ES2607447T3 - Forma farmacéutica para la liberación de principios activos - Google Patents

Abstract

Forma farmacéutica, que comprende a. un núcleo, b. una capa intermedia resistente a los jugos gástricos que está dispuesta sobre la superficie del núcleo, y c. una envuelta que está dispuesta en el lado opuesto al núcleo de la capa intermedia, en la que tanto el núcleo como la envuelta contienen en cada caso un porcentaje de un principio activo, y en la que la forma farmacéutica libera el principio activo al menos en dos fases, refiriéndose la primera fase a la liberación inmediata del principio activo después de la entrada en los jugos gástricos, teniendo la relación en masa de envuelta con respecto a núcleo un valor de al menos 0,5:1.

Description

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DESCRIPCION

Forma farmaceutica para la liberacion de principios activos

La presente invencion se refiere a una forma farmaceutica para la liberacion de principios activos, a un procedimiento para su produccion y a sus usos.

Esta invencion se refiere a la provision de formas de formas farmaceuticas que permiten la administracion efectiva de un principio activo que habitualmente se toma dos o mas veces al dla por medio de una sola dosis diaria.

Con el desarrollo de nuevas formas farmaceuticas siempre es de interes disenar la nueva forma farmaceutica de modo que el cumplimiento por parte del paciente pueda mejorarse. Esto se logra por ejemplo mediante la reduction de las dosis individuales de un medicamento que tiene que tomarse diariamente. La razon de esto es que el cumplimiento del paciente se reduce en la mayorla de los casos claramente, cuando se tienen que tomar varias dosis individuales de un medicamento al dla, en particular, cuando se tiene que tomar tambien en combination con otros medicamentos. Este es en particular el caso en pacientes con dificultades para tragar as! como pacientes de mayor edad que tienen que tomar numerosos medicamentos debido a la multimorbilidad.

En cambio, constantemente es imprescindible un cumplimiento suficiente del paciente para evitar efectos secundarios y una efectividad reducida del medicamento. La falta de cumplimiento de muchos pacientes es un factor significativo para el aumento de los gastos de la salud.

A este respecto, la reduccion de la frecuencia de aplicacion de un medicamento desde una dosis varias veces al dla a una sola dosis diaria se ha hecho muy importante. Por regla general, a este respecto, se conseguira un efecto comparable con una administracion de varias veces al dla. Esto puede lograrse por medio de mecanismos de retardo tales como la inclusion de un farmaco en una matriz de modo que el principio activo se libera de manera retardada, es decir, uniformemente a lo largo de un perlodo de tiempo mas largo.

En cambio, la reduccion de la frecuencia de uso requiere formulaciones farmaceuticas especiales que estan asociadas con altos requisitos tecnologicos, dado que presentan cantidades de principio activo relativamente altas. Un desaflo tecnologico consiste en proporcionar una forma farmaceutica con suficiente estabilidad y buen comportamiento de liberacion, con un tamano aun tolerable de la forma farmaceutica. Esto ultimo es importante para que la forma farmaceutica pueda tragarse facilmente. Igualmente, en el caso de altas cantidades de principio activo, puede ser diflcil garantizar un sabor tolerable.

Hasta el momento, los principios activos predominantemente que tienen mala solubilidad se encontraban en el centro de tales desarrollos. Para estos, se han desarrollado numerosas formas farmaceuticas, en particular sistemas a base de matriz. La reabsorcion de tales principios activos se determina por su liberacion de la forma farmaceutica de tal forma que mediante el desarrollo de sistemas de matriz adecuados pudo obtenerse una buena reabsorcion de estos principios activos. Para los principios activos con buena solubilidad se requieren otros conceptos. Naturalmente es mucho mas diflcil retardar la liberacion de un principio activo con buena solubilidad que la de un principio activo con mala solubilidad que se disuelve lentamente.

Independientemente de la solubilidad de un principio activo existen dificultades considerables en particular, cuando el procesamiento de los principios activos en cuestion es diflcil debido a su inestabilidad. Tales principios activos son en particular principios activos con altos grados de descomposicion o que son higroscopicos.

Los principios activos higroscopicos tienen una tendencia a absorber la humedad del entorno, principalmente en forma de vapor de agua de la humedad del aire. Esto puede tener lugar mediante distintos mecanismos tales como absorcion y adsorcion. De esta manera existe el riesgo de fundir o aglutinar los principios activos o la formation de formas cristalinas indeseadas. Esto ultimo dificulta considerablemente su procesamiento de modo que son necesarios metodos laboriosos y costosos y etapas intermedias, por ejemplo para excluir la humedad. Esta desventajosa propiedad de algunos principios activos tambien dificulta la provision de una forma farmaceutica con buena capacidad de almacenamiento y vida util. No solamente la absorcion de la humedad del entorno es un punto crltico, porque el principio activo tambien puede extraer la humedad de la forma farmaceutica misma. Por ejemplo, tales principios activos pueden adsorber humedad de los revestimientos de las capsulas, con la consecuencia de grietas en los revestimientos de la capsula.

Debido a la higroscopia del principio activo, aparte de la liberacion del principio activo de la forma farmaceutica tambien el manejo de tales formas farmaceuticas puede dificultarse considerablemente. Es decir, en general serla necesario que las formas farmaceuticas se almacenen en una forma que garantice la protection frente al aire y con la menor humedad. No obstante, el manejo por parte del paciente no puede controlarse y puede asumirse que en particular los humanos de mayor edad almacenan sus comprimidos fuera del blister, por ejemplo un organizador de pildoras.

A este respecto tambien es problematico que muchos principios activos altamente efectivos e principios activos sin

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alternativas disponibles son higroscopicos. Tales principios activos por ejemplo pueden encontrarse en las clases de principios activos de antiepilepticos, antibioticos, antidiabeticos, medicamentos cardiovasculares, agentes terapeuticos gastrointestinales, agentes reductores de llpidos, agentes antidemencia, relajantes musculares, analgesicos, agentes broncollticos/antiasmaticos o tambien agentes antialergicos as! como agentes antiemeticos/antivertiginosos.

A modo de ejemplo, en la presente se mencionan los antiepilepticos, acido valproico y carbamazepina. Tambien los antibioticos tetraciclina, lincomicina, clindamicina o tambien rifampicina tienen propiedades higroscopicas. Los medicamentos cardiovasculares con propiedades higroscopicas son por ejemplo atenolol y minoxidil. La betahistina se menciona como un ejemplo para un agente antiemetico/antivertiginoso. Un ejemplo de un agente antialergico es dexametasona, y un ejemplo de un agente antidemencia es piracetam. Un ejemplo de un agente reductor de llpido higroscopico es gemfibrozil.

En la terapia no puede prescindirse de tales farmacos. De este modo, numerosos de los principios activos tambien se clasifican como medicamentos indispensables por la Organization Mundial de la Salud. Por lo tanto, existe una gran demanda de formas farmaceuticas que contengan tales farmacos y que sin embargo sean almacenables y se caracterizan por una buena vida util y que tambien muestren un comportamiento de liberation que permita la ingestion de una sola dosis diaria. En particular, existe la necesidad de formas farmaceuticas que liberen tales farmacos en una forma en la cual la ingestion de varias veces al dla no sea necesaria y en donde se pueda fabricar de manera rentable a gran escala.

Las dificultades considerables surgen en particular con respecto a los principios activos higroscopicos, que al mismo tiempo tambien son altamente solubles. La alta solubilidad de tales principios activos ademas dificulta la ya muy diflcil provision de tales principios activos debido a la higroscopia en formas farmaceuticas con liberacion retardada. Debido a la alta solubilidad las formulaciones retardadas habituales para el retardo de la liberacion de tales principios activos son generalmente inadecuadas. Dificultades adicionales tambien resultan de principios activos que aparte de su alta higroscopia tambien muestran alta acidez, en particular en el caso en el que el principio activo es al mismo tiempo altamente soluble. En este caso existe adicionalmente el riesgo de que el principio activo acido ataque o descomponga los adyuvantes. Esto podrla llevar a la descomposicion de la forma farmaceutica y a la modification del perfil de liberacion. Si se desea proporcionar una forma farmaceutica que con una liberacion correspondiente, existe entonces el riesgo de que todo el porcentaje de principio activo se libere rapidamente, dando como resultado altos niveles en plasma y de esta forma tambien fuertes efectos secundarios. En este sentido se dificulta la formulation de un farmaco de este tipo. En este caso puede mencionarse en particular betahistina, por ejemplo en forma de las sales de dimesilato de betahistina o diclorhidrato de betahistina.

En muchos casos se proporcionaron formas farmaceuticas que sin embargo no son adecuadas para la liberacion de farmacos higroscopicos, en particular principios activos con alta solubilidad y/o acidos, y en este sentido tampoco tratan los problemas durante su procesamiento as! como la provision de formas farmaceuticas con suficiente estabilidad y vida en almacenamiento.

Un comprimido para la liberacion de la betahistina en forma de diclorhidrato de betahistina se describe en el documento WO 00/53162 A1. A este respecto, el comprimido libera el principio activo en una forma retardada durante un perlodo de tiempo de como maximo 5 a 8 horas. De esta forma sin embargo, puede hacerse necesaria la ingestion de varias dosis diarias. Tambien en general, una liberacion rapida y retardada combinada en forma de un comprimido de dos capas se menciona, pero sin ninguna description acerca de su exacto diseno o production. En particular no hay una descripcion acerca de la cohesion de las capas y de como puede garantizarse un tamano aceptable de la forma farmaceutica. Tambien el comportamiento de liberacion de la forma farmaceutica permanece ambiguo. Solamente hay una nota general en donde puede ser posible la ingestion de dos veces o tambien una vez al dla. En este sentido no puede deducirse, si en general esta forma farmaceutica serla adecuada para equipararse con una ingestion de varias veces al dla.

En el documento DE 100 10 509 A1 se describen formas farmaceuticas orales que contienen un ester de acido graso de sacarosa como unico agente para el control de la liberacion en un porcentaje del 1 al 95 % en peso. Las formas farmaceuticas liberan los principios activos contenidos en una forma rapida o retardada. Como posibles principios activos se menciona una pluralidad de sustancias, incluyendo principios activos practicamente insolubles. Por ejemplo, tambien se menciona el dimesilato de betahistina como un posible principio activo. Una forma farmaceutica que es adecuada para liberar uno y el mismo principio activo en al menos dos fases, es decir, equiparandose a la ingestion de varias veces al dla, no se describe en el documento DE 100 10 509 A1. Por lo tanto tambien el problema de una liberacion en al menos dos fases de especialmente principios activos higroscopicos que en determinadas circunstancias ademas son altamente solubles y acidos no se resuelve en el documento DE 100 10 509 A1.

El documento WO 98/13029 A1 se refiere a su vez a formas farmaceuticas para la liberacion retardada de uno o mas principios activos, incluyendo protelnas, enzimas o vacunas que son sensibles a los jugos gastricos, para garantizar la action terapeutica durante un tiempo suficiente. Como un posible principio activo se describe entre otros betahistina. Las formulaciones contienen un recubrimiento insoluble en agua. Un recubrimiento resistente a los

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jugos gastricos no se describe. Una formulacion para rapida liberacion u otra formulacion para para la liberacion retardada puede combinarse con esta formulacion, por ejemplo en una capsula o como un recubrimiento. Los disenos exactos de una combinacion de este tipo de formulaciones que contienen principio activo, en particular proporciones y relaciones adecuadas de cantidades no se describen. En este sentido no puede deducirse, si esta forma farmaceutica serla del todo adecuada para equipararse optimamente con una ingestion de varias veces al dla junto con una liberacion inmediata de un porcentaje del principio activo en una primera fase.

En el documento DE 101 04 880 A1 se describen formas farmaceuticas multiparticuladas para la liberacion en multiples fases de una pluralidad de principios activos, para garantizar una liberacion uniforme de los principios activos sobre la zona del intestino. Como un posible principio activo se mencionan entre otros betahistina. La forma farmaceutica comprende dos diferentes formas de pellets que pueden combinarse en una capsula o que pueden comprimirse juntos, describiendose una relacion de 1:1. Las diferentes formas de pellets liberan el principio activo o los principios activos a diferentes valores de pH en cada caso. Sin embargo, la forma farmaceutica no permite una liberacion inmediata de un principio activo en una primera fase. Por lo tanto con esta forma farmaceutica no es posible obtener niveles plasmaticos terapeuticos en una primera fase muy rapidamente. De esta forma con esta ingestion diaria de varias formas farmaceuticas de principios activos para los cuales tienen que obtenerse niveles plasmaticos terapeuticos no es descartable. Ademas, la produccion de formas farmaceuticas multiparticuladas es laboriosa y costosa, y en particular en el caso de principios activos higroscopicos y posiblemente acidos menos adecuados.

Por lo tanto existe una gran necesidad de formas farmaceuticas para la liberacion de principios activos higroscopicos que al menos liberan un principio activo despues de la ingestion de modo que es descartable una ingestion de varias veces al dla. Esto en particular se refiere a principios activos con alta solubilidad y/o alta acidez. Aqul, las formas farmaceuticas convencionales se expanden a sus llmites. En particular, un retardo de los principios activos que tienen las propiedades mencionadas anteriormente con medios de retardo comunes y principios de retardo normalmente utilizados solamente es posible con un gran esfuerzo y a gran costo. Para tales principios activos es diflcilmente posible una extension de su accion a mas de 10 horas con principios de retardo comunes. De esta forma, los mecanismos de retardo normalmente utilizados no son adecuados para una formulacion barata y de esta forma realizable a escala industrial de tales principios activos en formas farmaceuticas que puedan hacer a la ingestion del principio activo varias veces al dla descartable. El problema subyacente a la presente invencion se resuelve por mediante los objetos de las reivindicaciones de patente.

La presente invencion proporciona formas farmaceuticas orales para al menos la liberacion bifasica de al menos un principio activo, liberandose una parte del principio activo en la primera fase inmediatamente despues de la ingestion en el estomago. Ademas, la invencion se refiere a un procedimiento de produccion de tales formas farmaceuticas as! como sus usos adecuados. Es decir, el concepto de acuerdo con la invencion no se refiere a una liberacion retardada en el sentido de una formulacion de retardo convencional, sino que proporciona la liberacion inmediata de una primera porcion de principio activo inmediatamente despues de la ingestion y la liberacion de al menos una segunda porcion de principio activo un cierto tiempo despues de su ingestion. Asl, una liberacion pulsada estimula optimamente la ingestion de un principio activo dos o mas veces al dla y hace prescindible la ingestion de una forma farmaceutica de dos o mas veces al dla.

La forma farmaceutica de esta invencion comprende

• un nucleo

• una capa intermedia resistente a los jugos gastricos que esta dispuesta sobre la superficie del nucleo, y

• una envuelta que esta dispuesta en el lado opuesto al nucleo de la capa intermedia,

en la que tanto el nucleo como la envuelta contienen en cada caso un porcentaje de un principio activo. Adicionalmente, tambien la capa intermedia puede contener principio activo. En formas de realizacion preferidas, la forma farmaceutica de acuerdo con la invencion no comprende ningun constituyente adicional que contenga principio activo, aparte del nucleo, la capa intermedia y la envuelta, es decir, en particular ninguna capa adicional que contenga un principio activo. Aun mas preferentemente, la forma farmaceutica de acuerdo con la invencion consiste en el nucleo, la capa intermedia y la envuelta.

