EA030871B1 - Лекарственная форма для высвобождения действующих веществ - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение касается получения лекарственных форм, позволяющих эффективно вводить такие действующие вещества, которые обычно принимаются по два или несколько раз в сутки, путем однократного приема суточной дозы. Согласно изобретению это достигается посредством лекарственной формы, включающей ядро, устойчивый к желудочному соку промежуточный слой, который располагается на поверхности ядра, и оболочку, которая располагается на противоположной от ядра стороне промежуточного слоя. Как ядро, так и оболочка содержат часть действующего вещества. Действующее вещество высвобождается из лекарственной формы, по меньшей мере, двухфазно, причем первая фаза относится к немедленному высвобождению действующего вещества в желудочный сок сразу после приема. Настоящее изобретение также касается способа получения лекарственной формы и её применения.

Description

Настоящее изобретение касается получения лекарственных форм, позволяющих эффективно вводить такие действующие вещества, которые обычно принимаются по два или несколько раз в сутки, путем однократного приема суточной дозы. Согласно изобретению это достигается посредством лекарственной формы, включающей ядро, устойчивый к желудочному соку промежуточный слой, который располагается на поверхности ядра, и оболочку, которая располагается на противоположной от ядра стороне промежуточного слоя. Как ядро, так и оболочка содержат часть действующего вещества. Действующее вещество высвобождается из лекарственной формы, по меньшей мере, двухфазно, причем первая фаза относится к немедленному высвобождению действующего вещества в желудочный сок сразу после приема. Настоящее изобретение также касается способа получения лекарственной формы и её применения.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение имеет отношение к лекарственным формам для высвобождения действующих веществ, способа их получения и их применения.

Изобретение касается получения лекарственных форм, позволяющих эффективно вводить такие действующие вещества, которые обычно принимаются по два или несколько раз в сутки, путем однократного приема суточной дозы.

Предшествующий уровень техники

При разработке новых лекарственных форм всегда важно составить новую лекарственную форму так, чтобы она способствовала соблюдению пациентом режима приема лекарств (содействию пациента). Это достигается, к примеру, путем уменьшения однократных доз принимаемого ежедневно лекарственного средства. Причина этого состоит в том, что содействие пациента зачастую сильно уменьшается тогда, когда нужно принимать несколько однократных доз лекарственного средства за один день, особенно если еще и в комбинации с другими лекарственными средствами. Это особенно верно насчет пациентов с затрудненным глотанием, а также у пожилых пациентов, которым приходится принимать много лекарств по причине нескольких заболеваний.

Однако для того, чтобы избежать побочных эффектов и снижения эффективности лекарственных средств, всегда необходимо достаточное содействие пациента. Несоблюдение режима приема лекарств у многочисленных пациентов является существенным фактором повышения расходов на здравоохранение.

В этом отношении весьма важным становится уменьшение частоты приема лекарственных средств с нескольких раз в сутки до однократного приема суточной дозы. Обычно при этом эффект должен быть сравним с приемом несколько раз в сутки. Это достигается при помощи таких механизмов замедления, как заключение препарата в матрикс с тем, чтобы действующее вещество высвобождалось замедленным образом, то есть равномерно в течение продолжительного времени.

Однако уменьшение частоты приема требует специальных лекарственных форм, что связано с высокими технологическими требованиями, поскольку они содержат сравнительно высокий уровень действующих веществ. Одно из технологических требований состоит в том, чтобы получить лекарственную форму с достаточной стабильностью и хорошей динамикой высвобождения, при этом размер лекарственной формы все-таки должен быть в приемлемом диапазоне. Последнее важно для того, чтобы лекарственная форма легко проглатывалась. Также бывает трудно обеспечить приемлемый вкус при высоком содержании действующих веществ.

До сих пор главное место при таких разработках занимали преимущественно плохо растворимые действующие вещества. Для них были разработаны различные лекарственные формы, в частности, системы на основе матрикса. Всасывание таких действующих веществ определяется их высвобождением из лекарственной формы, так что посредством разработки подходящих систем матрикса можно добиться хорошего всасывания таких действующих веществ. А для хорошо растворимых действующих веществ необходимы другие концепции. Естественно, гораздо труднее замедлить высвобождение хорошо растворимого действующего вещества, чем плохо растворимого, которое и так растворяется медленно.

Независимо от растворимости действующего вещества, особенно значительные трудности имеются тогда, когда обработка действующих веществ затрудняется по причине их нестабильности. В частности, такими являются действующие вещества, которые быстро разлагаются или гигроскопичны.

Гигроскопические действующие вещества имеют склонность к поглощению влаги из окружающей среды, чаще всего в виде водяного пара из влажного воздуха. Это может происходить посредством различных механизмов типа абсорбции и адсорбции. При этом возникает опасность расплывания или комкования действующих веществ или образования нежелательных кристаллических форм. Последнее сильно затрудняет их обработку, потому что требуются трудоемкие и дорогостоящие методы и промежуточные стадии, например, для удаления влаги. Это отрицательное свойство некоторых действующих веществ также затрудняет получение лекарственных форм с хорошей сохранностью и сроком годности. Критическим является не только поглощение влаги из окружающей среды, поскольку действующее вещество также может поглощать влагу из самой лекарственной формы. Например, такие действующие вещества могут поглощать влагу из оболочек капсул, что может вызвать образование трещин в оболочках капсул.

Вследствие гигроскопичности действующего вещества, помимо высвобождения действующего вещества из лекарственной формы, также может сильно затрудняться и обращение с такими лекарственными формами. Так, в общем нужно будет хранить такие лекарственные формы так, чтобы обеспечивалась защита от воздуха и малейшей степени влажности. Однако обращение с ними пациентов невозможно контролировать, и можно полагать, что в особенности пожилые люди хранят свои таблетки не в блистерах, а, к примеру, в специальных шкатулках.

В этом отношении вызывает проблемы и то, что многие высокоэффективные действующие вещества и те, для которых нет альтернативы, являются гигроскопичными. Такие действующие вещества, к примеру, встречаются в классах действующих веществ - антиэпилептических, антибиотиков, антидиабетических, сердечно-сосудистых средств, желудочно-кишечных препаратов, гиполипидемических, антидементивных (ноотропных) препаратов, мышечных релаксантов, анальгетиков, бронхолитических/ан

- 1 030871 тиастматических или же противоаллергических препаратов, а также противорвотных и средств от головокружения.

В качестве примера можно привести антиэпилептические средства - вальпроиновую кислоту и карбамазепин. Гигроскопическими свойствами также обладают антибиотики тетрациклин, линкомицин, клиндамицин или же рифампицин. Из сердечно-сосудистых средств гигроскопическими свойствами обладают, к примеру, атенолол и миноксидил. Из противорвотных и средств от головокружения - бетагистин. Из противоаллергических средств - дексаметазон, антидементивных (ноотропных) - пирацетам. Из гиполипидемических препаратов гигроскопическим является гемфиброзил.

В терапии без таких препаратов невозможно обойтись. Поэтому многие из таких действующих веществ Международной организацией здравоохранения также отнесены к категории незаменимых. Следовательно, существует большая потребность в лекарственных формах, содержащих такие препараты и тем не менее хорошо переносящих хранение и имеющих хорошие сроки годности, а также проявляющих динамику высвобождения, позволяющую принимать их один раз в сутки. В частности, существует потребность в лекарственных формах, высвобождающих такие препараты таким образом, чтобы их не нужно было принимать по несколько раз в день и при этом можно было производить экономически эффективно и в большом количестве.

В частности, значительные трудности возникают в отношении таких гигроскопических действующих веществ, которые в то же время хорошо растворяются. Высокая растворимость таких действующих веществ затрудняет и без того очень трудное вследствие гигроскопичности получение таких действующих веществ в лекарственных формах с замедленным высвобождением. Вследствие высокой растворимости обычные замедляющие составы обычно не подходят для замедленного высвобождения таких действующих веществ. Дополнительные трудности также возникают из-за таких действующих веществ, которые наряду с сильной гигроскопичностью проявляют и сильную кислотность, в частности, когда действующее вещество одновременно отличается и высокой растворимостью. В этом случае существует дополнительная опасность того, что кислое действующее вещество будет реагировать со вспомогательными веществами или разлагать их. Это может привести к распаду лекарственной формы и изменению профиля высвобождения. Если же нужно получить лекарственную форму с соответствующим профилем высвобождения, то существует опасность быстрого высвобождения всей доли действующего вещества, что приведет к высокому уровню в плазме и тем самым вызовет сильные побочные эффекты. К тому же и составление таких препаратов еще больше затрудняется. В этой связи следует назвать, в частности, бетагистин, к примеру, в виде солей димезилата бетагистина или дигидрохлорида бетагистина.

Во многих случаях получали лекарственные формы, которые, однако, не подходят для высвобождения гигроскопических препаратов, в особенности действующих веществ с высокой растворимостью и/или кислотностью, к тому же они не учитывают проблемы при их обработке, а также проблемы при получении достаточно устойчивых и пригодных для хранения лекарственных форм.

В WO 00/53162 А1 описаны таблетки для высвобождения бетагистина в виде дигидрохлорида бетагистина. При этом таблетки высвобождают действующее вещество замедленным образом на протяжении от 5 до 8 ч. Таким образом, однако, может потребоваться принимать их несколько раз в сутки. Также в общем виде указано на комбинированное быстрое и замедленное высвобождение в виде двухслойных таблеток, но не приводится их точное исполнение или получение. В частности, ничего не сказано о том, как эти слои удерживаются вместе и как можно обеспечить приемлемые размеры лекарственной формы. К тому же остается также неясной динамика высвобождения из лекарственной формы. Только в общем виде сказано, что возможен прием два раза или же один раз в день. Поэтому невозможно понять, подходит ли вообще эта лекарственная форма для воспроизведения приема по несколько раз в день.

В DE 10010509 А1 описаны пероральные лекарственные формы, которые в качестве единственного контролирующего высвобождение средства содержат сложный эфир сахарозы и жирных кислот в количестве от 1 до 95мас.%. Лекарственные формы высвобождают содержащиеся в них действующие вещества быстрым либо замедленным образом. В качестве возможных действующих веществ приводится большое количество веществ, включая практически нерастворимые действующие вещества. Например, в качестве возможного действующего вещества также приведен димезилат бетагистина. Лекарственной формы, пригодной для высвобождения одного и того же действующего вещества по меньшей мере в две фазы, тем самым имитируя прием по несколько раз в день, в DE 10010509 А1 не описано. Также не решена в DE 10010509 А1 и проблема высвобождения по меньшей мере в две фазы именно таких гигроскопичных действующих веществ, которые к тому же могут быть хорошо растворимыми и кислыми.

С другой стороны, WO 98/13029 касается лекарственных форм для замедленного высвобождения одного или нескольких действующих веществ, включая чувствительные к желудочному соку белки, ферменты или вакцины, что гарантирует терапевтическое действие на протяжении достаточного времени. В качестве возможных действующих веществ, среди прочего, описан бетагистин. Лекарственные формы содержат водонерастворимое покрытие. Устойчивое к желудочному соку покрытие не описано. С такой формой можно комбинировать форму с быстрым высвобождением или другую форму с замедленным высвобождением, к примеру, в капсулах или в качестве покрытия. Точные исполнения таких комбинаций лекарственных форм, содержащих действующие вещества, в частности подходящие пропорции

- 2 030871 и количественные доли, не описаны. Поэтому нельзя сделать вывод, будет ли вообще эта лекарственная форма пригодна для оптимального воспроизведения приема по несколько раз в день вместе с немедленным высвобождением действующего вещества в первой фазе.

В DE 10104880 А1 описаны многосоставные лекарственные формы для высвобождения в несколько фаз нескольких действующих веществ, что гарантирует равномерное высвобождение действующих веществ по всей области кишечника. В качестве возможного действующего вещества, среди прочего, указан бетагистин. Лекарственная форма включает в себя две разные формы гранул, которые могут комбинироваться в одной капсуле или запрессовываться вместе, причем описано соотношение 1:1. Разные формы гранул высвобождают действующее вещество или действующие вещества соответственно при разных значениях рН. Однако эта лекарственная форма не допускает немедленного высвобождения действующего вещества в первой фазе. Поэтому при такой лекарственной форме невозможно в первой фазе очень быстро достичь терапевтического уровня в плазме. Таким образом, при этом нельзя обойтись без ежедневного приема нескольких лекарственных форм тех действующих веществ, для которых нужно сразу же достичь терапевтического уровня в плазме. Кроме того, изготовление многосоставных лекарственных форм является трудоемким и дорогостоящим, в частности, оно плохо подходит для гигроскопических и к тому же возможно кислых действующих веществ.

Итак, существует большая потребность в лекарственных формах для высвобождения гигроскопических действующих веществ, высвобождающих по меньшей мере одно действующее вещество после приема таким образом, что можно обойтись без их приема по несколько раз в день. Это в особенности касается действующих веществ с высокой растворимостью и/или сильной кислотностью. Обычные лекарственные формы достигли в этом отношении своих пределов. В частности, замедленное высвобождение действующих веществ с вышеприведенными свойствами с помощью обычных замедляющих средств и обычно применяемых принципов замедления возможно лишь с большим трудом и при очень больших затратах. Для таких действующих веществ вряд ли возможно продление действия более чем на 10 ч на основе обычных принципов замедления. Так, обычные механизмы замедления не подходят для экономически эффективного и тем самым осуществимого в промышленном масштабе заключения таких действующих веществ; в лекарственные формы, делающие излишним прием действующего вещества по несколько раз в день. Проблема, лежащая в основе настоящего изобретения, решается при помощи положений формулы изобретения.

