DE102018129419A1 - Acrylat-Copolymer für galenische Anwendungen - Google Patents

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Peter Langguth
Johannes Andreas Blechar
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Abstract

Ein Copolymer für galenische Anwendungen umfasst ein Acrylat-Rückgrat und Seitenarme, die Reste von α-Hydroxycarbonsäuren enthalten.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acrylat-Copolymeren, nach dem Verfahren erzeugte Acrylat-Copolymere sowie deren Verwendung für galenische Formulierungen und Beschichtungen.
  • Im Stand der Technik sind Acrylat-Copolymere für galenische Anwendungen bekannt. Beispielsweise werden von den Firmen Evonik Industries AG und BASF SE Acrylat-Copolymere für Tablettenbeschichtungen unter den Produktbezeichnungen Eudragit® und Kollicoat® angeboten. Tabelle 1 enthält eine Übersicht verschiedener Eudragit®-Copolymere. Tabelle 1: Eudragit®-Copolymere
    Eudragit® Zusammensetzung CAS Nr.
    L100 Poly(methacrylsäure-co-methylmethacrylat) 1:1 25086-15-1
    S 100 Poly(methacrylsäure-co-methylmethacrylat) 1:2 25086-15-1
    L 100-55 Poly(methacrylsäure-co-ethylacrylat) 1:1 25212-88-8
    L 30 D-55 Poly(methacrylsäure-co-ethylacrylat) 1:1 25212-88-8
    L 12,5 Poly(methacrylsäure-co-methylmethacrylat) 1:1 25086-15-1
    S 12,5 Poly(methacrylsäure-co-methylmethacrylat) 1:2 25086-15-1
    FS 30 D Poly(methylacrylat-co-methylmethacrylat-co-methacrylsäure) 7:3:1 26936-24-3
    NE 30 D Poly(ethylacrylat-co-methylmethacrylat) 2:1 9010-88-2
  • DE 10 2005 010 108 A1 betrifft wasserlösliche Polymere für kosmetische oder pharmazeutische Anwendungen und offenbart Copolymere mit Monomereinheiten (m1) und (m2), wobei (m1) gewählt ist aus Acrylsäure, Methacrylsäure, Ethacrylsäure, α-Chloracrylsäure, Crotonsäure, Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid, Fumarsäure, Itaconsäure, Citraconsäure, Mesaconsäure, Glutaconsäure, Aconitsäure und Mischungen davon, und (m2) die Struktur
    Figure DE102018129419A1_0001
         		mit R1 = H oder C1-C8-Alkyl
    Y1 = O, NH oder NR3
    R2, R3 = C1-C30-Alkyl oder C5-C8-Cycloalkyl, ggf. O, S, NH substituiert
    hat.
  • EP 2 679 216 B1 offenbart eine Mantel-Kern-Tablette zur mehrphasigen Freisetzung von Betahistin mit einer zwischen Kern und Mantel angeordneten Zwischenschicht mit einem Fiilmbildner aus Cellulosederivaten, Methacrylsäurepolymeren, Polyvinylderivaten und Mischungen davon, wobei Kern und/oder Mantel vorzugsweise eine α-Hydroxycarbonsäure als Puffer enthalten.
  • WO 2015/000970 A1 betrifft ein Verfahren und ein nach dem Verfahren synthetisiertes Polymer sowie dessen Verwendung für galenische Formulierungen. In dem Verfahren wird mittels radikalischer Polymerisation eine α,β-ethylenisch ungesättigte Carbonsäure, Sulfonsäure und/oder Phosphonsäure und ein vernetzend wirkendes Monomer mit einer Polyetherkomponente copolymerisiert. Dabei werden unter anderem aus Polyacrylsäure und Polyethern zusammengesetzte Copolymere erhalten.
  • Im Weiteren beschreibt DE69510190T2 eine bioadhäsive (bzw. mucoadhäsive) pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Sprays, die einen Fettsäureester mit einer gesättigten oder ungesättigten Fettsäure mit einer Gesamtkohlenstoffatomzahl von 8 bis 22 umfasst, wobei der Fettsäureester gewählt ist aus Fettsäureestern von mehrwertigen Alkoholen, Hydroxycarbonsäuren, Monosacchariden, Glycerylphosphatderivaten, Glycerylsulfatderivaten und Mischungen der vorstehenden Fettsäureester.
  • Die Tablette ist die am häufigsten verwendete Arzneiform mit einem Marktanteil von fast fünfzig Prozent. Gründe hierfür sind die einfache und preiswerte Herstellung und Verpackung, präzise Wirkstoffdosierung, lange Haltbarkeit, die für Patienten einfache Aufbewahrung, Handhabung und Einnahme und damit verbunden gute therapeutische Compliance. Zudem eignen sich zahlreiche Wirkstoffe für die Verpressung in Tablettenform mit galenischen Hilfsstoffen.
  • Voraussetzung für perorale Verabreichung von Medikamenten und Resorption im Verdauungstrakt ist eine gewisse Hydrophilie des Wirkstoffes und damit verbunden Wasserlöslichkeit. Ein Tablettenüberzug wird eingesetzt zum Schutz der Inhaltsstoffe einer Tablette vor Feuchtigkeit und äußeren Einflüssen und zur Geschmacksmaskierung. Zahlreiche pharmazeutische Wirkstoffe sind Alkaloide und haben einen unangenehm bitteren Geschmack.
  • Bei peroraler Verabreichung ist es manchmal zwingend erforderlich, den pharmazeutischen Wirkstoff vor den harschen Bedingungen des Magens zu schützen. Der pH-Wert des nüchternen Magens liegt bei etwa 2 und kann bei Nahrungszufuhr auf Werte über 4,5 ansteigen. Bei säurelabilen Wirkstoffen, wie beispielsweise Omeprazol kann dies zu irreversiblen Veränderungen führen. Für eine Reihe von Arzneimitteln (z.B. 5-Aminosalicylsäure) ist therapeutisch eine kontrollierte Freisetzung in einem vorgegebenen Bereich des Verdauungstraktes angestrebt. In Fachkreisen wird eine kontrollierte Freisetzung häufig auch als „Drug Targeting“ bezeichnet. Im Weiteren gibt es magenschleimhautreizende Wirkstoffe (z.B. Acetylsalicylsäure), für die ein magensaftresistenter Überzug angezeigt ist, um gastrische Nebenwirkungen zu mindern. Die Anwendung magensaftresistenter Beschichtungen ist nicht auf Tabletten beschränkt. Auch andere orale Arzneiformulierungen, wie Kapseln und Granulate werden mit magensaftresistenten Überzügen beschichtet. Für magensaftresistente Überzüge werden vorzugsweise leicht saure Copolymere verwendet, die im Magen protoniert vorliegen und somit schlecht löslich sind. Der Markt für galenische Formulierungen und Beschichtungen war lange von Celluloseacetatphthalaten (CAP) dominiert, die in jüngster Zeit zunehmend durch Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymere verdrängt werden.
  • Eudragit®-Polymere (Evonik Industries AG) zählen zu einer Gruppe von Acrylat-Copolymeren, die in den 1950er Jahren für den Einsatz als Tablettenüberzug und Trägermaterial für Tabletten entwickelt wurden. Sämtliche Eudragit®-Polymere weisen das gemeinsame Merkmal eines Polyacrylat- oder Polymethacrylat-Rückgrats auf. Je nach Typ unterscheiden sich die Eudragit®-Polymere in dem Substitutionsmuster der Seitenkette und in ihrem Lösungsverhalten. Eudragit®-analoge Polymere werden von der Firma BASF SE unter der Produktbezeichnung Kollicoat® vertrieben. Tablettenüberzüge auf Basis von Acrylat-Copolymeren zeichnen sich durch mechanische Stabilität, hohe Wasserdampfbarriere und Säurebeständigkeit aus.
  • Laut Herstellerangaben steigt die Löslichkeit der etablierten Acrylat-Copolymere ab einem pH-Wert von 5,5 rasch an. In vivo Studien zeigen jedoch, dass die Solvation von Tablettenüberzügen auf Basis von Acrylat-Copolymeren und damit verbunden die Wirkstofffreisetzung für ein Targeting des Duodenums (Zwölffingerdarm) zu langsam erfolgt (Cole, E. T.; Scott, R. A.; Connor, A. L.; Wilding, I. R.; Petereit, H.-U.; Schminke, C.; Beckert, T.; Cadé, D. International Journal of Pharmaceutics 2002, 231 (1), 83-95. DOI: 10.1016/50378-5173(01)00871-7; Al-Gousous, J.; Amidon, G. L.; Langguth, P. Molecular pharmaceutics 2016, 13 (6), 1927-1936; DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.6b00077; Liu, F.; Basit, A. W. Journal of controlled release : official journal of the Controlled Release Society 2010, 147 (2), 242-245; DOI: 10.1016/j.jconrel.2010.07.105). Dies ist besonders problematisch für Wirkstoffe, die primär im Duodenum resorbiert werden.
  • Weitere therapeutische Probleme werden durch ortsunspezifische Wirkstofffreisetzung verursacht. In diesem Zusammenhang ist beispielhaft das Enzym Pankreatin zu nennen, das Patienten mit exokriner Pankreasinsuffizienz verabreicht wird. Wird das säurelabile Pankreatin nicht unmittelbar nach dem Magen freigesetzt, treten gehäuft starke Darmbeschwerden auf, weil in der Nahrung enthaltene Lipide nicht vollständig verdaut werden.
  • In Anbetracht der vorstehend beschriebenen Probleme besteht ein Bedarf für galenische Beschichtungen, die sich nach Verlassen des Magens schneller auflösen als die im Stand der Technik bekannten Materialien.
  • Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden neuartige Acrylatmonomere des Typs Ayl-O-R-OP oder MAyl-O-R-OP synthetisiert, worin „Ayl“ Acryloyl, „MAyl“ Methacryloyl, „R“ ein Rest einer α-Hydroxycarbonsäure und „P“ eine Schutzgruppe ist. Die α-Hydroxycarbonsäure ist gewählt aus Hydroxyethansäure (Glycolsäure), 2-Hydroxypropansäure (Milchsäure), 2-Hydroxybutansäure, 2-Hydroxyisobutansäure, 2-Hydroxy-2-methyl-3-oxobutansäure, Phenyl-hydroxyethansäure, 2-Hydroxy-4-methylthiobutansäure, 2-Hydroxybutan-1,4-disäure (Äpfelsäure), 2-Hydroxypropan-disäure, 2-Hydroxypropan-1,2,3-tricarbonsäure, Hydroxypropan-1,2,3-tricarbonsäure oder 2,3-Dihydroxybutan-disäure und hat die Struktur OH-R-OH worin R gleich -CH2(C=O)-, -CH(CH3)(C=O)-, -CH(CH2CH3)(C=O)-, -C(CH3)2(C=O)-, -C(CH3)(COCH3)(C=O)-, -CH(Ph)(C=O)-, -CH[(CH2)2SCH3](C=O)-, -CH(CH2COOH)(C=O)-, -CH(COOH)(C=O)-, -C(CH2COOH)2(C=O)-, -CH(COOH)CH(CH2COOH)(C=O)- oder -CH(COOH)(CHOH)(C=O)- ist. Die Schutzgruppe P ist eine Benzylgruppe (-CH2Ph), eine tert-Butyl-Gruppe (-C(CH3)3) oder eine Allylgruppe. In zweckmäßigen Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die geschützten Monomere Methacryloyloxy-ethanoat-benzyl (MAylO-Gly-Bn), (2S)-2-Methacryloyloxy-propionat-benzyl (MAylO-L-La-Bn) und (R,S)-2-Methacryloyloxy-propionat-benzyl (MAylO-D,L-La-Bn) synthetisiert.
  • Die vorstehend bezeichneten geschützten Monomere werden mittels freier radikalischer Polymerisation mit Methacrylat (MA), Methylmethacrylat (MMA), Ethylacrylat (EA) oder Ethylmethacrylat (EMA) sowie optional mit geschützter Acrylsäure oder geschützter Methacrylsäure copolymerisiert. Anschließend wird die Schutzgruppe P reduktiv von den synthetisierten Copolymeren entfernt. Beispielsweise wird im Fall von P = Bn die Benzylschutzgruppe mittels heterogener Palladium-Katalyse in einer Wasserstoffatmosphäre hydrogenolytisch substituiert.
  • Die Veresterung der α-Hydroxycarbonsäure mit Acrylsäure oder Methacrylsäure bzw. mit den funktionellen Seitenarmen eines Polymers aus der Eudragit®-Familie wird in drei Schritten (i) Einführung einer Schutzgruppe, (ii) Veresterung und (iii) Entschützung durchgeführt, um die Bildung von Oligomeren der bifunktionellen α-Hydroxycarbonsäure zu vermeiden. Zunächst wird in Schritt (i) die Carboxylfunktion der α-Hydroxycarbonsäure mittels einer Schutzgruppe, wie beispielsweise Benzyl (Bn) blockiert. Die Benzyl-Schutzgruppe ist säure- und basestabil und wird in Schritt (iii) nach der Veresterung der geschützen α-Hydroxycarbonsäure in Schritt (ii) hydrolytisch entfernt.
    Figure DE102018129419A1_0002
  • Um die Vorzüge etablierter Acrylat-Copolymere für die Anwendung als magensaftresistenter Tablettenüberzug zu wahren, wird an die Grundstruktur der zugelassenen Eudragit®-Polymere angeknüpft. Das Poly(meth)acrylat-Rückgrat wird beibehalten und die Seitenkette modifiziert.
  • Es wird von der Hypothese ausgegangen, dass - ohne Einführung einer anderen Säuregruppe, wie beispielsweise einer Sulfonsäure- oder Phosphorsäuregruppe - auf die Carboxylgruppe ein negativ induktiver Effekt wirken muss, um den pH-Wert, bei dem sich das Polymer löst, abzusenken. Die in Schema 2 gezeigte Resonanzstruktur illustriert die durch die partiell positive Ladung des Sauerstoff-Atoms an der Carboxylgruppe bewirkte Induktion.
    Figure DE102018129419A1_0003
  • Die Erfindung umfasst die Synthese von Copolymeren mit Monomer-Einheiten, die Reste einer α-Hydroxycarbonsäure, wie beispielsweise Glycolsäure, L-Milchsäure oder D,L-Milchsäure enthalten. In einer zweckmäßigen Ausführungsform haben die erfindungsgemäßen Copolymere eine Struktur, die eine analoge Modifikation der Acrylat-Copolymere des Typs Eudragit® oder Kollicoat® verkörpert.