El principio activo se libera de la forma farmaceutica en al menos una forma bifasica. Fases de liberacion adicionales pueden seguir posteriormente. Una "fase" es de acuerdo con la invencion el intervalo de tiempo de una liberacion de un porcentaje del principio activo a partir de la forma farmaceutica.

En una primera fase se libera un primer porcentaje de la cantidad de principio activo. En una segunda fase se libera

un segundo porcentaje de la cantidad de principio activo. De acuerdo con la invencion la primera fase empieza

directamente despues de la entrada de la forma farmaceutica en el estomago. De esta forma, la primera fase se refiere a la liberacion inmediata del principio activo despues de la entrada en los jugos gastricos. Preferentemente, esta primera fase de la liberacion tiene lugar a partir la envuelta, descomponiendose la envuelta preferentemente en

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el estomago. Preferentemente, la segunda fase de la liberacion tiene lugar a partir del nucleo. El nucleo preferentemente no se descompone en el estomago y preferentemente se transporta dentro del intestino delgado por las denominadas "ondas de limpieza", de esta forma por las contracciones del estomago, para liberar el porcentaje del principio activo desde el nucleo.

"Liberacion inmediata" preferentemente significa en este caso que al menos el 65 % del primer porcentaje de la cantidad de principio activo, preferentemente al menos el 75 % y mas preferentemente al menos el 80 % del primer porcentaje de la cantidad de principio activo se libera en los jugos gastricos despues de 60 minutos. De manera especialmente preferente mas del 60 %, mas preferentemente mas del 65 % del primer porcentaje de la cantidad de principio activo ya se ha liberado en los jugos gastricos despues de 30 minutos. Esto se determina in vitro usando aparatos comunes tales como carreton, cuchilla agitadora, o aparato de flujo en HCl 0,1 N o agua como un medio de ensayo en condiciones fisiologicas (rotacion; a aproximadamente 36 a 38 °C). Las condiciones concretas dependen del principio activo respectivo y de la forma farmaceutica y pueden encontrarse en farmacopeas comunes.

Es decir, la liberacion del primer porcentaje de la cantidad de principio activo tiene lugar directamente despues de la ingestion de la forma farmaceutica. Preferentemente, a este respecto la liberacion de este porcentaje de principio activo no se retarda por las envueltas. Mas bien preferentemente, antes de la liberacion del primer porcentaje de principio activo inicialmente ninguna envuelta, de esta forma por ejemplo una pellcula, tiene que disolverse, romperse o hincharse.

Preferentemente, la segunda fase solamente empieza en las primeras 4 horas, mas preferentemente solamente en las primeras 6 horas y de la manera mas preferente solamente en las primeras 7 horas despues de la ingestion de la forma farmaceutica. Una segunda fase que se inicia demasiado temprano puede resultar en concentraciones en plasma elevadas, y esto puede implicar el riesgo respectivo de efectos secundarios y ademas incluye el riesgo de que la liberacion del principio activo no se mantenga lo suficiente con el fin de que la ingestion de una vez al dla sea terapeuticamente suficiente. Sin embargo, la liberacion del segundo porcentaje de principio activo preferentemente tiene lugar en las ultimas 16 horas despues de la ingestion, mas preferentemente en las ultimas l4 horas despues de la ingestion y mas preferentemente en las ultimas 12,5 horas despues de la ingestion. Una liberacion que es demasiado tarde darla como resultado una liberacion del segundo porcentaje de principio activo en secciones del intestino que estan demasiado profundas por lo que debido a la reducida area de reabsorcion y la cantidad limitada de llquido, la reabsorcion se reducirla considerablemente. De manera especialmente preferente, la liberacion del segundo porcentaje de principio activo tiene lugar en el colon.

La liberacion en la segunda fase en este caso preferentemente tiene lugar inmediatamente despues de obtener un cierto intervalo de pH. El segundo porcentaje de principio activo preferentemente se libera desde el nucleo de la forma farmaceutica. De esta forma preferentemente, despues de alcanzar un cierto valor de pH en el plazo de 60 minutos al menos el 65 % del segundo porcentaje de la cantidad de principio activo, preferentemente al menos el 75 % y mas preferentemente al menos el 80 % del segundo porcentaje de la cantidad de principio activo se libera, determinado in vitro usando aparatos comunes en un medio regulador de pH con el valor de pH respectivo como medio de ensayo en condiciones fisiologicas (rotacion; a aproximadamente 36 a 38 °C). Las condiciones exactas dependen de cada principio activo y de la forma farmaceutica y pueden encontrarse en farmacopeas comunes.

Como alternativa, la liberacion del segundo porcentaje de principio activo tambien puede tener lugar en una forma retardada, es decir, prolongada durante un cierto intervalo de tiempo, preferentemente en al menos 4 horas, mas preferentemente en al menos 6 horas. En una forma de realizacion pueden preverse fases de liberacion adicionales en las que se liberan porcentajes del principio activo.

En cambio, aparte del primer principio activo, la forma farmaceutica tambien puede comprender principios activos adicionales que se liberan en una fase o en varias fases. Una liberacion en mas fases es preferible. De manera especialmente preferente, la forma farmaceutica de acuerdo con la invencion solamente contiene un principio activo. De esta manera pueden evitarse posibles incompatibilidades durante su produccion y almacenamiento.

La forma farmaceutica de la presente invencion es una forma farmaceutica oral, esto significa que esta prevista para ingestion oral. De acuerdo con la invencion, a este respecto, puede tratarse de por ejemplo un comprimido, capsula, microcomprimido, granulos o pellets. La forma farmaceutica tambien puede estar contenida en una forma farmaceutica multiparticulada tal como un comprimido o capsula o en granulos, una bolsita, barra o bolsa. Preferentemente, la forma farmaceutica de acuerdo con la invencion es un comprimido.

De manera muy especialmente preferente, la forma farmaceutica de acuerdo con la invencion es un comprimido de nucleo-envuelta que en el interior contiene el nucleo, que esta rodeado por la capa intermedia. Esta, a su vez, esta rodeada por la envuelta. El nucleo esta "rodeado" por la capa intermedia preferentemente cuando al menos el 95 % de la superficie total del nucleo, mas preferentemente al menos el 98 % y de manera muy especialmente preferente al menos el 99 % de la superficie total del nucleo esta envuelta con la capa intermedia. Aun mas preferentemente, la superficie total del nucleo esta "completamente" rodeada por la capa intermedia, significando "completamente" preferentemente que mas del 99,5 %, idealmente mas del 99,8 % de la superficie total del nucleo esta envuelta por la capa intermedia. Esto no excluye que esten contenidos poros en la capa intermedia. La capa intermedia esta

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"rodeada" por la envuelta preferentemente cuando al menos el 95 % de la superficie total de la capa intermedia en el lado que es el lado opuesto al nucleo de la capa intermedia, mas preferentemente al menos 98 % y de manera muy especialmente preferente al menos 99 % estan cubiertos por la envuelta. Aun mas preferible es, cuando la superficie total de la capa intermedia en el lado opuesto al lado de la capa intermedia desde el nucleo esta completamente rodeado por la envuelta, por lo que preferentemente mas del 99,5 % e idealmente mas del 99,8 % de la capa intermedia en el lado opuesto al nucleo de la capa intermedia esta envuelta por la envuelta.

Como alternativa, la forma farmaceutica tambien puede ser sin embargo un comprimido con capa en donde la capa intermedia puede estar presente entre las capas del comprimido con capa, en donde en este caso el nucleo serla una de las capas y la envuelta serla la otra capa.

Se ha demostrado que el diseno de un comprimido de nucleo-envuelta es particularmente ventajoso. Con el diseno como un comprimido de nucleo-envuelta fue posible obtener una iniciacion optima y un mantenimiento optimo de la liberacion del principio activo por un perlodo de tiempo suficiente. Con este concepto de nucleo con envuelta es posible imitar en una forma particularmente preferible la ingestion diaria de al menos dos comprimidos, preferentemente con una separacion de 8 a 12 horas.

El fin de tal diseno de la forma farmaceutica como un comprimido de nucleo-envuelta es diferente del objeto habitualmente buscado en la tecnica anterior. Por lo que los comprimidos con un nucleo con envuelta son conocidos como una opcion para la formulacion de principios activos intolerables o principios activos con extremadamente mal olor o extremadamente inestables.

Preferentemente, el principio activo es higroscopico y muestra buena solubilidad en agua. Los principios activos higroscopicos y los principios activos con buena solubilidad en agua en particular se benefician del diseno del principio activo de acuerdo con la invencion. De acuerdo con la invencion un principio activo higroscopico es un principio activo si este o su sal tienen la tendencia a absorber el agua del entorno, por ejemplo por adsorcion o absorcion u otros mecanismos. Por lo tanto los principios activos higroscopicos tambien son principios activos que se funden absorbiendo el agua (delicuescencia).

Preferentemente, de acuerdo con la invencion higroscopia se define como una propiedad de una sustancia, cuando esta sustancia a un humedad atmosferica relativa del 75 %, preferentemente a una humedad atmosferica relativa de 45 % y mas preferentemente ya a una humedad atmosferica relativa del 30 % absorbe mas del 1 % en peso del agua del ambiente. De manera especialmente preferente, al menos 5 % en peso, mas preferentemente al menos el 8 % en peso del agua se absorbe del ambiente. La determinacion de la absorcion del agua se conduce colocando 0,5 g de una muestra de la sustancia que anteriormente se habla almacenado exclusivamente hermetica al aire, en una atmosfera con una humedad atmosferica relativa del 75 %, 45 % o 30 % por 24 horas. Posteriormente el contenido de agua de la sustancia se determina por el metodo de Karl-Fischer en un titulador Karl-Fischer bajo calentamiento a una temperatura de como maximo 300 °C. El contenido de agua se compara con el contenido de agua de 0,5 g de la sustancia que se origina de la misma muestra, pero que ademas se ha almacenado hermetica al aire.

Preferentemente, se utiliza un principio activo que cuando una de sus muestras se seca bajo las condiciones mencionadas anteriormente a 105 °C hasta obtener un peso constante, en un horno de secado o por medio de un secador infrarrojo, en donde el secador infrarrojo es preferido, tiene un contenido de agua de al menos 0,5 % en peso, con respecto a la masa total de la forma farmaceutica, mas preferentemente de al menos 1 % en peso. Este procedimiento determina el porcentaje de agua de la muestra que no esta qulmicamente unida. En este caso la muestra es preferentemente una forma farmaceutica, que comprende el principio activo y los adyuvantes.

Ejemplos de principios activos preferidos que por si mismos o en forma de sus sales farmaceuticamente aceptables son higroscopicos son acido valproico, carbamazepina, tetraciclina, lincomicina, clindamicina, rifampicina, eritromicina, metformina, atenolol, ranitidina, minoxidil, acido acetilsalicllico, diclofenaco, omeprazol, metildopa, betahistina, dexametasona, prednisolona, piracetam, pravastatina y gemfibrozil.

Preferentemente, el principio activo tiene buena solubilidad. De acuerdo con la invencion, la buena o alta solubilidad de los principios activos se da, cuando 1 g del principio activo puede disolverse en un maximo de 10 ml de agua a 15 a 25 °C bajo presion normal.

Es particularmente preferido, cuando el principio activo es un principio activo de la clase I BCS de acuerdo con el Sistema de Clasificacion de Biofarmaceuticos. Los miembros de la clase I BCS son tales principios activos que tienen alta solubilidad y una alta capacidad de impregnacion, determinada por ejemplo de acuerdo con las reglas de la PDA ("Waiver of In vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System", 2000).

El principio activo tambien puede ser acido. De acuerdo con la invencion, preferentemente un principio activo es acido, cuando su solucion en agua con un porcentaje de masa del principio activo del 10 % en peso en condiciones normales (DIN 1343) tiene un valor de pH de como maximo 5, mas preferentemente un valor de pH de como

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La forma farmaceutica de acuerdo con la invencion en total comprende preferentemente entre 1 mg y 200 mg de principio activo. Preferentemente, la forma farmaceutica de acuerdo con la invencion comprende el principio activo en una cantidad de entre 1,5 mg y 150 mg, mas preferentemente en una cantidad de entre 2 mg y 120 mg, aun mas preferentemente en una cantidad de entre 5 mg y 60 mg.

Preferentemente, el principio activo es betahistina o una sal farmaceuticamente aceptable de betahistina. Las sales farmaceuticamente aceptables de betahistina son en particular diclorhidrato de betahistina, dimesilato de betahistina, metanosulfonato de betahistina, fumarato de betahistina y citrato de betahistina. Los mas preferidos son diclorhidrato de betahistina, dimesilato de betahistina, fumarato de betahistina y citrato betahistina. Muy especialmente preferidos son diclorhidrato de betahistina y dimesilato de betahistina. En una forma de realizacion particularmente preferida la forma farmaceutica comprende diclorhidrato de betahistina o dimesilato de betahistina. En este caso preferible entre 2 mg y 55 mg, con respecto a la base del principio activo, estan contenidos en la forma farmaceutica. La base del principio activo es betahistina, de esta forma no la sal.

De manera muy especialmente preferente la forma farmaceutica de acuerdo con la invencion contiene diclorhidrato de betahistina, preferentemente en una cantidad de entre 8 mg y 100 mg, de manera muy especialmente preferente entre 30 y 60 mg, y mas preferentemente 48 mg estan contenidos en la forma farmaceutica. Cuando en esta solicitud se mencionan valores absolutos, entonces esto tambien siempre comprende valores en un intervalo de tolerancia de ± 2 % alrededor del valor absoluto mencionado.

A este respecto, el principio activo puede estar contenido en el nucleo, en la capa intermedia y en la envuelta. Y en este caso se prefiere que el porcentaje de principio activo en el nucleo y en la envuelta represente en cada caso del 40 % al 60 % de la cantidad total del principio activo en la forma farmaceutica. El porcentaje del principio activo en el nucleo preferentemente representa al menos el 42 % y como maximo el 58 %, mas preferentemente al menos el 45 % y como maximo el 55 % de la cantidad total del principio activo en la forma farmaceutica. Cuando las cantidades del principio activo en el nucleo son demasiado bajas, entonces existe el riesgo de que el efecto no pueda mantenerse por un perlodo de tiempo que es suficientemente largo.

Preferentemente, el porcentaje de principio activo en el nucleo y en la envuelta son las mismas. Esto permite una liberacion multifasica de cantidades iguales del principio activo y es ventajoso, porque esta clase de liberacion optimamente imita una ingestion de un medicamento varias veces al dla. En una alternativa la distribucion del principio activo en el nucleo y en la envuelta tambien puede ser diferente. De acuerdo con la invencion, "la misma" preferentemente significa que la relacion en masa de la cantidad de principio activo en el nucleo a la cantidad de principio activo en la envuelta preferentemente representa al menos de I a I.1 y como maximo de 1,1 a 1, mas preferentemente al menos de 1 a 1,05 y como maximo de 1,05 a 1.