Сущность изобретения

Настоящим изобретением предусмотрены пероральные лекарственные формы по меньшей мере для двухфазного высвобождения по меньшей мере одного действующего вещества, причем часть действующего вещества высвобождается в желудок в первой фазе сразу же после приема. Кроме того, изобретение касается способов получения таких лекарственных форм, а также подходящего применения. Таким образом, концепция настоящего изобретения касается не замедленного высвобождения в смысле обычных пролонгированных форм, а предусматривает немедленное высвобождение первой порции действующего вещества сразу же после приема и высвобождение по меньшей мере еще одной второй порции действующего вещества через определенное время после приема. Такое пульсирующее высвобождение оптимально воспроизводит прием действующего вещества по два или несколько раз в день и делает излишним прием лекарственной формы по два или несколько раз в день.

Лекарственная форма по настоящему изобретению включает в себя ядро, устойчивый к желудочному соку промежуточный слой, который располагается на поверхности ядра, и оболочку, которая располагается на противоположной от ядра стороне промежуточного слоя, причем и ядро, и оболочка содержат часть действующего вещества. Кроме того, промежуточный слой тоже может содержать действующее вещество. В предпочтительных воплощениях лекарственная форма по настоящему изобретению не содержит никаких дополнительных составных частей, содержащих действующее вещество, помимо ядра, промежуточного слоя и оболочки, поэтому, в частности, нет никакого дополнительного слоя, содержащего действующее вещество. Еще более предпочтительно лекарственная форма по настоящему изобретению состоит из ядра, промежуточного слоя и оболочки.

Действующее вещество высвобождается из лекарственной формы по меньшей мере в две фазы. Могут последовать и дополнительные фазы высвобождения. Фаза согласно изобретению означает промежуток времени при высвобождении части действующего вещества из лекарственной формы.

В первой фазе высвобождается первая порция действующего вещества. Во второй фазе высвобождается вторая порция действующего вещества. Согласно настоящему изобретению, первая фаза начинается сразу после попадания лекарственной формы в желудок. Таким образом, первая фаза относится к немедленному высвобождению действующего вещества сразу после попадания в желудочный сок. Предпочтительно эта первая фаза высвобождения происходит из оболочки, причем оболочка предпочтительно распадается в желудке. Вторая фаза высвобождения предпочтительно происходит из ядра. Ядро предпочтительно не распадается в желудке, а предпочтительно переносится так называемыми пилорическими волнами, то есть сокращениями желудка, в тонкий кишечник, где из ядра и высвобождается часть

- 3 030871 действующего вещества.

Немедленное высвобождение при этом предпочтительно означает то, что через 60 мин в желудочный сок высвобождается по меньшей мере 65% первой порции действующего вещества, предпочтительно по меньшей мере 75% и более предпочтительно по меньшей мере 80% первой порции действующего вещества. Особенно предпочтительно уже через 30 мин в желудочный сок высвобождается более 60%, еще более предпочтительно более 65% первой порции действующего вещества. Это определяется in vitro с помощью таких распространенных приборов, как вращающиеся корзиночки, лопастные мешалки или проточные устройства в 0,1N HCl или воде в качестве среды испытания при физиологических условиях (вращение при 36-38°С). Конкретные условия зависят от каждого действующего вещества и лекарственной формы и приводятся в стандартных фармакопеях.

Итак, высвобождение первой порции действующего вещества происходит сразу после приема лекарственной формы. Предпочтительно при этом высвобождение этой порции действующего вещества не замедляется оболочками. Поэтому предпочтительно перед высвобождением первой порции действующего вещества не должна сначала растворяться, разрываться или набухать какая-то специальная оболочка, как-то, к примеру, пленка.

Предпочтительно вторая фаза начинается не ранее чем через 4 ч, более предпочтительно не ранее чем через 6 ч и наиболее предпочтительно не ранее чем через 7 ч после приема лекарственной формы. Слишком раннее начало второй фазы могло бы привести к высокой концентрации в плазме, что может вызвать опасность побочных действий и также опасность того, что высвобождение действующего вещества будет продолжаться недостаточно долго для того, чтобы для лечения было достаточно приема один раз в день. Однако Высвобождение второй порции действующего вещества предпочтительно происходит не ранее чем через 16 ч после приема, более предпочтительно не ранее чем через 14 ч после приема и наиболее предпочтительно не ранее чем через 12,5 ч после приема. Слишком позднее высвобождение привело бы к тому, что вторая порция действующего вещества высвобождалась бы в слишком глубоких отделах кишечника, так что вследствие меньшей площади поглощения и ограниченного количества жидкости существенно уменьшалось бы всасывание. Особенно предпочтительно высвобождение второй порции действующего вещества происходит в ободочной кишке.

При этом высвобождение во второй фазе предпочтительно происходит сразу же после достижения определенного диапазона рН. Вторая порция действующего вещества предпочтительно высвобождается из ядра лекарственной формы. При этом предпочтительно после достижения определенного значения рН в течение 60 мин высвобождается по меньшей мере 65% второй порции действующего вещества, более предпочтительно по меньшей мере 75% и еще более предпочтительно по меньшей мере 80% второй порции действующего вещества, при определении in vitro с помощью распространенных приборов в буферной среде с соответствующей величиной рН в качестве среды испытания при физиологических условиях (вращение при 36-38°C). Конкретные условия зависят от каждого действующего вещества и лекарственной формы и приводятся в стандартных фармакопеях.

Но в качестве альтернативы высвобождение второй порции действующего вещества также может происходить и замедленным образом, при этом замедленным образом означает пролонгирование на определенный период времени, предпочтительно по меньшей мере на 4 часа, более предпочтительно по меньшей мере на 6 ч. В одном воплощении предусмотрены и дополнительные фазы высвобождения, в которых высвобождаются порции действующего вещества.

Однако помимо первого действующего вещества лекарственная форма также может содержать еще и другие действующие вещества, которые высвобождаются в одной фазе или. Предпочтительно высвобождение в нескольких фазах. Особенно предпочтительно лекарственная форма по настоящему изобретению содержит только одно действующее вещество. Тем самым можно избежать возможной несовместимости при изготовлении и хранении.

Лекарственная форма настоящего изобретения является пероральной лекарственной формой, при этом пероральная лекарственная форма означает то, что она предназначена для приема внутрь. При этом в соответствии с настоящим изобретением предусмотрены, к примеру, таблетки, капсулы, микротаблетки, гранулы или пеллеты. Лекарственная форма также может содержаться в многосоставной лекарственной форме типа таблеток или капсул либо в гранулах, пакетиках, пластинках или пакетах. Предпочтительно лекарственная форма по настоящему изобретению представлена таблетками.

Особенно предпочтительно лекарственная форма по настоящему изобретению представлена таблетками типа оболочка-ядро, которые внутри содержат ядро, окруженное промежуточным слоем. Промежуточный слой, в свою очередь, окружен оболочкой. Предпочтительно то, что ядро окружено промежуточным слоем, означает, что по меньшей мере 95% общей площади поверхности ядра, более предпочтительно по меньшей мере 98% и особенно предпочтительно по меньшей мере 99% общей площади ядра покрыто промежуточным слоем. Еще более предпочтительно, когда вся поверхность ядра полностью окружена промежуточным слоем, то полностью предпочтительно означает то, что промежуточным слоем покрыто более 99,5%, а в идеале более 99,8% общей площади поверхности ядра. Это не исключает того, что в промежуточном слое имеются поры. Предпочтительно то, что промежуточный слой окружен оболочкой, означает, что оболочкой покрыто по меньшей мере 95% общей площади поверх

- 4 030871 ности промежуточного слоя с противоположной ядру стороны, более предпочтительно по меньшей мере 98% и особенно предпочтительно по меньшей мере 99%. Еще более предпочтительно, когда вся поверхность промежуточного слоя с противоположной ядру стороны полностью окружена оболочкой, то предпочтительно более 99,5%, а в идеале более 99,8% промежуточного слоя с противоположной ядру стороны покрыто оболочкой.

Однако в качестве альтернативы лекарственная форма может быть представлена в виде слоистой таблетки, в которой между слоями слоистой таблетки может находиться промежуточный слой, при этом ядро будет представлять собой один из слоев, а оболочка - другой слой.

Было показано, что особенно предпочтительным является исполнение в виде таблеток типа оболочка-ядро. При исполнении в виде таблеток типа оболочка-ядро достигается оптимальное инициирование и оптимальное поддержание высвобождения действующего вещества на протяжении достаточного периода времени. При такой концепции типа оболочка-ядро особенно предпочтительным образом воспроизводится прием по меньшей мере двух таблеток в день, предпочтительно с интервалом от 8 до 12 ч.

Цель такого исполнения лекарственной формы в виде таблеток типа оболочка-ядро отличается от обычно преследуемой цели на предшествующем уровне техники. Так, таблетки типа оболочка-ядро предпочтительны для составления непереносимых действующих веществ или веществ с очень плохим запахом или очень нестабильных действующих веществ.

Предпочтительно действующее вещество является гигроскопичным и проявляет хорошую растворимость в воде. Гигроскопические действующие вещества и действующие вещества с хорошей растворимостью в воде получают особые преимущества при их исполнении по настоящему изобретению. В соответствии с настоящим изобретением, действующее вещество является гигроскопическим, если оно или его соль имеют склонность к поглощению влаги из окружающей среды, к примеру, посредством адсорбции или абсорбции либо других механизмов. Так, гигроскопическими действующими веществами являются и такие, которые расплываются при поглощении воды (расплывчатость).

Согласно изобретению, гигроскопичность предпочтительно определяется как такое свойство вещества, когда при относительной влажности воздуха 75%, предпочтительно при относительной влажности воздуха 45% и наиболее предпочтительно уже при относительной влажности воздуха 30% данное вещество поглощает из окружающей среды более 1 мас.% воды. Особенно предпочтительно из окружающей среды поглощается по меньшей мере 5 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 8 мас.% воды. Определение поглощения воды проводится путем помещения пробы вещества в 0,5 г, до этого хранившегося исключительно без доступа воздуха, в атмосферу с относительной влажностью воздуха 75%, 45% или 30% на 24 ч. После этого определяется содержание воды в веществе методом Карла Фишера в титраторе Карла Фишера при нагревании до температуры не более 300°C. Содержание воды сравнивается с содержанием воды в 0,5 г вещества, происходящего из того же образца, но по-прежнему хранившегося без доступа воздуха.

Предпочтительно используются такие действующие вещества, которые при высушивании их образцов до постоянного веса при вышеуказанных условиях при 105°C в сушильном шкафу или при сушке инфракрасным излучением, причем предпочтительна сушка инфракрасным излучением, имеют содержание воды по меньшей мере 0,5 мас.% в пересчете на общую массу лекарственной формы, более предпочтительно по меньшей мере 1 мас.%. Этим способом определяется содержание не связанной химически воды в образце. При этом образцом предпочтительно является лекарственная форма, содержащая действующее вещество и вспомогательные вещества.

Примеры предпочтительных действующих веществ, которые гигроскопичны сами по себе или в виде своих фармацевтически приемлемых солей, являются вальпроиновая кислота, карбамазепин, тетрациклин, линкомицин, клиндамицин, рифампицин, эритромицин, метформин, атенолол, ранитидин, миноксидил, ацетилсалициловая кислота, диклофенак, омепразол, метилдопа, бетагистин, дексаметазон, преднизолон, пирацетам, правастатин и гемфиброзил.

Действующее вещество предпочтительно обладает хорошей растворимостью. Согласно изобретению, действующие вещества обладают хорошей или высокой растворимостью тогда, когда 1 г действующего вещества растворяется максимум в 10 мл воды при 15-25°C при нормальном давлении.

Особенно предпочтительны такие действующие вещества, которые относятся к действующим веществам I класса BCS в соответствии с Биофармацевтической системой классификации. К I классу BCS относятся такие действующие вещества, которые обладают высокой растворимостью и высокой проникающей способностью при определении, к примеру, в соответствии с нормативами FDA (Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System, 2000).

Действующее вещество также может быть кислым. Согласно изобретению, действующее вещество предпочтительно является кислым тогда, когда его водный раствор при массовой доле действующего вещества в 10% при стандартных условиях (DIN 1343) имеет значение рН не более 5, более предпочтительно значение рН не более 4 и особенно предпочтительно значение рН не более 3.

Лекарственная форма по настоящему изобретению в целом включает в себя предпочтительно от 1 мг до 200 мг действующего вещества. Предпочтительно лекарственная форма по настоящему изобрете

- 5 030871 нию включает в себя действующее вещество в количестве от 1,5 до 150 мг, более предпочтительно в количестве от 2 до 120 мг, еще более предпочтительно в количестве от 5 до 60 мг.

Предпочтительно действующим веществом является бетагистин или фармацевтически приемлемая соль бетагистина. Фармацевтически приемлемыми солями бетагистина являются, в частности, дигидрохлорид бетагистина, димезилат бетагистина, метансульфонат бетагистина, фумарат бетагистина и цитрат бетагистина. Более предпочтительными являются дигидрохлорид бетагистина, димезилат бетагистина, фумарат бетагистина и цитрат бетагистина. Особенно предпочтительными являются дигидрохлорид бетагистина и димезилат бетагистина. В особенно предпочтительном воплощении лекарственная форма включает дигидрохлорид бетагистина или димезилат бетагистина. При этом в лекарственной форме предпочтительно содержится от 2 до 55 мг в пересчете действующее вещество в виде основания. Основанием действующего вещества является бетагистин, а не его соли.

Особенно предпочтительно лекарственная форма по настоящему изобретению содержит дигидрохлорид бетагистина, предпочтительно в количестве от 8 до 100 мг, особенно предпочтительно от 30 до 60 мг, а наиболее предпочтительно в лекарственной форме содержится 48 мг. Когда в настоящей заявке приводятся абсолютные значения, то это всегда включает в себя и значения в диапазоне допустимых отклонений ±2% от указанного абсолютного значения.