  • Ein erheblicher Vorteil der erfindungsgemäßen Polymere besteht in guter physiologischer Veträglichkeit. Bei hydrolytischer Spaltung der Esterbindung wird Glycolsäure oder Milchsäure im Magen-Darm-Trakt freigesetzt. Milchsäure ist ein körpereigener Stoff und als Lebensmittelzusatzstoff (E 270) zugelassen. Glycolsäure weist eine sehr geringe, physiologisch irrelevante Toxizität auf.
  • Untersuchungen zeigen, dass die erfindungsgemäßen Polymere bei pH-Werten von 4 bis 5 eine höhere Löslichkeit als Eudragit®-Polymere aufweisen.
  • Zur qualitativen Bestimmung der Löslichkeit werden die erfindungsgemäßen Polymere bei Raumtemperatur in einem Schnappdeckelglas mit Pufferlösung in einer Konzentration von 5 mg Polymer pro mL Pufferlösung suspendiert. Die Solvation erfolgt entweder innerhalb weniger Minuten (Tabelle 2: + Zeichen) oder unterbleibt - auch bei mehrtägiger Suspension in der Pufferlösung - praktisch vollständig (Tabelle 2: - Zeichen). Tabelle 2: Löslichkeit
    Polymer pH 2 pH 3 pH 4 pH 5 pH 6 pH 7
    Eudragit® L 100 - - - - + +
    Eudragit® L 100-55 - - - - + +
    poly(MAyIO-Gly-co-EA) - - - + + +
    poly(MAyIO-L-La-co-EA) - - - + + +
  • Eudragit® L 100 (Evonik Industries AG) sowie ein mittels kontrollierter freier radikalischer Polymerisation (CFRP) hergestelltes analoges, mit „L 100 analog“ oder „MA-co-EA“ bezeichnetes Polymer weisen praktisch das gleiche Lösungsverhalten auf.
  • Demgegenüber lösen sich mit einer α-Hydroxy-Carbonsäure, wie Glycolsäure, L-Milchsäure oder D,L-Milchsäure modifizierte Eudragit®-Polymere des Typs „MAylO-Gly-co-EA“, „MAylO-L-La-co-EA“ und „MAylO-D,L-La-co-EA“ bei niedrigerem pH-Wert als die bekannten Eudragit®-Polymere und schaffen somit die Basis für magensaftresistente Formulierungen mit schnellerer Wirkstofffreisetzung und -resorption.
  • Wie vorstehend dargelegt, hat die Erfindung die Aufgabe, Polymere für galenische Formulierungen zu schaffen, die ein von bekannten Acrylat-Copolymeren abweichendes Lösungsverhalten aufweisen.
  • Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Copolymer mit der Struktur
    • poly(MAx-co-[AS-(O-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z),
    • poly(MMAx-co-[AS-(O-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z),
    • poly(EAx-co-[AS-(O-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z),
    • poly(EMAx-co-[AS-(O-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z),
    • poly(MAx-co-[AS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z),
    • poly(MMAx-co-[AS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z),
    • poly(EAx-co-[AS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z),
    • poly(EMAx-co-[AS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z),
    • poly(MAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z),
    • poly(MMAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z),
    • poly(EAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z),
    • poly(EMAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z),
    • poly(MAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z),
    • poly(MMAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z),
    • poly(EAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z),
    oder
    • poly(EMAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z),
    worin MA = Methylacrylat-Rest (-CH[(C=O)OCH3]CH2-), MMA = Methylmethacrylat-Rest (-C(CH3)[(C=O)OCH3]CH2-), EA = Ethylacrylat-Rest (-CH[(C=O)OCH2CH3]CH2-), EMA = Ethylmethacrylat-Rest (-C(CH3)[(C=O)OCH2CH3]CH2-); AS = Acrylsäure-Rest (-CH[(C=O)-]CH2-), MAS = Methacrylsäure-Rest (-C(CH3)[(C=O)-]CH2-); R = -CH2(C=O)-, R = -CH(CH3)(C=O)-, R = -CH(CH2CH3)(C=O)-, R = -C(CH3)2(C=O)-, R = -C(CH3)(COCH3)(C=O)-, R = -CH(Ph)(C=O)-, R = -CH[(CH2)2SCH3](C=O)-, R = -CH(CH2COOH)(C=O)-, R = -CH(COOH)(C=O)-, R = -C(CH2COOH)2(C=O)-, R = -CH(COOH)CH(CH2COOH)(C=O)- oder R = -CH(COOH)(CHOH)(C=O)-; n eine ganze Zahl mit 1 ≤ n ≤ 20 ist und x, y, z die relativen molaren Anteile der Monomereinheiten mit 1 ≤ x ≤ 20 , 1 ≤ y ≤ 20 und 0 ≤ z ≤ 0,5·y bezeichnen.
  • In zweckmäßigen Ausführungsformen der Erfindung
    • - hat das Copolymer die Struktur poly(MAx-stat-[AS-(O-R)n-OH]y-stat-[AS-OH]z), poly(MMAx-stat-[AS-(O-R)n-OH]y-stat-[AS-OH]z), poly(EAx-stat-[AS-(O-R)n-OH]y-stat-[AS-OH]z), poly(EMAx-stat-[AS-(O-R)n-OH]y-stat-[AS-OH]z), poly(MAx-stat-[AS-(O-R)n-OH]y-stat-[MAS-OH]z), poly(MMAx-stat-[AS-(O-R)n-OH]y-stat-[MAS-OH]z), poly(EAx-stat-[AS-(O-R)n-OH]y-stat-[MAS-OH]z), poly(EMAx-stat-[AS-(O-R)n-OH]y-stat-[MAS-OH]z), poly(MAx-stat-[MAS-(O-R)n-OH]y-stat-[AS-OH]z), poly(MMAx-stat-[MAS-(O-R)n-OH]y-stat-[AS-OH]z), poly(EAx-stat-[MAS-(O-R)n-OH]y-stat-[AS-OH]z), poly(EMAx-stat-[MAS-(O-R)n-OH]y-stat-[AS-OH]z), poly(MAx-stat-[MAS-(O-R)n-OH]y-stat-[MAS-OH]z), poly(MMAx-stat-[MAS-(O-R)n-OH]y-stat-[MAS-OH]z), poly(EAx-stat-[MAS-(O-R)n-OH]y-stat-[MAS-OH]z) oder poly(EMAx-stat-[MAS-(O-R)n-OH]y-stat-[MAS-OH]z);
    • - ist n = 1, n = 2, n = 3, n = 4, n = 5, n = 6, n = 7, n = 8, n = 9, n = 10, n = 11, n = 12, n = 13, n = 14, n = 16, n = 17, n = 18, n = 19 oder n = 20;
    • - ist n = 1, n = 2 oder n = 3;
    • - ist x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19 oder x = 20;
    • - ist y = 1, y = 2, y = 3, y = 4, y = 5, y = 6, y = 7, y = 8, y = 9, y = 10, y = 11, y = 12, y = 13, y = 14, y = 16, y = 17, y = 18, y = 19 oder y = 20;
    • - ist z = 0;
    • - ist 0 ≤ z ≤ 0,2·y, 0,1·y ≤ z ≤ 0,3·y, 0,2·y ≤ z ≤ 0,4·y oder 0,3·y≤ z ≤ 0,5·y;
    • - hat das Copolymer die Struktur poly(MA1-co-[MAS-O-R-OH]1);
    • - hat das Copolymer die Struktur poly(MA2-co-[MAS-O-R-OH]1);
    • - hat das Copolymer die Struktur poly(MA1-co-[MAS-O-R-OH]2);
    • - hat das Copolymer die Struktur poly(MMA1-co-[MAS-O-R-OH]1);
    • - hat das Copolymer die Struktur poly(MMA2-co-[MAS-O-R-OH]1);
    • - hat das Copolymer die Struktur poly(MMA1-co-[MAS-O-R-OH]2);
    • - ist R = -CH2(C=O)-;
    • - ist R = -CH(CH3)(C=O)-;
    • - hat das Copolymer eine molare Masse Mw mit 10000 g·mol-1 ≤ Mw ≤ 500000 g·mol-1 ;
    • - hat das Copolymer eine molare Masse Mw mit 10000 g·mol-1 ≤ Mw ≤ 30000 g·mol-1, 20000 g·mol-1 ≤ Mw ≤ 60000 g·mol-1, 40000 g·mol-1 ≤ Mw ≤ 80000 g·mol-1, 60000 g·mol-1 ≤ Mw ≤ 100000 g·mol-1, 80000 g·mol-1 ≤ Mw ≤ 120000 g·mol-1, 100000 g·mol-1 ≤ Mw ≤ 140000 g·mol-1, 120000 g·mol-1 ≤ Mw ≤ 160000 g·mol-1, 140000 g·mol-1 ≤ Mw ≤ 180000 g·mol-1, 160000 g·mol-1 ≤ Mw ≤ 200000 g·mol-1, 180000 g·mol-1 ≤ Mw ≤ 220000 g·mol-1, 200000 g·mol-1 ≤ Mw ≤ 240000 g·mol-1 , 220000 g·mol-1 ≤ Mw ≤ 260000 g·mol-1, 240000 g·mol-1 ≤ Mw ≤ 280000 g·mol-1, 260000 g·mol-1 ≤ Mw ≤ 300000 g·mol-1, 280000 g·mol-1 ≤ Mw ≤ 320000 g·mol-1, 300000 g·mol-1 ≤ Mw ≤ 3400000 g·mol-1, 320000 g·mol-1 ≤ Mw ≤ 360000 g·mol-1, 340000 g·mol-1 ≤ Mw ≤ 380000 g·mol-1, 360000 g·mol-1 ≤ Mw ≤ 400000 g·mol-1, 380000 g·mol-1 ≤ Mw ≤ 420000 g·mol-1, 400000 g·mol-1 ≤ Mw ≤ 440000 g·mol-1, 420000 g·mol-1 ≤ Mw ≤ 460000 g·mol-1, 440000 g·mol-1 ≤ Mw ≤ 480000 g·mol-1 oder 460000 g·mol-1 ≤ Mw ≤ 500000 g·mol-1 ;
    • - hat das Copolymer eine Polydispersität M w/M n ≤ 3 ; und/oder
    • - hat das Copolymer eine Polydispersität M w/M n ≤ 2,5 , M w/M n ≤ 2 , M w/M n ≤ 1,8 oder M w/M n ≤ 1,6 .
  • Im Weiteren hat die vorliegende Erfindung die Aufgabe, ein Verfahren für die Synthese von Polymeren für galenische Formulierungen, die ein von bekannten Acrylat-Copolymeren abweichendes Lösungsverhalten aufweisen, bereitzustellen.
  • Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren, umfassend die Schritte
    • (a) Verestern einer α-Hydroxycarbonsäure, gewählt aus der Gruppe, umfassend Hydroxyethansäure, 2-Hydroxypropansäure, 2-Hydroxybutansäure, 2-Hydroxyisobutansäure, 2-Hydroxy-2-methyl-3-oxobutansäure, Phenyl-hydroxyethansäure, 2-Hydroxy-4-methylthiobutansäure, 2-Hydroxybutan-1,4-disäure, 2-Hydroxypropan-disäure, 2-Hydroxypropan-1,2,3-tricarbonsäure, Hydroxypropan-1,2,3-tricarbonsäure oder 2,3-Dihydroxybutan-disäure mit Struktur OH-R-OH mit R = -CH2(C=O)-, R = -CH(CH3)(C=O)-, R = -CH(CH2CH3)(C=O)-, R = -C(CH3)2(C=O)-, R = -C(CH3)(COCH3)(C=O)-, R = -CH(Ph)(C=O)-, R = -CH[(CH2)2SCH3](C=O)-, R = -CH(CH2COOH)(C=O)-, R = -CH(COOH)(C=O)-, R = -C(CH2COOH)2(C=O)-, R = -CH(COOH)CH(CH2COOH)(C=O)- oder R = -CH(COOH)(CHOH)(C=O)-; mit Acrylsäure ((CH2)HC-COOH) oder Methacrylsäure ((CH2)(CH3)C-COOH) zu einer Verbindung mit Struktur Ayl-O-R-OH (la) oder MAyl-O-R-OH (IIa) worin „Ayl“ = Acryloyl ((CH2)HC-CO-) und „MAyl“ = Methacryloyl ((CH2)(CH3)C-CO-) ist;
    • (b) optional ein- oder mehrfache Veresterung der in Schritt (a) erhaltenen Verbindung (la) oder (IIa) mit einer α-Hydroxycarbonsäure, um eine Verbindung der Struktur Ayl-(O-R)m-OH (Ib) oder MAyI-(O-R)m-OH (IIb) mit 2 ≤ m ≤ 20 zu erhalten;
    • (c) Konjugation der in Schritt (a) oder (b) erhaltenen Verbindung (la), (Ib), (IIa) oder (IIb) mit einer Schutzgruppe P, um eine Verbindung der Struktur Ayl-(O-R)n-OP (Ic) oder MAyl-(O-R)n-OP (IIc) mit 1 ≤ n ≤ 20 zu erhalten;
    • (d) optional Konjugation von Acrylsäure oder Methacrylsäure mit der Schutzgruppe P, um geschützte Acrylsäure ((CH2)HC-COOP) oder geschützte Methacrylsäure ((CH2)(CH3)C-COOP) zu erhalten;
    • (e) Polymerisation der Verbindung (Ic) oder (IIc) in einem relativen molaren Anteil y mit Methylacrylat, Methylmethacrylat, Ethylacrylat oder Ethylmethacrylat in einem relativen molaren Anteil x sowie optional mit geschützter Acrylsäure oder geschützter Methacrylsäure in einem relativen molaren Anteil z zu einem Copolymer des Typs
      • poly(MAx-co-[AS-(O-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z),
      • poly(MMAx-co-[AS-(O-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z),
      • poly(EAx-co-[AS-(O-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z),
      • poly(EMAx-co-[AS-(O-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z),
      • poly(MAx-co-[AS-(O-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z),
      • poly(MMAx-co-[AS-(O-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z),
      • poly(EAx-co-[AS-(O-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z),
      • poly(EMAx-co-[AS-(O-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z),
      • poly(MAx-co-[MAS-(O-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z),
      • poly(MMAx-co-[MAS-(O-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z),
      • poly(EAx-co-[MAS-(O-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z),
      • poly(EMAx-co-[MAS-(O-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z),
      • poly(MAx-co-[MAS-(O-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z),
      • poly(MMAx-co-[MAS-(O-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z),
      • poly(EAx-co-[MAS-(O-R)n-OP]y-CO-[MAS-OP]z),
      oder
      • poly(EMAx-co-[MAS-(O-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z),
      worin MA = Methylacrylat-Rest (-CH[(C=O)OCH3]CH2-), MMA = Methylmethacrylat-Rest (-C(CH3)[(C=O)OCH3]CH2-), EA = Ethylacrylat-Rest (-CH[(C=O)OCH2CH3]CH2-), EMA = Ethylmethacrylat-Rest (-C(CH3)[(C=O)OCH2CH3]CH2-); AS = Acrylsäure-Rest (-CH[(C=O)-]CH2-), MAS = Methacrylsäure-Rest (-C(CH3)[(C=O)-]CH2-); 1 ≤ x ≤ 20 , 1 ≤ y ≤ 20 und 0 ≤ z ≤ 0,5·y ist; und
    • (f) Entschützen und Hydrolysieren des in Schritt (e) erhaltenen Copolymers, um ein Copolymer des Typs
      • poly(MAx-co-[AS-(O-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z),
      • poly(MMAx-co-[AS-(O-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z),
      • poly(EAx-co-[AS-(O-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z),
      • poly(EMAx-co-[AS-(O-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z),
      • poly(MAx-co-[AS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z),
      • poly(MMAx-co-[AS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z),
      • poly(EAx-co-[AS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z),
      • poly(EMAx-co-[AS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z),
      • poly(MAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z),
      • poly(MMAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z),
      • poly(EAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z),
      • poly(EMAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z)
      • poly(MAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z),
      • poly(MMAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z),
      • poly(EAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z),
      oder
      • poly(EMAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z)
      zu erhalten.