Aparte del principio activo tambien un segundo, opcionalmente tambien un tercer principio activo puede estar contenido en el nucleo, la envuelta y/o la capa intermedia. Es especialmente preferido que la capa intermedia no contenga ningun principio activo.

El nucleo contiene un principio activo, de esta forma al menos el principio activo. Aparte del principio activo, preferentemente esta contenido al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable. Los adyuvantes farmaceuticamente aceptables son sustancias que con respecto a la seguridad del paciente y la procesabilidad son generalmente adecuados para uso en formas farmaceuticas.

Se ha demostrado que es ventajoso, cuando el nucleo al menos comprende un material de soporte que es preferentemente activo en la sorcion. Un material de soporte activo en la sorcion tiene la capacidad de ser adsorbido en un porcentaje higroscopica de un principio activo, de eta forma "lo lleva", y de remover la higroscopia del principio activo hasta un cierto grado. Por lo tanto, la fundicion del principio activo higroscopico se evita lo que resultas en una influencia positiva diferente sobre la resistencia a la rotura, y la vida util de la forma farmaceutica obtenida.

Sorprendentemente se encontro que en particular esos materiales de soporte son adecuados cuando por si mismos son higroscopicos, de esta forma tienen una tendencia a absorber la humedad. Normalmente se esperarla que por la absorcion de humedad adicional de tales materiales de soporte, la procesabilidad se viera comprometida. Pero en realidad fue posible obtener por el uso de tales materiales de soporte junto con el principio activo un nucleo duro y estable que puede facilmente procesarse y comprimirse.

No obstante se ha demostrado que para esto el material de soporte o los materiales de soporte preferentemente tienen que estar presentes con respecto al principio activo. Por consiguiente preferentemente, la relacion en masa del material de soporte o los materiales de soporte en el nucleo del principio activo al nucleo es de al menos 2:1, mas preferentemente de al menos 3:1, mas preferentemente de al menos 3,4:1 y en formas de realizacion excepcionalmente preferidas de al menos 5:1. Obviamente el material de soporte en este caso tiene el efecto de que una absorcion adicional de agua del ambiente puede reducirse considerablemente. Pero la relacion en masa debera preferentemente no ser mayor de 20:1, preferentemente no mayor de 10:1, mas preferentemente no mayor de 7,5:1,

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porque de lo contrario la procesabilidad puede dificultarse. Una relacion en masa que es demasiado alta tambien esta ligada con un nucleo que es demasiado grande. Esto puede resultar en un alargamiento de la forma farmaceutica de acuerdo con la invencion que es demasiado alta.

Los materiales de soporte adecuados pueden ser de tipo inorganico u organico. Los materiales de soporte se seleccionan de pollmeros naturales y sinteticos. Preferentemente, son polisacaridos naturales o modificados, preferentemente consistiendo de dos o mas elementos estructurales de monosacaridos iguales o diferentes. Tales sustancias pueden obtenerse economicamente y pueden procesarse facilmente. Lo anterior es ventajoso en particular, cuando la liberation del porcentaje de principio activo del nucleo debera tener lugar inmediatamente. Se ha demostrado que los polisacaridos que contienen unidades de glucosa son particularmente ventajosos. En este caso el polisacarido natural o modificado es preferentemente un disacarido, de manera especialmente preferente se selecciona de lactosa, sacarosa y sus mezclas.

Como alternativa este material de soporte puede ser un polisacarido con mas de 10 elementos estructurales de monosacarido que en contacto con el agua preferentemente se hinchan. De manera especialmente preferente, en la presente se utiliza almidon incluyendo derivados de almidon, celulosa incluyendo derivados de celulosa, o sus mezclas. La celulosa en polvo tal como celulosa microcristalina es excepcionalmente preferible. Tambien el almidon en forma nativa o pre- gelatinizada, en particular almidon de malz se utiliza. Tales materiales de soporte aun son mas capaces de absorber agua del porcentaje de principio activo.

No obstante se ha demostrado que la resistencia a la rotura del comprimido puede reducirse con el tiempo en almacenamiento aumentado, como en el caso del uso de ciertos principios activos exclusivamente solos tales como polisacaridos que se utilizan como materiales de soporte. Por lo tanto, en una forma de realization particularmente preferida en el nucleo estan contenidos al menos dos materiales de soporte, en donde en este caso de manera muy especialmente preferente se utiliza al menos un disacarido y al menos un polisacarido con mas de 10 elementos estructurales de monosacarido que en contacto con el agua preferentemente se hinchan. Con esta combination se obtiene una optima resistencia a la rotura y una optima estabilidad. Tambien el porcentaje de principio activo se fija optimamente, preferentemente en la mezcla de los materiales de soporte. Y esto es excepcionalmente preferido, cuando el nucleo contiene al menos tres materiales de soporte. La relacion en masa de los polisacaridos con mas de 10 elementos estructurales de monosacarido a disacaridos es preferentemente al menos 1,1:1, preferentemente al menos 1,25:1 y de manera especialmente preferente al menos 1,3:1.

Tambien se pueden usar materiales de soporte inorganicos, preferentemente los que tienen propiedades higroscopicas. Los materiales de soporte inorganicos tambien pueden estar contenidos ademas de los materiales de soporte organicos mencionados anteriormente.

Preferentemente, el nucleo comprende sales de las sustancias organicas o inorganicas mencionadas anteriormente en un porcentaje de como maximo el 5 % en peso, preferentemente como maximo el 2 % en peso y de manera muy especialmente preferente en un porcentaje de como maximo el 1 % en peso. Cuando las sales de las sustancias organicas o las sales de sustancias inorganicas mencionadas anteriormente se usan en el nucleo de acuerdo con la invencion en altas cantidades, entonces esto puede resultar en la reaction del principio activo en el nucleo con estas sustancias, por lo que la estabilidad del principio activo en el nucleo puede influenciarse negativamente. En este caso las sales en particular comprenden sales de metal alcalino y alcalinoterreo de tales sustancias. De manera especialmente preferente, el nucleo esta libre de sales de las sustancias organicas o inorganicas mencionadas anteriormente, es decir, sales de tales sustancias, en particular comprendiendo fosfato de calcio, sales de sodio de celulosas y/o estearato de magnesio, solamente estan contenidas como impurezas en un porcentaje de preferentemente como maximo el 0,5 % en peso, preferentemente como maximo el 0,1 % en peso de la masa total del nucleo.

Preferentemente, el porcentaje total de los materiales de soporte de acuerdo con la invencion, con respecto a la masa total del nucleo, es al menos el 50 % en peso, preferentemente al menos el 63 % en peso y de manera muy especialmente preferente al menos el 65 % en peso as! como mas preferentemente al menos el 68 % en peso. Cuando la cantidad del (de los) material(es) de soporte es demasiado baja, entonces la higroscopia del principio activo solamente puede compensarse a un grado insuficiente. Ademas, el (los) material de soporte(es) resultan en un cierto efecto de retardo con respecto a la liberacion del principio activo. Preferentemente, el nucleo contiene como maximo el 90 % en peso del material de soporte de los materiales de soporte respectivos, preferentemente como maximo el 85 % en peso y mas preferentemente como maximo el 80 % en peso. Los porcentajes en masa del (de los) material(es) de soporte que son demasiado altas dificultan la operation de formation del nucleo. El material de soporte tambien reducir la acidez del principio activo. Pero para esto se requiere una cierta cantidad del material de soporte.

Con el fin de que la cantidad de material de soporte se mantenga dentro de llmites razonables, de acuerdo con la invencion preferentemente se puede usar una sustancia tampon en el nucleo. La masa de la sustancia tampon usada es preferentemente menor que la masa de los materiales de soporte. En este caso una relacion en masa de los materiales de soporte en el nucleo a las sustancias tampon en el nucleo de preferentemente al menos 3:1, mas preferentemente al menos 4:1 y de manera muy especialmente preferente al menos 4,5:1 es ventajosa, y fue posible

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obtener ambos, una compensacion suficiente de la higroscopia y una reduccion suficiente de la acidez, junto con una buena procesabilidad del nucleo. El nucleo preferentemente contiene al menos el 1 % en peso de sustancia tampon, preferentemente al menos el 8 % en peso. Preferentemente, el nucleo contiene como maximo 26 % en peso de sustancia tampon, mas preferentemente como maximo el 16 % en peso. El porcentaje de sustancia tampon no debera exceder ciertos valores, porque este componente puede comprometer la estabilidad de la forma farmaceutica.

Como sustancia tampon, los acidos organicos son particularmente adecuados, en donde preferentemente son los de bajo peso molecular. Los acidos organicos de "bajo peso molecular" son acidos organicos con una masa molar menor de 300 g/mol. La sustancia tampon es preferentemente un acido carboxllico, seleccionado de acido cltrico, acido lactico, acido tartarico, acido fumarico, acido maleico y acido ascorbico as! como sus mezclas. Particularmente preferible son los acidos carboxllicos alfa-hidroxilo debido a los grupos alfa-hidroxilo que muestran un optimo efecto regulador del pH. Preferentemente se seleccionan de acido lactico, acido tartarico, acido cltrico y sus mezclas. El acido cltrico es excepcionalmente preferible, porque puede procesarse muy facilmente y no modifica significativamente la liberation del principio activo del nucleo. Esto es un hecho sorprendente, porque el acido cltrico en un lote de formas de presentation resulta en una aceleracion de la liberacion, que no serla deseada aqul.

La relation en masa del principio activo en el nucleo a sustancia tampon en el nucleo es preferentemente al menos 0,5:1, preferentemente al menos 0,8:1, mas preferentemente al menos 0,9:1. La relacion en masa es preferentemente como maximo 1,5:1, ademas preferentemente como maximo 1,2:1 y de manera especialmente preferente como maximo 1,1:1. Cuando la cantidad de la sustancia tampon es demasiado baja, entonces es posible que la acidez del principio activo no pueda regularse en cuanto a pH a un grado suficiente. Cuando la cantidad de la sustancia tampon es demasiado alta, entonces a su vez la acidez puede aumentar en una forma desfavorable. De acuerdo con la invention, el nucleo preferentemente contiene al menos 8 mg de sustancia tampon, preferentemente al menos 15 mg y de manera muy especialmente preferente al menos 20 mg. Preferentemente como maximo 48 mg y de manera muy especialmente preferente como maximo 3 0 mg de sustancia tampon estan contenidos en el nucleo.

El nucleo puede contener al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable adicional, tal como por ejemplo materiales de relleno y/o aglutinantes. Ademas, el nucleo puede contener agentes disgregantes, que se seleccionan particularmente de acido alglnico, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa reticulada, hidroxipropilcelulosa, almidon de carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona reticulada y sus mezclas. La adicion de un agente disgregante de este tipo impide que el porcentaje de principio activo en el nucleo solamente se libere en secciones del intestino que estan demasiado profundas. Debido a la reducida area de reabsorcion esto resultarla en una considerablemente peor reabsorcion del porcentaje de principio activo. Se ha demostrado que una adicion de polivinilpirrolidona reticulada es particularmente adecuada.

Preferentemente, el agente disgregante representa un porcentaje en peso del nucleo de al menos el 1 % en peso, mas preferentemente al menos el 2 % en peso, para efectuar una estimulacion suficiente de la desintegracion. El contenido maximo del agente disgregante es preferentemente del 8 % en peso, preferentemente como maximo del 6,5 % en peso. Cuando los porcentajes del agente disgregante son demasiado altos, entonces esto resulta en una liberacion del principio activo que es demasiado rapida. En una alternativa el nucleo esta preferentemente libre de tales agentes disgregantes, porque con la composition especial del nucleo de acuerdo con la invencion sorprendentemente por lo general se garantiza una ya suficientemente rapida desintegracion.

De acuerdo con las condiciones de la production, el nucleo puede comprender al menos un agente de granulation. Preferentemente, la cantidad del agente de granulacion en el nucleo representa al menos el 0,1 % en peso, mas preferentemente al menos el 0,25 % en peso, aun mas preferentemente al menos el 0,5 % en peso y aun mas preferentemente al menos el 0,75 % en peso. El nucleo contiene como maximo de preferentemente el 5 % en peso, mas preferentemente como maximo el 2,5 % en peso del agente de granulacion. Los agentes de granulacion que se prefieren en el nucleo se mencionan a continuation.

De acuerdo con las condiciones de la produccion, el nucleo preferentemente contiene al menos un lubricante, preferentemente en una relacion en masa de como maximo el 10 % en peso, preferentemente como maximo el 8 % en peso, con respecto a la masa total del nucleo. Preferentemente, al menos el 0,5 % en peso, mas preferentemente al menos el 1 % en peso del lubricante esta contenido en el nucleo. Los lubricantes que se prefieren en el nucleo se mencionan a continuacion.

Es decir, en una forma de realization el nucleo contiene:

a. un principio activo; y

b. opcionalmente al menos un material de soporte (preferentemente con una relacion en masa del 50 % en peso

al 90 % en peso) que en particular sirve para "portar" el principio activo, para reducir su higroscopia y su acidez y

tambien garantizar un cierto retardo; y

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c. opcionalmente al menos una sustancia tampon (preferentemente con una relacion en masa del 1 % en peso al 26 % en peso), en particular para reducir la acidez del principio activo; y

d. opcionalmente un agente disgregante (relacion en masa preferida del 1 % en peso al 8 % en peso) para acelerar la desintegracion del nucleo; y

e. opcionalmente de acuerdo con las condiciones de la produccion al menos un agente de granulacion (relacion en masa preferida del 0,1 % en peso al 5 % en peso); y

f. opcionalmente de acuerdo con las condiciones de la produccion al menos un lubricante (relacion en masa preferida del 0,5 % en peso al 10 % en peso); y

g. opcionalmente adyuvantes adicionales, tales como por ejemplo materiales de relleno y/o aglutinantes.

Sobre la superficie del nucleo se dispone una capa intermedia. Se ha mostrado que tal capa es ventajosa para proveer un intervalo de tiempo entre la liberation del principio activo del nucleo y la envuelta. Preferentemente, un proposito adicional de la capa intermedia es la union del nucleo y la envuelta entre si. Sin la capa intermedia en la mayorla de los casos no se obtendrla una forma farmaceutica son suficiente resistencia a la rotura y vida util.

Ademas se ha mostrado que se requieren menos adyuvantes en el nucleo, cuando la capa intermedia exclusivamente o ademas controla la liberacion del principio activo del nucleo. De esta manera el tamano del nucleo puede reducirse y se garantiza un tamano adecuado de la forma farmaceutica completa que es necesario para un buen cumplimiento del paciente. Tambien se ha mostrado que es en particular diflcil exclusivamente controlar la liberacion del principio activo por el nucleo, cuando el principio activo es un principio activo con alta solubilidad. De tal forma que por lo general no fue posible separar temporalmente en forma suficiente la liberacion del principio activo del nucleo de la liberacion del principio activo de la envuelta por el uso exclusivo de una matriz de retardo. De esta forma la liberacion no podrla mantenerse suficiente tiempo. Solamente con la capa intermedia de acuerdo con la invention fue posible separar temporalmente durante tiempo suficiente la liberacion del principio activo del nucleo y de la envuelta.