При этом действующее вещество может содержаться в ядре, в промежуточном слое и в оболочке. При этом предпочтительно содержание действующего вещества и в ядре, и в оболочке составляет от 40% до 60% от общего количества действующего вещества в лекарственной форме. Содержание действующего вещества в ядре предпочтительно составляет не менее 42% и не более 58%, более предпочтительно не менее 45% и не более 55% от общего количества действующего вещества в лекарственной форме. Если содержание действующего вещества в ядре слишком мало, то существует опасность, что его действие не будет продолжаться достаточно долго.

Предпочтительно содержание действующего вещества в ядре и в оболочке является одинаковым. Это способствует многофазному высвобождению одинаковых количеств действующего вещества и дает преимущество в том, что такой профиль высвобождения оптимально имитирует прием лекарства по несколько раз в день. В качестве альтернативы распределение действующего вещества в ядре и в оболочке может и отличаться. Согласно настоящему изобретению, одинаковое предпочтительно означает то, что соотношение масс действующего вещества в ядре и действующего вещества в оболочке предпочтительно составляет не менее 1:1,1 и не более 1,1:1, более предпочтительно не менее 1:1,05 и не более 1,05:1.

Помимо действующего вещества, в ядре, оболочке и/или промежуточном слое может содержаться и второе, а также необязательно и третье действующее вещество. Особенно предпочтительно, чтобы промежуточный слой не содержал никакого действующего вещества.

Ядро содержит действующее вещество, то есть оно включает в себя по крайней мере действующее вещество. Помимо действующего вещества, предпочтительно в нем содержится по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами являются такие вещества, которые в отношении безопасности пациента и пригодности к обработке вообще подходят для применения в лекарственных формах.

Как оказалось, получается преимущество, если ядро включает по меньшей мере один носитель, который предпочтительно является сорбционно активным. Сорбционно активный носитель обладает способностью адсорбироваться на гигроскопической части действующего вещества и тем самым уносить его, а также в определенной степени устранять гигроскопичность действующего вещества. Тем самым предотвращается расплывание гигроскопического действующего вещества, что оказывает существенное положительное влияние на устойчивость к разрушению и срок годности полученной лекарственной формы.

Неожиданно оказалось, что для этого особенно подходят носители, которые сами являются гигроскопичными, то есть обладают склонностью к поглощению влаги. В норме следовало бы ожидать, что при дополнительном поглощении влаги такими носителями ухудшится пригодность к обработке. Но в действительности при использовании таких носителей вместе с действующим веществом оказалось возможным получение твердого и устойчивого ядра, которое хорошо поддается обработке и формованию.

Однако оказалось, что для этого носитель или носители предпочтительно должны присутствовать в избытке относительно действующего вещества. Поэтому предпочтительно соотношение масс носителя или носителей в ядре и действующего вещества в ядре составляет по меньшей мере 2:1, более предпочтительно по меньшей мере 3:1, еще более предпочтительно по меньшей мере 3,4:1, а в особенно предпочтительных воплощениях по меньшей мере 5:1. Очевидно, носитель при этом оказывает такое действие, что дальнейшее поглощение воды из окружающей среды может существенно уменьшиться. Но соотношение масс предпочтительно должно быть не выше 20:1, более предпочтительно не выше 10:1, еще более предпочтительно не выше 7,5:1, так как в противном случае может затрудняться обработка. Слишком высокое соотношение масс также связано с тем, что ядро будет слишком большим. Это может привести к слишком большому увеличению лекарственной формы по настоящему изобретению.

Подходящими носителями могут быть неорганические или органические носители. Предпочтительные носители выбирают из природных и синтетических полимеров. Предпочтительно это природные

- 6 030871 или модифицированные полисахариды, предпочтительно состоящие из двух или нескольких одинаковых или разных моносахаридных звеньев. Такие вещества можно получить недорого и они легко обрабатываются. Последнее выгодно особенно тогда, когда высвобождение части действующего вещества из ядра должно происходить немедленно. Было показано, что особенно выгодны полисахариды, содержащие звенья глюкозы. При этом природным или модифицированным полисахаридом предпочтительно является дисахарид, особенно предпочтительно выбранный из лактозы, сахарозы и их смесей.

В качестве альтернативы носителем может быть полисахарид с более чем 10 моносахаридными звеньями, который предпочтительно набухает при контакте с водой. Особенно предпочтительно при этом используется крахмал, включая производные крахмала, целлюлоза, включая производные целлюлозы, либо их смеси. Особенно предпочтительна порошкообразная целлюлоза типа микрокристаллической целлюлозы. Также можно использовать крахмал в натуральном или предварительно желатинизированном виде, в частности кукурузный крахмал. Такие носители обладают еще большей способностью к поглощению воды из части действующего вещества.

Однако оказалось, что при исключительном применении только таких полисахаридов в качестве носителей при использовании определенных действующих веществ может снижаться прочность таблеток на излом при длительном хранении. Поэтому в особенно предпочтительном воплощении в ядре содержатся по меньшей мере два носителя, причем особенно предпочтительно при этом используется по меньшей мере один дисахарид и по меньшей мере один полисахарид с более чем 10 моносахаридными звеньями, который предпочтительно набухает при контакте с водой. При такой комбинации достигается оптимальная прочность на излом и устойчивость. К тому же часть действующего вещества оптимально фиксируется, предпочтительно на смеси носителей. Причем особенно предпочтительно ядро содержит по меньшей мере три носителя. Соотношение масс полисахаридов с более чем 10 моносахаридными звеньями и дисахаридов предпочтительно составляет по меньшей мере 1,1:1, предпочтительно по меньшей мере 1,25:1 и особенно предпочтительно по меньшей мере 1,3:1.

Также можно использовать неорганические носители, предпочтительно обладающие гигроскопическими свойствами. Неорганические носители также могут содержаться в дополнение к вышеприведенным органическим носителям.

Предпочтительно ядро содержит соли вышеприведенных органических и неорганических веществ в количестве не более 5 мас.%, предпочтительно не более 2 мас.% и особенно предпочтительно не более 1 мас.%. Если в ядре по настоящему изобретению используются соли вышеприведенных органических веществ или соли неорганических веществ в больших количествах, то это может вызвать реакцию действующего вещества в ядре с такими веществами, при этом может ухудшиться устойчивость действующего вещества в ядре. При этом соли включают, в частности, соли щелочных и щелочноземельных металлов таких веществ. Особенно предпочтительно ядро не содержит солей вышеприведенных органических и неорганических веществ, т.е. соли таких веществ, в особенности включающие фосфат кальция, натриевые соли целлюлозы и/или стеарат магния, содержатся лишь в качестве примесей предпочтительно в количестве не более 0,5 мас.%, предпочтительно не более 0,1 мас.% от общей массы ядра.

Предпочтительно общее содержание носителей по настоящему изобретению, исходя из общей массы ядра, составляет по меньшей мере 50 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 63 мас.% и особенно предпочтительно по меньшей мере 65 мас.%, а еще более предпочтительно по меньшей мере 68 мас.%. Если содержание носителей будет слишком низким, то гигроскопичность действующего вещества будет компенсироваться в недостаточной степени. Кроме того, носители оказывают определенное замедляющее действие на высвобождение действующего вещества. Предпочтительно ядро содержит не более 90 мас.% носителя или носителей, предпочтительно не более 85 мас.% и более предпочтительно не более 80 мас.%. Слишком высокое содержание носителей усложняет операцию формования ядра. Носитель также может снижать кислотность действующего вещества. Но для этого нужно определенное количество носителя.

Для того, чтобы количество носителя оставалось в разумных пределах, в соответствии с настоящим изобретением в ядре предпочтительно используется буферное вещество. Содержание буферного вещества предпочтительно меньше, чем содержание носителей. При этом соотношение масс носителей в ядре и буферных веществ в ядре предпочтительно составляет по меньшей мере 3:1, более предпочтительно по меньшей мере 4:1 и особенно предпочтительно по меньшей мере 4,5:1, причем оказалось, что достигается и достаточная компенсация гигроскопичности, и достаточное уменьшение кислотности, вместе с хорошей подверженностью ядра обработке. Предпочтительно ядро содержит по меньшей мере 1 мас.% буферного вещества, предпочтительно по меньшей мере 8 мас.%. Предпочтительно ядро содержит не более 26 мас.% буферного вещества, более предпочтительно не более 16 мас.%. Содержание буферного вещества не должно превышать определенную величину, так как этот компонент может ухудшить устойчивость лекарственной формы.

В качестве буферного вещества особенно подходят органические кислоты, причем предпочтительно низкомолекулярные. Низкомолекулярными являются органические кислоты с молярной массой менее 300 г/моль. Буферным веществом предпочтительно является карбоновая кислота, выбранная из лимонной кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и ас- 7 030871 корбиновой кислоты, а также их смесей. Особенно предпочтительны альфа-гидроксильные карбоновые кислоты, которые за счет альфа-гидроксильной группы проявляют оптимальное буферное действие. Предпочтительно их выбирают из молочной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты и их смесей. Особенно предпочтительна лимонная кислота, так как она очень хорошо поддается обработке и не модифицирует существенно высвобождение действующего вещества из ядра. Это неожиданный факт, так как лимонная кислота во многих лекарственных формах приводит к ускорению высвобождения, что было бы нежелательным в данном случае.

Соотношение масс действующего вещества в ядре и буферного вещества в ядре предпочтительно составляет по меньшей мере 0,5:1, предпочтительно по меньшей мере 0,8:1, более предпочтительно по меньшей мере 0,9:1. Соотношение масс предпочтительно составляет не более 1,5:1, более предпочтительно не более 1,2:1 и особенно предпочтительно не более 1,1:1. Если содержание буферного вещества будет слишком низким, то кислотность действующего вещества не будет забуферена в достаточной степени. Если же содержание буферного вещества будет слишком высоким, то и кислотность может возрастать нежелательным образом. В соответствии с настоящим изобретением ядро предпочтительно содержит по меньшей мере 8 мг буферного вещества, более предпочтительно по меньшей мере 15 мг и особенно предпочтительно по меньшей мере 20 мг. Предпочтительно в ядре содержится не более 48 мг и особенно предпочтительно не более 30 мг буферного вещества.

Ядро может содержать по меньшей мере еще одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, такое, к примеру, как наполнители и/или связующие. К тому же ядро может содержать дезинтегрирующие вещества, которые, в частности, выбирают из альгиновой кислоты, кальциевой карбоксилметилцеллюлозы, сшитой карбоксилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, натриевого карбоксилметилкрахмала, сшитого поливинилпирролидона и их смесей. Добавление такого дезинтегрирующие вещества препятствует тому, чтобы действующее вещество высвобождалось из ядра только в самых глубоких отделах кишечника. Вследствие меньшей площади всасывания, это могло бы привести к значительному ухудшению всасывания действующего вещества. Было показано, что особенно подходит добавление сшитого поливинилпирролидона.

Предпочтительно содержание дезинтегрирующего вещества в ядре составляет по меньшей мере 1% от массы ядра, более предпочтительно по меньшей мере 2 мас.%, что вызывает достаточное усиление разложения. Максимально содержание дезинтегрирующего вещества предпочтительно составляет 8 мас.%, предпочтительно не более 6,5 мас.%. Если содержание дезинтегрирующего вещества будет слишком высоким, то это приведет к слишком быстрому высвобождению действующего вещества. В качестве альтернативы ядро предпочтительно не содержит таких дезинтегрирующих веществ, так как при особом составе ядра по настоящему изобретению вне ожидания чаще всего уже обеспечивается достаточно быстрое разложение.

В зависимости от условий производства, ядро может содержать по меньшей мере одно способствующее грануляции вещество. Предпочтительно содержание такого гранулирующего вещества в ядре составляет по меньшей мере 0,1 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,25 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 0,5 мас.% и даже еще более предпочтительно по меньшей мере 0,75 мас.%. Предпочтительно ядро содержит максимум 5 мас.%, более предпочтительно максимум 2,5 мас.% гранулирующего вещества. Предпочтительные гранулирующего вещества для ядра приводятся ниже.

В зависимости от условий производства, ядро предпочтительно содержит по меньшей мере одно смазывающее вещество, предпочтительно в количестве не более 10 мас.%, предпочтительно не более 8 мас.% от общей массы ядра. Преимущественно в ядре содержится не менее 0,5 мас.%, более предпочтительно не менее 1 мас.% смазывающего вещества. Предпочтительные смазывающие вещества для ядра приводятся ниже.

Итак, в одном воплощении ядро содержит:

a) действующее вещество;

b) необязательно по меньшей мере один носитель (предпочтительно в количестве от 50 до 90 мас.%), который служит, в частности, для того, чтобы нести действующее вещество, уменьшать его гигроскопичность и кислотность, а также обеспечивать некоторое замедление;

c) необязательно по меньшей мере одно буферное вещество (предпочтительно в количестве от 1 до 26 мас.%), в частности, для уменьшения кислотности действующего вещества;

d) необязательно дезинтегрирующее вещество (предпочтительно в количестве от 1 до 8 мас.%) для ускорения распада ядра;

e) необязательно, в зависимости от условий производства, по меньшей мере одно способствующее грануляции вещество (предпочтительно в количестве от 0,1 до 5 мас.%);

f) необязательно, в зависимости от условий производства, по меньшей мере одно смазывающее вещество (предпочтительно в количестве от 0,5 до 10 мас.%); и

g) необязательно и другие вспомогательные вещества, как-то, к примеру, наполнители и/или связующие вещества.

На поверхности ядра располагается промежуточный слой. Было показано, что такой слой нужен для обеспечения промежутка времени между высвобождением действующего вещества из ядра и оболочки.

