ES2600856T3 - Partículas cristalinas orgánicas en bloque recubiertas con micelas - Google Patents
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Abstract
Una partícula cristalina orgánica recubierta de al menos 10 micelas que comprenden en sí mismas un copolímero en bloque AB que comprende (i) un primer bloque A hidrófobo, que comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en un homopolímero de un monómero de acrilato o alquilacrilato; un copolímero que comprende dos o tres monómeros diferentes seleccionados de monómeros de acrilato o alquilacrilato; un homopolímero de un monómero de un derivado estirénico; un copolímero que comprende dos monómeros diferentes seleccionados de monómeros de derivados estirénicos; un homopolímero de un monómero de alqueno o dieno; un copolímero que comprende dos monómeros diferentes seleccionados de monómeros de alqueno y dieno; un homopolímero de un monómero heterocíclico; y un copolímero en gradiente o bloque aleatorio alternante que comprende monómeros seleccionados de monómeros de acrilato, monómeros de alquilacrilato, monómeros de derivados estirénicos, monómeros de alqueno y monómeros de dieno; y (ii) un segundo bloque hidrófobo B o un bloque hidrófilo B que tiene diferente afinidad que el bloque A por el medio líquido en el cual los copolímeros AB están dispersos de forma tal que se formen micelas.
Description
4acrilato; más preferiblemente metacrilato), monómeros de derivados estirénicos, monómero de alqueno, monómeros de dieno y monómeros heterocíclicos; y
(ii) un segundo bloque B hidrófobo o un bloque B hidrófilo que tiene diferente afinidad que el bloque A por el medio líquido en el cual los copolímeros AB están dispersos de forma tal que se formen micelas.
En toda la descripción de la presente invención, las referencias a grupos y restos alquilo y alquileno se refieren a versiones de cadena recta o ramificada.
Preferiblemente, cualquiermonómero de acrilato o alquilacrilato es, independientemente, de fórmula A’
Fórmula A’
10 en donde R es H o una cadena de alquilo C1 a C4; Z es O, un derivado de fósforo [preferiblemente PH3] o un derivado de nitrógeno [preferiblemente NH]; R’ se selecciona del grupo que comprende: alquilo C1 a C18; alquilaminoalquileno que contiene de 1 a 18 átomos de carbono (preferiblemente de 2 a 18 átomos de carbono); alcoxialquileno que contiene de 1 a 18 átomos de carbono (preferiblemente de 2 a 18 átomos de carbono); dihidroxialquilo C1a C18; sililalquilo C1a C18; epoxi alquilo C1a C18; fosforilo; fosforilalquilo C1a C18; un monómero de
15 fosfonato de vinilo o ácido fosfórico; y un metacrilato que tiene al menos una función reticulable o una unidad UV o de respuesta térmica; donde cada grupo alquilo o alquileno es, independientemente, fluorado o no fluorado.
Preferiblemente, cualquiermonómero de derivado estirénico es, independientemente, de fórmula B’
Fórmula B’
20 en donde R es H o un grupo alquilo C1a C4; y R1,R2, R3, R4y R5son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C1a C8o un átomo de halógeno [preferiblemente cloro o flúor]. Preferiblemente, cualquiermonómero de alqueno o dieno es, independientemente, de fórmula Cao Cb
Fórmula Ca Fórmula Cb
25 en donde R1, R2, R3y R4son cada uno independientemente seleccionados de H y alquilo C1a C4(preferiblemente R1, R3 y R4son cada uno H; y R2 es H o alquilo C1a C4). Preferiblemente,cualquier monómero heterocíclico es, independientemente, de fórmula Da, Db, Dco Dd
n n
O
Fórmula Da Fórmula Db Fórmula Dc Fórmula Dd
en donde n es de 1 a 7, m es de 0 a 5 y p es de 1 a 7; R es H o un grupo alquilo C1a C8; yX es O, N o S.