La capa intermedia preferentemente se disena para ser resistente a los jugos gastricos. "Resistente a los jugos gastricos" preferentemente significa que la capa intermedia no se disuelve en el intervalo de pH del estomago, de esta forma preferentemente no se disuelve en HCl 0,1 N de 36 a 38 °C dentro de los 120 minutos. Est o significa preferentemente que el nucleo en la superficie del cual se dispone la capa intermedia no se desintegra en HCl 0,1 N de 36 a 38 °C dentro de los 120 minutos. La medicio n de la desintegracion se conduce con aparatos de desintegracion comunes, preferentemente con el aparato de cuchilla agitador.

Es decir, la liberacion a partir del nucleo empieza en primer lugar con la entrada en el medio ambiente del intestino delgado mediante la disolucion, desintegracion, fracturacion u otra modification de la capa intermedia, preferentemente por la disolucion de la capa intermedia, cuando se alcanza un cierto valor de pH. De tal forma que la capa intermedia preferentemente se disuelve, cuando se alcanza un cierto valor de pH en el medio ambiente acuoso del tracto gastrointestinal. De acuerdo con la invencion los diferentes posibles procesos se describen por el termino "disolucion". La disolucion de la capa intermedia preferentemente empieza a un valor de pH de al menos 5, mas preferentemente a un valor de pH de al menos 6 y de manera muy especialmente preferente a un valor de pH de al menos 6,5. Es excepcionalmente preferible, cuando se inicia la disolucion de la capa intermedia a un valor de pH de al menos 7,0 y aun mas preferentemente a un valor de pH de al menos 7,2. Una disolucion a valores de pH que son demasiados bajos resultarla en una liberacion demasiado temprana del principio activo en la segunda fase aun en el estomago o en sus secciones superiores del duodeno. Dependiendo del principio activo, esto involucra el riesgo de niveles en plasma que son demasiados altos. La capa intermedia preferentemente debera disolverse en las ultimas a un valor de pH de 7,65, preferentemente al final a un pH 7,5. Cuando la capa intermedia se disuelve solamente a valores de pH que son muy altos, entonces una suficiente reabsorcion del principio activo ya no puede garantizarse.

La capa intermedia preferentemente comprende al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable, en particular un agente filmogeno que preferentemente garantiza la resistencia al jugo gastrico. Opcionalmente, tambien un principio activo puede estar contenido en la capa intermedia.

Se ha mostrado que los componentes formadores de pellcula adecuados son pollmeros naturales y sinteticos que tienen funciones de acido libres. Preferentemente, estas funciones de acido en forma de sal son muy solubles. Preferentemente, cada pollmero comprende al menos 0,1 de funciones de acido libres por entidad monomerica, mas preferentemente al menos 0,3 de unidad de acido libre por entidad monomerica. Tales pollmeros son adecuados para ser disueltos en el intervalo de pH basico del intestino, pero no en el intervalo de pH acido del estomago. Preferentemente, las funciones de acido libre son grupos carboxilo, ya que estos por lo general son suficientemente bien solubles en forma de sal.

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Los componentes formadores de pellcula son derivados de celulosa, pollmeros de acido metacrliico, derivados de polivinilo y sus mezclas.

Los derivados de celulosa son preferentemente celulosas que se esterifican con acidos organicos. Los acidos organicos pueden ser alifaticos o aromaticos. Preferentemente, estos acidos organicos comprenden como maximo 10 atomos de carbono, mas preferentemente como maximo 8 atomos de carbono. Pero preferentemente comprenden al menos 2 atomos de carbono. El derivado de celulosa es de manera especialmente preferente seleccionado de acetato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato trimetilato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa y sus mezclas.

Los derivados de polivinilo preferidos son derivados de polivinilo que se esterifican con acidos organicos. El ultimo puede ser de naturaleza alifatica o aromatica y preferentemente comprende al menos 2 atomos de carbono, pero preferentemente como maximo 10 atomos de carbono. Preferentemente, el derivado de polivinilo se esterifica con ambos residuos, alifatico y tambien aromatico. Un derivado de polivinilo particularmente preferido es el acetato de polivinilo.

Bajo los pollmeros de acido metracrllico los que han mostrado se adecuados estan compuestos de monomeros de acido metacrllico con grupos carboxilo libres y monomeros con grupo carboxilo esterificado. Los monomeros con grupo carboxilo esterificado preferentemente se seleccionan de monomeros de acido metacrllico y monomeros de acido acrllico. Los monomeros con grupos carboxilo esterificado estan preferentemente alifaticamente esterificados, preferentemente con grupos organicos. Estos grupos organicos preferentemente comprenden al menos 1 atomo de carbono, pero preferentemente como maximo 5 atomos de carbono, mas preferentemente como maximo 4 atomos de carbono. Los monomeros con grupo carboxilo esterificado preferentemente se seleccionan de monomeros de metacrilato de metilo, monomeros de etilacrilato y monomeros de metilacrilato.

Los pollmeros de acido metacrllico preferidos son copollmeros de acido poli(metacrllico)/poli(metacrilato de metilo), copollmeros de acido poli(metacrllico)/poli(acrilato de etilo), copollmeros de acido poli(metacrllico)/poli(acrilato de metilo)/poli(metacrilato de metilo) y sus mezclas. En este caso la relacion molar de los monomeros con grupos carboxilo esterificados a los monomeros de acido metracrllico con el grupo carboxilo libre es preferentemente al menos 0,5:1, de manera especialmente preferente al menos 0,9:1. La relacion molar es preferentemente de como maximo 12:1, mas preferentemente de como maximo 10:1 y de manera muy especialmente preferente de como maximo 2,5:1. Los pollmeros de acido metacrllico excepcionalmente preferidos con copollmeros de acido poli(metacrllico)/poli(metacrilato de metilo). De manera especialmente preferente, el agente filmogeno comprende al menos un pollmero de acido metracrllico.

Los componentes formadores de pellcula particularmente preferidos son Eudragit® L, Eudragit® S, Eudragit® L 10055, Eudragit® L30 D-55, Eudragit® L 12,5, Eudragit® S 12,5, Eudragit® FS 30 D y sus mezclas. Excepcionalmente preferidos son Eudragit® L, Eudragit® S y sus mezclas, en particular Eudragit® L 100, Eudragit® S 100 y sus mezclas. Eudragit® L 100 se conforma con poli(acido metacrllico-co-metacrilato de metilo) 1:1 (CAS 25086-15-1). Eudragit® S 100 se conforma con poli(acido metacrllico-co-metacrilato de metilo) 1:2 (CAS 25086-15-1). Eudragit® L 100-55 se conforma con poli(acido metacrllico-co-etilacrilato) 1:1 (CAS 25212-88-8). Eudragit® L 30 D-55 se conforma con poli(acido metacrllico-co-etilacrilato) 1:1 (CAS 25212-88-8). Eudragit® L 12,5 se conforma con poli(acido metacrllico-co- metacrilato de metilo) 1:1 (CAS 25086-15-1). Eudragit® S 12,5 se conforma con poli(acido metacrllico-co-metacrilato de metilo) 1:2 (CAS 25086-15-1). Eudragit® FS 30 D se conforma con poli(metilacrilato- co-metacrilato de metilo-co-acido metacrllico) 7:3:1 (CAS 26936-24-3). En otras formas de realizacion preferidas los se usan pollmeros de acido metacrllico que son copollmeros de poli(acrilato de etilo)/poli(metacrilato de metilo). Particularmente preferido es Eudragit® NE 30 D. Eudragit® NE 30 D se conforma con poli(etilacrilato-co-metacrilato de metilo) 2:1 (CAS 9010-88-2.

El agente filmogeno es de manera muy especialmente preferente un pollmero de acido metacrllico, de manera muy especialmente preferente el agente filmogeno es al menos un copollmero de acido poli(metacrllico)/poli(metacrilato de metilo). En una forma de realizacion especial se utilizan exclusivamente pollmeros de acido metacrllico como el agente filmogeno. De manera muy especialmente preferente aqul se utiliza una mezcla de diferentes pollmeros de acido metacrllico. A traves de la alta solubilidad del pollmero en el medio ambiente el intestino una liberation dirigida del principio activo en la segunda fase, preferentemente del nucleo en el intestino delgado puede garantizarse. Ademas, estos componentes formadores de pellcula pueden procesarse economicamente y pueden aplicarse sobre la superficie del nucleo en una forma rapida y facil. Al mezclar diferentes pollmeros de acido metacrllico el valor del pH al cual la disolucion de la capa intermedia debe tener lugar puede ajustarse en una forma dirigida. De manera muy especialmente preferente es una mezcla de Eudragit® S 100 y Eudragit® L 100. La relacion en masa de Eudragit® S 100 a Eudragit® L 100 en este caso es preferentemente al menos 1,5:1, preferentemente al menos 2,5:1, aun mas preferentemente al menos 3:1. Preferentemente, la relacion en masa es como maximo 10:1, preferentemente como maximo 7,5:1 y aun mas preferentemente como maximo 5:1. En formas de realizacion alternativas el agente filmogeno es Eudragit® S 100 o Eudragit® L 100.

Como alternativa se puede usar un pollmero natural como un agente filmogeno, en donde se prefiere goma laca.

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El porcentaje del agente filmogeno en la capa intermedia es preferentemente al menos 20 % en peso, preferentemente al menos 35 % en peso y de manera muy especialmente preferente al menos 40 % en peso y mas preferentemente al menos 45 % en peso. Un contenido del agente filmogeno que es demasiado bajo puede resultar en la disolucion de la capa intermedia ya en el estomago. Pero el contenido del agente filmogeno en la capa intermedia es preferentemente como maximo 75 % en peso, mas preferentemente como maximo 70 % en peso y aun mas preferentemente como maximo 65 % en peso. Un contenido que es demasiado alto resulta e una capa intermedia muy fragil sin suficiente efecto aglutinante.

El peso de la capa intermedia es preferentemente al menos 4 mg, mas preferentemente al menos 5 mg y de manera especialmente preferente mas de 5 mg. Un peso de la capa intermedia de al menos 8 mg es excepcionalmente preferido y aun mas preferentemente are al menos 10 mg. Cuando el peso de la capa intermedia es demasiado bajo, entonces la estabilidad mecanica del nucleo puede reducirse. El peso de la capa intermedia es preferentemente no mayor de 55 mg, mas preferentemente como maximo 50 mg y aun mas preferentemente como maximo 35 mg. De manera muy especialmente preferente, el peso de la capa intermedia no es mayor de 28 mg. Cuando el peso es demasiado alto, de esta forma la cantidad de la capa intermedia es demasiado alta, entonces existe el riesgo de que la liberacion del principio activo del nucleo se comprometa. Existe tambien el riesgo de que la forma farmaceutica en total se haga demasiado grande y demasiado pesada y de esta forma mas diflcil de ingerir. Se ha mostrado que un peso de la capa intermedia de 12 a 25 mg es particularmente adecuado.

La capa intermedia es adecuada para unir el nucleo y la envuelta entre si. El efecto de la union de la capa intermedia preferentemente se logra por la adicion de al menos un plastificante. De acuerdo con la invencion, son llquidos a temperatura ambiente y presion normal. Particularmente adecuados con los plastificantes que son higroscopicos. Particularmente preferidos con los polialcoholes con al menos dos grupos hidroxilo. Estos polialcoholes preferentemente contienen al menos 2 atomos de carbono, preferentemente como maximo 10 atomos de carbono. Los grupos hidroxilo pueden estar presentes en forma libre. Todos o parte de los grupos hidroxilo pueden estar presentes en forma esterificada, preferentemente con acidos organicos. Preferentemente, estos acidos organicos son acidos alifaticos, en donde mas preferentemente comprenden al menos 2 atomos de carbono, preferentemente como maximo 24 atomos de carbono, mas preferentemente como maximo 22 atomos de carbono.

Los plastificantes especialmente preferidos se seleccionan de glicerol, propilenglicol, triacetato de glicerol, aceite de ricino, gliceridos de acido graso acetilados y sus mezclas. De acuerdo con la invencion tambien se ha demostrado que los polieteres de polialcoholes son adecuados, en donde los elementos estructurales de polialcohol preferentemente comprenden al menos 2 atomos de carbono y preferentemente como maximo 10 atomos de carbono. Los polieteres preferibles son polietilenglicoles, preferentemente con una masa molar media de hasta 600 g/mol. Por la adicion de tales plastificantes se puede obtener un buen efecto aglutinante de la capa intermedia. Ademas, estos plastificantes son utiles para garantizar la estabilidad mecanica tambien durante mas largos perlodos de tiempo.

El porcentaje del plastificante en la capa intermedia es preferentemente al menos el 1 % en peso, preferentemente al menos el 5 % en peso, para obtener un buen efecto aglutinante. Preferentemente, el porcentaje del plastificante en la capa intermedia es al menos el 8 % en peso y mas preferentemente al menos el 12 % en peso. Preferentemente, como maximo el 30 % en peso, mas preferentemente como maximo el 25 % en peso y aun mas preferentemente como maximo el 20 % en peso de un plastificante esta contenido en la capa intermedia. Cuando el contenido del plastificante es demasiado alto, entonces una suficiente resistencia de la capa intermedia y tampoco una suficiente resistencia al jugo gastrico ya no pueden garantizarse.

La capa intermedia puede contener al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable adicional que puede simplificar el procesamiento y la aplicacion de la capa y/o es adecuada para ajustar su consistencia. En particular, los materiales de relleno normales, formadores de poro y/u otros plastificantes pueden estar contenidos. Los plastificantes adicionales pueden ser asteres de acidos organicos, en donde los acidos organicos preferentemente comprenden al menos 2 atomos de carbono y preferentemente como maximo 10 atomos de carbono. Los preferidos con acido cltrico y acido ftalico. Tales plastificantes son por ejemplo tributil citrato, trietil citrato, dietil ftalato, dibutil ftalato.

Para facilitar la aplicacion de la capa intermedia, la capa intermedia preferentemente contiene materiales de relleno que preferentemente se seleccionan de talco, dioxido de titanio, estearato de magnesio, colorantes, monoestearato de glicerol, lactosa, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona y sus mezclas. Preferentemente, el material de relleno es talco. De manera especialmente preferente, el material de relleno es adecuado para perforar la capa intermedia de tal forma que existe una posibilidad adicional para controlar la liberacion del principio activo en el nucleo. Pero la relacion en masa del material de relleno tiene que restringirse a preferentemente como maximo el 40 % en peso, mas preferentemente como maximo el 35 % en peso, en particular en el caso, en donde la capa intermedia debera tener un efecto aglutinante. El material de relleno puede reducir el efecto aglutinante de la capa intermedia. El contenido mlnimo del material de relleno preferentemente representa al menos el 5 % en peso, mas preferentemente al menos el 15 % en peso.