- 8 030871

Предпочтительно промежуточный слой также служит и для соединения ядра и оболочки друг с другом. Без промежуточного слоя скорее всего не удалось бы получить лекарственную форму с достаточной прочностью на излом и пригодную для хранения.

Кроме того, было показано, что требуется меньше вспомогательных веществ в ядре, если промежуточный слой исключительно или дополнительно контролирует высвобождение действующего вещества из ядра. Поэтому можно уменьшить размер ядра и обеспечить адекватный размер лекарственной формы в целом, что необходимо для хорошего содействия пациентов. Также было показано, что особенно трудно контролировать высвобождение действующего вещества исключительно из ядра, если действующее вещество обладает высокой растворимостью. Поэтому зачастую невозможно было отделить по времени высвобождение действующего вещества из ядра от высвобождения действующего вещества из оболочки исключительно с помощью замедляющего матрикса. При этом высвобождение не продолжалось достаточно долго. Лишь с помощью промежуточного слоя по настоящему изобретению оказалось возможным достаточное разделение по времени высвобождения действующего вещества из ядра и из оболочки.

Промежуточный слой предпочтительно проектируется как устойчивый к желудочному соку. Устойчивый к желудочному соку предпочтительно означает то, что промежуточный слой не растворяется в диапазоне рН желудка, то есть предпочтительно не растворяется в 0,1N HC1 при 36-38°C в течение 120 мин. Это значит, что ядро, на поверхности которого располагается промежуточный слой, не распадается в 0,1N HC1 при 36-38°C в течение 120 мин. Измерение распада проводится с помощью обычных устройств для разрушения, предпочтительно типа лопастной мешалки.

Итак, высвобождение из ядра начинается, самое раннее, при попадании в среду тонкого кишечника посредством растворения, распадения, раскалывания или иной модификации промежуточного слоя, предпочтительно путем растворения промежуточного слоя при достижении определенного значения рН. Поэтому промежуточный слой предпочтительно растворяется при достижении определенного значения рН в водной среде желудочно-кишечного тракта. В соответствии с настоящим изобретением, термином растворение описываются различные возможные процессы.

Растворение промежуточного слоя предпочтительно начинается при значении рН не менее 5, более предпочтительно при значении рН не менее 6 и особенно предпочтительно при значении рН не менее 6,5. Особенно предпочтительно, если растворение промежуточного слоя начинается при значении рН не менее 7 и еще более предпочтительно при значении рН не менее 7,2. Растворение при слишком низких значениях рН привело бы к слишком раннему высвобождению действующего вещества во второй фазе еще в желудке или в верхних отделах двенадцатиперстной кишки. В зависимости от действующего вещества, это означает опасность слишком высокого уровня в плазме. Промежуточный слой предпочтительно должен растворяться, самое позднее, при значении рН 7,65, предпочтительно, самое позднее, при рН 7,5. Если промежуточный слой будет растворяться лишь при высоких значениях рН, то уже невозможно будет обеспечить достаточное всасывание действующего вещества.

Промежуточный слой предпочтительно включает в себя по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в частности, пленкообразующий компонент, который предпочтительно обеспечивает устойчивость к желудочному соку. Необязательно в промежуточном слое также может содержаться действующее вещество.

Был показано, что подходящими пленкообразующими компонентами являются природные и синтетические полимеры, содержащие свободные кислотные функциональные группы. Предпочтительно эти кислотные функциональные группы хорошо растворимы в виде солей. Предпочтительно каждый полимер содержит по меньшей мере 0,1 свободную кислотную функциональную группу на 1 звено мономера, более предпочтительно по меньшей мере 0,3 свободные кислотные единицы на 1 звено мономера. Такие полимеры подходят для растворения в щелочном диапазоне рН кишечника, но не в кислом диапазоне рН желудка. Предпочтительно такими свободными кислотными функциональными группами являются карбоксильные группы, так как они чаще всего достаточно хорошо растворимы в виде солей.

Предпочтительными пленкообразующими компонентами являются производные целлюлозы, полимеры метакриловой кислоты, производные поливинила и их смеси.

Производными целлюлозы предпочтительно являются такие целлюлозы, которые образуют сложные эфиры с органическими кислотами. Органические кислоты могут быть алифатическими или ароматическими. Предпочтительно эти органические кислоты содержат не более 10 атомов углерода, более предпочтительно не более 8 атомов углерода. Но предпочтительно они содержат не менее 2 атомов углерода. Производные целлюлозы особенно предпочтительно выбирают из ацетата целлюлозы, ацетатафталата целлюлозы, ацетата-тримеллитата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетата-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы и их смесей.

Предпочтительными производными поливинила являются такие, которые образуют сложные эфиры с органическими кислотами. Последние могут иметь алифатическую или ароматическую природу и предпочтительно содержат не менее 2 атомов углерода, но предпочтительно не более 10 атомов углерода. Препочтительно производные поливинила эстерифицированы как алифатическими, так и ароматическими остатками. Особенно предпочтительным производным поливинила является поливинилацетатфталат.

- 9 030871

Среди полимеров метакриловой кислоты подходящими оказались такие, которые состоят из мономеров метакриловой кислоты со свободными карбоксильными группами и мономеров с эстерифицированной карбоксильной группой. Мономеры с эстерифицированной карбоксильной группой предпочтительно выбирают из мономеров метакриловой кислоты и мономеров акриловой кислоты. Мономеры с эстерифицированой карбоксильной группой предпочтительно эстерифицированы алифатически, предпочтительно органическими группами. Эти органические группы предпочтительно содержат не менее 1 атома углерода, но предпочтительно не более 5 атомов углерода, более предпочтительно не более 4 атомов углерода. Мономеры с эстерифицированной карбоксильной группой предпочтительно выбирают из мономеров метилметакрилата, мономеров этилакрилата и мономеров метилакрилата.

Предпочтительными полимерами метакриловой кислоты являются сополимеры полиметакриловой кислоты/полиметилметакрилата, сополимеры полиметакриловой кислоты/полиэтилакрилата, сополимеры полиметакриловой кислоты/полиметилакрилата/ полиметилметакрилата и их смеси. При этом молярное соотношение мономеров с эстерифицированными карбоксильными группами и мономеров метакриловой кислоты со свободной карбоксильной группой предпочтительно составляет по меньшей мере 0,5:1, особенно предпочтительно по меньшей мере 0,9:1. Молярное соотношение предпочтительно составляет не более 12:1, более предпочтительно не более 10:1 и особенно предпочтительно не более 2,5:1. Особенно предпочтительными полимерами метакриловой кислоты являются сополимеры полиметакриловой кислоты/полиметилметакрилата. Особенно предпочтительно пленкообразующий компонент включает по меньшей мере один полимер метакриловой кислоты.

Особенно предпочтительными пленкообразующими компонентами являются Eudragit® L, Eudragit® S, Eudragit® L 100-55, Eudragit® L30 D-55, Eudragit® L 12,5, Eudragit® S 12,5, Eudragit® FS 30 D и их смеси. Особенно предпочтительными являются Eudragit® L, Eudragit® S и их смеси, в частности Eudragit® L 100, Eudragit® S 100 и их смеси. Eudragit® L 100 соответствует сополимеру полиметакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1 (CAS 25086-15-1). Eudragit® S 100 соответствует сополимеру полиметакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2 (CAS 25086-15-2). Eudragit® L 100-55 соответствует сополимеру полиметакриловой кислоты и этилакрилата 1:1 (CAS 25212-88-8). Eudragit® L 30 D-55 соответствует сополимеру полиметакриловой кислоты и этилакрилата 1:1 (CAS 25212-88-8). Eudragit® L 12,5 соответствует сополимеру полиметакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1 (CAS 25086-15-1). Eudragit® S 12,5 соответствует сополимеру полиметакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2 (CAS 25086-15-1). Eudragit® FS 30 D соответствует сополимеру полиметилакрилата и метилметакрилата и метакриловой кислоты 7:3:1 (CAS 26936-24-3). В более предпочтительных воплощениях применяются полимеры метакриловой кислоты, которые являются сополимерами полиэтилакрилата/полиметилметакрилата. Особенно предпочтителен Eudragit® NE 30 D. Он соответствует сополимеру полиэтилакрилата и метилметакрилата 2:1 (CAS 9010-88-2).

Пленкообразующим компонентом особенно предпочтительно является полимер метакриловой кислоты, особенно предпочтительно пленкообразующим компонентом является по меньшей мере сополимер полиметакриловой кислоты/полиметилметакрилата. В особом воплощении в качестве пленкообразующего компонента используются исключительно полимеры метакриловой кислоты. При этом особенно предпочтительно используются смеси разных полимеров метакриловой кислоты. Благодаря высокой растворимости полимера в среде кишечника обеспечивается целевое высвобождение действующего вещества во второй фазе, предпочтительно из ядра в тонком кишечнике. Кроме того, эти пленкообразующие компоненты хорошо поддаются обработке, а также быстро и просто наносятся на поверхность ядра. При смешивании различных полимеров метакриловой кислоты можно целенаправленно установить значение рН, при котором должно происходить растворение промежуточного слоя. Особенно предпочтительна смесь Eudragit® S 100 и Eudragit® L 100. При этом соотношение масс Eudragit® S 100 и Eudragit® L 100 предпочтительно составляет не менее 1,5:1, более предпочтительно не менее 2,5; 1, еще более предпочтительно не менее 3:1. Предпочтительно соотношение масс составляет не более 10:1, более предпочтительно не более 7,5:1 и еще более предпочтительно не более 5:1. В альтернативных воплощениях пленкообразующим компонентом является Eudragit® S 100 или Eudragit® L 100.

В качестве альтернативы можно использовать природный полимер в качестве пленкообразующего компонента, предпочтительно шеллак.

Содержание пленкообразующего компонента в промежуточном слое предпочтительно составляет не менее 20 мас.%, предпочтительно не менее 35 мас.%. И особенно предпочтительно не менее 40 мас.%, а еще более предпочтительно не менее 45 мас.%. Слишком низкое содержание пленкообразующего компонента может привести к растворению промежуточного слоя уже в желудке. Но содержание пленкообразующего компонента в промежуточном слое предпочтительно составляет не более 75 мас.%, более предпочтительно не более 70 мас.% и еще более предпочтительно не более 65 мас.%. Слишком высокое содержание приводит к получению очень хрупкого промежуточного слоя без достаточного связующего действия.

Вес промежуточного слоя предпочтительно составляет 4 мг, более предпочтительно 5 мг и особенно предпочтительно 5 мг. Особенно предпочтительным является вес промежуточного слоя по меньшей

- 10 030871 мере 8 мг и еще более предпочтительно по меньшей мере 10 мг. Если вес промежуточного слоя будет слишком малым, то может уменьшиться механическая стабильность ядра. Вес промежуточного слоя предпочтительно составляет не более 55 мг, более предпочтительно не более 50 мг и еще более предпочтительно не более 35 мг. Особенно предпочтительно вес промежуточного слоя не превышает 28 мг. Если вес слоя будет слишком большим, то существует опасность, что будет ухудшаться высвобождение действующего вещества из ядра. Также имеется опасность и того, что лекарственная форма в целом станет слишком большой и слишком тяжелой и поэтому будет хуже проглатываться. Было показано, что особенно предпочтительным является вес промежуточного слоя от 12 до 25 мг.

Промежуточный слой пригоден для связывания ядра и оболочки друг с другом. Связующее действие промежуточного слоя предпочтительно достигается добавлением по меньшей мере одного пластификатора. В соответствии с настоящим изобретением они представляют собой жидкости при комнатной температуре и нормальном давлении. Особенно подходят такие пластификаторы, которые являются гигроскопичными. Особенно предпочтительны полиспирты по меньшей мере с двумя гидроксильными группами. Такие полиспирты предпочтительно содержат не менее 2 атомов углерода и предпочтительно не более 10 атомов углерода. Гидроксильные группы могут присутствовать в свободном виде. Также все или часть гидроксильных групп могут присутствовать в эстерифицированном виде, предпочтительно с органическими кислотами. Предпочтительно эти органические кислоты представлены алифатическими кислотами, причем более предпочтительно они содержат не менее 2 атомов углерода и предпочтительно не более 24 атомов углерода, наиболее предпочтительно не более 22 атомов углерода.

Особенно предпочтительные пластификаторы выбирают из глицерина, пропиленгликоля, триацетата глицерина, касторового масла, ацетилированных глицеридов жирных кислот и их смесей. В соответствии с настоящим изобретением было показано, что также подходят и простые полиэфиры полиспиртов, у которых звенья полиспиртов предпочтительно содержат не менее 2 атомов углерода и предпочтительно не более 10 атомов углерода. Предпочтительными полиэфирами являются полиэтиленгликоли, предпочтительно со средней молекулярной массой до 600 г/моль. При добавления таких пластификаторов достигается хорошее связующее действия промежуточного слоя. Кроме того, эти пластификаторы полезны и для обеспечения механическую устойчивости также и на протяжении длительного времени.

Содержание пластификатора в промежуточном слое для достижения хорошего связующего действия предпочтительно составляет по меньшей мере 5 мас.%. Предпочтительно содержание пластификатора в промежуточном слое составляет по меньшей мере 8 мас.% и более предпочтительно по меньшей мере 12 мас.%. Предпочтительно в промежуточном слое содержится максимум 30 мас.%, более предпочтительно максимум 25 мас.% и еще более предпочтительно максимум 20 мас.% пластификатора. Если содержание пластификатора будет слишком высоким, то невозможно будет обеспечить достаточную прочность промежуточного слоя, а также достаточную устойчивость к желудочному соку.