  • Zweckmäßige Ausführungsformen des Verfahrens sind dadurch gekennzeichnet, dass
    • - in Schritt (a) die α-Hydroxycarbonsäure vor der Veresterung mit Acrylsäure oder Methacrylsäure mit einer Schutzgruppe P geschützt und nach der Veresterung die Schutzgruppe P entfernt wird;
    • - bei der ein- oder mehrfachen Ausführung des Schrittes (b) die α-Hydroxycarbonsäure vor der Veresterung mit der Verbindung Ayl- (O-R)q-OH oder MAyl- (O-R)q-OH mit 1 ≤ q ≤ m-1 mit einer Schutzgruppe P geschützt und nach der Veresterung die Schutzgruppe P entfernt wird;
    • - die Schutzgruppe P gewählt ist aus der Gruppe, umfassend Benzyl (-CH2Ph), tert-Butyl (-C(CH3)3) und Allygruppen;
    • - in Schritt (e) eine radikalische Polymerisation ausgeführt wird;
    • - in Schritt (e) eine RAFT-Polymerisation (reversible addition fragmentation chain transfer polymerization) unter Einsatz eines Kettentransferreagenzes ausgeführt wird;
    • - in Schritt (e) eine RAFT-Polymerisation (reversible addition fragmentation chain transfer polymerization) unter Einsatz eines Kettentransferreagenzes, gewählt aus der Gruppe, umfassend Dithioester und Trithiocarbonate, ausgeführt wird;
    • - die Entschützung und Hydrolysierung in Schritt (f) unter Einsatz eines Katalysators ausgeführt wird;
    • - die Entschützung und Hydrolysierung in Schritt (f) unter erhöhtem Druck im Bereich von 5 bis 100 bar ausgeführt wird;
    • - n = 1, n = 2, n = 3, n = 4, n = 5, n = 6, n = 7, n = 8, n = 9, n = 10, n = 11, n = 12, n = 13, n = 14, n = 16, n = 17, n = 18, n = 19 oder n = 20 ist;
    • - n = 1, n = 2 oder n = 3 ist;
    • - x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19 oder x = 20 ist;
    • - y = 1, y = 2, y = 3, y = 4, y = 5, y = 6, y = 7, y = 8, y = 9, y = 10, y = 11, y = 12, y = 13, y = 14, y = 16, y = 17, y = 18, y = 19 oder y = 20 ist;
    • - z = 0 ist; und/oder
    • - 0 ≤ z ≤ 0,2·y, 0,1·y ≤ z ≤ 0,3·y, 0,2·y ≤ z ≤ 0,4·y oder 0,3·y≤ z ≤ 0,5·y ist.
  • Im Weiteren betrifft die Erfindung Copolymere, die nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren herstellbar sind.
  • Im Weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung der vorstehend beschriebenen Copolymere für die Herstellung von galenischen Formulierungen, Tabletten- oder Kapselbeschichtungen.
  • Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendeten Bezeichnungen „AS“ und „MAS“ für einen Acrylsäure-Rest AS = -CH[(C=O)-]CH2- und einen Methacrylsäure-Rest MAS = -C(CH3)[(C=O)-]CH2- sowie diese Reste enthaltende Monomere haben die folgende Bedeutung:
    • [AS-OH] =-CH[(C=O)-OH]CH2-;
    • [MAS-OH] =-C(CH3)[(C=O)-OH]CH2-;
    • [AS-(O-R)n-OH] =-CH[(C=O)-(O-R)n-OH]CH2-;
    • [MAS-(O-R)n-OH] =-C(CH3)[(C=O)-(O-R)n-OH]CH2-.
  • Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendeten α-Hydroxycarbonsäuren sind in der nachfolgenden Tabelle 3 aufgelistet Tabelle 3: α-Hydroxycarbonsäuren
    α-Hydroxycarbonsäure Struktur Rest R
    Hydroxyethansäure (Glycolsäure)
    Figure DE102018129419A1_0004
         		-CH2(C=O)-
    2-Hydroxypropansäure (Milchsäure)
    Figure DE102018129419A1_0005
         		-CH(CH3)(C=O)-
    2-Hydroxybutansäure
    Figure DE102018129419A1_0006
         		-CH(CH2CH3)(C=O)-
    2-Hydroxyisobutansäure
    Figure DE102018129419A1_0007
         		-C(CH3)2(C=O)-
    2-Hydroxy-2-methyl-3-oxobutansäure
    Figure DE102018129419A1_0008
         		-C(CH3)(COCH3)(C=O)-
    Phenylglycolsäure (Mandelsäure)
    Figure DE102018129419A1_0009
         		-CH(Ph)(C=O)-
    2-Hydroxy-4-methylthio-butansäure (Methionin)
    Figure DE102018129419A1_0010
         		-CH[(CH2)2SCH3](C=O)-
    2-Hydroxybutan-1,4-disäure (Äpfelsäure)
    Figure DE102018129419A1_0011
         		-CH(CH2COOH)(C=O)-
    2-Hydroxypropandisäure (Tartronsäure)
    Figure DE102018129419A1_0012
         		-CH(COOH)(C=O)-
    2-Hydroxypropan-1,2,3-tricarbonsäure (Citronensäure)
    Figure DE102018129419A1_0013
         		-C(CH2COOH)2(C=O)-
    Hydroxypropan-1,2,3-tricarbonsäure (Isocitronensäure)
    Figure DE102018129419A1_0014
         		-CH(COOH)CH(CH2COOH)(C=O)-
    2,3-Dihydroxybutan-disäure (Weinsäure)
    Figure DE102018129419A1_0015
         		-CH(COOH)(CHOH)(C=O)-
  • In Tabelle 3 ist für jede der α-Hydroxycarbonsäuren ein Rest R angeben, aus dem die Seitenarme der erfindungsgemäßen Copolymere im Wesentlichen aufgebaut sind. Ein Seitenarm umfasst 1 bis 20 der Reste R.
  • Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen näher erläutert, wobei die Indices x und y eine von der vorstehenden Beschreibung und den Patentansprüchen unabhängige Bedeutung haben.
  • Beispiel 1: Synthesestrategie für α-Hydroxycarbonsäure-Reste enthaltende Acrylat-Copolymere
  • α-Hydroxycarbonsäuren sind bifunktionell. Daher würde sich bei der direkten Veresterung einer α-Hydroxycarbonsäure mit Acrylsäure oder Methacrylsäure ein Gemisch aus verschiedenen Oligomeren bilden. Um dies zu verhindern, wird die Säure-Gruppe reversibel geschützt. Dafür eignen sich Schutzgruppen wie Benzyl, tert-Butyl oder Allylgruppen, da sie einfach einzuführen und gegenüber den Reaktionsbedingungen in nachfolgenden Verfahrensschritten stabil sind. Die geschützte α-Hydroxycarbonsäure kann in einer Steglich-Veresterung mit Acrylsäure oder Methacrylsäure zu einem Monomer konjugiert werden. Das erhaltene Monomer wird mit Methylmethacrylat oder Ethylacrylat copolymerisiert und anschließend die Schutzgruppe entfernt. Diese Synthesestrategie ist in Schema 3 illustriert.
    Figure DE102018129419A1_0016
  • Nach der Polymerisation wird die Schutzgruppe durch Palladium/Kohle katalysierte Reduktion mit Wasserstoff entfernt.
  • Beispiel 2: Modifikation von Acrylat-Copolymeren
  • Schema 4 illustriert die Synthesestrategie für die Modifikation von Acrylat-Copolymeren mit einer geschützten α-Hydroxycarbonsäure, beispielsweise mit Benzyl geschützter Glycolsäure (Hydroxyethanoat-benzyl bzw. „Gly-Bn“).
    Figure DE102018129419A1_0017
  • Beispiel 3: Prinzip der Steglich-Veresterung
  • Schema 5 illustriert das Prinzip der Steglich-Veresterung, das im Rahmen der vorliegenden Erfindung für die einfache oder iterative Konjugation von Acrylsäure oder Methacrylsäure mit einer geschützten α-Hydroxycarbonsäure angewendet wird.
    Figure DE102018129419A1_0018
  • Allgemein wird in einer Veresterungsreaktion eine organische Säure mit einem Alkohol zu einem Ester umgesetzt. Aufgrund der geringen Carbonylaktivität der Säure erfolgt die Reaktion mit dem Alkohol langsam. Mit zunehmender Raumfüllung durch Edukte nimmt die Reaktionsgeschwindigkeit ab. Zur Erhöhung der Carbonylaktivität werden in der Regel Carbonsäurechloride und Anhydride eingesetzt. Bei den in der vorliegenden Erfindung verwendeten Edukten sind Carbonsäurechloride jedoch nicht geeignet.
  • In der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise das Prinzip der Steglich-Veresterung angewendet. Die Steglich-Veresterung liefert bei schonenden Reaktionsbedingungen gute Ausbeuten. Zweckmäßig wird als Kupplungsreagenz DIPC (Diisopropylcarbodiimid) und als Katalysator DMAP (4-(N,N-Dimethylamino)pyridin) eingesetzt. Der Reaktionsmechanismus ist in Schema 5 dargestellt. Zunächst bildet DIPC mit der Säure einen O-Acylisoharnstoff, dessen Carbonylaktivität mit der des Anhydrids der Säure vergleichbar ist. DMAP, das ein stärkeres Nukleophil als der verwendete Alkohol ist, bildet mit dem Acylisoharnstoff einen N,N'-diiso-propylharnstoff und ein reaktives Amid, das auch als „Aktivester“ bezeichnet wird. Letzteres bildet mit dem Alkohol einen der erfindungsgemäß vorgesehenen Ester sowie DMAP, welches im Weiteren als Acyltransferreagenz zur Verfügung steht.
  • Beispiel 4: Prinzip der RAFT-Polymerisation
  • Zweckmäßig werden die erfindungsgemäßen Polymere nach dem in Schema 6 dargestellten RAFT-Prinzip copolymerisiert. Die RAFT-Polymerisation ist ein Verfahren zur Synthese von Polymere mit einer engen Molekulargewichtsverteilung. Dafür wird der Reaktionslösung neben Lösungsmittel, Monomer und Initiator ein sogenanntes Kettenübertragungsreagenz zugesetzt. Dieses reagiert im kinetischen Gleichgewicht mit der Radikalkette und inaktiviert diese. Als Kettenübertragungsreagenzien eignen sich insbesondere Dithioester und Trithiocarbonate.
    Figure DE102018129419A1_0019
  • Als Initiator werden herkömmliche Initiatoren wie AIBN (Azoisobutyronitril) oder Dibenzoylperoxid eingesetzt. Diese reagieren nach ihrer Spaltung in reaktive Radikale mit dem eingesetzten Monomer. Nach der Startreaktion bzw. Initialisierung wächst die Kette gemäß dem Mechanismus der freien Radikalik. Trifft das radikalische Ende einer wachsenden Molekülkette auf ein Kettenübertragungsreagenz, so bildet sich in ein Adduktradikal, das in einem temporären Gleichgewicht mit dem Polymerdithioester und dem Radikal R steht. Das Radikal R kann die Bildung einer neuen Radikalkette initiieren. Das primäre RAFT-Gleichgewicht besteht zwischen dem Polymerdithioester und einer weiteren Radikalkette. Das Adduktradikal reagiert nicht mit dem Monomer und wird als „schlafende“ Spezies bezeichnet. Hierdurch wird die Konzentration an aktiven Radikalen stark vermindert. Aufgrund des kinetischen Gleichgewichts haben alle Ketten die gleiche mittlere Wachstumszeit und erlangen den gleichen Polymerisationsgrad. Die bei der RAFT-Polymerisation erzielte Polydispersität liegt im Bereich von 1,1 bis 1,3.
  • Die erfindungsgemäßen Polymere werden vorzugsweise mittels RAFT-Polymerisation synthetisiert, um eine geringe Polydispersität und damit verbunden ein definiertes Lösungsverhalten zu erhalten. Im Weiteren ermöglicht das bei der RAFT-Polymerisation eingesetzte Kettenübertragungsreagenz die Einführung einer Gruppe mit NMR-Signatur. Mithilfe der NMR-Signatur kann die Gesamtzahl der Monomere in der Polymerkette bestimmt werden.
  • Beispiel 5: Hydroxyethanoat-benzylester(Gly-Bn)
  • Reaktionsgleichung
  • Figure DE102018129419A1_0020
  • Ansatz
  • Tabelle 4: Ansatztabelle für die Synthese von Hydroxyethanoat-benzylester
    Substanz M / (g/mol) n / (mol) Äq. m / (g) ρ / (g/mL) V / (mL)
    Glycolsäure 76,05 0,3942 1,0 29,98 - -
    DBU 152,24 0,3940 1,0 59,98 1,02 58,8
    Benzylbromid 171,04 0,3949 1,0 67,54 1,44 46,9
    Methanol 32,04 - - 118,50 0,79 150,0
    DMF 73,10 - - 228,00 0,95 240,0
  • Durchführung
  • Glycolsäure wurde mit 150 mL Methanol in einem 250 mL Einhalskolben gelöst. Unter Rühren wurde 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en tropfenweise mit einer Spritze zugegeben. Nach 30 Minuten rühren, wurde Methanol bei 50 °C unter reduziertem Druck entfernt. Die dabei entstan- dende ölige Flüssigkeit wurde in 240 mL TV, TV-Dimethylformamid gelöst, auf 15 °C gekühlt und unter Rühren mit einem Tropftrichter langsam Benzylbromid hinzugegeben. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit 250 mL Ethylacetat und 400 mL Wasser versetzt. Die wässrige Phase wurde daraufhin viermal mit jeweils 150 mL Ethylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 150mL Wasser, dreimal mit 100 mL 5% Zitronensäure und zweimal mit 150 mL einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde bei 50°C unter vermindertem Druck entfernt. Der Hydroxyethanoat-benzylester wurde durch eine fraktionierte Destillation bei 1·10-3 bar und 98 °C gereinigt.