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La relacion en masa de nucleo a la capa intermedia debera preferentemente ser al menos 2:1, mas preferentemente al menos 3:1, aun mas preferentemente al menos 6,5:1 y de manera muy especialmente preferente al menos 7,5:1. De esta forma, la capa intermedia con relacion al nucleo no debera tener una relacion en masa que es demasiado alta, en particular en el caso, cuando la capa intermedia no contiene ningun principio activo. Por lo que se garantiza que tambien el peso total y de esta forma las dimensiones de la forma farmaceutica sean adecuados para la ingestion oral. La relacion en masa debera preferentemente ser de como maximo 60:1, mas preferentemente como maximo 45:1. En una forma de realizacion preferida la relacion en masa es como maximo 40:1 y aun mas preferentemente como maximo 30:1 as I como especialmente de preferencia como maximo 20:1. Cuando el porcentaje se hace demasiado alto, entonces el grosor de la capa intermedia ya no es suficiente para la funcion deseada.

La capa intermedia preferentemente cubre al menos el 40 % de la superficie total del nucleo. Esto es en particular ventajoso, cuando el nucleo en el area no envuelta se cubre con otra capa. De manera especialmente preferente, al menos el 95 % de la superficie total del nucleo esta envuelta por la capa intermedia, mas preferentemente al menos 98 % y de manera especialmente preferente al menos el 99 %. En formas de realizacion particularmente preferidas el nucleo esta completamente cubierto por la capa intermedia. En una forma de realizacion preferida la capa intermedia preferentemente no tiene poros. "Poros" significa orificios en la capa intermedia, a traves de los cuales el principio activo puede liberarse prematuramente del nucleo.

Es decir, en una forma de realizacion la capa intermedia contiene:

a. un principio activo,

b. opcionalmente un agente filmogeno (relacion en masa preferida del 20 al 75 % en peso), en particular para garantizar una resistencia a los jugos gastricos de la capa intermedia, y

c. opcionalmente un plastificante (relacion en masa preferida del 1 al 30 % en peso) que preferentemente es higroscopico, en particular para garantizar un buen efecto aglutinante de la capa intermedia; y

d. opcionalmente un material de relleno, en particular talco, en una relacion en masa preferida del 5 % en peso al 40 % en peso; y

e. opcionalmente adyuvantes farmaceuticamente aceptables adicionales, tales como por ejemplo otros materiales de relleno, formadores de poro y/o plastificantes adicionales.

La envuelta contiene el principio activo, de esta forma contiene al menos el principio activo. Aparte del principio activo preferentemente esta contenido al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.

La relacion en masa de envuelta con respecto a nucleo es preferentemente al menos 0,5:1, mas preferentemente al menos 1,1:1, more preferentemente al menos 1,8:1, mas preferentemente al menos 2:1 y de manera especialmente preferente al menos 2,2:1. Esto permite una suficiente procesabilidad de la envuelta. La relacion en masa es preferentemente como maximo 10:1, preferentemente como maximo 5:1, preferentemente como maximo 4,5:1 y mas preferentemente como maximo 4:1. Cuando la relacion en masa es demasiado alta, entonces un tamano de la forma farmaceutica que es adecuado para la ingestion ya no puede garantizarse. Preferentemente, la envuelta en comparacion con el nucleo contiene un mayor porcentaje de adyuvantes farmaceuticamente aceptables, para garantizar un cierto volumen de la envuelta y tambien para embeber el principio activo y as! protegerlo suficientemente de influencias del exterior, por ejemplo de la humedad y en particular tambien de la luz. La relacion en masa de los adyuvantes en la envuelta al porcentaje de los adyuvantes en el nucleo es preferentemente al menos 1,8:1, mas preferentemente aun al menos 2,5:1.

En particular, se ha demostrado que el uso de al menos un material de soporte como un adyuvante en la envuelta es ventajoso. Preferentemente, el material de soporte en la envuelta es higroscopico. Normalmente se esperarla que esto comprometiera la estabilidad de la forma farmaceutica, ya que la envuelta preferentemente no comprende un revestimiento adicional y al grado en donde los constituyentes de la envuelta no estan protegidos de la humedad y la luz. La relacion en masa del material de soporte en la envuelta al principio activo en la envuelta es preferentemente al menos 7,5:1, preferentemente al menos 10:1, mas preferentemente al menos 14:1, y en formas de realizacion excepcionalmente preferidas es al menos 15:1. Entonces, el principio activo preferentemente se distribuye y embebe probablemente en matriz en el porcentaje relativamente mas alta del material de soporte en la envuelta de tal forma que una absorcion adicional del agua del ambiente puede reducirse considerablemente. Sin embargo, la relacion en masa es preferentemente como maximo 50:1, mas preferentemente como maximo 35:1, para garantizar un tamano adecuado de la forma farmaceutica. Mas preferentemente, la relacion en masa es como maximo 30:1 y aun mas preferentemente como maximo 28:1.

Los materiales de soporte adecuados en la envuelta pueden ser de clase inorganica u organica. Los materiales de soporte preferidos en la envuelta se seleccionan de pollmeros naturales y sinteticos. Preferentemente, son polisacaridos naturales o modificados, preferentemente consistiendo de dos o mas elementos estructurales de

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monosacaridos iguales o diferentes. Tales sustancias pueden obtenerse economicamente y pueden procesarse facilmente. Se ha mostrado que los polisacaridos que contienen unidades de glucosa son particularmente ventajosos. Preferentemente, el material de soporte es un disacarido, de manera especialmente preferente este se selecciona de lactosa, sacarosa y sus mezclas.

Como alternativa este material de soporte en la envuelta puede ser un polisacarido con mas de 10 elementos estructurales de monosacarido que en contacto con el agua es preferentemente hinchable. De manera especialmente preferente, aqul el almidon que incluye derivados de almidon, celulosa incluyendo derivados de celulosa o sus mezclas se utilizan. La celulosa en polvo tal como celulosa microcristalina es excepcionalmente preferida. Tambien el almidon en forma nativa o pre-gelatinizado, en particular almidon de malz puede usarse. Tales materiales de soporte son aun mas capaces de absorber el agua del porcentaje del principio activo. Pero se ha mostrado que la resistencia a la rotura del comprimido con una vida util aumentada puede reducirse, cuando en el caso del uso de ciertos principios activos exclusivamente solamente tales polisacaridos se usan como materiales de soporte en la envuelta.

Por lo tanto, en una forma de realizacion particularmente preferida, al menos dos materiales de soporte estan contenidos en la envuelta, es de manera muy especialmente preferente en este caso son al menos un disacarido y al menos un polisacarido con mas de 10 elementos estructurales de monosacarido que en contacto con el agua es preferentemente hinchable. Con esta combination se obtiene una resistencia a la rotura optima y una optima estabilidad. Tambien el porcentaje del principio activo se fija optimamente, preferentemente en la mezcla del material de soporte. De manera muy especialmente preferente, la envuelta contiene al menos tres materiales de soporte. La relation en masa de polisacaridos con mas de 10 elementos estructurales de monosacarido a disacaridos es preferentemente al menos 1,1:1, preferentemente al menos 1,25:1 y de manera muy especialmente preferente al menos 1,3:1.

Tambien los materiales de soporte inorganicos, preferentemente con propiedades higroscopicas pueden usarse en la envuelta. Los materiales de soporte inorganicos tambien pueden estar contenidos en la envuelta ademas de los materiales de soporte mencionados anteriormente.

Preferentemente, la envuelta comprende sales de las sustancias organicas o inorganicas mencionadas anteriormente en un porcentaje de como maximo el 5 % en peso, preferentemente como maximo el 2 % en peso y de manera muy especialmente preferente en un porcentaje de como maximo el 1 % en peso. Cuando las sales de las sustancias organicas o sales de las sustancias organicas mencionadas anteriormente se utilizan en la envuelta de acuerdo con la invention, entonces esto puede resultar en la reaction del principio activo en la envuelta con esta sustancia, por lo que la estabilidad del principio activo en la envuelta puede influenciar negativamente. En este caso en particular las sales comprenden sales de metal alcalino y de metal alcalinoterreo de tales sustancias. Es particularmente preferido, cuando la envuelta esta libre de las sales de las sustancias organicas o inorganicas mencionadas anteriormente, es decir, sales de tales sustancias, en particular que comprenden fosfato de calcio, sales de sodio de celulosas y estearato de magnesio, solamente estan contenidas como impurezas en un porcentaje de preferentemente como maximo el 0,5 % en peso, preferentemente como maximo el 0,1 % en peso de la masa total de la envuelta. Sin embargo, las sales de tales sustancias pueden estar contenidas en una capa opcional de la envuelta.

Es particularmente preferido, cuando al menos dos materiales de soporte estan contenidos en la envuelta, y de muy especialmente preferido son tres materiales de soporte. Preferentemente, el porcentaje total de los materiales de soporte con respecto a la masa total de la envuelta es al menos el 70 % en peso, preferentemente al menos el 77,5 % en peso y de manera muy especialmente preferente al menos el 80 % en peso, para una suficiente compensation de la higroscopia del principio activo en la envuelta y para garantizar una buena procesabilidad de la envuelta al mismo tiempo. Preferentemente, la envuelta contiene como maximo el 97 % en peso del material de soporte, mas preferentemente como maximo el 95 % en peso. Cuando las cantidades de material de soporte son demasiado altas, entonces esto dificulta la procesabilidad de la envuelta.

Preferentemente, la envuelta contiene una sustancia tampon. Como sustancias tampon, los acidos organicos son particularmente adecuados, en donde preferentemente son los de bajo peso molecular. Los acidos organicos de "bajo peso molecular" son acidos organicos con una masa molar menor de 300 g/mol. La sustancia tampon en la envuelta es preferentemente un acido carboxllico, seleccionado de acido cltrico, acido lactico, acido tartarico, acido fumarico, acido maleico y acido ascorbico as! como sus mezclas. Particularmente preferidos son acidos carboxllicos alfa-hidroxilo que debido al grupo alfa- hidroxilo muestran un optimo efecto regulador del pH. Preferentemente se seleccionan de acido lactico, acido tartarico, acido cltrico y sus mezclas. El acido cltrico es excepcionalmente preferido, porque puede procesarse muy facilmente y no modifica significativamente la liberation del principio activo de la envuelta. Esto es un hecho sorprendente porque el acido cltrico en un lote de formas de presentation resulta en una aceleracion de la liberacion, lo que no serla deseado aqul.

La relacion en masa del principio activo en la envuelta a la sustancia tampon en la envuelta es preferentemente al menos 0,5:1, preferentemente al menos 0,8:1 y mas preferentemente al menos 0,9:1. La relacion en masa es preferentemente como maximo 1,5:1, mas preferentemente como maximo 1,2:1 y de manera especialmente

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preferente como maximo 1,1:1. Cuando la cantidad de la sustancia tampon es demasiado baja, entonces es posible que la acidez del principio activo en la envuelta n pueda regularse en pH a un grado suficiente. Cuando la cantidad de la sustancia tampon es demasiado alta, entonces a su vez la acidez aumenta en una forma desfavorable. Preferentemente, la envuelta contiene al menos el 0,5 % en peso, mas preferentemente al menos el 1 % en peso y aun mas preferentemente al menos el 2,5 % en peso de sustancia tampon. Preferentemente, la envuelta contiene como maximo el 15 % en peso, mas preferentemente como maximo el 10 % en peso y aun mas preferentemente como maximo el 8 % en peso de sustancia tampon.

Sorprendentemente se ha encontrado que el acido cltrico como una sustancia tampon tambien es particularmente adecuado para la envuelta. Por lo tanto puede obtenerse una suficiente reduccion de la acidez, sin ninguna aceleracion reconocible de la liberacion del porcentaje del principio activo de la envuelta. Normalmente se esperarla que la sustancia tampon acelere la liberacion del principio activo. De acuerdo con la invencion, la envuelta preferentemente contiene al menos 8 mg de sustancia tampon, preferentemente al menos 15 mg y de manera muy especialmente preferente al menos 20 mg. Preferentemente, en la envuelta estan contenidos como maximo 48 mg y de manera muy especialmente preferente como maximo 30 mg de sustancia tampon.

La envuelta puede contener al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable adicional, tal como por ejemplo materiales de relleno y aglutinantes. Sin embargo preferentemente, ningun agente disgregante esta contenido en la envuelta, porque tal agente puede resultar en una liberacion del principio activo de la envuelta que es demasiado rapida.

De acuerdo con la condiciones de la produccion la envuelta puede comprender al menos un agente de granulacion. Preferentemente, la cantidad del agente de granulacion en la envuelta representa al menos 0,02 % en peso, mas preferentemente al menos 0,1 % en peso. Preferentemente, la envuelta contiene como maximo el 2,5 % en peso del agente de granulacion. Los agentes de granulacion que son preferidos en la envuelta se mencionan a continuacion.

De acuerdo con las condiciones de la produccion la envuelta preferentemente contiene al menos un lubricante, preferentemente en una relacion en masa de como maximo el 5 % en peso, mas preferentemente como maximo el 4,5 % en peso. Preferentemente, al menos el 0,25 % en peso, mas preferentemente al menos el 0,5 % en peso del lubricante esta contenido en la envuelta. Los lubricantes que se prefieren en la envuelta se mencionan a continuacion.

La envuelta preferentemente cubre al menos el 40 % de la superficie total de la capa intermedia en el lado que es el lado opuesto de la capa intermedia del nucleo. Una parte de la superficie entonces puede permanecer completamente sin cubrir, por ejemplo para reducir el tamano de la forma farmaceutica, o cuando la superficie debera cubrirse con otra capa. Es particularmente preferido, cuando al menos el 95 % de la superficie total esta envuelta por la envuelta, mas preferentemente al menos el 98 % y de manera especialmente preferente al menos el 99 %. En una forma de realizacion preferida la capa intermedia esta completamente recubierta por la envuelta.

Preferentemente, la envuelta misma no contiene una capa adicional, en donde en particular no existe una capa en la envuelta que retarda o prolonga la liberacion del principio activo. Por lo tanto preferentemente no se aplica ninguna pellcula sobre la envuelta. En una forma de realizacion alternativa sin embargo, una capa que preferentemente se desintegra rapidamente en el medio ambiente acuoso del estomago puede ser ventajosa sobre la envuelta. Esta preferentemente contiene pollmeros solubles en agua como el agente filmogeno tales como derivados de celulosa, polivinilpirrolidona, acetato de polividona. Los derivados de celulosa preferentemente se seleccionan de metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y sus mezclas. Como alternativa la envuelta puede revestirse con un jarabe con una capa de azucar que contiene azucar.