Промежуточный слой может содержать по меньшей мере еще одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, которое может упрощать обработку и нанесение слоя и/или подходит для доведения его консистенции. В частности, могут содержаться обычные наполнители, порообразующие вещества и/или дополнительные пластификаторы. Дополнительными пластификаторами могут быть сложные эфиры органических кислот, причем эти органические кислоты предпочтительно содержат не менее 2 атомов углерода и предпочтительно не более 10 атомов углерода. Предпочтительны лимонная кислота и фталевая кислота. Такими пластификаторами являются, к примеру, трибутилцитрат, триэтилцитрат, диэтилфталат, дибутилфталат.

Для облегчения нанесения промежуточного слоя он предпочтительно содержит наполнители, которые предпочтительно выбирают из талька, диоксида титана, стеарата магния, красителей, моностеарата глицерина, лактозы, микрокристаллической целлюлозы, поливинилпирролидона и их смесей. Предпочтительно наполнителем является тальк. Особенно предпочтительно наполнитель должен подходить для перфорации промежуточного слоя с тем, чтобы появилась дополнительная возможность контролировать высвобождение действующего вещества в ядре. Но содержание наполнителя следует ограничивать, и предпочтительно оно должно составлять не более 40 мас.%, более предпочтительно не более 35 мас.%, особенно в том случае, когда промежуточный слой должен обладать связующим действием. Наполнитель может ослабить связующее действие промежуточного слоя. Минимальное содержание наполнителя предпочтительно составляет не менее 5 мас.%, более предпочтительно не менее 15 мас.%.

Соотношение масс ядра и промежуточного слоя предпочтительно должно составлять по меньшей мере 2:1, более предпочтительно по меньшей мере 3:1, еще более предпочтительно по меньшей мере 6,5:1 и особенно предпочтительно по меньшей мере 7,5:1. Таким образом, доля промежуточного слоя по отношению к ядру не должна быть слишком высокой, особенно в том случае, когда промежуточный слой не содержит действующего вещества. Тем самым обеспечивается то, что общий вес и тем самым размеры лекарственной формы подойдут для приема внутрь. Соотношение масс предпочтительно должно составлять не более 60:1, более предпочтительно не более 45:1. В предпочтительном воплощении соотношение масс составляет не более 40:1, еще более предпочтительно не более 30:1 и особенно предпочтительно не более 20:1. Если это соотношение будет слишком большим, то толщина промежуточного слоя уже будет недостаточной для требуемой функции.

- 11 030871

Промежуточный слой предпочтительно покрывает по меньшей мере 40% общей площади поверхности ядра. Это особенно выгодно тогда, когда ядро на не покрытой поверхности покрыто другим слоем. Особенно предпочтительно промежуточный слой покрывает по меньшей мере 95% общей площади поверхности ядра, более предпочтительно по меньшей мере 98% и особенно предпочтительно по меньшей мере 99%. В особенно предпочтительных воплощениях ядро полностью покрыто промежуточным слоем. В одном предпочтительном воплощении промежуточный слой предпочтительно не содержит пор. Под порами имеются в виду отверстия в промежуточном слое, через которые действующее вещество может преждевременно выходить из ядра.

Итак, в одном воплощении промежуточный слой содержит:

a) действующее вещество,

b) необязательно пленкообразующий компонент (предпочтительно в количестве от 20 до 75 мас.%), в частности, для обеспечения устойчивости промежуточного слоя к желудочному соку,

c) необязательно пластификатор (предпочтительно в количестве от 1 до 30 мас.%), который предпочтительно является гигроскопичным, в частности, для обеспечения хорошего связующего действия промежуточного слоя;

d) необязательно наполнитель, в частности тальк, предпочтительно в количестве от 5 до 40 мас.%; и

e) необязательно и другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, как-то, к примеру, дополнительные наполнители, порообразователи и/или другие пластификаторы.

Оболочка содержит действующее вещество, то есть она по меньшей мере содержит действующее вещество. Помимо действующего вещества, в ней предпочтительно содержится по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Соотношение масс оболочки и ядра предпочтительно составляет по меньшей мере 0,5:1, более предпочтительно по меньшей мере 1,1:1, более предпочтительно по меньшей мере 1,8:1, еще более предпочтительно по меньшей мере 2:1 и особенно предпочтительно по меньшей мере 2,2:1. Это обеспечивает достаточную подверженность оболочки обработке. Соотношение масс предпочтительно составляет не более 10:1, предпочтительно не более 5:1, более предпочтительно не более 4,5:1 и еще более предпочтительно не более 4:1. Если соотношение масс будет слишком высоким, то уже невозможно будет обеспечить подходящий для приема размер лекарственной формы. Предпочтительно оболочка в сравнении с ядром содержит больше фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, что обеспечивает определенный объем оболочки, а также вмещает действующее вещество и тем самым достаточно защищает его от внешнего влияния, например, от влажности и особенно также от света. Соотношение масс вспомогательных веществ в оболочке и вспомогательных веществ в ядре предпочтительно составляет по меньшей мере 1,8:1, более предпочтительно по меньшей мере 2,5:1.

В частности, было показано, что наличие в оболочке по меньшей мере одного носителя в качестве вспомогательного вещества также оказывается выгодным. Предпочтительно носитель в оболочке является гигроскопичным. Следовало бы ожидать, что это ухудшит стабильность лекарственной формы, так как оболочка предпочтительно не имеет другого покрытия и поэтому составные части оболочки не защищены от влажности и света. Соотношение масс носителя в оболочке и действующего вещества в оболочке предпочтительно составляет по меньшей мере 7,5:1, более предпочтительно по меньшей мере 10:1, еще более предпочтительно по меньшей мере 14:1 и в особенно предпочтительных воплощениях по меньшей мере 15:1. Тогда действующее вещество будет предпочтительно распределенным и заключенным по типу матрикса в относительно большей доле носителя в оболочке, так что дальнейшее поглощение воды из окружающей среды может существенно уменьшиться. Однако соотношение масс предпочтительно составляет не более 50:1, более предпочтительно не более 35:1, что обеспечивает подходящий размер лекарственной формы. Более предпочтительно соотношение масс составляет не более 30:1 и еще более предпочтительно не более 28:1.

Подходящими носителями в оболочке могут быть неорганические или органические носители. Предпочтительные носители в оболочке выбирают из природных и синтетических полимеров. Предпочтительно это природные или модифицированные полисахариды, предпочтительно состоящие из двух или нескольких одинаковых или разных моносахаридных звеньев. Такие вещества можно получить недорого и они легко обрабатываются. Было показано, что особенно выгодны полисахариды, содержащие звенья глюкозы. Предпочтительно носителем является дисахарид, особенно предпочтительно выбранный из лактозы, сахарозы и их смесей.

В качестве альтернативы носителем в оболочке может быть полисахарид с более чем 10 моносахаридными звеньями, который предпочтительно набухает при контакте с водой. Особенно предпочтительно при этом используется крахмал, в том числе производные крахмала, целлюлоза, в том числе производные целлюлозы, либо их смеси. Особенно предпочтительна порошкообразная целлюлоза типа микрокристаллической целлюлозы. Также можно использовать крахмал в натуральном или предварительно желатинизированном виде, в частности кукурузный крахмал. Такие носители обладают еще большей способностью к поглощению воды из части действующего вещества. Однако оказалось, что при исключительном применении только таких полисахаридов в качестве носителей при использовании определенных действующих веществ может снижаться прочность таблеток на излом при длительном хранении.

- 12 030871

Поэтому в особенно предпочтительном воплощении в оболочке содержатся по меньшей мере два носителя, причем особенно предпочтительно при этом используется по меньшей мере один дисахарид и по меньшей мере один полисахарид с более чем 10 моносахаридными звеньями, который предпочтительно набухает при контакте с водой. При такой комбинации достигается оптимальная прочность на излом и устойчивость. К тому же часть действующего вещества оптимально фиксируется, предпочтительно на смеси носителей. Особенно предпочтительно оболочка содержит по меньшей мере три носителя. Соотношение масс полисахаридов с более чем 10 моносахаридными звеньями и дисахаридов предпочтительно составляет по меньшей мере 1,1:1, предпочтительно по меньшей мере 1,25:1 и особенно предпочтительно по меньшей мере 1,3:1.

Также в оболочке могут использоваться неорганические носители, предпочтительно обладающие гигроскопическими свойствами. Неорганические носители также могут содержаться в оболочке в дополнение к вышеприведенным носителям.

Предпочтительно оболочка содержит соли вышеприведенных органических или неорганических веществ в количестве не более 5 мас.%, предпочтительно не более 2 мас.% и особенно предпочтительно не более 1 мас.%. Если в оболочке по настоящему изобретению используются соли вышеприведенных органических веществ или соли неорганических веществ, то это может вызвать реакцию действующего вещества в оболочке с такими веществами, при этом может ухудшиться устойчивость действующего вещества в оболочке. При этом соли включают, в частности, соли щелочных и щелочно-земельных металлов таких веществ. Особенно предпочтительно оболочка не содержит солей вышеприведенных органических и неорганических веществ, т.е. соли таких веществ, в особенности включающие фосфат кальция, натриевые соли целлюлозы и стеарат магния, содержатся лишь в качестве примесей предпочтительно в количестве не более 0,5 мас.%, предпочтительно не более 0,1 мас.% от общей массы оболочки. Однако соли таких веществ могут содержаться в необязательном покрытии оболочки.

Особенно предпочтительно, когда в оболочке содержатся по меньшей мере два носителя, а еще особенно предпочтительно три носителя. Предпочтительно общее содержание носителей от общей массы оболочки составляет по меньшей мере 70 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 77,5 мас.% и особенно предпочтительно по меньшей мере 80 мас.%, что в достаточной степени компенсирует гигроскопичность действующего вещества в оболочке и в то же время обеспечивает хорошую подверженность оболочки обработке. Предпочтительно оболочка содержит не более 97 мас.% носителя, более предпочтительно не более 95 мас.%. Если содержание носителя будет слишком высоким, то это усложнит обработку оболочки.

Предпочтительно оболочка содержит буферное вещество. В качестве буферных веществ особенно подходят органические кислоты, причем предпочтительно низкомолекулярные. Низкомолекулярными являются органические кислоты с молекулярной массой менее 300 г/моль. Буферным веществом в оболочке предпочтительно является карбоновая кислота, выбранная из лимонной кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и аскорбиновой кислоты, а также их смесей. Особенно предпочтительны альфа-гидроксильные карбоновые кислоты, которые за счет альфагидроксильной группы проявляют оптимальное буферное действие. Предпочтительно их выбирают из молочной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты и их смесей. Особенно предпочтительна лимонная кислота, так как она очень хорошо поддается обработке и не модифицирует существенно высвобождение действующего вещества из оболочки. Это неожиданный факт, так как лимонная кислота во многих лекарственных формах приводит к ускорению высвобождения, что было бы нежелательно в данном случае.

Соотношение масс действующего вещества в оболочке и буферного вещества в оболочке предпочтительно составляет по меньшей мере 0,5:1, предпочтительно по меньшей мере 0,8:1, более предпочтительно по меньшей мере 0,9:1. Соотношение масс предпочтительно составляет не более 1,5:1, более предпочтительно не более 1,2:1 и особенно предпочтительно не более 1,1:1. Если содержание буферного вещества будет слишком низким, то кислотность действующего вещества в оболочке не будет забуферена в достаточной степени. Если же содержание буферного вещества будет слишком высоким, то и кислотность возрастет нежелательным образом. Предпочтительно оболочка содержит не менее 0,5 мас.%, более предпочтительно не менее 1 мас.% и еще более предпочтительно не менее 2,5 мас.% буферного вещества. Предпочтительно оболочка содержит не более 15 мас.%, более предпочтительно не более 10 мас.% и еще более предпочтительно не более 8 мас.% буферного вещества.

Неожиданно оказалось, что лимонная кислота в качестве буферного вещества особенно подходит также и для оболочки. Так, достигается достаточное уменьшение кислотности без заметного ускорения высвобождения доли действующего вещества из оболочки. Обычно следовало бы ожидать, что буферное вещество будет ускорять высвобождение действующего вещества. В соответствии с настоящим изобретением, оболочка предпочтительно содержит по меньшей мере 8 мг буферного вещества, более предпочтительно по меньшей мере 15 мг и особенно предпочтительно по меньшей мере 20 мг. Предпочтительно в оболочке содержится не более 48 мг и особенно предпочтительно не более 30 мг буферного вещества.

Оболочка может содержать по меньшей мере еще одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, такое, к примеру, как наполнители и/или связующие. Однако предпочтительно в обо

- 13 030871 лочке не содержится никаких дезинтегрирующих веществ, так как такие вещества могли бы привести к слишком быстрому высвобождению действующего вещества из оболочки.

В зависимости от условий производства, оболочка может содержать по меньшей мере одно способствующее грануляции вещество. Предпочтительно содержание такого гранулирующего вещества в оболочке составляет по меньшей мере 0,02 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,1 мас.%. Предпочтительно оболочка содержит максимум 2,5 мас.% гранулирующего вещества. Предпочтительные гранулирующего вещества для оболочки приводятся ниже.

В зависимости от условий производства, оболочка предпочтительно содержит по меньшей мере одно смазывающее вещество, предпочтительно в количестве не более 5 мас.%, более предпочтительно не более 4,5 мас.%. Предпочтительно в оболочке содержится не менее 0,25 мас.%, более предпочтительно не менее 0,5 мас.% смазывающего вещества. Предпочтительные смазывающие вещества для оболочки приводятся ниже.

Оболочка предпочтительно покрывает по меньшей мере 40% общей площади поверхности промежуточного слоя с противоположной ядру стороны. При этом часть поверхности может оставаться совершенно не покрытой, например, для уменьшения размера лекарственной формы, либо если эта поверхность должна быть покрыта другим слоем. Особенно предпочтительно оболочка покрывает по меньшей мере 95% общей площади, более предпочтительно по меньшей мере 98% и особенно предпочтительно по меньшей мере 99%. В предпочтительном воплощении промежуточный слой полностью покрыт оболочкой.