La relación de los monómeros en cada bloque de copolímero en bloque AB es tal que la fracción en peso de los agentes del bloque A (hidrófobo) y los agentes del bloque B (hidrófobo o hidrófilo) conduce a la formación de aglomerados organizados, tales como micelas. El número de monómeros que comprenden el copolímero en bloque
5 AB es: preferiblemente de 5 a 250 unidades de A; más preferiblemente de 10 a 200 unidades de A; y más preferiblemente de 15 a 150 unidades de A; y, de la misma manera, preferiblemente de 5 a 250 unidades de B; más preferiblemente de 10 a 200 unidades de B;y más preferiblemente de 15 a 150 unidades de B.
Un monómero alquilacrílico o de acrilato adecuado de Fórmula A’ es aquel en el que Z es O; y R’ es un grupo alquilo C1 a C18 (más preferiblemente un grupo alquilo C1 a C8); otro monómero adecuado de Fórmula A’ es proporcionado
10 por la Fórmula 1:
Fórmula 1 donde n es 1 a 17, más preferiblemente 1 a 8. Un monómero alquilacrílico o de acrilato fluorado adecuado de Fórmula A’ es aquel en el que Z es O; y R’ es un
15 grupo alquilo fluorado; otro monómero adecuado de Fórmula A’ es proporcionado por la Fórmula 2:
Fórmula 2
donde n es 1 a 6 y la cadena es lineal o no lineal, más preferiblemente 1 o 2; m es 0 a 7 y la cadena es lineal o no lineal, x es 0 a 2 e y es 3-x.
20 Un monómero alquilacrílico o de acrilato adecuado para la Fórmula A’ es aquel en el que Z es O; y R’ es un grupo alquilaminoalquilo que contiene hasta dieciocho átomos de carbono. Otro monómero adecuado de Fórmula A’ es proporcionado por la Fórmula 3:
Fórmula 3
25 donde R1 y R2 son cada independientemente H, un grupo alquilo C1 a C6; fenilo; bencilo o ciclohexilo; y n es de 1 a 17; más preferiblemente, R1 y R2son cada uno metilo y n es de 1 a 5.
Un monómero alquilacrílico o de acrilato adecuado para la Fórmula A’ es aquel en el que Z es O; y R’ es un grupo hidroxialquilo que contiene hasta 18 átomos de carbono. Otro monómero adecuado de Fórmula A’ es proporcionado por la Fórmula 4a o 4b:
OH O
O
n x yOH
H3C 5 x = 0 a 16,y = (0 a 16)-x Fórmula 4a Fórmula 4b donde n es 1 a 18 y la cadena es lineal o no lineal (más preferiblemente n es de 1 a 4) yx e y son cada uno 0 a 16, más preferiblemente 0 a 6.De forma adecuada, para la Fórmula 4b, x = 0 a 16; y = 0 a 16; y x + y≤ 16. Un monómero alquilacrílico o de acrilato adecuado para la Fórmula A’ es cuando Z es O; y R’ comprende un grupo 10 dihidroxialquilo. Otro monómero adecuado de Fórmula A’ es proporcionado por la Fórmula 5a o 5b:
x = 0 a 17,y = (0 a 17)-x x = 0 a 16,y = (0 a 16)-x
Fórmula 5a Fórmula 5b
donde x e y son cada uno 0 a 17 en la Fórmula 5a o 0 a 16 en la Fórmula 5b; más preferiblemente x e y son cada
15 uno 0 a 7 en la Fórmula 5a o 0 a 6 en la Fórmula 5b (y la cadena puede ser lineal o no lineal). De forma adecuada, para la Fórmula 5a,x=0 a 17;y=0 a 17;yx+y≤ 17. De forma adecuada, para la Fórmula 5b, x = 0 a 16; y = 0 a 16; y x + y ≤ 16.