Es decir, en una forma de realizacion la envuelta contiene:

a. un principio activo; y

b. opcionalmente al menos un material de soporte (preferentemente con una relacion en masa del 70 % en peso al 97 % en peso) que en particular tiene el proposito de "portar" y embeber principio activo, para reducir la higroscopia y su acidez y tambien garantizar un cierto retardo; y

c. opcionalmente al menos una sustancia tampon (preferentemente con una relacion en masa del 0,5 % en peso al 15 % en peso), en particular para reducir la acidez del principio activo; y

d. opcionalmente de acuerdo con las condiciones de la produccion al menos un agente de granulacion (el intervalo preferido de su cantidad es del 0,02 % en peso al 2,5 % en peso); y

e. opcionalmente de acuerdo con las condiciones de la produccion al menos un lubricante (el intervalo preferido de la cantidad de este es del 0,25 % en peso al 5 % en peso); y

f. opcionalmente adyuvantes adicionales, tales como por ejemplo materiales de relleno y aglutinantes.

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La invencion tambien se refiera a un procedimiento de produccion para la forma farmaceutica de acuerdo con la invencion. Este comprende las etapas:

a) producir el nucleo,

b) producir la capa intermedia,

c) producir la envuelta.

Por lo general comprimir directamente el principio activo, preferentemente junto con los adyuvantes, es diflcil debido a la tlpicamente presente higroscopia del principio activo. La compresion de los granulados resulta en un material pelotilla con buena resistencia y especialmente baja abrasion. Ademas, la provision de la mezcla que va a ser comprimida como granulos normalmente solo garantiza una adhesion suficiente y grado de fluidez. De esta forma, la produccion del nucleo preferentemente comprende la produccion de granulos del principio activo del principio activo y preferentemente los adyuvantes que son preferidos para el nucleo. Sin embargo, la produccion directa de los granulos del principio activo fue considerablemente complicada por la higroscopia del principio activo. En particular, fue diflcil obtener granulos suficientemente secos y estables del principio activo con los metodos de granulacion comunes. Por lo general los granulos del principio activo obtenidos estaban demasiado humedos, de tal forma que esto resulto en una insuficiente resistencia, fluctuaciones de la dosis y el tapado del nucleo, por ejemplo durante la compresion.

Sorprendentemente se ha encontrado que una granulacion combinada es ventajosa. De acuerdo con la invencion esta granulacion en primer lugar comprende la produccion de pre-granulos que de acuerdo con la invencion estan libres del principio activo. Los pregranulos preferentemente comprenden el material de soporte del nucleo y la sustancia tampon del nucleo as! como opcionalmente adyuvantes adicionales. Posteriormente, a partir de los pregranulos los granulos del principio activo se preparan.

Se ha mostrado que esta granulacion combinada preferida en total es mas amable para el principio activo. Sorprendentemente tambien los centros duros y estables sin ninguna fluctuacion apreciable de la dosis podrlan producirse. Aqul sin ninguna fluctuacion apreciable de la dosis significa que el contenido del principio activo en el nucleo, medido en 5 centros, es preferentemente al menos del 93 %, preferentemente al menos del 95 % y preferentemente como maximo del 108 %, mas preferentemente como maximo del 107 % de la cantidad teorica del principio activo por nucleo. Esto es un hecho sorprendente, debido a que la granulacion combinada generalmente se conecta con el riesgo de una desigual distribucion del principio activo y una aumentada tendencia a la separacion y de esta forma normalmente se evita.

Se ha mostrado que la granulacion en humedo es ventajosa para la produccion de los pre-granulos, en donde la produccion de los granulos adhesivos es particularmente preferida. De tal forma que la produccion de los pre- granulos preferentemente comprende la etapa de mezclar el material de soporte y preferentemente la sustancia tampon con una solucion de granulacion. Sorprendentemente, con tal procedimiento pueden obtenerse pre-granulos estables con baja humedad residual. Debido a que tlpicamente el material de soporte es higroscopico, normalmente se esperarla que una baja humedad residual de los granulos adhesivos solamente podrla lograrse con un enorme esfuerzo a altas temperaturas de secado, que de nuevo son costosas.

Preferentemente, la solucion de granulacion comprende una solucion acuosa de un agente de granulacion. Un agente de granulacion es una sustancia que propiedades adhesivas y de gelatinizacion. Preferentemente, estos agentes son pollmeros sinteticos y/o naturales. Preferentemente, el agente de granulacion se selecciona de almidones, polivinilpirrolidona, gelatina, eteres de celulosa y sus mezclas. Es excepcionalmente preferido usar polivinilpirrolidona, porque con el uso de los principios activos higroscopicos fue posible obtener un especialmente bueno efecto adhesivo. Pero preferentemente, la polivinilpirrolidona tiene que seleccionarse de tal forma que la masa molar media no se haga demasiado mas alta de 40.000 g/mol. Los pesos moleculares que son demasiado altos estan conectados con una alta viscosidad de la solucion de granulacion de tal forma que el procedimiento de granulacion es considerablemente complicado. En particular, Povidona K25 es adecuado.

La produccion de los pregranulos preferentemente comprende una etapa de secado. En esta etapa de secado pueden usarse metodos tales como secado por aspersion, secado en lecho fluidificado, secado al vaclo y/o liofilizacion. Aqul se prefiere utilizar el secado de lecho fluidificado, preferentemente con una temperatura de entrada de aire de como maximo 75 °C, mas preferentemente como maximo 65 °C. La humedad residual de los pre-granulos preferentemente se ajusta a un valor menor de 8 % en peso, mas preferentemente menor de 5 % en peso. Cuando la humedad residual de los pregranulos es demasiado alta, entonces esto resulta en una resistencia del nucleo que es insuficiente. Ademas, las fluctuaciones de la dosis pueden observarse.

La produccion de los granulos del principio activo preferentemente comprende el mezclado de los pregranulos con una solucion del principio activo. Por lo tanto el principio activo se une a los pregranulos. Preferentemente, la solucion del principio activo comprende el principio activo y un disolvente. Preferentemente, el disolvente es un alcohol, de manera especialmente preferente un alcohol alifatico. Preferentemente, el alcohol alifatico se selecciona

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de metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol y sus mezclas. Aqul, el metanol muestra una buena solubilidad a un bajo punto de ebullicion y de esta forma es particularmente preferido. Pero el uso de metanol tambien esta conectado con la desventaja de que posibles residuos tienen que removerse casi completamente debido a su toxicidad.

El procedimiento para la produccion de granulos del principio activo preferentemente comprende una etapa de secado. Se ha mostrado que en particular el secado en lecho fluidificado es particularmente ventajoso, porque con el secado en lecho fluidificado fue posible obtener un rapido secado. Por lo tanto de acuerdo con la invention fue posible remover completamente el disolvente de los granulos del principio activo. De acuerdo con la invencion, remover completamente el disolvente significa un contenido de disolvente residual menor de 5000 ppm (m/m), mas preferentemente de como maximo 3000 ppm (m/m), de manera muy especialmente preferente el contenido de disolvente residual es menor de 3000 ppm (m/m), con respecto a la masa total de los granulos secos del principio activo.

De acuerdo con la invencion, preferentemente la produccion del nucleo comprende la compresion de los granulos del principio activo. La compresion puede por ejemplo conducirse en una maquina granuladora giratoria, prensa excentrica, u otro dispositivo para formation de comprimidos. Pero aqul el nucleo puede adherirse y tapar el punzon. Preferentemente, por consiguiente los granulos del principio activo se mezclan con al menos un lubricante, para obtener una mezcla del nucleo comprimible. Se ha mostrado que este procedimiento es ventajoso, y pueden obtenerse centros duros con buena desintegracion. Esto es un hecho sorprendente, debido a que se esperarla una tendencia a la separation, cuando los granulos del principio activo altamente compactos se mezclan con el lubricante. La adicion del lubricante ya en la etapa de la preparation de los pre-granulos y/o los granulos del principio activo puede resultar en granulos con una dureza inferior y un peor grado de compresion. Por lo tanto preferentemente la adicion del lubricante se conduce solamente despues de la produccion de los granulos del principio activo.

Se ha mostrado que en particular los derivados de acido graso son lubricantes ventajosos. De acuerdo con la invencion, los derivados de acido graso comprenden sales de acidos grasos, eteres de acido graso, acidos grasos y grasas as! como sus mezclas, en donde los acidos grasos preferentemente comprenden al menos 8 atomos de carbono, mas preferentemente al menos 12 atomos de carbono.

Por el otro lado, el uso de talco como lubricante en el procedimiento de acuerdo con la invencion a menudo puede dar como resultado un efecto de lubrication sub-optimo. Particularmente ventajoso es el uso de grasas son llquidas a temperatura ambiente y de esta forma permiten un facil procesamiento. En este caso es particularmente preferido el aceite de semilla de algodon. Cuando se usan tales grasas, entonces se obtienen centros con una optima resistencia a la rotura sin ninguna tendencia a taparse.

El lubricante se utiliza en una cantidad que no se excede una relation en masa de como maximo el 10 % en peso, preferentemente como maximo el 8 % en peso, con respecto a la masa total de la mezcla que consiste de granulos del principio activo y lubricante, de esta forma la mezcla del nucleo. Cuando las cantidades de lubricante son demasiado altas, entonces esto reduce la humectabilidad del nucleo, y de esta forma la desintegracion del nucleo puede influenciarse negativamente. Para obtener un suficiente efecto lubricante, preferentemente al menos el 0,5 % en peso, preferentemente al menos el 1 % en peso de lubricante, con respecto a la masa total de la mezcla del nucleo, debera utilizarse, lo que despues correspondiente tambien esta contenido en el nucleo.

El nucleo obtenido preferentemente tiene un peso de como maximo 500 mg, preferentemente como maximo 350 mg, mas preferentemente como maximo 250 mg. El diametro del nucleo es preferentemente como maximo 12 mm, mas preferentemente como maximo 10 mm y de manera especialmente preferente como maximo 9 mm. Cuando los nucleos son demasiado grandes, entonces el procesamiento adicional se dificulta, y mas a menudos se obtienen formas farmaceuticas que pueden hincharse solamente con dificultad.

La produccion de la capa intermedia preferentemente comprende la disolucion del agente filmogeno en un disolvente. La produccion de la capa intermedia tambien preferentemente comprende la adicion de adyuvantes adicionales opcionales, en particular del plastificante. El resultado es una mezcla de la capa intermedia.

El disolvente para la disolucion del agente filmogeno es preferentemente un alcohol alifatico, seleccionado de metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol y sus mezclas. Mas preferentemente es iso-propanol. La mezcla de la capa intermedia se aplica sobre la superficie del nucleo. Para estos metodos tal como por ejemplo los metodos de caldero en calderos cubiertos con azucar, calderas de tambor, maquinas de revestimiento GS, as! como metodos de tubo inmerso, o procedimiento de lecho fluidificado pueden usarse. Es particularmente preferido usar aplicadores GC, porque con estos es posible un revestimiento mas rapido y mas uniforma del nucleo que en el caso de por ejemplo un caldero recubierto con azucar comun. Aqul, la aplicacion de la mezcla de la capa intermedia preferentemente se conduce a una temperatura de aire de entrada de como maximo 75 °C, mas preferenteme nte como maximo 600C. Cuando las temperaturas son demasiado altas, entonces esto puede resultar en la descomposicion del principio activo en el nucleo y opcionalmente en la capa intermedia.

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La produccion de la envuelta preferentemente comprende la produccion de granulos del principio activo. Preferentemente, estos granulos se preparan en la misma forma que los granulos del principio activo para el nucleo. Debido a que la compresion directa de los granulos del principio activo es solamente posible con dificultades y para garantizar un volumen adecuado de la envuelta, preferentemente los granulos del principio activo se mezclan con al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable de tal forma que se obtiene una mezcla de la envuelta. Preferentemente, el al menos un adyuvante es un material de soporte en la envuelta.

A este respecto se ha demostrado que una relacion en masa de los granulos del principio activo en la envuelta de preferentemente al menos el 10 % en peso, preferentemente al menos el 20 % en peso es ventajoso. Preferentemente, la relacion en masa de los granulos es como maximo del 49 % en peso, preferentemente como maximo del 42 % en peso.

Normalmente, con tal procedimiento se esperarla realmente una fuerte tendencia a la separacion entre el relativamente alto porcentaje del adyuvante y los compactos granulos del principio activo, que resulta en una mala desintegracion. Sorprendentemente se ha encontrado que exactamente con este procedimiento puede obtenerse una envuelta estable con buenas propiedades de desintegracion.

La produccion de la forma farmaceutica de acuerdo con la invencion preferentemente comprende la aplicacion de la mezcla de la envuelta sobre la capa intermedia. El termino "aplicacion" de acuerdo con la invencion comprende diferentes metodos, preferentemente presionar la envuelta sobre la capa intermedia, preferentemente utilizando maquinas de compresion de comprimidos comunes. Para evitar el tapado, de esta forma la separacion de capas comprimidas individuales y por lo tanto la adhesion de los punzones, al menos un lubricante se preferentemente se adiciona a la mezcla de la envuelta.

Los lubricantes preferidos son los mismos que ya se han mencionado para uso en la produccion del nucleo. Pero se ha mostrado que porcentajes ya muy bajos de lubricantes son suficientes para una buena compresibilidad de la mezcla de la envuelta y que sorprendentemente un aumento de la cantidad rapidamente tiene una influencia negativa sobre la humectabilidad y la desintegracion de la envuelta. Por lo tanto la cantidad de lubricante en la envuelta debera preferentemente restringirse a 5 % en peso, preferentemente 4,5 % en peso. Se ha mostrado que los lubricantes ventajosos son en particular grasas que a temperatura ambiente y a presion normal son llquidos y de esta forma pueden procesarse muy facilmente. Es excepcionalmente preferido usar aceite de semilla de algodon.

La compresion de la envuelta sobre la capa intermedia preferentemente se conduce de tal forma que la mezcla de la envuelta se coloca en la prensa. Cuando el nucleo con la capa intermedia debera colocarse a aproximadamente el nucleo de la forma farmaceutica que va a ser producida, entonces preferentemente al menos 40 % en peso, mas preferentemente al menos 45 % en peso de la mezcla de la envuelta se coloca dentro del dado. Pero preferentemente como maximo 65 % en peso, mas preferentemente como maximo 60 % en peso de la mezcla de la envuelta se coloca dentro del dado. Posteriormente, el nucleo con la capa intermedia se inserta y la forma de llena con el porcentaje restante de la mezcla de la envuelta. Posteriormente se aplica la potencia de compresion.

Si la envuelta es presiona sobre la capa intermedia, entonces preferentemente se aplica una presion de como maximo 35 kN, mas preferentemente como maximo 30 kN y de manera especialmente preferente como maximo 28 kN. Cuando las fuerzas de presion utilizadas con demasiado altas, entonces por lo general se obtiene las formas farmaceuticas que son demasiado duras, lo que esta conectado con una peor liberacion del principio activo. Tambien la compresion con fuerzas de presion que son demasiado altas, en particular en el caso de una forma del nucleo concava o biplana, puede resultar en la deformacion del nucleo. Por lo tanto la capa intermedia puede agrietarse y el principio activo puede destruirse. Las fuerzas de presion que son demasiado altas tambien pueden resultar en la fragmentation del material pelotilla. Pero preferentemente la fuerza de presion debera ser mas alta de 7,5 kN, mas preferentemente 8 kN. Cuando las fuerzas de presion utilizadas son demasiado bajas, entonces se puede observar que la resistencia de la forma farmaceutica es insuficiente.