Предпочтительно сама оболочка не содержит дополнительного покрытия, в частности, на оболочке нет никакого покрытия, замедляющего или пролонгирующего высвобождение действующего вещества. Поэтому на оболочку предпочтительно не наносится пленка. Однако в альтернативном воплощении на оболочке может оказаться быстро распадающееся покрытие, которое предпочтительно быстро распадается в водной среде желудка. Оно предпочтительно содержит водорастворимые полимеры в качестве пленкообразующих компонентов типа производных целлюлозы, поливинилпирролидона, поливидонацетата. Производные целлюлозы предпочтительно выбирают из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиксипропилметилцеллюлозы, натриевой карбоксиметилцеллюлозы и их смесей. В качестве альтернативы оболочка может быть покрыта содержащим сахар дражировочным сиропом.

Итак, в одном воплощении оболочка содержит:

a) действующее вещество;

b) необязательно по меньшей мере один носитель (предпочтительно в количестве от 70 до 97 мас.%), который служит, в частности, для того, чтобы нести и заключать в себе действующее вещество, уменьшать его гигроскопичность и кислотность, а также обеспечивать некоторое замедление;

c) необязательно по меньшей мере одно буферное вещество (предпочтительно в количестве от 0,5 до 15 мас.%), в частности, для уменьшения кислотности действующего вещества;

d) необязательно, в зависимости от условий производства, по меньшей мере одно гранулирующее вещество (предпочтительно в количестве от 0,02 до 2,5 мас.%);

e) необязательно, в зависимости от условий производства, по меньшей мере одно смазывающее вещество (предпочтительно в количестве от 0,25 до 5 мас.%); и

f) необязательно и другие вспомогательные вещества, как-то, к примеру, наполнители и связующие вещества.

Изобретение также касается способа получения лекарственной формы по настоящему изобретению. Он включает стадии:

a) получение ядра,

b) получение промежуточного слоя,

c) получение оболочки.

Зачастую прямое формование действующего вещества, предпочтительно вместе со вспомогательными веществами, как правило, бывает затруднительным вследствие гигроскопичности действующего вещества. Формование гранулята приводит к образованию прессованного материала с хорошей прочностью и особенно низкой абразивностью. Кроме того, получение подлежащей формованию смеси в виде гранул обычно обеспечивает лишь достаточную сцепляемость и текучесть. Таким образом, получение ядра предпочтительно включает получение гранул с действующим веществом и предпочтительными для ядра вспомогательными веществами. Однако прямое получение гранул с действующим веществом сильно затруднялось вследствие гигроскопичности действующего вещества. В частности, оказалось, что стандартными методами грануляции трудно получить достаточно сухие и стабильные гранулы с действующим веществом. Зачастую полученные гранулы с действующим веществом оказывались слишком влажными, что приводило к недостаточной прочности, неоднородности дозировки и задиранию ядра, к примеру, при прессовании.

Неожиданно оказалось, что дает преимущество комбинированная грануляция. В соответствии с настоящим изобретением такая грануляция включает сначала получение предгранул, которые по настоящему изобретению лишены действующего вещества. Предгранулы предпочтительно содержат носитель ядра и буферное вещество ядра, а также необязательно и другие вспомогательные вещества. В дальней

- 14 030871 шем из предгранул получают гранулы с действующим веществом.

Было показано, что такая предпочтительно комбинированная грануляция в целом является более мягкой для действующего вещества. Вне ожидания также получались прочные и стабильные ядра без заметной неоднородности дозировки. При этом без заметной неоднородности дозировки означает то, что содержание действующего вещества в ядре, по результатам измерения 5 ядер, предпочтительно составляет по меньшей мере 93%, предпочтительно не менее 95% и предпочтительно не более 108%, еще более предпочтительно не более 107% от теоретического количества действующего вещества в ядре. Это неожиданный факт, поскольку комбинированная грануляция обычно связана с риском неравномерного распределения действующего вещества и повышенной тенденцией к расслоению смеси, поэтому её обычно избегают.

Было показано, что для получения предгранул дает преимущество влажная грануляция, причем особенно предпочтительным является получение адгезивных гранул. Поэтому получение предгранул предпочтительно включает стадию смешивания носителя и предпочтительно буферного вещества с грануляционным раствором. Вне ожидания, таким способом можно получать стабильные предгранулы с низкой остаточной влажностью. Поскольку носитель обычно гигроскопичен, то следовало бы ожидать, что низкой остаточной влажности адгезивных гранул можно достичь лишь с огромным трудом при высоких температурах сушки, что опять же дорого стоит.

Предпочтительно грануляционный раствор включает водный раствор гранулирующего вещество. Гранулирующее вещество - это вещество с адгезивными и желатинирующими свойствами. Предпочтительно такие вещества являются синтетическими и/или природными полимерами. Предпочтительно гранулирующее вещество выбирают из крахмала, поливинилпирролидона, желатина, эфиров целлюлозы и их смесей. Особенно предпочтительно используется поливинилпирролидон, так как при применении гигроскопических действующих веществ достигалось особенно хорошее адгезионное действие. Но поливинилпирролидон предпочтительно следует выбирать таким образом, чтобы средняя молекулярная масса не превышала 40000 г/моль. Слишком высокий молекулярный вес связан с высокой вязкостью грануляционного раствора, так что сильно затрудняется процесс грануляции. В частности, подходит Povidon K25.

Получение предгранул предпочтительно включает стадию сушки. На этой стадии можно использовать такие методы сушки, как сушка распылением, сушка в псевдоожиженном слое, вакуумная сушка и/или лиофилизация. При этом предпочтительна сушка в псевдоожиженном слое, предпочтительно при температуре поступающего воздуха не более 75°C, более предпочтительно не более 65°C. Остаточная влажность предгранул предпочтительно доводится до уровня менее 8 мас.%, более предпочтительно 5 мас.%. Если остаточная влажность предгранул будет слишком высокой, то это приведет к недостаточной прочности ядра. Кроме того, может наблюдаться неравномерность дозы.

Получение гранул с действующим веществом предпочтительно включает смешивание предгранул с раствором действующего вещества. При этом действующее вещество связывается с предгранулами. Предпочтительно раствор действующего вещества включает действующее вещество и растворитель. Предпочтительно растворителем является спирт, особенно предпочтительно алифатический спирт.

Предпочтительно алифатический спирт выбирают из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола и их смесей. При этом метанол проявляет хорошую растворимость при низкой точке кипения, поэтому он особенно предпочтителен. Но применение метанола также связано с тем неудобством, что возможные остатки его нужно удалять почти полностью вследствие его токсичности.

Способ получения гранул с действующим веществом предпочтительно включает стадию сушки. Было показано, что особенно выгодна, в частности, сушка в псевдоожиженном слое, так как при этом достигается быстрое высушивание. При этом по настоящему изобретению оказалось возможным полное удаление растворителя из гранул с действующим веществом. В соответствии с настоящим изобретением, полное удаление растворителя означает то, что содержание остаточного растворителя составляет менее 5000 ppm (m/m), более предпочтительно не более 3000 ppm (m/m), а особенно предпочтительно содержание остаточного растворителя составляет менее 3000 ppm (m/m), исходя из общей массы высушенных гранул с действующим веществом.

В соответствии с настоящим изобретением, получение ядра предпочтительно включает формование гранул с действующим веществом. Формование может происходить, к примеру, с помощью роторного пресса, эксцентрикового пресса или других таблетирующих устройств. Но при этом ядро может налипать на пуансон и задираться. Поэтому гранулы с действующим веществом предпочтительно смешивают по меньшей мере с одним смазывающим веществом, чтобы получить подверженную формованию смесь для ядра. Было показано, что такой процесс дает преимущество и получаются прочные ядра с хорошей распадаемостью. Это неожиданный факт, так как можно было бы ожидать склонности к расслоению при смешивании сильно сжатых гранул действующего вещества со смазывающим веществом. Добавление смазывающего вещества еще на стадии получения предгранул и/или гранул с действующим веществом может привести к гранулам с меньшей прочностью и худшей прессуемостью. Поэтому добавление смазывающего вещества предпочтительно проводится лишь после получения гранул с действующим веществом.

- 15 030871

Было показано, что особенно выгодными смазывающими веществами являются производные жирных кислот. В соответствии с настоящим изобретением, производные жирных кислот включают соли жирных кислот, сложные эфиры жирных кислот, жирные кислоты и жиры, а также их смеси, причем жирные кислоты предпочтительно содержат по меньшей мере 8 атомов углерода, более предпочтительно по меньшей мере 12 атомов углерода. С другой стороны, использование талька в качестве смазывающего вещества в способе по настоящему изобретению зачастую может приводить к субоптимальному смазывающему действию. Особенно выгодным является использование жиров, которые являются жидкими при комнатной температуре и тем самым способствуют легкости обработки. При этом особенно предпочтительным является хлопковое масло. При использовании таких жиров получаются ядра с оптимальной прочностью на излом и не имеющие склонности к образованию задиров.

Смазывающие вещества используется в таком количестве, чтобы их содержание не превышало 10 мас.%, предпочтительно не более 8 мас.% от общей массы смеси, состоящей из гранул с действующим веществом и смазывающего вещества, то есть смеси для ядра. Если содержание смазывающего вещества будет слишком большим, то уменьшится смачиваемость ядра, что может отрицательно повлиять на распадаемость ядра. Для достижения достаточного смазывающего действие следует предпочтительно использовать по меньшей мере 0,5 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 1 мас.% смазывающего вещества от общей массы смеси для ядра, которое затем соответственно будет содержаться в ядре.

Полученные ядра предпочтительно весят не более 500 мг, предпочтительно не более 350 мг, еще более предпочтительно не более 250 мг. Диаметр ядер предпочтительно составляет не более 12 мм, более предпочтительно не более 10 мм и особенно предпочтительно не более 9 мм. Если ядра будут слишком большими, то усложнится дальнейшая обработка и скорее всего будут получаться такие лекарственные формы, которые лишь с трудом можно проглотить.

Получение промежуточного слоя предпочтительно включает растворение пленкообразующего компонента в растворителе. Получение промежуточного слоя также предпочтительно включает добавление необязательных других вспомогательных веществ, в частности, пластификатора. В результате получается смесь для промежуточного слоя.

Растворителем для растворения пленкообразующего компонента предпочтительно является алифатический спирт, выбранный из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола и их смесей. Наиболее предпочтителен изопропанол. Смесь для промежуточного слоя наносится на поверхность ядра. Для этого можно использовать, к примеру, такие методы, как дражировочные котлы, барабанные котлы, GS-установки для нанесения покрытий, а также методы погружных труб или методы псевдоожиженного слоя. Особенно предпочтительно применяются GC-установки для нанесения покрытий, так как они дают более быстрое и равномерное покрытие ядра, чем, к примеру, обычные дражировочные котлы. При этом нанесение смеси для промежуточного слоя предпочтительно проводится при температуре поступающего воздуха не более 75°C, более предпочтительно не более 60°C. Если температура будет слишком высокой, то это может привести к разложению действующего вещества в ядре и даже в промежуточном слое.

Получение оболочки предпочтительно включает получение гранул с действующим веществом. Предпочтительно эти гранулы получают таким же образом, как и гранулы с действующим веществом для ядра. Поскольку прямое формование гранул с действующим веществом возможно лишь с трудом, а также чтобы обеспечить подходящий объем оболочки, гранулы с действующим веществом предпочтительно смешивают по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, так что получается смесь для оболочки. Предпочтительно данное по меньшей мере одно вспомогательное вещество является носителем в оболочке.

При этом было показано, что выгодным является содержание гранул с действующим веществом в оболочке предпочтительно по меньшей мере 10 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 20 мас.%. Предпочтительно содержание гранул составляет не более 49 мас.%, предпочтительно не более 42 мас.%.

Обычно при такой процедуре на самом деле можно было бы ожидать сильной тенденции к расслоению смеси между сравнительно высокой долей вспомогательного вещества и сжатыми гранулами действующего вещества, что приведет к плохой распадаемости. Неожиданно оказалось, что именно при такой процедуре получается стабильная оболочка с хорошими характеристиками распада.

Получение лекарственной формы по настоящему изобретению предпочтительно включает нанесение смеси для оболочки на промежуточный слой. Термин нанесение в соответствии с настоящим изобретением охватывает различные методы, предпочтительно напрессовывание оболочки на промежуточный слой, предпочтительно с использованием обычных таблетировочных машин. Чтобы избежать задирания, то есть отделения отдельных спрессованных слоев и их налипания на пуансоны, в смесь для оболочки предпочтительно добавляется по меньшей мере одно смазывающее вещество.

Предпочтительными смазывающими веществами являются те же, что уже приводились для применения при получении ядер. Однако было показано, что для хорошей прессуемости смеси для оболочки достаточно даже очень небольшой доли смазывающих веществ, а повышение их количества неожиданно быстро оказывает отрицательное влияние на смачиваемость и распадаемость оболочки. Поэтому количество смазывающего вещества в оболочке предпочтительно следует ограничивать 5 мас.%, предпочтительно 4,5 мас.%. Было показано, что предпочтительными смазывающими веществами являются, в част

- 16 030871 ности, жиры, которые являются жидкими при комнатной температуре и нормальном давлении и поэтому очень легко обрабатываются. Особенно предпочтительно используется хлопковое масло.

Напрессовывание оболочки на промежуточный слой предпочтительно проводится таким образом, что в пресс подается смесь для оболочки. Если ядро с промежуточным слоем должно находиться примерно в центре получаемой лекарственной формы, то в матрицу предпочтительно подается по меньшей мере 40 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 45 мас.% смеси для оболочки. Но предпочтительно в матрицу подается не более 65 мас.%, более предпочтительно не более 60 мас.%. смеси для оболочки. После этого вставляется ядро с промежуточным слоем и форма заполняется остальной порцией смеси для оболочки. Затем прилагается прессующее давление.