Un monómero alquilacrílico o de acrilato adecuado para la Fórmula A’ es cuando Z es O; y R’ es un grupo sililalquilo C1 a C17. Otro monómero adecuado de Fórmula A’ es proporcionado por la Fórmula 6a o 6b:
O Si(OR1)3
O
O n x
ySi(OR1)3 H3C
20 x = 0 a 16, y = (0 a 16)-x Fórmula 6a Fórmula 6b donde R1es H o alquilo C1a C4yx e y son cada uno de 0 a 16, preferiblemente de 1 a 6. De forma adecuada, para la Fórmula 6b, x = 0 a 16;y = 0 a 16;yx + y≤ 16. 25 Un monómero alquilacrílico o de acrilato adecuado para la Fórmula A’ es cuando Z es O; y R’ es un grupo epoxialquilo. Otro monómero adecuado de Fórmula A’ es proporcionado por la Fórmula 7a o 7b:
5
10
15
20
25
30
donde x e y son cada uno de 0 a 16, preferiblemente de 0 a 6. De forma adecuada, para la Fórmula 7b, x = 0 a 16;y
= 0 a 16; y x + y≤ 16. Un monómero adecuado de Fórmula A’ es cuando Z es O; y R’ es un grupo fosforilo o fosforilalquilo. Otro monómero adecuado de Fórmula A’ es proporcionado por la Fórmula 8a u 8b:
O
OR1 O imagen22 imagen23 n
OR1 O R1O P OR1
O
Fórmula 8a Fórmula 8b
donde cada R1es independientemente H o alquilo C1a C6, preferiblemente H o metilo.
Monómeros adecuados de Fórmula B’ son α metilestireno,
independientemente seleccionados de estireno,2-metilestireno, 4-metilestireno, 2,4-dimetilestireno, 2,4,6-trimetilestireno, 4-isopropilestireno, 2-fluoroestireno, 3fluoroestireno, 4-fluoroestireno, 2,6-difluoroestireno, 2,3,4,5,6-pentafluoroestireno, 2-cloroestireno, 3-cloroestireno, 4-cloroestireno y 2,6-dicloroestireno yotros aromáticos vinilo sustituidos.
Monómeros adecuados de Fórmula Ca o Cb son independientemente seleccionados de etileno, propileno, butileno, butadieno e isopreno.
Monómeros adecuados de Fórmula Da o Db o Dc o Dd son independientemente seleccionados de óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno y monómeros de tipo caprolactona (tales como ε-caprolactona o γ-butirolactona,láctido, oxiran-2-ona, 1,3-dioxolano y caprolactama).
Cuando elBloqueBeshidrófobo,puede comprenderunoo más monómeros, independientemente seleccionados de los monómeros definidos anteriormente. Se elige un Bloque B que tenga afinidad diferente por el medio líquido que el Bloque A.Las estructuras presentadas para el Bloque A pueden aplicarse para el Bloque B siempre que el Bloque A y el B sean diferentes entre sí.
Cuando el Bloque B es hidrófilo, pueden emplearse una serie de químicos para el componente B hidrófilo, todos los cuales deben ser solubles en agua; los ejemplos pueden seleccionarse del grupo que comprende:
monómeros, oligómeros, prepolímeros o copolímeros orgánicos hidrófilos derivados de alcohol vinílico, Nvinilpirrolidona, N-vinil lactama, acrilamida, amida, ácido estirenosulfónico, combinaciones de vinilbutiral y Nvinilpirrolidona, ácido metacrílico, ácido acrílico, éter de vinilmetilo, haluro de vinilpiridilio, melamina, anhídrido maleico/éter vinílico de metilo, vinilpiridina, etilenóxido, etilenimina de etilenóxido, glicol, acetato vinílico, acetato de vinilo/ácido crotónico, metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetiletilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato de celulosa, nitrato de celulosa, hidroxialquil (alquil)acrilato tal como hidroxietil (met)acrilato, hidroxipropil (met)acrilato, alquilaminoalquil (alquil)acrilato, 2-(dimetil amino) etil metacrilato, 2-(dietil amino) etil metacrilato, 2-(diisopropilamino) etil metacrilato, 2-(N-morfolino)etil metacrilato o un derivado del mismo, (met)acrilatos de etilenglicol (por ejemplo, (met)acrilato de trietilenglicol) y (met)acrilamida), Nalquil (met) acrilamidas (por ejemplo N-metil (met)acrilamida y N-hexil (met)acrilamida), N,N-dialquil (met)acrilamidas (por ejemplo N,N-dimetil (met)acrilamida y poli-N,N-dipropil (met)acrilamida), polímeros de N-hidroxialquil
epoxi con aminas); y (3) reticulación iniciada por radical de vinilo o funciones químicassimilares (tales como aquellas en divinil benceno y/o di-metacrilatos); que pueden introducirse a los copolímeros en dibloque AB.