Preferentemente, la resistencia a la rotura de la forma farmaceutica debera ser de al menos 60 N, mas preferentemente al menos 100 N y de manera muy especialmente preferente al menos 120 N. Pero la resistencia a la rotura preferentemente no debera exceder 350 N, preferentemente 300 N. Es excepcionalmente preferido, que la resistencia a la rotura de la forma farmaceutica este entre 140 N y 280 N, aun mas preferentemente entre 170 y 270 N. Cuando la resistencia a la rotura es demasiado alta, entonces puede medirse que la desintegracion es deficiente. La resistencia a la rotura de un comprimido puede determinarse de acuerdo con metodos comunes en condiciones normales con probadores de dureza con la aplicacion de una fuerza de action diametral, normalmente un especimen afilado o conico. De acuerdo con la invencion la resistencia a la rotura se determina con un probador de dureza TBH-30.

El diametro del nucleo es preferentemente de al menos 3 mm, mas preferentemente de al menos 4 mm. Cuando el diametro del nucleo es demasiado bajo, entonces el manejo y la procesabilidad pueden dificultarse. Preferentemente, el diametro del nucleo es como maximo 16 mm, mas preferentemente como maximo 15 mm y de manera especialmente preferente como maximo 14 mm. Cuando el diametro del nucleo es demasiado alto, entonces el grado de expansion de la forma farmaceutica puede comprometerse. El termino "diametro" significa el diametro

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del nucleo en cada uno de sus sitios mas amplios.

El espesor de capa de la envuelta es preferentemente al menos 0,7 mm, mas preferentemente al menos 0,8 mm. Cuando el espesor de la capa de la envuelta es demasiado bajo, entonces el manejo de la forma farmaceutica de acuerdo con la invencion y su produccion se dificultan. Preferentemente, el espesor de la capa de la envuelta es como maximo 5 mm, preferentemente como maximo 3 mm. Cuando el espesor de la capa de la envuelta es demasiado alto, entonces la forma farmaceutica puede convertirse en muy grande, y el grado de expansion puede comprometerse. El espesor de la capa en este caso es el espesor de la envuelta en cada uno de sus sitios mas gruesos.

El diametro total de la forma farmaceutica depende de los ingredientes que se utilizan respectivamente, en particular los principios activos en el nucleo y la envuelta. Tambien el diametro del nucleo es un aspecto importante que tiene influencia en el diametro total de la forma farmaceutica. Preferentemente, el diametro total de la forma farmaceutica es como maximo 2 0 mm, ademas preferentemente como maximo 18 mm, excepcionalmente de preferencia como maximo 16 mm. Cuando los diametros son demasiado altos, entonces el grado de expansion puede comprometerse. El termino "diametro total" se refiere al diametro de la forma farmaceutica en cada uno de sus sitios mas amplios. Se ha mostrado que un diametro de la forma farmaceutica de entre 8 mm y 14 mm, en particular entre 11 mm y 13 mm es ventajoso.

Preferentemente, la forma farmaceutica tiene una masa de como maximo 1100 mg, preferentemente como maximo 950 mg y mas preferentemente como maximo 850 mg, de tal forma que pueden tomarse muy facilmente. Pero la forma farmaceutica de acuerdo con la invencion preferentemente tiene un peso mlnimo de 115 mg, mas preferentemente 225 mg, de tal forma que el manejo de la forma farmaceutica tambien para personas de mas edad no es un problema. Particularmente preferido fue un peso de la forma farmaceutica de entre 700 mg y 800 mg.

Tambien en el caso de exposicion al aire, la forma farmaceutica de acuerdo con la invencion preferentemente tiene una humedad residual, de esta forma un porcentaje absoluta de agua de como maximo el 15 % en peso, preferentemente como maximo el 13 % en peso. Es excepcionalmente preferido, cuando el porcentaje absoluto de agua sea de como maximo el 5 % en peso. Preferentemente, este porcentaje se determina secando a 105 °C hasta que se alcanza un peso constante, en un horno de secado o por medio de un secador infrarrojo, el secador infrarrojo siendo preferido.

Las formas farmaceuticas de la invencion tienen la ventaja de tener particularmente una buena estabilidad en almacenamiento, lo que significa que el criterio para la buena estabilidad en almacenamiento del ICH al menos se cumple y preferentemente se excede, es decir, las formas farmaceuticas de acuerdo con la invencion muestran mejores valores de los necesarios. La estabilidad en almacenamiento preferentemente significa un almacenamiento a ciertas condiciones de almacenamiento y durante un cierto tiempo de almacenamiento que puede deducirse de la directiva Q3B ICH (R2) (Impurezas en Nuevos Productos de Farmaco) un suficientemente alto contenido del farmaco de preferentemente mas de 90 %, con respecto a la cantidad original del principio activo, esta disponible, y que los productos de degradacion que pueden arriesgar a los pacientes no exceden un cierto valor maximo. Estos valores maximos pueden deducirse de la directiva Q3B (R2) de ICH.

Las formas farmaceuticas de acuerdo con la invencion han mostrado una buena estabilidad en almacenamiento en estudios de estres a corto plazo en bllsteres comunes (por ejemplo una hoja de aluminio superior, 2 0 pm de fuerza y una hoja de aluminio inferior, aluminio PVC/PVDC, cristalino) a 25 y el 60 % de humedad relativa del aire (corresponde al clima subtropical a Mediterraneo), 30 y el 65 % de humedad relativa del aire (corresponde al clima caliente y humedo) as! como a 40 y el 75 % de humedad relativa del aire (corresponde a climas muy calientes y particularmente humedos). Las formas farmaceuticas de acuerdo con la invencion tambien despues del almacenamiento a 25 y el 60 % de humedad relativ a del aire, 30 y el 65 % de humedad relativa del aire o a 40 y el 75 % de humedad relativa del aire despues d e 1 mes preferentemente aun contienen entre 95 % y 105 % de la cantidad teorica del principio activo en la forma farmaceutica, de esta forma cumpliendo con la especificacion. Preferentemente, la cantidad del principio activo tambien despues de almacenamiento por 1 mes bajo una de las condiciones mencionadas (25 y el 60 % de humedad relativa del aire, 30 y el 65 % de humedad relativa del aire o 40 y el 75 % de humedad relativa del aire) esta entre 96 % y el 103 % y aun mas preferentemente entre 97 % y el 102 %, con respecto a la cantidad de principio activo en la forma farmaceutica no almacenada. La masa total de la forma farmaceutica almacenada difiere de la masa de la forma farmaceutica no almacenada, preferentemente en menos del 5 %, aun mas preferentemente en menos del 4 % y aun mas preferentemente menos de 2 %, cuando el almacenamiento de la forma farmaceutica se conduce por 1 mes a 25 y el 60 % de humedad relativa del aire, 30 y el 65 % de humedad relativa del aire o 40 ° C y el 75 % de humedad relativa del aire. Esto muestra que una absorcion de agua del ambiente puede evitarse con la forma farmaceutica de acuerdo con la invencion, normalmente comprendiendo un principio activo higroscopico, tambien en el caso de humedad extrema en la atmosfera del ambiente. Tambien, despues de un tiempo de almacenamiento de 1 mes es una de las atmosferas dadas, el diametro de la forma farmaceutica de acuerdo con la invencion difiere del diametro de la forma farmaceutica no almacenada preferentemente en menos de 4 %, mas preferentemente en menos del 3 % y aun mas preferentemente en menos del 2 %. Las formas farmaceuticas de acuerdo con la invencion preferentemente son estables en almacenamiento durante mas de 6 meses, preferentemente al menos 12 meses de tiempo de

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almacenamiento en condiciones normales de acuerdo con las directivas internacionales de ICH.

Las formas farmaceuticas de acuerdo con la invention se caracterizan por una excelente uniformidad de la masa y uniformidad del contenido, lo que se garantiza por la composition de las formas farmaceuticas y el procedimiento de production. Las pruebas se condujeron de acuerdo con los metodos respectivos de la Farmacopea Europea (Ph. Eur. 7). La forma farmaceutica preferentemente muestra una uniformidad de la masa de modo que la masa de 20 de tales formas farmaceuticas preferentemente no difiere en mas del 5 %, difiere mas preferentemente en menos de 5 %, aun mas preferentemente en menos del 4 % del valor medio de la masa de la forma farmaceutica que se deduce de la masa de 20 formas farmaceuticas. La forma farmaceutica de acuerdo con la invencion preferentemente muestra una uniformidad del contenido de modo que el contenido del principio activo en 10 de tales formas farmaceuticas cada una esta entre 85 % y 115 %, preferentemente entre el 87 % y el 113 % e idealmente entre el 95 % y el 105 %, con respecto al valor medio del contenido del principio activo en las 10 formas farmaceuticas.

Con la forma farmaceutica de acuerdo con la invencion y el procedimiento de produccion de acuerdo con la invencion de esta forma es posible proveer en particular principios activos higroscopicos, de esta forma principios activos que solamente pueden procesarse con dificultades, en forma tal que una ingestion de varias veces al dla se simula. Aqul el primer porcentaje del principio activo se libera inmediatamente en la primera fase. Tal liberation es particularmente ventajosa en el caso de una terapia a corto plazo, cuando el nivel de plasma deseado debera alcanzarse tan rapido como sea posible y al mismo tiempo el efecto debera ser prolongado por las fases posteriores de liberacion. Tal sistema de liberacion tambien puede ser ventajoso en el caso de una terapia a largo plazo, en particular en el caso en donde los largos intervalos de dosificacion al final del intervalo, el valor cae por debajo de una concentration de efecto minima. Mediante la rapida liberacion inicial del principio activo a partir del seguimiento de la forma farmaceutica, el nivel en plasma aumenta rapidamente y despues en el intervalo requerido de nuevo.

A este respecto, la forma farmaceutica tiene un tamano que es adecuado para la ingestion oral. Se caracteriza por alta estabilidad mecanica tambien en el caso de largo almacenamiento. En particular los principios activos higroscopicos que son acidos y/o altamente solubles como un beneficio del diseno de la forma farmaceutica de acuerdo con la invencion. De tal forma que la dosis diaria de tales principios activos en particular puede reducirse a la ingestion de una sola dosis diaria que puede tener una influencia positiva sobre el cumplimiento del paciente y directamente sobre los costos de la salud.

La forma farmaceutica de acuerdo con la invencion es particularmente adecuada para la administration de los siguientes principios activos y/o sus sales farmaceuticamente aceptable: acido valproico, carbamazepina, tetraciclina, lincomicina, clindamicina, eritromicina, rifampicina, metformina, atenolol, ranitidina, acido acetilsalicllico, diclofenaco, omeprazol, metildopa, minoxidil, betahistina, dexametasona, prednisolona, piracetam, pravastatina y gemfibrozil.

El acido valproico y la carbamazepina se utilizan particularmente para el tratamiento de epilepsia. La tetraciclina, lincomicina, clindamicina, eritromicina y rifampicina son adecuados para el tratamiento de enfermedades infecciosas bacterianas. La metformina se utiliza en el caso de diabetes mellitus. El principio activo atenolol se utiliza en el caso de problemas cardiovasculares funcionales, arritmias, hipertension arterial y angina de pecho. Tambien la metildopa y minoxidil son adecuados para el tratamiento de hipertension. Los principios activos ranitidina y omeprazol son en particular utilizados para el tratamiento de ulceras gastrointestinales, esofagitis por reflujo y el slndrome de Zollinger- Ellison. El acido acetilsalicllico y diclofenaco se usan contra el dolor. El acido acetilsalicllico en bajas dosis tambien es adecuado para inhibir la agregacion de trombocitos en el caso de angina de pecho o despues de infarto cardiaco agudo.

El principio activo betahistina se utiliza para el tratamiento del complejo del sintoma de Meniere, que son los sintomas tales como mareo, por lo general en combination con nausea y/o vomito, zumbido en los oidos y perdida de la audition. La dexametasona como un corticoesteroide se usa en el caso de enfermedades autoinmunitarias, edema cerebral y asma. La prednisolona como un corticoesteroide se utiliza particularmente en el caso de insuficiencia de la corteza adrenal. El principio activo piracetam es particularmente adecuado en el caso de trastornos funcionales relacionados con el cerebro. Gemfibrozil y pravastatina se utilizan normalmente para el tratamiento de hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia.

Por lo tanto, de acuerdo con la invencion tambien es el uso de la forma farmaceutica de acuerdo con la invencion para el tratamiento de un paciente que sufre de una enfermedad seleccionada de epilepsia, enfermedad infecciosa bacteriana, diabetes mellitus, problemas cardiovasculares funcionales, arritmias, hipertension, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, ulcera gastrointestinal, esofagitis por reflujo, sindrome de Zollinger-Ellison, dolores, mareo, en particular en conexion con el complejo del sindrome de Meniere, enfermedad autoinmunitaria, edema cerebral, asma, insuficiencia de la corteza cerebral, trastornos funcionales relacionados con el cerebro, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Preferentemente aqui la forma farmaceutica se toma una vez al dia. De acuerdo con la invencion el uso de la forma farmaceutica para el tratamiento de mareo en conexion con el complejo del sintoma de Meniere es particularmente preferible.

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Tambien de acuerdo con la invencion es un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad, seleccionada de epilepsia, enfermedad infecciosa bacteriana, diabetes mellitus, problemas cardiovasculares funcionales, arritmias, hipertension, angina de pecho, insuficiencia cardlaca, ulcera gastrointestinal, esofagitis por reflujo, slndrome de Zollinger-Ellison, dolores, mareos en conexion con el complejo del slntoma de Meniere, enfermedad autoinmunitaria, edema cerebral, asma, trastornos funcionales relacionados con el cerebro, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia, en donde el procedimiento comprende la administracion de una forma farmaceutica de acuerdo con la invencion. Preferentemente, esta administracion tiene lugar una sola vez al dla.