  • Charakterisierung
    • Aussehen: farblose Flüssigkeit
    • Ausbeute: 51,11 g, 0,3076 mol, 78%
    • Siedepunkt: 98°C bei 1·10-3 bar
    • M = 166,17 g/mol
      Figure DE102018129419A1_0021
    • 1H-NMR: (400 MHz; CDCl3): δ [ppm] = 2,36 (s, 1H, Ha), 4,20 (s, 2H, Hb), 5,24 (s, 2H, He), 7,34-7,40 (m, 5H, Hd)
  • Beispiel 6: (S)-2-Hydroxypropionat-benzylester (L-La-Bn)
  • Reaktionsgleichung
  • Figure DE102018129419A1_0022
  • Ansatz
  • Tabelle 5: Ansatztabelle für die Synthese von (S)-2-Hydroxypropionat-benzylester (L-La-Bn)
    Substanz M / (g/mol) n / (mol) Äq. m / (g) ρ / (g/mL) V / (mL)
    L-Milchsäure 90,08 0,2629 1,0 23,68 - -
    DBU 152,24 0,2626 1,0 39,98 1,02 39,2
    Benzylbromid 171,04 0,2635 1,0 45,07 1,44 31,3
    Methanol 32,04 - - 118,50 0,79 150,0
    DMF 73,10 - - 142,50 0,95 150,0
  • Durchführung
  • Es wurde analog zur Synthese des Hydroxyethanoat-benzylester vorgegangen.
  • Charakterisierung
    • Aussehen: farblose Flüssigkeit
    • Ausbeute: 34,66 g, 0,1923 mol, 71,6%
    • Siedepunkt: 96 °C bei 1 · 10-3 bar
    • M = 180,20 g/mol
      Figure DE102018129419A1_0023
      Figure DE102018129419A1_0024
    • 1H-NMR: (400 MHz; CDCl3): δ [ppm] = 1,44 (d,3H, Ha), 2,83 (s, 1H, Hc),4,32 (q, 1H, Hb), 5,21 (s, 2H, Hd), 7,33-7,40 (m, 5H, He)
  • Beispiel 7: 2-Hydroxypropionat-benzylester (D,L-La-Bn)
  • Reaktionsgleichung
  • Figure DE102018129419A1_0025
  • Ansatz
  • Tabelle 6: Ansatztabelle für die Synthese von 2-Hydroxypropionat-benzylester
    Substanz M / (g/mol) n / (mol) Äq. m / (g) ρ / (g/mL) V / (mL)
    D,L-Milchsäure 90,08 0,111 1,0 10,00 1,21 8,26
    DBU 152,24 0,111 1,0 16,90 1,02 16,57
    Benzylbromid 171,04 0,111 1,0 18,99 1,44 13,19
    Methanol 32,04 - - 118,50 0,79 150,00
    DMF 73,10 - - 142,50 0,95 150,00
  • Durchführung
  • Es wurde analog zur Synthese des Hydroxyethanoat-benzylester vorgegangen,
  • Charakterisierung
    • Aussehen: farblose Flüssigkeit
    • Ausbeute: 13,02 g, 0,0723 mol, 65,1%
    • Siedepunkt: 91 °C bei 4,8 · 10-3 bar
      Figure DE102018129419A1_0026
    • 1H-NMR: (400 MHz; CDCl3): δ [ppm] = 1,44 (d,3H, Ha), 2,77 (s, 1H, Hc), 4,32 (q, 1H, Hb), 5,22 (s, 2H, Hd), 7,32-7,41 (m, 5H, He)
  • Beispiel 8: 2-Methacryloyloxy-ethanoat-benzylester (MAyIO-Gly-Bn)
  • Reaktionsgleichung
  • Figure DE102018129419A1_0027
  • Ansatz
  • Tabelle 7: Ansatztabelle für die Synthese von 2-Methacryloyloxy-ethanoat-benzylester
    Substanz M / (g/mol) n / (mol) Äq. m / (g) ρ / (g/mL) V / (mL)
    Gly-Bn 166,17 0,0617 1 10,00 - -
    Methacrylsäure 86,09 0,0619 1,1 5,70 1,02 5,59
    DIPC 126,20 0,0902 1,5 11,39 0,81 14,06
    DMAP 122,17 0,0060 0,1 0,74 - -
    DMF 73,10 - - 57,00 0,95 60,00
  • Durchführung
  • Gly-Bn, Methacrylsäure und DMAP wurden in einem 500 mL UV-undurchlässigen Einhalskolben überführt und mit 35 mL in Lösung gebracht. Anschließend wurde die Lösung im Eisbad auf 0°C gekühlt und DIPC, welches in 15 mL DMF gelöst wurde unter Rühren mit einem Tropftrichter mit Druckausgleich zugetropft und mit 10 mL DMF nachgespühlt. Während der Reaktion kam es zur Bildung eines Niederschlages. Nach der Zugabe wurde die Kühlung entfernt und die Lösung für 5 Tage gerührt.
  • Zur Aufarbeitung des Produktes wurde der Niederschlag abfiltriert und die gelbliche Lösung mit 100 mL Ethylacetat und 100 mL Wasser versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit jeweils 150 mL Ethylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 150 mL Wasser und zweimal mit 150 mL einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Es wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und 0,1g BHT als Stabilisator hinzugefügt. Das Lösungsmittel wurde bei 50 °C bei vermindertem Druck entfernt. Dabei kam es zum Ausfallen eines farblosen Niederschlags. Die Lösung wurde über Nacht bei -26 °C gelagert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit eiskaltem Ethylacetat gewaschen. Das Lösungsmittel wurde wieder bei 50 °C und vermindertem Druck entfernt. Anschließend wurde das Produkt säulenchromatographisch gereinigt (EtAc:PE, 1:5).
  • Charakterisierung
    • Aussehen: farblose Flüssigkeit
    • Ausbeute: 8,45 g, 0,0361 mol, 58,5%
    • M = 234,25 g/mol
      Figure DE102018129419A1_0028
    • 1H-NMR: (400 MHz; CDCl3): δ [ppm] = 1,99 (m, 3H, Hb), 4,73 (s, 2H, c), 5,21 (s, 2H, Hd), 5,66 (m, 1H, Ha), 6,23 (m, 1H, Ha), 7,33-7,38 (m, 5H, He)
  • Beispiel 9: (S)-2-Methacryloyloxy-propionat-benzylester (MAyIO-L-La-Bn)
  • Reaktionsgleichung
  • Figure DE102018129419A1_0029
  • Ansatz
  • Tabelle 8: Ansatztabelle für die Synthese von (S)-2-Methacryloyloxy-propionat-benzylester
    Substanz M / (g/mol) n / Äq. m / (g) ρ / (g/mL) V / (mL)
    L-La-Bn 180,20 0,192 1,0 34,66 - -
    Methacrylsäure 86,09 0,211 1,1 18,21 1,02 17,85
    DIPC 126,20 0,288 1,5 36,41 0,81 44,95
    DMAP 122,17 0,019 0,1 2,35 - -
    DMF 73,10 - - 57,00 0,95 60,00
  • Durchführung
  • Es wurde analog zur Synthese des 2-Methacryloyloxy-ethanoat-benzylester vorgegangen.
  • Charakterisierung
    • Aussehen: farblose Flüssigkeit
    • Ausbeute: 28,31 g, 0,1140 mol, 59,4%
    • M = 248,28 g/mol
      Figure DE102018129419A1_0030
    • 1H-NMR: (400 MHz; CDCl3): δ [ppm] = 1,55 (d, 3H, Hd), 1,97 (m, 3H, Hb), 5,18 (q, 1H, Hc), 5,20 (s, 2H, He), 5,63 (m, 1H, Ha), 6,20 (m, 1H, Ha), 7,32-7,38 (m, 5H, Hf)
  • Beispiel 10: 2-Methacryloyloxy-propionat-benzylester (MAyIO-D,L-La-Bn)
  • Reaktionsgleichung
  • Figure DE102018129419A1_0031
  • Ansatz
  • Tabelle 9: Ansatztabelle für die Synthese von 2-Methacryloyloxy-propionat-benzylester
    Substanz M / (g/mol) n / (mol) Äq. m / (g) ρ / (g/mL) V / (mL)
    D,L-La-Bn 180,20 0,072 1,0 13,00 - -
    Methacrylsäure 86,09 0,079 1,1 6,831 1,02 6,697
    DIPC 126,20 0,108 1,5 13,656 0,81 16,859
    DMAP 122,17 0,007 0,1 0,881 - -
    DMF 73,10 - - 57,00 0,95 60,00
  • Durchführung
  • Es wurde analog zur Synthese des 2-Methacryloyloxy-ethanoat-benzylester vorgegangen,
  • Charakterisierung
    • Aussehen: farblose Flüssigkeit
    • Ausbeute: 8,19 g, 0,0330 mol, 45,8%
    • M = 248,28 g/mol
      Figure DE102018129419A1_0032
    • 1H-NMR: (400 MHz; CDCl3): δ [ppm] = 1,54 (d, 3H, Hd), 1,97 (m, 3H, Hb), 5,18 (q, 1H, Hc), 5,20 (s, 2H, He), 5,63 (m, 1H, Ha), 6,21 (m, 1H, Ha), 7,32-7,37 (m, 5H, Hf).
  • Beispiel 11: Copolymerisationen
  • Initiator DMPA
  • Reaktionsgleichung
  • Figure DE102018129419A1_0033
  • Ansatz
  • Tabelle 10: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-L-La-Bn mit MMA im Verhältnis 1:1
    Substanz M / (g/mol) n / (mol) Äq. m / (g) ρ / (g/mL) V / (mL)
    MAyIO-L-La-Bn 248,28 0,0012 1,00 0,30 - -
    MMA 100,12 0,0012 1,00 0,12 0,94 0,13
    Benzol 78,11 0,027 - 2,11 0,88 2,40
    Tabelle 11: Variationen der Initiatorkonzentrationen in Massenprozent für DMPA und die dazugehörige Ausbeuten, bei einer Monomerkonzentration von 1 mol/L
    Versuch Massenprozent m / (g) Ausbeute
    1 2 wt% 0,0084 34%
    2 3 wt% 0,0126 43%
    3 4 wt% 0,0168 55%
    4 5 wt% 0,0210 70%
    Tabelle 12: Variationen der verwendeten Benzolmengen; es wurde 0,021 g DMPA verwendet, dies entspricht 5 wt%
    Versuch Konzentration Benzol / mL Ausbeute
    5 1 mol/L 2,4 82
    6 1,5 mol/L 1,8 89
    7 2 mol/L 1,2 99
  • Durchführung
  • Die Monomere MAylO-L-La-Bn und Methacrylsäuremethylester wurden über neutralem Aluminiumoxid gesäult und in einem Schlenkrohr vorgelegt. Anschließend wurde der Initiator, gelöst in Benzol hinzugegeben und das Rohr mit einem Septum verschlossen. Mit dieser Lösung wurde dreimal ein Freeze-Pump durchgeführt. Das Schlenkrohr wurde für 14h vor eine UV-Lampe plaziert. Die Polymere wurden zweimal in eiskaltem Petrolether gefällt und an der Schlenk Apparatur getrocknet.
  • Charakterisierung
  • Aussehen: farbloser Feststoff
  • Tabelle 13: DMF-GPC Daten der Polymere dargestellt mit verschiedenen Monomerkonzentrationen; als Standard wurde Toluol verwendet und die Kalibrationskurve mittels Polyethylenglycol erstellt wurde
    Versuch Mn Đ
    5 2570 g/mol 1,96
    6 2950 g/mol 1,75
    7 3250 g/mol 1,89
    Figure DE102018129419A1_0034
  • 1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 0,66-1,20 (6H, Hf), 1,32-1,48 (3H, Hd), 1,62-2,08 (4H, He), 3,43-3,62 (3H, Hg), 4,85-5,07 (1H, Hc), 5,07-5,24 (2H, Hb), 7,28-7,41 (5H, Ha)
  • Initiator AIBN
  • Reaktionsgleichung
  • Figure DE102018129419A1_0035
  • Ansatz
  • Tabelle 14: Ansatztabelle der Copolymerisation von EA mit MMA im Verhältnis 1:1, bei einer Monomerkonzentration von 2,5 mol/L
    Substanz M / (g/mol) n / (mol) Äq. m / (g) ρ / (g/mL) V / (mL)
    MMA 100,12 0,002 1 0,20 0,94 0,21
    EA 100,12 0,002 1 0,20 0,92 0,22
    Benzol 78,11 0,023 - 1,81 0,88 1,60
    Tabelle 15: Variationen an Initiatorkonzentrationen in Massenprozent für AIBN und die dazugehörige Ausbeuten
    Versuch Massenprozent m / (g) Ausbeute
    1 3 wt% 0,012 > 99%
    2 4 wt% 0,016 > 99%
    3 5 wt% 0,020 > 99%
    4 6 wt% 0,024 > 99%
    Tabelle 16: Variationen der verwendeten Benzolmengen; es wurde 0,016 g AIBN als Initiator eingesetzt, dies entspricht 4 wt%
    Versuch Konzentration Benzol / mL Ausbeute
    5 1,5 mol/L 2,6 75%
    6 2,0 mol/L 2,0 64%
    7 2,5 mol/L 1,6 70%
  • Durchführung
  • Die Monomere Ethylacrylat und Methylmethacrylat wurden über neutralem Aluminiumoxid gesäult und somit vom Stabilisator befreit. Anschließend wurden sie in einem Schlenkrohr vorgelegt. Der Initiator 2,2-Azobis(2-methylpropionitrile) wurde in Benzol gelöst und in das Schlenkrohr überführt. Das Schlenkrohr wurde mit einem Glasstopfen verschlossen und dreimal ein Freeze- Pump durchgeführt. Anschließend wurde die Lösung unter Rühren für 16h auf 70 °C erwärmt. Die Polymere wurden zweimal in eiskaltem Petrolether gefällt und an der Schlenk Apparatur getrocknet.