Un compuesto orgánico multifuncional se define como un compuesto orgánico que contiene dos o más grupos funcionales que pueden reaccionar con los grupos funcionales descritos para los copolímeros en dibloque AB usados en la presente invención para formar reticulaciones. Los grupos funcionales en el compuesto orgánico pueden ser cualquiera que reaccione con las funciones descritas en la presente para el copolímero en dibloque AB incluidos, a modo no taxativo: amina, hidroxilo, carbonilos tales como cetonas o aldehídos, carboxilos tale como ácido carboxílico, isocianatos y sulfhidrilo.
Los grupos vinilo pueden introducirse en el copolímero en dibloque AB usando compuestos de vinilo que también contienen una función que reaccionará con grupos funcionales descritos en la presente invención para el copolímero en dibloque AB. Ejemplos de dicha química incluyen, a modo no taxativo, compuestos de vinilo amino funcionalizados tales como metacrilatos de aminoalquilo. Luego de la introducción de la química de vinilo, la reticulación se lleva a cabo por iniciación radical pormedio de curado térmico o UV.
Las reticulaciones covalentesquímicassonestablesmecánicaytérmicamente,demodo queuna vezquese forman son difíciles de romper, mientras que las reticulaciones físicas son reversibles y el proceso de reticulación física puede requerir o no el uso de agentes de reticulación. La reticulación física ocurre cuando existe la formación de una interacción física entre los grupos funcionales ubicados en el copolímero en dibloque AB solo o entre los grupos funcionales ubicados en el copolímero en dibloque AB y en el reticulador multifuncional. Las técnicas incluyen, a modo no taxativo, tratamiento deshidrotérmico, tratamiento de plasma, unión de hidrógeno, interacciones iónicas y congelado-descongelado.
La reticulación (física y/o química) puede tener muchos beneficios incluido, en sistemas de base acuosa o sistemas polares, hacer la corona hidrófila (o hidrófoba) de micelas más hidrófoba (y hacer los cambios correspondientes en los sistemas apolares). Esto permite controlar la tasa de libración de un activo recubierto con micelas reticuladas.
En la presente invención, el copolímero en bloque comprende al menos un bloque que es adsorbido por una superficie objetivo. La composición puede comprender también un promotor de la adhesión (AP). Un AP generalmente consistirá en un polielectrolito de potencial (carga) opuesto al potencial (carga) del cristal (partícula cristalina);en este caso lasmicelasde copolímero en bloque recubren la superficiemodificada del AP.Esto permite que micelas copoliméricas de potencial (carga) similar al cristal se depositen sobre el cristal (a través de un arreglo de cristal-AP-copolímero en bloque).
También en la composición usada de acuerdo con la presente invención, el medio líquido puede comprender agua, agua y un disolvente orgánico, un disolvente orgánico o mezclas de disolvente o un disolvente orgánico libre de agua; en donde el copolímero en bloque preferiblemente se disuelve completamente en el medio líquido. Para motivar especial pero no exclusivamente la micelización inversa, el medio líquido empleado consistirá en dos disolventes: un primer disolvente bueno para el copolímero en bloque y un segundo disolvente menos efectivo que provocará la separacióndel copolímero en bloque de lasoluciónyla formación de micelas.Estesegundo disolvente generalmente se clasifica como un disolvente apolar.