При напрессовывании оболочки на промежуточный слой сила давления предпочтительно составляет не более 35 кН, более предпочтительно не более 30 кН и особенно предпочтительно не более 28 кН. Если использовать слишком большую силу давления, то зачастую получаются слишком твердые лекарственные формы, что связано с плохим высвобождением действующего вещества. Также прессование при слишком большой силе давления, в особенности при вогнутой или бипланарной форме ядра, может приводить к деформации ядра. При этом промежуточный слой может расколоться, а действующее начало может разрушиться. Слишком высокое давление при прессовании также может приводить к фрагментации уплотненного материала. Но предпочтительно сила давления не должна превышать 7,5 кН, более предпочтительно 8 кН. Если использовать слишком низкую силу давления, то может наблюдаться недостаточная прочность лекарственной формы.

Предпочтительно прочность лекарственной формы на излом должна составлять по меньшей мере 60 Н, более предпочтительно по меньшей мере 100 Н и особенно предпочтительно 120 Н. Но прочность на излом предпочтительно не должна превышать 350 Н, предпочтительно 300 Н. Особенно предпочтительно прочность на излом лекарственной формы составляет от 140 до 280 Н, еще более предпочтительно от 170 до 270 Н. Если прочность на излом будет слишком высокой, то может ухудшиться распадаемость. Прочность таблетки на излом можно определить распространенными методами при стандартных условиях с помощью прибора для определения твердости при воздействии действующей в диаметральном направлении силы, обычно на остром или коническом образце. В соответствии с настоящим изобретением, прочность на излом определяли с помощью твердомера Erweka TBH-30.

Диаметр ядра предпочтительно составляет по меньшей мере 3 мм, более предпочтительно по меньшей мере 4 мм. Если диаметр ядра будет слишком малым, то может затрудняться манипулируемость и обработка. Предпочтительно диаметр ядра составляет не более 16 мм, более предпочтительно не более 15 мм и особенно предпочтительно не более 14 мм. Если диаметр ядра будет слишком большим, то может ухудшиться проглатываемость полученной лекарственной формы. Термин диаметр означает диаметр ядра в самом широком месте.

Толщина слоя оболочки предпочтительно составляет по меньшей мере 0,7 мм, более предпочтительно по меньшей мере 0,8 мм. Если толщина слоя оболочки будет слишком малой, то будет затрудняться манипулируемость лекарственной формы по настоящему изобретению, а также её получение. Толщина слоя оболочки предпочтительно составляет не более 5 мм, предпочтительно не более 3 мм. Если толщина слоя оболочки будет слишком большой, то лекарственная форма может стать слишком большой и может ухудшиться проглатываемость. При этом толщина слоя означает толщину оболочки в самом широком месте.

Общий диаметр лекарственной формы зависит соответственно от используемых ингредиентов, в частности, действующих веществ в ядре и оболочке. Также важной характеристикой является диаметр ядра, который влияет на общий диаметр лекарственной формы. Предпочтительно общий диаметр лекарственной формы составляет не более 20 мм, более предпочтительно не более 18 мм, особенно предпочтительно не более 16 мм. Если диаметр будет слишком большим, то может ухудшиться проглатываемость. Термин общий диаметр означает диметр лекарственной формы в самом широком месте. Было показано, что предпочтительным является диаметр лекарственной формы от 8 до 14 мм, в особенности от 11 до 13 мм.

Предпочтительно масса лекарственной формы составляет не более 1100 мг, предпочтительно не более 950 мг и наиболее предпочтительно не более 850 мг с тем, чтобы её было легко принимать. Но масса лекарственной формы по настоящему изобретению предпочтительно составляет не менее 115 мг, более предпочтительно 225 мг с тем, чтобы обращение с лекарственной формой не вызывало проблем и у пожилых людей. Особенно предпочтительно вес лекарственной формы составляет от 700 до 800 мг.

К тому же при хранении на воздухе лекарственная форма по настоящему изобретению предпочтительно имеет остаточную влажность, при этом абсолютное содержание воды составляет не более 15 мас.%, предпочтительно не более 13 мас.%. Особенно предпочтительно абсолютное содержание воды составляет не более 5 мас.%. Предпочтительно её содержание определяется путем высушивания до постоянного веса при 105°C в сушильном шкафу или при сушке инфракрасным излучением, причем предпочтительна сушка инфракрасным излучением.

Лекарственные формы по изобретению обладают тем преимущество, что они особенно устойчивы при хранении, а это значит, что по крайней мере выполняются и преимущественно перевыполняются

- 17 030871 требования ICH к устойчивости при хранении, т.е. лекарственные формы по настоящему изобретению проявляют даже лучшие показатели, чем нужно. Устойчивость при хранении предпочтительно означает то, что во время хранения при определенных условиях хранения и определенной продолжительности хранения, которые можно узнать из директивы ICH Q3B (R2) (Impurities in New Drug Products), имеется достаточно высокое содержание препарата, предпочтительно более 90% от первоначального количества действующего вещества, а продукты разложения, которые могли бы представлять опасность для пациентов, не превышают определенные максимальные показатели. Максимальные показатели можно узнать из директивы ICH Q3B (R2).

Лекарственные формы по настоящему изобретению проявляли очень хорошую устойчивость при испытании на кратковременную прочность в обычных блистерах (например, верхняя пленка - алюминиевая фольга толщиной 20 мкм, а нижняя пленка - из PVC/PVDC, стеклообразная) при 25°C и относительной влажности воздуха 60% (что соответствует климату от субтропического до средиземноморского), 30°C и относительной влажности воздуха 65% (что соответствует жаркому и влажному климату), а также при 40°C и относительной влажности воздуха 75% (что соответствует очень жаркому и особенно влажному климату). Лекарственные формы по настоящему изобретению и после хранения при 25°C и относительной влажности воздуха 60%, 30°C и относительной влажности воздуха 65% или при 40°C и относительной влажности воздуха 75% через 1 месяц предпочтительно все еще содержат от 95 до 105% от теоретического количества действующего вещества в лекарственной форме, то есть соответствуют спецификации. Предпочтительно содержание действующего вещества и после 1 месяца хранения при одном из указанных условий (25°C и относительная влажность воздуха 60%, 30°C и относительная влажность воздуха 65% или 40°C и относительная влажность воздуха 75%) составляет от 96 до 103% и еще более предпочтительно от 97 до 102%, исходя из количества действующего вещества в не хранившейся лекарственной форме. Общая масса хранившейся лекарственной формы отличается от массы не хранившейся лекарственной формы предпочтительно менее чем на 5%, более предпочтительно менее чем на 4% и еще более предпочтительно менее чем на 2% при хранении лекарственной формы в течение 1 месяца при 25°C и относительной влажности воздуха 60%, 30°C и относительной влажности воздуха 65% или при 40°C и относительной влажности воздуха 75%. Это свидетельствует, что можно избежать поглощения воды из окружающей среды с помощью лекарственной формы по настоящему изобретению, обычно включающей в себя гигроскопическое действующее вещество, даже при экстремальной влажности атмосферы в окружающей среде. Также и диаметр лекарственной формы по настоящему изобретению после 1 месяца хранения в одной из указанных атмосфер отличается от диаметра не хранившейся лекарственной формы предпочтительно менее чем на 4%, более предпочтительно менее чем на 3% и еще более предпочтительно менее чем на 2%. Лекарственные формы по настоящему изобретению предпочтительно устойчивы при хранении на протяжении более чем 6 месяцев, предпочтительно по меньшей мере 12 месяцев хранения при стандартных условиях согласно международным директивам ICH.

Лекарственные формы по настоящему изобретению характеризуются отличной однородностью по массе и однородностью по содержанию, что обеспечивается составом лекарственных форм и способом их получения. Испытания проводятся в соответствии с соответствующими методами из Европейской фармакопеи (Ph. Eur. 7). Лекарственная форма предпочтительно проявляет однородность по массе таким образом, что масса 20 таких лекарственных форм предпочтительно отклоняется не более чем на 5%, более предпочтительно менее чем на 5%, еще более предпочтительно менее чем на 4% от среднего значения массы лекарственной формы, рассчитанного из массы 20 лекарственных форм. Лекарственная форма по настоящему изобретению предпочтительно проявляет однородность по содержанию таким образом, что содержание действующего вещества в 10 таких лекарственных форм составляет от 85 до 115%, предпочтительно от 87 до 113% и в идеале от 95 до 105% от среднего значения содержания действующего вещества в 10 лекарственных формах.

Таким образом, с помощью лекарственная формы по настоящему изобретению и способа получения по настоящему изобретению можно обеспечить, в частности, гигроскопические действующие вещества, то есть действующие вещества, которые с трудом поддаются обработке, таким образом, что воспроизводится прием по несколько раз в день. При этом первая порция действующего вещества высвобождается немедленно в первой фазе. Такое высвобождение особенно предпочтительно при кратковременной терапии, когда нужно как можно быстрее достичь требуемого уровня в плазме и в то же время пролонгировать действие за счет последующих фаз высвобождения. Такая система высвобождения может давать преимущество и при долговременной терапии, в частности, когда при длительных интервалах дозирования под конец интервала этот уровень падает ниже минимальной эффективной концентрации. За счет быстрого начального высвобождения действующего вещества из последующей лекарственной формы его уровень в плазме быстро повышается, а затем возвращается в требуемый диапазон.

При этом лекарственная форма имеет подходящий для орального приема размер. Она отличается высокой механической устойчивостью даже при длительном хранении. В частности, из конструкции лекарственной формы по настоящему изобретению извлекают пользу такие гигроскопические вещества, которые являются кислыми и/или сильно растворимыми. При этом суточную дозу таких действующих веществ можно уменьшить, в частности, до однократного приема раз в день, что может положительно

- 18 030871 сказаться на соблюдении пациентами режима приема лекарств и непосредственно на расходах на здравоохранение.

Лекарственная форма по настоящему изобретению особенно подходит для введения следующих действующих веществ и/или их фармацевтически приемлемых солей: вальпроиновой кислоты, карбамазепина, тетрациклина, линкомицина, клиндамицина, эритромицина, рифампицина, метформина, атенолола, ранитидина, ацетилсалициловой кислоты, диклофенака, омепразола, метилдопа, миноксидила, бетагистина, дексаметазона, преднизолона, пирацетама, правастатина и гемфиброзила.

В частности, вальпроиновая кислота и карбамазепин применяются для лечения эпилепсии. Тетрациклин, линкомицин, клиндамицин, эритромицин и рифампицин подходят для лечения бактериальных инфекционных заболеваний. Метформин применяется при сахарном диабете. Действующее вещество атенолол применяется при функциональных расстройствах сердечно-сосудистой системы, аритмии, артериальной гипертензии и стенокардии. А метилдопа и миноксидил подходят для лечения гипертензии. Действующие вещества ранитидин и омепразол применяются, в частности, для лечения язвы желудка и кишечника, рефлюксного эзофагита и синдрома Золлингера-Эллисона. Ацетилсалициловая кислота и диклофенак применяется от боли. Ацетилсалициловая кислота в низких дозах также подходит для подавления агрегации тромбоцитов при стенокардии или после острого инфаркта миокарда.

Действующее вещество бетагистин применяется для лечения синдрома Меньера, симптомами которого являются головокружения, часто в сочетании с тошнотой и/или рвотой, шумом в ушах и потерей слуха. Дексаметазон как кортикостероид применяется при аутоиммунных заболеваниях, отеке мозга и астме. Преднизолон как кортикостероид применяется, в частности, при недостаточности коры надпочечников. Действующее вещество пирацетам подходит, в частности, при нарушениях когнитивной способности. Гемфиброзил и правастатин обычно применяются для лечения гипертриглицеридемии и гиперхолестеринемии.

Поэтому настоящим изобретением также предусмотрено применение лекарственной формы по настоящему изобретению для лечения пациентов, страдающих заболеваниями из числа эпилепсии, бактериальных инфекционных заболеваний, сахарного диабета, функциональных расстройств сердечнососудистой системы, аритмий, гипертензии, стенокардии, сердечной недостаточности, язвы желудка и кишечника, рефлюксного эзофагита, синдрома Золлингера-Эллисона, болей, головокружения, особенно в связи с комплексом синдрома Меньера, аутоиммунных заболеваний, отека головного мозга, астмы, недостаточности коры надпочечников, нарушений когнитивной способности, гипертриглицеридемии и гиперхолестеринемии. Предпочтительно при этом лекарственная форма принимается один раз в день. В соответствии с настоящим изобретением, особенно предпочтительно применение этой лекарственной формы при головокружениях в связи с комплексом синдрома Меньера.

Настоящим изобретением также предусмотрен способ лечения заболеваний из числа эпилепсии, бактериальных инфекционных заболеваний, сахарного диабета, функциональных расстройств сердечнососудистой системы, аритмий, гипертонии, стенокардии, сердечной недостаточности, язвы желудка и кишечника, рефлюксного эзофагита, синдрома Золлингера-Эллисона, болей, головокружения, особенно в связи с комплексом синдрома Меньера, аутоиммунных заболеваний, отека головного мозга, астмы, недостаточности коры надпочечников, нарушений когнитивной способности, гипертриглицеридемии и гиперхолестеринемии, причем способ включает введение лекарственной формы по настоящему изобретению. Предпочтительно такое введение имеет место всего один раз в день.