  • Charakterisierung
  • Aussehen: farbloser Feststoff
  • Auf eine Charakterisierung mittels 1H-NMR wurde verzichtet, da hier lediglich die Ausbeuten und Massenverteilungen für die Untersuchung des Initiatorsystems relevant waren. Tabelle 17: DMF-GPC Daten der Untersuchung des Initiatorsystems AIBN
    Versuch Mn Đ
    1 14530 g/mol 2,20
    2 34520 g/mol 1,35
    3 13490 g/mol 1,95
    4 22120 g/mol 1,76
    5 21280 g/mol 1,61
    6 30810 g/mol 1,39
    7 34520 g/mol 1,35
  • Beispiel 12: poly(MAyIO-L-La-Bn-co-MMA)
  • Reaktionsgleichung
  • Figure DE102018129419A1_0036
    Figure DE102018129419A1_0037
  • Ansatz
  • Tabelle 18: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-L-La-Bn mit MMA im Verhältnis 1:1
    Substanz M / (g/mol) n / (mol) Äq. m / (g) ρ / (g/mL) V / (mL)
    MAyIO-L-La-Bn 248,28 0,0032 1,00 0,800 - -
    MMA 100,12 0,0032 1,00 0,322 0,94 0,34
    Benzol - - - 5,63 0,88 6,40
    DMPA 256,29 0,00022 5% wt 0,0561 - -
    Tabelle 19: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-L-La-Bn mit MMA im Verhältnis 1:2
    Substanz M / (g/mol) n/(mol) Äq. m / (g) ρ / (g/mL) V / (mL)
    MAyIO-L-La-Bn 248,28 0,0012 1,00 0,300 - -
    MMA 100,12 0,0024 2,00 0,242 0,94 0,26
    Benzol - - - 3,17 0,88 3,60
    DMPA 256,29 0,00011 5% wt 0,0274 - -
    Tabelle 20: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-L-La-Bn mit MMA im Verhältnis 2:1
    Substanz M / (g/mol) n / (mol) Äq. m / (g) ρ / (g/mL) V / (mL)
    MAyIO-L-La-Bn 248,28 0,0012 2,00 0,300 - -
    MMA 100,12 0,0006 1,00 0,060 0,94 0,06
    Benzol - - - 1,58 0,88 1,80
    DMPA 256,29 0,00007 5% wt 0,0180 - -
    Tabelle 21: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-L-La-Bn mit MMA im Verhältnis 1:1 mit AIBN als Initiator
    Substanz M / (g/mol) n / (mol) Äq. m / (g) ρ / (g/mL) V / (mL)
    MAyIO-L-La-Bn 248,28 4,43·10-3 1,00 1,100 - -
    MMA 100,12 4,43·10-3 1,00 0,4435 0,94 0,47
    Benzol 78,11 0,039 - 3,1152 0,88 3,54
    AIBN 164,21 3,75·10-4 5 wt% 0,0617 - -
  • Durchführung
  • Die Monomere MAylO-L-La-Bn und Methacrylsäuremethylester wurden über neutralem Aluminiumoxid gesäult und in einem Schlenkrohr vorgelegt. Anschließend wurde der Initiator, gelöst in Benzol hinzugegeben und das Rohr mit einem Septum verschlossen. Mit dieser Lösung wurde dreimal ein Freeze-Pump durchgeführt. Das Schlenkrohr wurde bei DMPA als Initiator für 14h vor eine UV-Lampe plaziert, bei AIBN als Initiator wurde es für 16h auf 70 °C erwärmt. Die Polymere wurden zweimal in eiskaltem Petrolether gefällt und an der Schlkennlk-Apparatur getrocknet.
  • Charakterisierung
  • Aussehen: farblose Feststoffe
  • Ausbeute:
    • poly(MAylO-L-La-Bn-co-MMA) 1:1 (DMPA): 0,951 g, 85%, Mn = 3130 g/mol, Đ = 1,95 poly(MAylO-L-La-Bn-co-MMA) 1:2 (DMPA): 0,455 g, 84%, Mn = 3130 g/mol, Đ = 1,83 poly(MAylO-L-La-Bn-co-MMA) 2:1 (DMPA): 0,323 g, 90%, Mn = 2750 g/mol, Đ = 1,63 poly(MAylO-L-La-Bn-co-MMA) 1:1 (AIBN): 1,523 g, 99%, Mn = 14480 g/mol, Đ = 2,42
      Figure DE102018129419A1_0038
  • 1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 0,66-1,20 (6H, Hf), 1,32-1,48 (3H, Hd), 1,62-2,08 (4H, He), 3,43-3,62 (3H, Hg), 4,85-5,07 (1H, Hc), 5,07-5,24 (2H, Hb), 7,28-7,41 (5H, Ha)
  • Beispiel 13: poly(MAyIO-D,L-La-Bn-co-MMA)
  • Reaktionsgleichung
  • Figure DE102018129419A1_0039
    Figure DE102018129419A1_0040
  • Ansatz
  • Tabelle 22: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-D,L-La-Bn mit MMA im Verhältnis 1:1
    Substanz M / (g/mol) n / (mol) Äq. m / (g) ρ / (g/mL) V / (mL)
    MAyIO-D,L-La-Bn 248,28 0,0032 1,00 0,800 - -
    MMA 100,12 0,0032 1,00 0,322 0,94 0,34
    Benzol - - - 5,63 0,88 6,40
    DMPA 256,29 0,00022 5% wt 0,0566 - -
    Tabelle 23: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-D,L-La-Bn mit MMA im Verhältnis 1:2
    Substanz M / (g/mol) n / (mol) Äq. m / (g) ρ / (g/mL) V / (mL)
    MAyIO-D,L-La-Bn 248,28 0,0012 1,00 0,300 - -
    MMA 100,12 0,0024 2,00 0,242 0,94 0,26
    Benzol - - - 3,17 0,88 3,60
    DMPA 256,29 0,00011 5% wt 0,0274 - -
    Tabelle 24: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-D,L-La-Bn mit MMA im Verhältnis 2:1
    Substanz M / (g/mol) n/(mol) Äq. m / (g) ρ / (g/mL) V / (mL)
    MAyIO-D,L-La-Bn 248,28 0,0012 2,00 0,300 - -
    MMA 100,12 0,0006 1,00 0,060 0,94 0,06
    Benzol 78,11 - - 1,58 0,88 1,80
    DMPA 256,29 0,00007 5% wt 0,0180 - -
    Tabelle 25: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-D,L-La-Bn mit MMA im Verhältnis 1:1 mit AIBN als Initiator
    Substanz M / (g/mol) n / (mol) Äq. m / (g) ρ / (g/mL) V / (mL)
    MAylO-D,L-La-Bn 248,28 4,43·10-3 1,00 1,100 - -
    MMA 100,12 4,43·10-3 1,00 0,4435 0,94 0,47
    Benzol 78,11 0,039 - 3,1152 0,88 3,54
    AIBN 164,21 3,75·10-4 5 wt% 0,0617 - -
  • Durchführung
  • Es wurde analog zur Synthese des Polymers MAylO-L-La-Bn-co-MMA vorgegangen.
  • Charakterisierung
  • Aussehen: farbloser Feststoff
  • Ausbeute:
    • poly(MAylO-D,L-La-Bn-co-MMA) 1:1 (DMPA): 0,809 g, 72%, Mn = 3200 g/mol, Đ = 1,78 poly(MAylO-D,L-La-Bn-co-MMA) 1:2 (DMPA): 0,434 g, 81%, Mn = 2830 g/mol, Đ = 1,69 poly(MAylO-D,L-La-Bn-co-MMA) 2:1 (DMPA): 0,333 g, 93%, Mn = 2330 g/mol, Đ = 1,74 poly(MAylO-D,L-La-Bn-co-MMA) 1:1 (AIBN): 1,533 g, 99%, Mn = 14990 g/mol, Đ = 2,46
    Figure DE102018129419A1_0041
  • 1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 0,64-1,07 (6H, Hf), 1,30-1,49 (3H, Hd), 1,62-2,08 (4H, He), 3,42-3,66 (3H, Hg), 4,85-5,06 (1H, Hc), 5,06-5,25 (2H, Hb), 7,23-7,46 (5H, Ha)
  • Beispiel 14: poly(MAyIO-Gly-Bn-co-MMA)
  • Reaktionsgleichungen
  • Figure DE102018129419A1_0042
    Figure DE102018129419A1_0043
  • Ansatz
  • Tabelle 26: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-Gly-Bn mit MMA im Verhältnis 1:1
    Substanz M / (g/mol) n / (mol) Äq. m / (g) ρ / (g/mL) V / (mL)
    MAyIO-Gly-Bn 234,25 0,0034 1,00 0,800 - -
    MMA 100,12 0,0034 1,00 0,342 0,94 0,36
    Benzol - - - 5,98 0,88 6,80
    DMPA 256,29 0,00022 5% wt 0,0575 - -
    Tabelle 27: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-Gly-Bn mit MMA im Verhältnis 1:2
    Substanz M / (g/mol) n / (mol) Äq. m / (g) ρ / (g/mL) V / (mL)
    MAyIO-Gly-Bn 234,25 0,00128 1 0,300 - -
    MMA 100,12 0,00256 2 0,256 0,94 0,272
    Benzol 78,11 0,0216 - 3,379 0,88 3,84
    DMPA 256,29 0,0001 5% wt 0,0278 - -
    Tabelle 28: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-Gly-Bn mit MMA im Verhältnis 2:1 mit AIBN als Initiator
    Substanz M / (g/mol) n / (mol) Äq. m / (g) ρ / (g/mL) V / (mL)
    MAyIO-Gly-Bn 234,25 0,00128 2 0,300 - -
    MMA 100,12 0,00064 1 0,064 0,94 0,068
    Benzol 78,11 0,0216 - 1,690 0,88 1,92
    DMPA 256,29 0,00007 5% wt 0,0182 - -
    Tabelle 29: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-Gly-Bn mit MMA im Verhältnis 1:1
    Substanz M / (g/mol) n / (mol) Äq. m / (g) ρ / (g/mL) V / (mL)
    MAylO-Gly-Bn 234,25 4,69·10-3 1,00 1,100 - -
    MMA 100,12 4,69·10-3 1,00 0,4695 0,94 0,50
    Benzol 78,11 0,042 - 3,300 0,88 -
    AIBN 164,21 3,82·10-4 5% wt - - -
  • Durchführung
  • Es wurde analog zur Synthese des Polymers MAylO-L-La-Bn-co-MMA vorgegangen.
  • Charakterisierung
  • Aussehen: farbloser Feststoff
  • Ausbeute:
    • poly(MAylO-Gly-Bn-co-MMA) 1:1 (DMPA): 0,896 g, 79%, Mn = 2790 g/mol, Ð = 1,87 poly(MAylO-Gly-Bn-co-MMA) 1:2 (DMPA): 0,391 g, 70%, Mn = 2680 g/mol, Ð = 1,66 poly(MAylO-Gly-Bn-co-MMA) 2:1 (DMPA): 0,336 g, 92%, Mn = 2760 g/mol, Ð = 1,77 poly(MAylO-Gly-Bn-co-MMA) 1:1 (AIBN): 1,460 g, 93%, Mn = 9800 g/mol, Ð = 2,63
      Figure DE102018129419A1_0044
  • 1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): 3 [ppm] = 0,61-1,26 (6H, He), 1,44-2,27 (4H, Hd), 3,43-3,68 (3H, Hf), 4,55-4,82 (2H, Hc), 5,09-5,26 (2H, Hb), 7,24-7,44 (5H, Ha)
  • Beispiel 15: poly(MAylO-L-La-Bn-co-EA)
  • Reaktionsgleichung
  • Figure DE102018129419A1_0045
  • Ansatz
  • Tabelle 30: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-L-La-Bn mit EA im Verhältnis 1:1
    Substanz M / (g/mol) n / (mol) Äq. m / (g) ρ / (g/mL) V / (mL)
    MAyIO-L-La-Bn 248,28 0,0048 1,00 1,20 - -
    Ethylacrylat 100,12 0,0048 1,00 0,48 0,92 0,53
    Benzol 78,11 0,1082 - 8,45 0,88 9,60
    DMPA 256,29 0,00033 5% wt 0,0840 - -
  • Durchführung
  • Die Monomere MAylO-L-La-Bn und Ethylacrylat wurden über neutralem Aluminiumoxid gesäult und in einem Schlenkrohr vorgelegt. Anschließend wurde der Initiator, gelöst in Benzol hinzugegeben und das Rohr mit einem Septum verschlossen. Mit dieser Lösung wurde dreimal ein Freeze-Pump durchgeführt und anschließend für 14h vor eine UV-Lampe platziert. Die Polymere wurden dreimal in eiskaltem Petrolether gefällt und an der Schlenk Apparatur getrocknet.
  • Charakterisierung
  • Aussehen: farbloser Feststoff
  • Ausbeute:
    • poly(MAylO-L-La-Bn-co-EA) : 1,448 g, 86%, Mn = 7830 g/mol, Ð = 2,35
    Figure DE102018129419A1_0046
  • 1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 0,78-1,02 (3H, Hf), 1,02-1,22 (3H, Hh), 1,28-1,45 (3H, Hd), 1,44-2,31 (5H, He), 3,80-4,12 (2H, Hg), 4,78-5,02 (1H, Hc), 5,02-5,23 (2H, Hb), 7,20-7,43 (5H, Ha)
  • Beispiel 16: poly(MAyIO-D,L-La-Bn-co-EA)
  • Reaktionsgleichung
  • Figure DE102018129419A1_0047
  • Ansatz
  • Tabelle 31: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-D,L-La-Bn mit EA im Verhältnis 1:1
    Substanz M / (g/mol) n / (mol) Äq. m / (g) ρ / (g/mL) V / (mL)
    MAyIO-D,L-La-Bn 248,28 0,0048 1,00 1,20 - -
    Ethylacrylat 100,12 0,0048 1,00 0,48 0,92 0,53
    Benzol 78,11 0,1082 - 8,45 0,88 9,60
    DMPA 256,29 0,00033 5% wt 0,0840 - -
  • Durchführung
  • Es wurde analog zur Synthese des Polymers MAylO-L-La-Bn-co-EA vorgegangen.
