 (en) * | 2017-05-11 | 2020-03-18 | Steadymed Ltd. | Enhanced solubility drug-containing formulations |
WO2020072700A1 (en) | 2018-10-02 | 2020-04-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hla single allele lines |
WO2020131586A2 (en) | 2018-12-17 | 2020-06-25 | The Broad Institute, Inc. | Methods for identifying neoantigens |
CN111184699A (zh) * | 2020-04-09 | 2020-05-22 | 河北大学 | 一种硝苯地平控释胶囊及其制备方法 |
AU2021280261A1 (en) | 2020-05-26 | 2023-01-19 | Dionis Therapeutics, Inc. | Nucleic acid artificial mini-proteome libraries |
WO2023076733A1 (en) | 2021-11-01 | 2023-05-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Biologically selected nucleic acid artificial mini-proteome libraries |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4296140A (en) * | 1977-03-08 | 1981-10-20 | Tri/Valley Growers | Molded gelled pimiento body |
GB1566609A (en) * | 1977-03-10 | 1980-05-08 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical compositions containing cholestyramine and alginic acid |
US4289751A (en) * | 1979-06-29 | 1981-09-15 | Merck & Co., Inc. | Effervescent enteric-coated formulation of soluble form of erythromycin and therapeutic use thereof |
JPS60163823A (ja) * | 1984-02-03 | 1985-08-26 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 経口投与製剤 |
DE3583799D1 (de) * | 1985-01-11 | 1991-09-19 | Abbott Lab Ltd | Feste zubereitung mit langsamer freisetzung. |
US5498424A (en) * | 1994-11-30 | 1996-03-12 | Klein; Ira | Method of treating obesity |
-
1995
- 1995-12-19 US US08/574,877 patent/US5705190A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-11-25 JP JP52281897A patent/JP3292732B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-25 HU HU9800516A patent/HUP9800516A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1996-11-25 CZ CZ19972212A patent/CZ289158B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-25 CN CN96199104A patent/CN1131027C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-25 KR KR1019970705229A patent/KR100632187B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-11-25 PL PL96321363A patent/PL186696B1/pl unknown
- 1996-11-25 IL IL12127596A patent/IL121275A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-11-25 WO PCT/US1996/018960 patent/WO1997022335A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-11-25 AU AU10252/97A patent/AU701268B2/en not_active Expired
- 1996-11-25 NZ NZ323332A patent/NZ323332A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-25 RU RU97112089A patent/RU2142793C1/ru active
- 1996-11-25 DE DE29624506U patent/DE29624506U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-25 AT AT96940616T patent/ATE170744T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-25 ES ES96940616T patent/ES2122810T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-25 UA UA97073814A patent/UA40663C2/uk unknown
- 1996-11-25 DK DK96940616T patent/DK0799028T3/da active
- 1996-11-25 TR TR1998/00777T patent/TR199800777T2/xx unknown
- 1996-11-25 CA CA002209714A patent/CA2209714C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-25 EP EP96940616A patent/EP0799028B1/en not_active Revoked
- 1996-11-25 RO RO97-01337A patent/RO117501B1/ro unknown
- 1996-11-25 DE DE69600620T patent/DE69600620T2/de not_active Revoked
- 1996-12-02 ZA ZA9610110A patent/ZA9610110B/xx unknown
- 1996-12-11 TW TW085115321A patent/TW429154B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-17 AR ARP960105735A patent/AR004391A1/es unknown
-
1999
- 1999-04-26 HK HK99101812A patent/HK1016873A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-03 AT AT0065504U patent/AT7918U1/de not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-02 IT IT000383T patent/ITMI20050383U1/it unknown
- 2005-11-08 PT PT103379A patent/PT103379B/pt active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL186696B1 (pl) | Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej | |
US5292518A (en) | Prolonged-release drug tablet formulations | |
AU737324B2 (en) | Extended release formulations of erythromycin derivatives | |
US6476006B2 (en) | Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates | |
AU753604B2 (en) | Solid oral dosage form comprising a combination of metformin and glibenclamide | |
RU2376983C2 (ru) | Гастроретентивные композиции и способ их изготовления | |
AU2003275854B9 (en) | Controlled-release compositions | |
PT88099B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas de acetaminofeno orais e de libertacao prolongada | |
SK161299A3 (en) | A controlled release formulation for poorly soluble basic drugs | |
US5213806A (en) | Pharmaceutical composition comprising calcium polycarbophil | |
EP1077065A1 (en) | Regulated release preparations | |
MXPA97006031A (en) | A controlled release formulation for basic pharmacy deficiently solub | |
US20050260263A1 (en) | Sustained release formulation for sparingly soluble main drugs | |
BG65116B1 (bg) | Лекарствена форма с контролирано освобождаване наслабо разтворими основни лекарствени средства | |
HRP970325A2 (en) | Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs | |
RU2222333C1 (ru) | Фармацевтическая композиция с антибактериальной активностью и способ ее получения | |
CA2030449A1 (en) | Prolonged release drug tablet formulations |