Краткое описание фигур

На фиг. 1 представлена динамика высвобождения у двух лекарственных форм по настоящему изобретению, полученных в соответствии с примером 1, содержащих 24 мг бетагистина дигидрохлорида в оболочке и 24 мг бетагистина дигидрохлорида в ядре. Оболочка напрессовывалась на ядро с промежуточным слоем при силе давления 10 или 25 кН. При этом воспроизводится соответствующая физиологическим условиям рН-зависимость. Высвобождение на 100% означает высвобождение 48 мг бетагистина дигидрохлорида из лекарственной формы, то есть 24 мг из оболочки и 24 мг из ядра. Лекарственная форма по настоящему изобретению высвобождает бетагистин дигидрохлорид двухфазно, а именно: сначала импульсно из оболочки, а начиная со значения рН 7,0 (примерно через 8,5 ч), после растворения устойчивого к желудочному соку промежуточного слоя, - из ядра. При этом имитируется прием два раза в день, то есть прием двух коммерчески доступных лекарственных форм без какой-либо специальной модификации высвобождения в интервале от 8 до 12 ч. При особой конструкции лекарственной формы достигается оптимальный профиль высвобождения. Можно ожидать, что это также подтвердится и in vivo.

На фиг. 2 представлена динамика высвобождения из ядра с промежуточным слоем в соответствии с примером 4. Высвобождение на 50% соответствует высвобождению 24 мг бетагистина дигидрохлорида. Видно, что только начиная со значения рН 7,0 имеет место растворение промежуточного слоя и из ядра высвобождается часть действующего вещества. Таким образом, ядро с промежуточным слоем устойчиво в верхних отделах кишечника, а распад начинается лишь при значении рН 7,0, что соответствует отделу кишечника от подвздошной кишки до ободочной кишки и продолжительности пребывания в желудочнокишечном тракте без высвобождения от 7 до 12 ч.

- 19 030871

Примеры

Пример 1. Получение лекарственной формы по настоящему изобретению

Элемент	Компонент	Количество в лекарств, форме (мг)	Функция
	бетагистин дигидрохлорид	24	действующее вещество
	лактоза, моногидрат (Granulac® 230)	53	носитель
	микрокристаллическая целлюлоза (Vivapur® 102)	30	носитель
Ядро	кукурузный крахмал	53	носитель
	лимонная кислота, безводная	24	буферное вещество
	Povidon К.25 (Plasdone® К25)	2	гранулирующее вещество
	отвержденное хлопковое		смазывающее
	масло (Lubritab®)	j	вещество
	общая масса	191
	Eudragit® S 100	6,67	пленкообразующий
	компонент
Промежуточный слой	Eudragit® L 100	1,67	пленкообразующий компонент
триацетин	2,50	пластификатор
	тальк	4,17	наполнитель
	общая масса	15,01
Оболочка	бетагистин дигидрохлорид	24	действующее вещество
	лактоза, моногидрат (Granulac® 230)	53	носитель
	лактоза, моногидрат (Tablettose® 80)	128,5	носитель
	микрокристаллическая целлюлоза (Vivapur® 102)	230	носитель
	кукурузный крахмал	53	носитель
	лимонная кислота, безводная	24	буферное вещество
	Povidon К25 (Plasdone® К25)	2	гранулирующее вещество
	желатинированный
	кукурузный крахмал (Starch 1500®)	30	носитель
	отвержденное хлопковое	5,5	смазывающее
	масло (Lubritab®)	вещество
	общая масса	550
Лекарственная	масса	756,01
форма

Лекарственную форму по настоящему изобретению получали в виде таблеток типа ядро-оболочка. Сначала готовили ядра. Для изготовления ядер получали предгранулы. Для этого носители - моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал, а также буферное вещество - лимонную кислоту интенсивно перемешивали в смесителе/грануляторе (Diosna P10). После этого смесь подвергали грануляции в смесителе Diosna P10 с грануляционным раствором. Грануляционный раствор получали путем растворения Povidon K25 в очищенной воде так, чтобы раствор содержал 16 мас.%. Povidon K25. После этого предгранулы сушили в установке с псевдоожиженным слоем (GPCG-3) при 60°C до остаточной влажности < 5%. Затем высушенные предгранулы просеивали (размер ячеек 1 мм).

Из предгранул получали гранулы с действующим веществом путем добавления раствора бетагистина дигидрохлорида в метаноле. При этом прозрачный раствор содержал 28,5 мас.% бетагистина дигидрохлорида. Для этого предгранулы вносили в смеситель/гранулятор Diosna P10 и подвергали грануляции с раствором действующего вещества. Полученные гранулы с действующим веществом сушили в установке с псевдоожиженным слоем (GPCG-3) до остаточного содержания метанола < 3000 ppm. Затем высушенные гранулы с действующим веществом просеивали (размер ячеек - 1 мм).

После этого к гранулам с действующим веществом добавляли отвержденное хлопковое масло и перемешивали в смесителе. Полученную смесь для ядер формовали на роторном прессе. Получали двояковыпуклые ядра диаметром 8 мм. Полученные ядра имели вес 191 мг и высоту 3,85 мм.

После этого готовили промежуточный слой. Для этого пленкообразующие компоненты Eudragit® S

- 20 030871

100 и Eudragit® L 100 растворяли в изопропаноле, причем их содержание в растворе составляло 5,9 мас.%. В раствор с перемешиванием вносили пластификатор триацетин, а также вспомогательное вещество тальк. Также добавляли воду (6,67 мл). После этого смесь для промежуточного слоя наносили на ядра так, чтобы она полностью покрывала ядра. Нанесение смеси для промежуточного слоя проводили в GS-аппарате для нанесения покрытия (GS-10) при температуре подаваемого воздуха 50°C.

Для изготовления оболочки гранулы с действующим веществом получали так же, как и для ядер так, чтобы в гранулах было 186 мг действующего вещества. Эти гранулы с действующим веществом смешивали с носителями - моногидратом лактозы, микрокристаллической целлюлозой и желатиниро ванным кукурузным крахмалом, а также смазывающим веществом - отвержденным хлопковым маслом. При этом получали смесь для оболочки. Содержание гранул с действующим веществом в смеси для оболочки при этом составляло 33,8 мас.%.

На последней стадии смесь для оболочки напрессовывали на промежуточный слой в прессе Sylone с системой подачи таблеток. Для этого 300 мг смеси для оболочки вносили в матрицу (круглая, двояковыпуклая, диаметр 12 мм, радиус закругления 9,5 мм). После этого в центре её помещали ядро с промежуточным слоем. На втором этапе наполнения в матрицу вносили остальную часть смеси для оболочки. После этого производилось прессование с силой давления 10 кН. Таблетки типа ядро-оболочка проявляли прочность на излом 140 Н при измерении с помощью твердомера Erweka TBN-30. В другом воплощении использовали те же самые исходные материалы, соотношения и способы изготовления, а на стадии напрессовывания оболочки прилагали силу давления в 25 кН, при этом получали таблетки типа ядрооболочка с прочностью на излом 280 Н.

Пример 2. Получение лекарственной формы по настоящему изобретению_______________

Элемент	Компонент	Количество в лекарственной форме (мг)	Функция
Промежуточный слой	Eudragit® S 100	8,874	пленкообразующий компонент
Eudragit® L 100	2,225	пленкообразующий компонент
триацетин	3,331	пластификатор
тальк	5,556	наполнитель
общая масса	19,986

Получали таблетки типа ядро-оболочка с таким же составом ядра и оболочки, как в примере 1.

Однако состав промежуточного слоя был изменен, причем был выбран больший вес промежуточного слоя. Выбранный больший вес промежуточного слоя способствовал дальнейшему повышению механической прочности ядра. Выбранный промежуточный слой растворяется при значениях рН от 7,0 до 7,2. Поэтому промежуточный слой делает возможным высвобождение части действующего вещества из ядра в среднем отделе кишечника.

Изготовление ядер и оболочки проводили так, как описано в примере 1. Получение промежуточного слоя включало растворение пленкообразующих компонентов Eudragit® S 100 и Eudragit® L 100 в изопропаноле, причем их содержание в растворе составляло 5,9 мас.%. В раствор с перемешиванием вносили пластификатор триацетин, а также вспомогательное вещество тальк. Также добавляли воду (8,86 мл). После этого смесь для промежуточного слоя наносили на ядра так, чтобы она полностью покрывала ядра. Нанесение смеси для промежуточного слоя проводили в GS-аппарате для нанесения покрытия (GS10) при температуре подаваемого воздуха 50°C.

Пример 3. Получение лекарственной формы по настоящему изобретению

Элемент	Компонент	Количество в лекарственной форме (мг)	Функция
Промежуточный слой	Eudragit® S 100	11,099	пленкообразующий компонент
триацетин	3,331	пластификатор
тальк	5,556	наполнитель
общая масса	19,986

Получали таблетки типа ядро-оболочка с таким же составом ядра и оболочки, как в примере 1. Однако состав промежуточного слоя был изменен, причем был выбран больший вес промежуточного слоя, аналогично примеру 2. Выбранный больший вес промежуточного слоя способствовал дальнейшему повышению механической прочности ядра. Выбранный промежуточный слой растворяется при значениях рН от 7,2 до 7,5. Поэтому промежуточный слой делает возможным высвобождение части действующего вещества из ядра в нижнем отделе кишечника.

Изготовление ядер и оболочки проводили так, как описано в примере 1. Получение промежуточного слоя включало растворение пленкообразующего компонента Eudragit S 100 в изопропаноле, причем его содержание в растворе составляло 5,9 мас.%. В раствор с перемешиванием вносили пластификатор триацетин, а также вспомогательное вещество тальк. Также добавляли воду (8,86 мл). После этого смесь для промежуточного слоя наносили на ядра так, чтобы она полностью покрывала ядра. Нанесение смеси для промежуточного слоя проводили в GS-аппарате для нанесения покрытия (GS-10) при температуре

- 21 030871 подаваемого воздуха 50°C.

Пример 4

В примере 4 проводилось испытание на высвобождение действующего вещества бетагистина дигидрохлорида из ядер с промежуточным слоем, имеющих состав согласно примеру 1, но без оболочки. При этом ядро с промежуточным слоем содержало 24 мг бетагистина дигидрохлорида. Высвобождение определяли на установке с лопастной мешалкой. Соответствующие результаты представлены на фиг. 2.

Пример 5. Стабильность лекарственной формы по настоящему изобретению Получали лекарственную форму по настоящему изобретению в виде таблеток типа ядро-оболочка с таким же составом ядра и оболочки, как в примере 1. Блистеры (верхняя пленка - алюминиевая фольга толщиной 20 мкм, а нижняя пленка - из PVC/PVDC, стеклообразная), содержащие лекарственную форму, подвергали испытанию на прочность в течение 1 месяца, при этом они хранились при 25°C/60% относительной влажности воздуха, при 30°C/65% относительной влажности воздуха и при 40°C/75% относительной влажности воздуха. Лекарственная форма после хранения проявляла приведенные ниже параметры. Видно, что лекарственная форма по настоящему изобретению стабильна и при экстремальных условиях хранения и не задирается и/или не разбухает, несмотря на гигроскопическое действующее вещество. Также после хранения в течение 1 месяца в экстремальных условиях и загрязняющие примеси согласно спецификации или соответствующей статье в Ph. Eur. 7 содержатся на уровне ниже соответствующих предельных величин и/или не присутствуют в измеримом количестве.

Параметр	Без хранения	Хранение 1 мес. при 25°С/60% отн. влажности	Хранение 1 мес. при 30°С/65% отн. влажности	Хранение 1 мес. при 40°С/75% отн. влажности
Высота (мм)	7,1	7,1	7,1	7,2
Диаметр (мм)	12,0	12,0	12,0	12,1
Фактический вес (мг)	755,7	757,6	757,4	767,0
Содержание (% от теоретич. количества действующего вещества)	100,6	101,1	101,5	100,8

Claims (14)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Лекарственная форма, включающая:

   a) ядро,

   b) устойчивый к желудочному соку промежуточный слой, который располагается на поверхности ядра, и

   c) оболочку, которая располагается на противоположной от ядра стороне промежуточного слоя, причем и ядро, и оболочка содержат часть действующего вещества, каждая часть действующего вещества в ядре и оболочке составляет от 40 до 60% от общего количества действующего вещества в лекарственной форме, и лекарственная форма высвобождает действующее вещество, по меньшей мере, двухфазно, причем первая фаза относится к немедленному высвобождению действующего вещества в желудочный сок сразу после приема, при этом соотношение масс оболочки и ядра составляет по меньшей мере 1,1:1 и не более 10:1.
2. 2. Лекарственная форма по п.1, в которой промежуточный слой включает пленкообразующий компонент.
3. 3. Лекарственная форма по п.1 или 2, в которой общее содержание действующего вещества составляет от 1 до 200 мг.
4. 4. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, в которой ядро включает по меньшей мере один носитель.
5. 5. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, в которой ядро включает по меньшей мере одно буферное вещество.
6. 6. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, в которой соотношение масс оболочки и ядра составляет по меньшей мере 1,8:1.
7. 7. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, в которой соотношение масс ядра и промежуточного слоя составляет по меньшей мере 3:1.
8. 8. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, в которой соотношение масс ядра и промежуточного слоя составляет не более 40:1.
9. 9. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, в которой действующим веществом является бетагистин или фармацевтически приемлемая соль бетагистина.
10. 10. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, в которой действующее вещество выбрано из бетагистина дигидрохлорида и бетагистина димезилата, причем в лекарственной форме содержится от 2 до 55 мг, исходя из основания действующего вещества.

    - 22 030871
11. 11. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, которая состоит из ядра, промежуточного слоя и оболочки.
12. 12. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, которая представляет собой таблетку типа ядро-оболочка.
13. 13. Способ получения лекарственной формы по любому из пп.1-12, включающий стадии:

    a) получение ядра,

    b) получение промежуточного слоя,

    c) получение оболочки.
14. 14. Лекарственная форма по любому из пп.1-12 для применения в способе терапии.