  • Charakerisierung
  • Aussehen: farbloser Feststoff
  • Ausbeute:
    • poly(MAylO-D,L-La-Bn-co-EA) : 1,234 g, 74%, Mn = 5930 g/mol, Ð = 2,15
      Figure DE102018129419A1_0048
  • 1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 0,79-1,00 (3H, Hf), 1,00-1,20 (3H, Hh), 1,25-1,46 (3H, Hd), 1,46-2,35 (5H, He), 3,76-4,11 (2H, Hg), 4,78-5,01 (1H, Hc), 5,01-5,20 (2H, Hb), 7,18-7,42 (5H, Ha)
  • Beispiel 17: poly(MAylO-Gly-Bn-co-EA)
  • Reaktionsgleichung
  • Figure DE102018129419A1_0049
  • Ansatz
  • Tabelle 32: Ansatztabelle für die Copolymerisation von MAylO-Gly-Bn mit EA im Verhältnis 1:1
    Substanz M / (g/mol) n / (mol) Äq. m / (g) ρ / (g/mL) V / (mL)
    MAyIO-Gly-Bn 234,25 0,0047 1,00 1,10 - -
    Ethylacrylat 100,12 0,0047 1,00 0,47 0,92 0,51
    Benzol 78,11 0,1059 - 8,27 0,88 9,4
    DMPA 256,29 0,00031 5% wt 0,0785 - -
  • Durchführung
  • Es wurde analog zur Synthese des Polymers MAylO-L-La-Bn-co-EA vorgegangen,
  • Charakterisierung
  • Aussehen: farbloser Feststoff
  • Ausbeute:
    • poly(MAylO-Gly-Bn-co-EA) : 1,197 g, 76%, Mn = 4680 g/mol, Ð = 2,28
    Figure DE102018129419A1_0050
  • 1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 0,73-1,03 (3H, He), 1,03-1,21 (3H, Hg), 1,24-2,38 (5H, Hd), 3,79-4,14 (2H, Hf), 4,48-4,82 (2H, Hc), 5,03-5,23 (2H, Hb), 7,21-7,45 (5H, Ha)
  • Beispiel 18: poly(MA-co-MMA)
  • Reaktionsgleichung
  • Figure DE102018129419A1_0051
  • Ansatz
  • Tabelle 33: Ansatztabelle für die Copolymerisation von Methacrylsäure mit Methylmethacrylat
    Substanz M / (g/mol) n / (mol) Äq. m / (g) ρ / (g/mL) V / (mL)
    Methacrylsäure 86,09 0,0174 1,00 1,50 1,02 1,47
    Methylmethacrylat 100,12 0,0174 1,00 1,74 0,92 1,89
    Benzol 78,11 0,3921 - 30,62 0,88 34,8
    DMPA 256,29 0,00063 5% wt 0,162 - -
  • Durchführung
  • Die Monomere Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester wurden über neutralem Aluminiumoxid gesäult. Anschließend wurden sie in einem Schlenkrohr vorgelegt und der Initiator, gelöst in Benzol hinzugegeben. Das Schlenkrohr wurde mit einem Septum verschlossen. Mit dieser Lösung wurde dreimal ein Freeze-Pump durchgeführt und anschließend für 14h vor eine UV-Lampe plaziert. Die Polymere wurden zweimal in eiskaltem Petrolether gefällt und an der Schlenk Apparatur getrocknet.
  • Charakterisierung
  • Aussehen: farbloser Feststoff
  • Ausbeute:
    • poly(MA-co-MMA): 3,166 g, 98%, eine Analyse mittels DMF-GPC war nicht möglich, da das Polymer auf der verwendeten Säule nicht nachgewiesen werden konnte.
    Figure DE102018129419A1_0052
  • 1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 0,61-1,21 (6H, Hc), 1,60-2,03 (4H, Hb), 3,48-3,59 (3H, Hd), 12,29-12,55 (1H, Ha)
  • Beispiel 19: poly(MA-co-EA)
  • Reaktionsgleichung
  • Figure DE102018129419A1_0053
  • Ansatz
  • Tabelle 34: Ansatztabelle für die Copolymerisation von Methacrylsäure mit Ethylacrylat
    Substanz M / (g/mol) n / (mol) Äq. m / (g) ρ / (g/mL) V / (mL)
    Methacrylsäure 86,09 0,0174 1,00 1,50 1,02 1,47
    Ethylacrylat 100,12 0,0174 1,00 1,74 0,94 1,85
    Benzol 78,11 0,3921 - 30,62 0,88 34,8
    DMPA 256,29 0,00063 5% wt 0,162 - -
  • Durchführung
  • Es wurde analog zur Synthese des Polymers MA-co-MMA vorgegangen
  • Charakterisierung
    • Aussehen: farbloser Feststoff
    • Ausbeute:
      • poly(MA-co-EA): 3,122 g, 96%, eine Analyse mittels GPC war nicht möglich
      Figure DE102018129419A1_0054
  • 1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 0,79-1,08 (3H, Hc), 1,10-1,24 (3H, He), 1,30-2,39 (5H, Hb), 3,84-4,16 (2H, Hd), 12,25-12,48 (1H, Ha)
  • Beispiel 20: RAFT-Polymerisation von poly(MAyIO-Gly-Bn-co-MMA)
  • Reaktionsgleichung
  • Figure DE102018129419A1_0055
  • Ansatz
  • Tabelle 35: Ansatztabelle für die RAFT-Polymerisation von MAylO-Gly-Bn mit Methylmethacrylat zum Erreichen eines Molekulargewichtes von 10 kg/mol
    Substanz M / (g/mol) n / (mol) Äq. m / (g) ρ / (g/mL) V / (mL)
    MAyIO-Gly-Bn 234,25 0,00085 1,00 0,2000 - -
    MMA 100,12 0,00085 1,00 0,0851 0,94 0,09
    Benzol 78,11 0,01960 - 1,5312 0,88 1,74
    AIBN 164,21 14·10-6 - 0,0002 - -
    2-Cyano-2-propyl dodecyl trithiocarbonat 345,63 2,8·10-5 - 0,0095 - -
    Tabelle 36: Ansatztabelle für die RAFT-Polymerisation von MAylO-Gly-Bn mit Methylmethacrylat zum Erreichen eines Molekulargewichtes von 20 kg/mol
    Substanz M / (g/mol) n / (mol) Äq. m / (g) ρ / (g/mL) V / (mL)
    MAyIO-Gly-Bn 234,25 0,00085 1,00 0,2000 - -
    MMA 100,12 0,00085 1,00 0,0851 0,94 0,09
    Benzol 78,11 0,01938 - 1,5136 0,88 1,72
    AIBN 164,21 7,3·10-7 - 0,0001 - -
    2-Cyano-2-propyl dodecyl trithiocarbonat 345,63 1,4·10-5 - 0,0049 - -
  • Durchführung
  • Die Monomere Methylmethacrylat und MAylO-Gly-Bn wurden über neutralem Aluminiumoxid ge- säult. Anschließend wurden sie in einem Schlenkrohr vorgelegt. Der Initiator AIBN und der RAFT-Agent 2-Cyano-2-propyl dodecyl trithiocarbonate wurden in Benzol gelöst und in das Schlenkrohr überführt. Das Schlenkrohr wurde mit einem Glasstopfen verschlossen und mit der Lösung dreimal ein Freeze-Pump durchgeführt. Die Lösung wurde für 4 Tage auf 70 °C erwärmt. Die gelbliche Lösung wurde zweimal in eiskaltem Petrolether gefällt und das Polymer an der Schlenk Apparatur getrocknet.
  • Charakterisierung
    • 10 kg/mol: 0,242 g, 86%, Mn = 5810 g/mol, Ð = 1,33, gelblicher Feststoff
    • 20 kg/mol: 0,275 g, 97% Mn = 10730 g/mol, Ð = 1,42, gelblicher Feststoff
    Figure DE102018129419A1_0056
  • Zuordnung der 1H-NMR Signale:
    • 10 kg/mol:
      • 1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 0,68-1,09 (172H, Hg), 1,13-1,33 (36H, Ha), 1,33-2,11 (104H, Hf), 3,23-3,29 (2H, Hb), 3,42-3,63 (81H, Hh), 4,56-4,79 (69H, He), 5,08-5,24 (72H, Hd), 7,25-7,43 (180H, Hc)
    • 20 kg/mol:
      • 1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 0,68-1,09 (445H, Hg), 1,13-1,33 (26H, Ha), 1,33-2,11 (260H, Hf), 3,23-3,29 (2H, Hb), 3,42-3,63 (225H, Hh), 4,56-4,79 (152H, He), 5,08-5,24 (161H, Hd), 7,25-7,43 (412H, Hc)
  • Beispiel 21: RAFT-Polymerisation von poly(MAyIO-L-La-Bn-co-MMA)
  • Reaktionsgleichung
  • Figure DE102018129419A1_0057
  • Ansatz
  • Tabelle 37: Ansatztabelle für die RAFT-Polymerisation von poly(MAylO-D,L-La-Bn) mit Methylmethacrylat zum Erreichen eines Molekulargewichtes von 10 kg/mol
    Substanz M / (g/mol) n / (mol) Äq. m/(g) ρ / (g/mL) V / (mL)
    MAyIO-L-La-Bn 248,28 0,0008 1,00 0,2000 - -
    MMA 100,12 0,0008 1,00 0,0807 0,94 0,09
    Benzol 78,11 0,0184 - 1,4432 0,88 1,64
    AIBN 164,21 1,4·10-6 - 0,0002 - -
    2-Cyano-2-propyl dodecyl trithiocarbonat 345,63 2,8·10-5 - 0,0097 - -
    Tabelle 38: Ansatztabelle für die RAFT-Polymerisation von MAylO-L-La-Bn mit Methylmethacrylat zum Erreichen eines Molekulargewichtes von 20 kg/mol
    Substanz M / (g/mol) n / (mol) Äq. m / (g) ρ / (g/mL) V / (mL)
    MAyIO-L-La-Bn 248,28 0,0008 1,00 0,2000 - -
    MMA 100,12 0,0008 1,00 0,0807 0,94 0,09
    Benzol 78,11 0,0184 - 1,4432 0,88 1,64
    AIBN 164,21 7,3·10-7 - 0,0001 - -
    2-Cyano-2-propyl dodecyl trithiocarbonat 345,63 1,4·10-5 - 0,0048 - -
  • Durchführung
  • Es wurde analog zur Synthese des Polymers MAylO-Gly-Bn-co-MMA nach RAFT vorgegangen
    Figure DE102018129419A1_0058
  • Charakterisierung
    • 10 kg/mol: 0,182 g, 65%, Mn = 4670 g/mol, Ð = 1,29, gelblicher Feststoff
    • 20 kg/mol: 0,264 g, 94%, Mn = 10930 g/mol, Ð = 1,34, gelblicher Feststoff
  • Zuordnung der 1H-NMR Signale:
    • 10 kg/mol:
      • 1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 0,67-1,08 (126H, Hg), 1,17-1,27 (21H, Ha), 1,27-1,48 (91H, Hi), 1,52-2,21 (85H, Hf), 3,21-3,30 (2H, Hb), 3,42-3,66 (58H, Hh), 4,86-5,05 (27H, He), 5,05-5,24 (53H, Hd), 7,25-7,41 (134H, Hc)
    • 20 kg/mol:
      • 1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 0,67-1,08 (317H, Hg), 1,17-1,27 (23H, Ha), 1,27-1,48 (194H, Hi), 1,52-2,21 (195H, Hf), 3,21-3,30 (2H, Hb), 3,42-3,66 (162H, Hh), 4,86-5,05 (56H, He), 5,05-5,24 (107H, Hd), 7,25-7,41 (280H, Hc)
  • Beispiel 22: Modifikationen am Polymer
  • Reaktionsgleichung
  • Figure DE102018129419A1_0059
  • Ansatz
  • Tabelle 39: Ansatztabelle für die Kupplung von poly(MA-co-MMA) mit Gly-Bn
    Substanz M / (g/mol) n / (mol) Äq. m / (g) p / (g/mL) V / (mL)
    poly(MA-co-MMA) 186,21 5,37·10-4 1,0 0,1000 - -
    Gly-Bn 166,17 8,05·10-4 1,5 0,1338 - -
    DIPC 126,20 8,05·10-4 1,5 0,1016 0,81 0,13
    DMAP 122,17 5,37·10-5 0,1 0,0066 - -
    Dioxan 88,11 5,84·10-2 - 5,1500 1,03 5,00
  • Durchführung
  • Das Polymer MA-co-MMA und DMAP wurden in einem 100 mL Rundkolben vorgelegt und in Dioxan gelöst. Anschließend wurde DMAP und Gly-Bn hinzugegeben. Der Kolben wurde für zwei Tage auf 70 °C erwärmt. Die entstandene Lösung wurde zweimal in eiskaltem Petrolether gefällt und an der Schlenk Apparatur getrocknet.
  • Charakterisierung
  • Aussehen: farbloser Feststoff Ausbeute:
    • Ausbeute:
      • poly(MAylO-Gly-Bn-co-MMA): 0,165 g, 92%, Mn = 5880 g/mol, Ð = 3,83
  • Das 1H-NMR-Spektrum und die Zuordnung entspricht der von poly(MAylO-Gly-Bn-co-MMA) in Schema 42.
  • Beispiel 23: Hydrierung
  • Reaktionsgleichung
  • Figure DE102018129419A1_0060
  • Ansatz
  • Tabelle 40: Ansatztabelle der Hydrierungen, der mit Benzyl geschützten Polymere
    Reaktion Substanz M / (g/mol) n / (mol) Äq. m / (g)
    1 poly(MAylO-L-La-Bn-co-MMA) (DMPA) Pd/C 348,40 2,7·10-3 1 0,9510
    166,42/12,0 - 20 wt% 0,2051
    2 poly(MAyIO-D,L-La-Bn-co-MMA) Pd/C 348,40 2,3·10-3 1 0,8090
    106,42/12,0 20 wt% 0,2099
    3 poly(MAylO-Gly-Bn-co-MMA) (DMPA) Pd/C 334,37 2,7·10-3 1 0,8960
    106,42/12,0 - 20 wt% 0,1911
    4 poly(MAylO-L-La-Bn-co-MMA) (AIBN) Pd/C 348,40 4,4·10-3 1 1,5230
    106,42/12,0 - 20 wt% 0,3067
    5 poly(MAylO-D,L-La-Bn-co-MMA) (AIBN) Pd/C 348,40 4,4·10-3 1 1,5330
    106,42/12,0 - 20 wt% 0,3094
    6 poly(MAylO-Gly-Bn-co-MMA) (AIBN) Pd/C 334,37 4,4·10-3 1 1,4600
    106,42/12,0 - 20 wt% 0,3077
    7 poly(MAylO-L-La-Bn-co-EA) (DMPA) Pd/C 348,40 4,2·10-3 1 1,4480
    106,42/12,0 - 20 wt% 0,2916
    8 poly(MAylO-D,L-La-Bn-co-EA) (DMPA) Pd/C 348,40 3,5·10-3 1 1,2340
    106,42/12,0 - 20 wt% 0,2468
    9 poly(MAylO-Gly-Bn-co-EA) (DMPA) Pd/C 334,37 3,6·10-3 1 1,1970
    106,42/12,0 - 20 wt% 0,2394
  • Das Molekulargewicht der Polymere bezieht sich auf die Wiederholungseinheit, der Palladium/Kohlenstoff-Katalysator besitzt einen Palladium-Anteil von 5 wt%.