Ejemplos

Ejemplo 1: Produccion de una forma farmaceutica de acuerdo con la invencion

Elemento

Ingrediente Cantidad por forma farmaceutica (mg) Funcion

Nucleo

diclorhidrato de betahistina 24 principio activo

lactosa monohidratada (Granulac® 230)

53 material de soporte

celulosa microcristalina (Vivapur® 102)

30 material de soporte

almidon de malz

53 material de soporte

acido cltrico, anhidro

24 sustancia tampon

Povidona K25 (Plasdone® K25)

2 agente de granulacion

Aceite de semilla de algodon endurecido (Lubritab®)

5 lubricante

masa total

191

Capa intermedia

Eudragit® S 100 6,67 agente filmogeno

Eudragit® L 100

1,67 agente filmogeno

Triacetina

2,50 plastificante

Talco

4,17 material de relleno

masa total

15,01

Envuelta

diclorhidrato de betahistina 24 principio activo

lactosa monohidratada (Granulac® 230)

53 material de soporte

lactosa monohidratada (Tablettose® 80)

128,5 material de soporte

celulosa microcristalina (Vivapur® 102)

230 material de soporte

almidon de malz

53 material de soporte

acido cltrico, anhidro

24 sustancia tampon

Povidona K25 (Plasdone® K25)

2 agente de granulacion

almidon de malz pregelatinizado (Starch 1500®)

30 material de soporte

aceite de semilla de algodon endurecido (Lubritab®)

5,5 lubricante

masa total

550

Forma farmaceutica

masa 756,01

Se preparo una forma farmaceutica de acuerdo con la invencion en forma de un comprimido de nucleo-envuelta. En primer lugar se preparo el nucleo. Para la produccion del nucleo se prepararon pregranulos. Para ello los materiales de soporte, lactosa monohidratada, celulosa microcristalina y almidon de malz y la sustancia tampon de acido cltrico se mezclaron intensivamente en una maquina mezcladora/granuladora (Diosna P10). Posteriormente, la mezcla se granulo en la maquina mezcladora Diosna P10 con una solucion de granulacion. La solucion de granulacion se preparo disolviendo Povidona K25 en agua purificada de tal forma que la solucion contenla el 16 % en peso de Povidona K25. Posteriormente, los pregranulos se secaron en un dispositivo de lecho fluidificado (GPCG-3) a 60 °C hasta una humedad residual de < 5 %. Posteriormente, los pregranulos secos se tamizaron (ancho de malla 1 mm).

A partir de los pregranulos, los granulos de principio activo se produjeron por la adicion de una solucion de diclorhidrato de betahistina en metanol. A este respecto la solucion transparente contenla el 28,5 % en peso de diclorhidrato de betahistina. Para esto los pregranulos se colocaron en la maquina mezcladora/granuladora Diosna 10 y se granularon con la solucion del principio activo. Los granulos del principio activo obtenidos se secaron en un dispositivo de lecho fluidificado (GPCG-3) hasta un contenido de metanol residual de < 3000 ppm. Posteriormente, los granulos del principio activo secados se tamizaron (ancho de malla 1 mm).

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Posteriormente a los granulos de principio activo se agrego aceite de semilla de algodon endurecido y se mezclo en una mezcladora. La mezcla del nucleo obtenida se comprimio con una maquina granuladora giratoria. Se obtuvieron los centros biconvexos con un diametro de 8 mm. Los centros obtenidos tuvieron un peso de 191 mg y una altura de 3,85 mm.

Posteriormente, se produjo la capa intermedia. Para esto los agentes filmogenos Eudragit® S 100 y Eudragit® L 100 se disolvieron en iso-propanol, en donde el contenido en los agentes filmogenos en la solucion era del 5,9 % en peso. Dentro de la solucion el plastificante triacetina as! como el adyuvante de talco se agitaron. Tambien se agrego agua (6,67 ml). Posteriormente, la mezcla de la capa intermedia se aplico sobre el nucleo de tal forma que se cubrla completamente el nucleo. La aplicacion de la mezcla de la capa intermedia se realizo en una maquina de recubrimiento GS (GS-IO) a la temperatura del aire de entrada de 50 °C.

Para la produccion de la envuelta, los granulos del principio activo se prepararon de manera analoga al nucleo de modo que se dispusieron previamente 186 mg de granulos del principio activo. Estos granulos de principio activo se mezclaron con los materiales de soporte lactosa monohidratada, celulosa microcristalina y almidon de malz pregelatinizado as! como el lubricante de aceite de semilla de algodon endurecido. Esto dio como resultado la mezcla de la envuelta. El porcentaje de los granulos del principio activo en la mezcla de la envuelta era por lo tanto del 33,8 % en peso.

En la ultima etapa, la mezcla de la envuelta se presiono sobre la capa intermedia en una prensa Syl-one con sistema de alimentacion de comprimidos. Para esto, se colocaron 300 mg de la mezcla de la envuelta dentro de un dado (redondo, biconvexo, con un diametro de 12 mm, radio de curvatura 9,5 mm). A continuacion el nucleo con la capa intermedia se coloco centricamente. En una segunda etapa de material de relleno, el porcentaje restante de la mezcla de la envuelta se presiono con una fuerza de presion de 10 kN. El comprimido de envuelta/nucleo tenia una resistencia a la rotura de 140 N, medida con un probador de dureza Erweka TBH-30. En una forma de realizacion adicional, se utilizaron los mismos materiales de partida, proporciones de cantidades y metodos de produccion, en donde en la etapa de compresion de la envuelta, se aplico una fuerza de presion de 25 kN, de tal forma que se obtuvo un comprimido de envuelta/nucleo con una resistencia a la rotura de 280 N.

Ejemplo 2: Produccion de una forma farmaceutica de acuerdo con la invencion

Elemento

Ingrediente Cantidad por forma farmaceutica (mg) Funcion

Capa intermedia

Eudragit® S 100 8,874 agente filmogeno

Eudragit® L 100

2,225 agente filmogeno

Triacetina

3,331 plastificante

Talco

5,556 material de relleno

masa total

19,986

Se preparo un comprimido de nucleo-envuelta con una composition del nucleo y de la envuelta como en el ejemplo 1.________________________________________________________________________________

Sin embargo la composicion de la capa intermedia se altero, en donde se selecciono un peso mayor de la capa intermedia. El mayor peso seleccionado de la capa intermedia ademas contribuyo a un aumento de la resistencia mecanica del nucleo. La capa intermedia seleccionada se disuelve a un valor de pH de 7,0 a 7,2. De esta manera la capa intermedia permite la liberation del porcentaje de principio activo a partir del nucleo dentro de la section media del intestino.

La produccion del nucleo y la envuelta se realizo como se describe en el ejemplo 1. La produccion de la capa intermedia se realizo mediante la disolucion de los agentes filmogenos Eudragit® S 100 y Eudragit® L 100 en isopropanol, en donde el contenido de los agentes filmogenos en la solucion era del 5,9 % en peso. Dentro de la solucion se agitaron el plastificante triacetina y el adyuvante talco. Tambien se agrego agua (8,86 ml). Posteriormente, la mezcla de la capa intermedia se aplico sobre el nucleo de tal forma que cubrla completamente el nucleo. La aplicacion de la mezcla de la capa intermedia se realizo en una maquina de recubrimiento Gs (GS-10) a una temperatura de la entrada de aire de 50 °C.

Ejemplo 3: Produccion de una forma farmaceutica de acuerdo con la invencion

Elemento

Ingrediente Cantidad por forma farmaceutica (mg) Funcion

Capa intermedia

Eudragit® S 100 11,099 agente filmogeno

Triacetina

3,331 plastificante

Talco

5,556 material de relleno

masa total

19,986

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30

35

40

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Elemento

Ingrediente Cantidad por Funcion

forma

farmaceutica (mg)

Se prepare un comprimido de nucleo-envuelta con una composition del nucleo y de la envuelta como en el ejemplo 1. Sin embargo la composicion de la capa intermedia se altero, en donde se selecciono un peso mayor de la

Capa intermedia, de manera analoga al ejemplo 2. El mayor peso seleccionado de la capa intermedia ademas contribuyo a un aumento de la resistencia mecanica del nucleo. La capa intermedia seleccionada se disolvio a un valor de pH de 7,2 a 7,5. De esta manera la capa intermedia permite la liberation de porcentaje del principio activo a partir del nucleo dentro de la section inferior del intestino.

La production del nucleo y la envuelta se realizo como se describe en el ejemplo 1. La production de la capa intermedia comprendla la disolucion del agente filmogeno Eudragit® S 100 en iso-propanol, en donde el contenido del agente filmogeno en la solution era del 5,9 % en peso. Dentro de la solution se agitaron el plastificante triacetina y el adyuvante talco. Tambien se agrego agua (8,86 ml). Posteriormente, la mezcla de la capa intermedia se aplico sobre el nucleo de tal forma que cubrla completamente el nucleo. La aplicacion de la mezcla de la capa intermedia se realizo en una maquina de recubrimiento GS (GS-IO) a una temperatura de la entrada de aire de 50 °C.

Ejemplo 4:

En el ejemplo 4 se hizo un ensayo para determinar la liberacion del principio activo diclorhidrato de betahistina a partir de un nucleo con capa intermedia con la composicion de acuerdo con el ejemplo 1, sin embargo sin envuelta. De esta forma el nucleo con capa intermedia comprendla 24 mg de diclorhidrato de betahistina. La liberacion se determino con un aparato de palas. La Figura 2 muestra los resultados correspondientes.

Ejemplo 5: Estabilidad de la forma farmaceutica de acuerdo con la invencion

Se prepare una forma farmaceutica de acuerdo con la invencion en forma de un comprimido de nucleo-envuelta con una composicion del nucleo y de la envuelta como en el ejemplo 1. Bllsteres (hoja de aluminio en la parte superior, 20 pm dura, lamina inferior de hoja de PVC/PVDC, transparente) que comprenden la forma farmaceutica se sometieron a una prueba de tension durante 1 mes, es decir, se almacenaron a 25 °C/60 % de humedad rel ativa del aire, 30 °C/65 % de humedad relativa del aire y 40 °C/75 % de humedad relativa del aire. La forma farmaceutica despues del almacenamiento mostro los parametros expuestos a continuation. Se puede ver que la forma farmaceutica de acuerdo con la invencion tambien es estable en condiciones de almacenamiento extremas y no se tapa y/o hincha a pesar del principio activo higroscopico. Tambien despues de almacenamiento por 1 mes a condiciones extremas las impurezas de acuerdo con la especificacion y/o la monografla de acuerdo con la Ph. Eur. 7 estuvieron por debajo de los valores llmites respectivamente definidos y/o no estuvieron presentes en cantidades medibles.

Parametro

Forma farmaceutica no almacenada Almacenamiento 1 mes a 25 <C/60 % de humedad relativa del aire Almacenamiento 1 mes a 30 °C/65 % de humedad relativa del aire Almacenamiento 1 mes a 40 °C/75 % de humedad relativa del aire

Altura (mm)

7,1 7,1 7,1 7,2

Diametro (mm)

12,0 12,0 12,0 12,1

Peso real (mg)

755,7 757,6 757,4 767,0

Contenido (% de la cantidad teorica de principio activo)

100,6 101,1 101,5 100,8

Descripcion de las figuras:

La Figura 1 muestra la evolution de la liberacion de dos formas farmaceuticas de acuerdo con la invencion, producidas de acuerdo con el ejemplo de realization 1, que comprende 24 mg de diclorhidrato de betahistina en la envuelta y 24 mg de diclorhidrato de betahistina en el nucleo. La envuelta se comprimio sobre el nucleo con la capa intermedia con una fuerza de presion de 10 kN o 25 kN. A este respecto se imita una evolucion de pH que corresponde a las condiciones fisiologicas. Una liberacion del 100 % significa una liberacion de 48 mg de diclorhidrato de betahistina a partir de la forma farmaceutica, es decir 24 mg de la envuelta y 24 mg del nucleo. La forma farmaceutica de acuerdo con la invencion libera el diclorhidrato de betahistina en una forma bifasica, es decir, se pulsa en primer lugar a partir de la envuelta y partiendo de un pH 7,0 (despues de aproximadamente 8,5 horas) despues de la disolucion de la capa intermedia del nucleo resistente a los jugos gastricos. De esta manera se simula una ingestion de dos veces al dla, es decir, la ingestion de dos formas farmaceuticas comercialmente disponibles sin ninguna modification de liberacion particular con una separation de 8 a 12 horas. Con el diseno especial de la forma

farmaceutica se obtiene un perfil de liberacion optimo. Puede esperarse que esto tambien se confirme in vivo.

La Figura 2 muestra la evolucion de la liberacion a partir del nucleo con capa intermedia de acuerdo con el ejemplo 4. Una liberacion del 50 % corresponde a la liberacion de 24 mg de diclorhidrato de betahistina. Se puede ver que 5 solamente a partir de un valor de pH de 7,0 la disolucion de la capa intermedia tiene lugar y el porcentaje de principio activo se libera a partir del nucleo. Es decir, el nucleo con capa intermedia es estable en las secciones superiores del intestino, en donde la desintegracion solamente se inicia a un valor de pH a partir de 7,0, lo que corresponde a la seccion del intestino del Ileon al colon y a un tiempo de permanencia en el tracto gastrointestinal sin liberacion de 7 a 12 horas.

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Claims (15)

1. 5

   10

   15

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   25

   30

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   40

   45

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   55

   60

   REIVINDICACIONES

   1. Forma farmaceutica, que comprende

   a. un nucleo,

   b. una capa intermedia resistente a los jugos gastricos que esta dispuesta sobre la superficie del nucleo, y

   c. una envuelta que esta dispuesta en el lado opuesto al nucleo de la capa intermedia,

   en la que tanto el nucleo como la envuelta contienen en cada caso un porcentaje de un principio activo, y en la que la forma farmaceutica libera el principio activo al menos en dos fases, refiriendose la primera fase a la liberacion inmediata del principio activo despues de la entrada en los jugos gastricos, teniendo la relacion en masa de envuelta con respecto a nucleo un valor de al menos 0,5:1.
2. 2. Forma farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la capa intermedia comprende un agente filmogeno.
3. 3. Forma farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en la que estan contenidos en total entre 1 mg y 200 mg del principio activo en la forma farmaceutica.
4. 4. Forma farmaceutica de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores, en la que el nucleo presenta al menos un material de soporte.
5. 5. Forma farmaceutica de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores, en la que el nucleo comprende al menos una sustancia tampon.
6. 6. Forma farmaceutica de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores, en la que el porcentaje del principio activo en el nucleo y en la envuelta asciende en cada caso a del 40 % al 60 % de la cantidad total del principio activo en la forma farmaceutica.
7. 7. Forma farmaceutica de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores, en la que la relacion en masa de envuelta con respecto a nucleo tiene un valor de al menos 1,8:1.
8. 8. Forma farmaceutica de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores, en la que la relacion en masa de nucleo con respecto a capa intermedia tiene un valor de al menos 3:1.
9. 9. Forma farmaceutica de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores, en la que la relacion en masa de nucleo con respecto a capa intermedia tiene un valor de como maximo 40:1.
10. 10. Forma farmaceutica de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores, en la que el principio activo es betahistina o una sal farmaceuticamente adecuada de betahistina.
11. 11. Forma farmaceutica de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores, en la que el principio activo se selecciona de diclorhidrato de betahistina y dimesilato de betahistina, y en la que entre 2 mg y 55 mg, con respecto a la base del principio activo, estan contenidos en la forma farmaceutica.
12. 12. Forma farmaceutica de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores, en la que la forma farmaceutica consiste en el nucleo, la capa intermedia y la envuelta.
13. 13. Forma farmaceutica de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores, en la que la forma farmaceutica es un comprimido de nucleo-envuelta.
14. 14. Procedimiento para la produccion de una forma farmaceutica de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 13, con las etapas

    a. producir el nucleo,

    b. producir la capa intermedia,

    c. producir la envuelta.
15. 15. Forma farmaceutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13, para su uso en un procedimiento de terapia.