  • Durchführung
  • Das Polymer wurde in 100 mL Ethylacetat gelöst und mit dem Pd/C-Katalysator in einen Druckreaktor überführt. Dieser wurde verschlossen und H2-Gas bis zu einem Druck von 40 bar eingeleitet. Die Lösung wurde für 4 Tage unter Rühren auf 40 °C erwärmt. Anschließend wurde der Reaktor vorsichtig geöffnet und die schwarze Flüssigkeit über eine Celite-Säule filtriert. Die farblose Flüssigkeit wurde unter vermindertem Druck eingeengt und an der Schlenk Apparatur getrocknet. Man erhält farblose porösere Feststoffe.
  • Charakterisierung
    • Aussehen: farblose Feststoffe
    • Ausbeuten: quantitativ
  • Figurenliste
    • 1 eine Apparatur zur Bestimmung der Löslichkeit von Polymeren als Funktion des pH-Wertes;
    • 2 das Ergebnis von Löslichkeitsmessungen an Eudragit® L 100 und hierzu analogen erfindungsgemäßen Polymeren in Diagrammform;
    • 3 das Ergebnis von Löslichkeitsmessungen an Eudragit® L 100-55 und hierzu analogen erfindungsgemäßen Polymeren in Diagrammform;
    • 4 die Freisetzung von Paracetamol aus mit Eudragit® L 100 und hierzu analogen Polymeren beschichteten Kapseln;
    • 5 die Freisetzung von Paracetamol aus mit Eudragit® L 100-55 und hierzu analogen Polymeren beschichteten Kapseln.
  • Beispiel 24: Löslichkeit
  • 2 und 3 zeigen die Messeregbnisse zur Löslichkeit von Polymeren des Typs Eudragit® L 100 und Eudragit® L 100-55 im Vergleich zu erfindungsgemäßen Polymeren in Form von Diagrammen. Neben den als Punkten wiedergebenen Messwerten zeigen die Diagramme Anpasskurven (Fitkurven), die jeweils auf einer pH-Wert abhängigen Funktion des Typs f ( pH ) = a ⋅ [ 2 + tanh ( pH − pK 1 / 2 c ) ]
    Figure DE102018129419A1_0061
    beruhen mit den anzupassenden Parametern a, pK1/2 und c. Hierbei entspricht pK1/2 dem pH-Wert, bei dem etwa 50% des jeweiligen Polymers solvatisiert ist. Im Weiteren ist in den Diagrammen für jede Anpasskurve ein Standardfehler σ angegeben, der als Wurzel des gemittelten Abweichungsquadrates zwischen der Anpasskurve und den Messwerten berechnet wird, gemäß der Beziehung: σ = 1 n ∑ i = 1 n [ T ( pH i ) − f ( pH i ) ] 2
    Figure DE102018129419A1_0062
    worin T(pHi) die bei pHi gemessene Transmission und n die Zahl der Messwerte bezeichnet.
  • Aus den in 2 und 3 wiedergebenen Messergebnissen zur Löslichkeit ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäßen Polymere im Vergleich zu Eudragit®-Polymeren des Typs L 100 und L 100-55 bei niedrigerem pH-Wert solvatisieren. So beträgt bei einem pH-Wert von 4,5 die Lichttransmission einer Eudragit® L 100 Suspension weniger als 20% im Vergleich zu 90% bis 100% für erfindungsgemäße Polymere des Typs MAylO-Gly-co-MMA, MAylO-L-La-co-MMA und MAylO-D,L-La-co-MMA. Ähnliches gilt für Eudragit® L 100-55 und erfindungsgemäße Polymere des Typs MAylO-Gly-co-EA, MAylO-L-La-co-EA und MAylO-D,L-La-co-EA.
  • Zu Vergleichszwecken haben die Erfinder mittels radikalischer Polymerisation außerdem zu Eudragit® L 100 und Eudragit® L 100-55 analoge, mit „L 100 analog“ und respektive „L 100-55 analog“ bezeichnete Polymere synthetisiert und deren Löslichkeit untersucht. Die Polymere des Typs „L 100 analog“ und „L 100-55 analog“ lösen sich bei geringfügig niedrigerem pH-Wert als die mittels anionischer Polymerisation hergestellten Eudragit®-Polymere. Das Lösungsverhalten der Polymere „L 100 analog“ und „L 100-55 analog“ ist vermutlich auf ein geringeres Molekulargewicht zurückzuführen.
  • Beispiel 25: Freisetzung von Paracetamol
  • 4 und 5 zeigen Messergebnisse für die Freisetzung des Wirkstoffs Paracetamol aus beschichteten Kapseln unter physiologischen Bedingungen, d.h. bei einer Temperatur von 37 °C, pH-Wert 2 im Zeitintervall 0-60 min und pH-Wert 6,5 für das Zeitintervall > 60 min. In den Diagrammen sind diskrete Messwerte bzw. Messpunkte sowie Anpasskurven wiedergegeben. Die Anpasskurven beruhen auf einer Funktion des gleichen Typs, wie vorstehend unter Beispiel 24 beschrieben, wobei als unabhängige Variable die Zeit anstelle des Ph-Wertes tritt.
  • Aus 4 und 5 ist ersichtlich, dass bei keinem der getesteten Kapselüberzüge in den ersten 60 Minuten bei einem pH-Wert von 2 Paracetamol freigesetzt wird. Im Weiteren zeigen die Messergebnisse, dass aus den mit erfindungsgemäßen Polymeren überzogenen Kapseln im Vergleich zu Eudragit® L 100 und Eudragit® L 100-55 der Wirkstoff Paracetamol um etwa 60 Minuten bzw. etwa 25 Minuten früher freigesetzt wird. Der geringere Zeitunterschied von etwa 25 Minuten bei der Freisetzung aus mit MAylO-Gly-co-EA, MAylO-L-La-co-EA und MAylO-D,L-La-co-EA überzogenen Kapseln im Vergleich zu Eudragit® L 100-55 ist darauf zurückzuführen, dass die Auflösung der betreffenden Polymere bei einem pH-Wert im Bereich von 4,0 bis 4,7 erfolgt (cf. Beispiel 24). Demgegenüber lösen sich die Polymere des Typs MAyIO-Gly-co-MMA, MAyIO-L-La-co-MMA und MAylO-D,L-La-co-MMA bereits bei einem pH-Wert im Bereich von 3,5 bis 3,7.
  • Liste der Abkürzungen
  • Die im Rahmen der vorliegenden Beschreibung verwendeten Abkürzungen haben die nachfolgend angegebene Bedeutung, wobei die Abkürzungen für Copolymere teilweise unter Voranstellung des Wortes „poly“ in Klammern gefasst sind, z.B. bezeichen die Abkürzungen „MAylO-Gly-Bn-co-EA“ und „poly(MAylO-Gly-Bn-co-EA)“ das gleiche Copolymer:
    • AIBN
    Azoisobutyronitril
    ATRP
    atom transfer radical polymerization
    Äq
    Äquivalente
    AS
    Acrylsäure-Rest (-CH[(C=O)-]CH2-)
    Ayl
    Acryloyl-Gruppe (CH2=CH-(C=O)-)
    AylO
    Acryloyloxy-Gruppe (CH2=CH-(C=O)-O-)
    AyIO-Gly-Bn
    2-Acryloyloxy-ethanoat-benzylester
    AylO-L-La-Bn
    (S)-2-Acryloyloxy-propionat-benzylester
    AyIO-D,L-La-Bn
    2-Acryloyloxy-propionat-benzylester
    AyIO-Gly-Bn-co-EA
    2-Acryloyloxy-ethanoat-benzyl-Ethylacrylat-Copolymer
    AyIO-L-La-Bn-co-EA
    (S)-2-Acryloyloxy-propionat-benzyl-Ethylacrylat-Copolymer
    AylO-D,L-La-Bn-co-EA
    2-Acryloyloxy-propionat-benzyl-Ethylacrylat-Copolymer
    AyIO-Gly-Bn-co-MMA
    2-Acryloyloxy-ethanoat-benzyl-Methylmethacrylat-Copolymer
    AyIO-L-La-Bn-co-MMA
    (S)-2-Acryloyloxy-propionat-benzyl-Methylmethacrylat-Copolymer
    AyIO-D,L-La-Bn-co-MMA
    2-Acryloyloxy-propionat-benzyl-Methylmethacrylat-Copolymer
    BHT
    Butylhydroxytoluol
    CFRP
    controlled free radical polymerization
    DBU
    1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene
    DIPC
    Diisopropylcarbodiimid
    D,L-La-Bn
    2-Hydroxypropionat-benzylester
    DMAP
    4-(N;N-Dimethylamino)pyridin)
    DMF
    N;N-Dimethylformamid
    DMPA
    2,2-Dimethoxy-2-phenylacetophenon
    DMSO
    Dimethylsulfoxid
    EA
    Ethylacrylat-Rest (-CH[(C=O)OCH2CH3]CH2-)
    EMA
    Ethylmethacrylat-Rest (-C(CH3)[(C=O)OCH2CH3]CH2-)
    EtAc
    Ethylacetat
    Gly-Bn
    Hydroxyethanoat-benzylester
    GPC
    Gel-Permeations-Chromatographie
    L-La-Bn
    (S)-2-Hydroxypropionat-benzylester
    MA
    Methylacrylat-Rest (-CH[(C=O)OCH3]CH2-)
    MA-co-MMA
    Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer
    MA-co-EA
    Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer
    MAS
    Methacrylsäure-Rest (-C(CH3)[(C=O)-]CH2-)
    MAyl
    Methacryloyl-Gruppe (CH2=C(CH3)-(C=O)-)
    MAyIO
    Methacryloyloxy-Gruppe (CH2=C(CH3)-(C=O)-O- )
    MAyIO-Gly-Bn
    2-Methacryloyloxy-ethanoat-benzylester
    MAyIO-L-La-Bn
    (S)-2-Methacryloyloxy-propionat-benzylester
    MAyIO-D,L-La-Bn
    2-Methacryloyloxy-propionat-benzylester
    MAyIO-Gly-Bn-co-EA
    2-Methacryloyloxy-ethanoat-benzyl-Ethylacrylat-Copolymer
    MAyIO-L-La-Bn-co-EA
    (S)-2-Methacryloyloxy-propionat-benzyl-Ethylacrylat-Copolymer
    MAyIO-D,L-La-Bn-co-EA
    2-Methacryloyloxy-propionat-benzyl-Ethylacrylat-Copolymer
    MAyIO-Gly-Bn-co-MMA
    2-Methacryloyloxy-ethanoat-benzyl-Methylmethacrylat-Copolymer
    MAyIO-L-La-Bn-co-MMA
    (S)-2-Methacryloyloxy-propionat-benzyl-Methylmethacrylat-Copolymer
    MAyIO-D,L-La-Bn-co-MMA
    2-Methacryloyloxy-propionat-benzyl-Methylmethacrylat-Copolymer
    MMA
    Methylmethacrylat-Rest (-C(CH3)[(C=O)OCH3]CH2-)
    RAFT
    reversible addition fragmentation chain transfer polymerization
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind unter dem Begriff „radikalische Polymerisation“ Methoden, wie freie radikalische Polymerisation, „controlled free radical polymerization“ (CFRP), reversible addition fragmentation chain transfer polymerization“ (RAFT) und „atom transfer radical polymerization“ (ATRP) subsumiert.
  • Die erfindungsgemäßen Copolymere können sowohl statistische Copolymere als auch BlockCopolymere sein. Dementsprechend umfasst die IUPAC-konforme Bezeichnung „-co-“ in den Polymer-Strukturformeln der vorliegenden Erfindung die IUPAC-konformen Bezeichnungen „-stat-“ und „-block-“.
  • Messverfahren
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden die Gewichte und Gewichtsverteilungen der erzeugten Copolymere mittels Gelpermeationschromatographie (GPC bzw. SEC) in Dimethylformamid (DMF) bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 30 °C, Normaldruck (985-1010 hPa) und typischer Luftfeuchte (40-100 %rH) (Quelle: Messstation Institut für Physik der Atmosphäre, Johannes Gutenberg-Universität Mainz) bestimmt.
  • Alle Chemikalien und Lösungsmittel wurden, sofern nicht gesondert angegeben, von kommerziellen Anbietern (Acros, Sigma-Aldrich, Fisher Scientific, Fluka, Riedel-de-Haën, Roth) bezogen und - abgesehen von Trocknung der Lösungsmittel und Monomere - ohne weitere Reinigung verwendet. Deuterierte Lösungsmittel wurden von der Firma Deutero GmbH (Kastellaun, Deutschland) bezogen.
  • Gelpermentationschromatographie (GPC bzw. SEC)
  • GPC- bzw. SEC-Messungen wurden gemäß DIN 55672-3 2016-01 bei einer Temperatur von 25 bis 30 °C auf einem HPLC-System des Typs Agilent 1100 mit Brechnugsindex-Detektor (RI-Detektor Agilent 2160 Infinity), UV-Detektor (275 nm), Online-Viskosimeter und einem SDV-Säulensatz (SDV 103, SDV 105, SDV 106) der Polymer Standard Service GmbH (nachfolgend als PSS bezeichnet) durchgeführt. Als Lösungsmittel für die zu analysierenden Polymere und als Eluent mit einem Volumenstrom von 1 ml·min-1 diente Dimethylformamid (DMF). Die zu analysierenden, in DMF gelösten Polymere wurden mittels eines Autosamplers des Typs Waters 717 plus in die GPC-Säule injiziert. Die Kalibrierung erfolgte anhand von Polystyrol-Standards von PSS. Die Elugramme wurden mithilfe der Software PSS WinGPC Unity von PSS ausgewertet.
  • NMR-Spektroskopie
  • 1H- und 13C-NMR-Spektren wurden auf einem Avance II 400 (400 MHz, 5 mm BBFO-Kopf mit z-Gradient und ATM) der Firma Bruker aufgenommen mit einer Frequenz von 400 MHz (1H) bzw. 101 MHz (13C) aufgenommen. Für kinetische In-situ-1H-NMR Messungen wurde ein mit einem 5 mm BBFO-SmartProbe Sensor (Z-Gradientensonde), ATM und SampleXPress 60-Autosampler ausgestattetes Bruker Avance III HD 400 Spektrometer verwendet. Die chemischen Verschiebungen sind in ppm angegeben und beziehen sich auf das Protonensignal des deuterierten Lösungsmittels.
  • Löslichkeit und Wirkstofffreisetzung
  • Die Löslichkeit erfindungsgemäßer sowie bekannter Polymere der Eudragit®-Klasse wird mittels optischer Transmissionsmessungen bei einer Temperatur von 37°C bestimmt. Hierzu wird das jeweils zu untersuchende Polymer in einer Konzentration von 5 mg/mL in einem basischen NaOH-gepufferten Bad gelöst bzw. suspendiert und der pH-Wert mittels Titration von 0,1 M HCI-Lösung schrittweise gesenkt. Bei Erniedrigung des pH-Wertes wird das Polymer protoniert und fällt aus, wodurch der Licht gestreut und abgeschwächt wird.
  • Die für die Messung der Löslichkeit verwendete Apparatur ist in 1 schematisch dargestellt. Die Polymerlösung bzw. -suspension befindet sich in einem mit einem Deckel verschlossenen und mithilfe von Peltier-Elementen auf 37 °C temperierten Glasbehälter. In dem Glasbehälter bzw. in der Polymersuspension ist ein Magnetrührer angeordnet, der mithilfe eines Magnetantriebs rotiert wird. Ein von einer Lichtquelle emittierter Lichtstrahl tritt durch die Wände des Glasbehälters und die dazwischen befindliche Polymersuspension und trifft auf einen fotoelektrischen Sensor, wie beispielsweise eine Fotodiode, mit dem die transmittierte Intensität des Lichtstrahls gemessen wird. Im Weiteren umfasst die Apparatur einen, in 1 nicht gezeigten Vorlagebehälter für HCl, der über eine Leitung mit dem Innenraum des Glasbehälters verbunden ist. In der Leitung ist ein, in 1 nicht gezeigtes Dosier- bzw. Titrierventil angeordnet, mit dem die der Polymersuspension pro Zeiteinheit zugeführte Menge an HCl geregelt wird. Die optische Transmissionsmessung wird mithilfe eines Jasco V-640 Spektrophotometers durchgeführt.
  • Im Weiteren werden Paracetamol-haltige Kapseln mit erfindungsgemäßen Polymeren sowie Eudragit® L 100 und Eudragit® L 100-55 beschichtet und die Freisetzung von Paracetamol unter Simulation der physiologischen Bedingungen im Magen-Darm-Trakt untersucht. Die für die Simulation verwendete Apparatur - wie beispielweise von der Firma Erweka GmbH erhältlich - entspricht der Apparatur 1 des europäischen Arzneibuch. Zu vorgegebenen Zeitpunkten werden festgelegte, im Vergleich zu dem Inhalt des Testbehälters vernachlässigbar kleine Flüssigkeitsmengen entnommen und die Paracetamolkonzentration bei einer Wellenlänge von 243 nm photometrisch bestimmt.
  • Mehrere Paracetamol-haltige Kapseln mit identischer Form werden jeweils mit einer Beschichtung aus Eudragit® L 100 und Eudragit® L 100-55 sowie den erfindungsgemäßen Polymeren des Typs MAyIO-Gly-co-MMA, MAyIO-L-La-co-MMA, MAylO-D,L-La-co-MMA, MAylO-Gly-co-EA, MAylO-L-La-co-EA und MAylO-D,L-La-co-EA überzogen. Im Rahmen einer Versuchsreihe wird die Viskosität der jeweiligen Polymerlösung derart eingestellt, dass das Flächengewicht der Beschichtung bzw. die Gewichtszunahme der Kapseln durch die Beschichtung mit einer Genauigkeit von ±3% übereinstimmt.
  • Jeweils drei bis vier, mit einem der zu untersuchenden Polymere überzogene Kapseln werden in 900 ml einer Testlösung mit einem pH-Wert von 2 eingebracht. Über einen Zeitraum von 60 Minuten wird die Testlösung mit den Kapseln unter Beibehaltung des pH-Wertes 2 und einer Temperatur von 37 °C gerührt, um das saure Milieu des Magens zu simulieren. Anschließend wird der pH-Wert durch Austausch der Testlösung durch Phosphatpuffer auf 6,5 angehoben.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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  • Zitierte Patentliteratur
    • DE 102005010108 A1 [0003]
    • EP 2679216 B1 [0004]
    • WO 2015/000970 A1 [0005]
    • DE 69510190 T2 [0006]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • Cole, E. T.; Scott, R. A.; Connor, A. L.; Wilding, I. R.; Petereit, H.-U.; Schminke, C.; Beckert, T.; Cadé, D. International Journal of Pharmaceutics 2002, 231 (1), 83-95 [0011]
    • DOI: 10.1016/50378-5173(01)00871-7 [0011]
    • Al-Gousous, J.; Amidon, G. L.; Langguth, P. Molecular pharmaceutics 2016, 13 (6), 1927-1936 [0011]
    • DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.6b00077 [0011]
    • Liu, F.; Basit, A. W. Journal of controlled release : official journal of the Controlled Release Society 2010, 147 (2), 242-245 [0011]
    • DOI: 10.1016/j.jconrel.2010.07.105 [0011]
    • DIN 55672-3 2016-01 [0099]

Claims (11)

  1. Copolymer mit der Struktur poly(MAx-co-[AS-(O-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z), poly(MMAx-co-[AS-(O-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z) , poly(EAx-co-[AS-(O-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z) , poly(EMAx-co-[AS-(0-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z), poly(MAx-co-[AS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z) , poly(MMAx-co-[AS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z), poly(EAx-co-[AS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z) , poly(EMAx-co-[AS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z), poly(MAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z) , poly(MMAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z), poly(EAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z) , poly(EMAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z), poly(MAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z), poly(MMAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z) , poly(EAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z),oder poly(EMAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z) , worin MA = Methylacrylat-Rest (-CH[(C=O)OCH3]CH2-), MMA = Methylmethacrylat-Rest (-C(CH3)[(C=O)OCH3]CH2-), EA = Ethylacrylat-Rest (-CH[(C=O)OCH2CH3]CH2-), EMA = Ethylmethacrylat-Rest (-C(CH3)[(C=O)OCH2CH3]CH2-); AS = Acrylsäure-Rest (-CH[(C=O)-]CH2-), MAS = Methacrylsäure-Rest (-C(CH3)[(C=O)-]CH2-); R = -CH2(C=O)-, R = -CH(CH3)(C=O)-, R = -CH(CH2CH3)(C=O)-, R = -C(CH3)2(C=O)-, R = -C(CH3)(COCH3)(C=O)-, R = -CH(Ph)(C=O)-, R = -CH[(CH2)2SCH3](C=O)-, R =-CH(CH2COOH)(C=O)-, R =-CH(COOH)(C=O)-, R =-C(CH2COOH)2(C=O)-, R =-CH(COOH)CH(CH2COOH)(C=O)- oder R =-CH(COOH)(CHOH)(C=O)-; n eine ganze Zahl mit 1 ≤ n ≤ 20 ist und x, y, z die relativen molaren Anteile der Monomereinheiten mit 1 ≤ x ≤ 20 , 1 ≤ y ≤ 20 und 0 ≤ z ≤ 0,5·y bezeichnen.
  2. Copolymer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass es die Struktur poly(MA1-co-[MAS-O-R-OH]1) , poly(MA2-co-[MAS-O-R-OH]1), poly(MA1-co-[MAS-O)-R-OH]2) , poly(MMA1-co-[MAS-O-R-OH]1) , poly(MMA2-co-[MAS-O-R-OH]1) oder poly(MMA1-co-[MAS-O-R-OH]2) hat.
  3. Copolymer nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet dass R = -CH2(C=O)- oder R = -CH(CH3)(C=O)- ist.
  4. Copolymer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet dass es eine eine molare Masse Mw mit 10000 g·mol-1 ≤ Mw ≤ 500000 g·mol-1 hat.
  5. Copolymer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet dass es eine Polydispersität M w/M n ≤ 3 , M w/M n ≤ 2,5 , M w/M n ≤ 2 , M w/M n ≤ 1,8 oder M w/M n ≤ 1,6 aufweist.
  6. Verwendung eines Copolymers nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 in einer galenischen Formulierung oder zur Beschichtung von Tabletten oder Kapseln.
  7. Verfahren zur Herstellung eines Copolymers, umfassend die Schritte (a) Verestern einer α-Hydroxycarbonsäure, gewählt aus der Gruppe, umfassend Hydroxyethansäure, 2-Hydroxypropansäure, 2-Hydroxybutansäure, 2-Hydroxyisobutansäure, 2-Hydroxy-2-methyl-3-oxobutansäure, Phenyl-hydroxyethansäure, 2-Hydroxy-4-methylthiobutansäure, 2-Hydroxybutan-1,4-disäure, 2-Hydroxypropan-disäure, 2-Hydroxypropan-1,2,3-tricarbonsäure, Hydroxypropan-1,2,3-tricarbonsäure oder 2,3-Dihydroxybutan-disäure mit Struktur OH-R-OH mit R = -CH2(C=O)-, R = -CH(CH3)(C=O)-, R = -CH(CH2CH3)(C=O)-, R = -C(CH3)2(C=O)-, R = -C(CH3)(COCH3)(C=O)-, R = -CH(Ph)(C=O)-, R = -CH[(CH2)2SCH3](C=O)-, R = -CH(CH2COOH)(C=O)-, R = -CH(COOH)(C=O)-, R = -C(CH2COOH)2(C=O)-, R = -CH(COOH)CH(CH2COOH)(C=O)- oder R = -CH(COOH)(CHOH)(C=O)-; mit Acrylsäure ((CH2)HC-COOH ) oder Methacrylsäure ((CH2)(CH3)C-COOH) zu einer Verbindung mit Struktur Ayl-O-R-OH oder (la) MAyl-O-R-OH (IIa) worin „Ayl“ = Acryloyl ((CH2)HC-CO-) und „MAyl“ = Methacryloyl ((CH2)(CH3)C-CO-) ist; (b) optional ein- oder mehrfache Veresterung der in Schritt (a) erhaltenen Verbindung (la) oder (IIa) mit einer α-Hydroxycarbonsäure, um eine Verbindung der Struktur Ayl-(O-R)m-OH (Ib) oder MAyl-(O-R)m-OH (IIb) mit 2 ≤ m ≤ 20 zu erhalten; (c) Konjugation der in Schritt (a) oder (b) erhaltenen Verbindung (Ia), (Ib), (IIa) oder (IIb) mit einer Schutzgruppe P, um eine Verbindung der Struktur Ayl-(O-R)n-OP (Ic) oder MAyl-(O-R)n-OP (IIc) mit 1 ≤ n ≤ 20 zu erhalten; (d) optional Konjugation von Acrylsäure oder Methacrylsäure mit der Schutzgruppe P, um geschützte Acrylsäure ((CH2)HC-COOP) oder geschützte Methacrylsäure ((CH2)(CH3)C-COOP) zu erhalten; (e) Polymerisation der Verbindung (Ic) oder (IIc) in einem relativen molaren Anteil y mit Methylacrylat, Methylmethacrylat, Ethylacrylat oder Ethylmethacrylat in einem relativen molaren Anteil x sowie optional mit geschützter Acrylsäure oder geschützter Methacrylsäure in einem relativen molaren Anteil z zu einem Copolymer des Typs poly(MAx-co-[AS-(O-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z) , poly(MMAx-co-[AS-(O-R)n-OP]y-CO-[AS-OP]z) , poly(EAx-co-[AS-(O-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z) , poly(EMAx-co-[AS-(O-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z), poly(MAx-co-[AS-(O-R)n-OP]y-CO-[MAS-OP]z) , poly(MMAx-co-[AS-(O-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z), poly(EAx-co-[AS-(O-R)n-OP]y-CO-[MAS-OP]z) , poly(EMAx-co-[AS-(O-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z), poly(MAx-co-[MAS-(O-R)n-OP]y-CO-[AS-OP]z) , poly(MMAx-co-[MAS-(O-R)n-OP]y-CO-[AS-OP]z), poly(EAx-co-[MAS-(O-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z) , poly(EMAx-co-[MAS-(O-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z), poly(MAx-co-[MAS-(O-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z), poly(MMAx-co-[MAS-(O-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z, poly(EAx-co-[MAS-(O-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z), oder poly(EMAx-co-[MAS-(O-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]2) , worin MA = Methylacrylat-Rest (-CH[(C=O)OCH3]CH2-), MMA = Methylmethacrylat-Rest (-C(CH3)[(C=O)OCH3]CH2-), EA = Ethylacrylat-Rest (-CH[(C=O)OCH2CH3]CH2-), EMA = Ethylmethacrylat-Rest (-C(CH3)[(C=O)OCH2CH3]CH2-); AS = Acrylsäure-Rest (-CH[(C=O)-]CH2-), MAS = Methacrylsäure-Rest (-C(CH3)[(C=O)-]CH2-); 1 ≤ x ≤ 20 , 1 ≤ y ≤ 20 und 0 ≤ z ≤ 0,5·y ist; und (f) Entschützen und Hydrolysieren des in Schritt (e) erhaltenen Copolymers, um ein Copolymer des Typs poly(MAx-co-[AS-(O-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z), poly(MMAx-co-[AS-(O-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z), poly(EAx-co-[AS-(O-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z), poly(EMAx-co-[AS-(O-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z), poly(MAx-co-[AS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z), poly(MMAx-co-[AS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z), poly(EAx-co-[AS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z), poly(EMAx-co-[AS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z), poly(MAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z), poly(MMAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z), poly(EAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z), poly(EMAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z) poly(MAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z), poly(MMAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z), poly(EAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z), oder poly(EMAx-co-[MAS-(O-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z) zu erhalten.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (e) eine radikalische Polymerisation ausgeführt wird.
  9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (e) eine RAFT-Polymerisation (reversible addition fragmentation chain transfer polymerization) unter Einsatz eines Kettentransferreagenzes ausgeführt wird.
  10. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Entschützung und Hydrolysierung in Schritt (f) unter Einsatz eines Katalysators ausgeführt wird.
  11. Copolymer das nach einem Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 7 bis 10 herstellbar ist.
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