En general se prefieren los disolventes polares tales como disolventes orgánicos miscibles en agua que pueden seleccionarse de: alcohol C1-6 (preferiblemente, metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, terc-butanol o sec-butanol), alquilcetonas, arilalquilcetonas, cetoalcoholes, cetonas cíclicas, cetonas heterocíclicas, éteres (tales como tetrahidrofurano), éteres cíclicos (preferiblemente etilenglicol o glicoléteres), ésteres (preferiblemente etilacetato), amidas (preferiblemente dimetilformamida) y sulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) y combinaciones de los mismos. Otros disolventes, a pesar de que no sean miscibles en agua, son disolventes aromáticos –talescomotolueno,xileno yloshomólogosyanálogosempleadosmás amenudo como disolventesen productos comerciales, tales como Solvesso 100 y Solvesso 150. Disolventes aromáticos más altos tales como alquilnaftalenos, por ejemplo, Solvesso 200 y Solvesso 200ND,pueden emplearse como disolventes poderosos para copolímeros solubles en aceite que pueden emplearse para formar micelas (normales o inversas) en un medio de aceite. Cualquier disolvente usado convencionalmente en formulaciones agroquímicas puede ser adecuado para usar en la presente invención (por ejemplo, ciclohexano, alquilciclohexanonas, NMP, N-octil pirrolidona y amidas de ácido graso C8-C10).
Disolventes apolares preferidos, en oposición a disolventes polares, pueden seleccionarse de, a modo no taxativo: alcanos, preferiblemente pentano y hexano; disolventes halogenados, preferiblemente diclorometano; cloroformo, clorobenceno y fluoroalcano; y disolventes aromáticos y combinaciones de los mismos. Disolventes apolares adecuados también pueden seleccionarse de lo que generalmente se clasifica como aceites, tal como alcanos de alto peso molecular, por ejemplo aceite parafínico; tal como Isopar V y Exxsol D140; aceite comestible tal como aceite de oliva, aceite de soja y aceite de ricino y combinaciones de los mismos. Disolventes de éster convencionales también son adecuados.
Cuando una composición de la presente invención comprende un líquido, la relación en peso entre el copolímero en bloque y el medio líquido es preferiblemente de 1:100.000 a 1:1; más preferiblemente de 1:10.000 a 1:2; especialmente de 1:5.000 a 1:5; y más preferiblemente de 1:5.000 a 1:10.
Un experto en la técnica también apreciará que la composición de acuerdo con la presente invención puede comprender además preferiblemente componentes adicionales o agentes auxiliares seleccionados de, por ejemplo, a modo no taxativo, dispersantes, perfumes, biocidas, estabilizadores, tensioactivos, agentes humectantes, emulsionantes, agentes colorantes, tintes, pigmentos, absorbentes UV, depuradores radicales, antioxidantes, agentes anti-corrosión, abrillantadores ópticos, agentes fluorescentes, blanqueadores, activadores de blanqueado, catalizadores de blanqueado, enzimas no activadas, sistemas estabilizadores de enzimas, quelantes, ayudantes de recubrimiento, catalizadores metálicos, catalizadores de óxido metálico, catalizadores organometálicos, promotores formadores de película, endurecedores, aceleradores de unión, agentes de flujo, agentes niveladores, agentes antiespumantes,lubricantes,partículas demata,modificadores reológicos,espesantes,partículasde óxido metálico conductoras o no conductoras, partículas magnéticas, agentes antiestáticos, agentes de control del pH, conservantes, plaguicidas (por ejemplo, herbicidas, insecticidas y funguicidas), agente antiincrustante, alguicidas, bactericidas, germicidas, desinfectantes, agentes bioefectores, vitaminas, fármacos y agentes terapéuticos y una combinación de los mismos.
Hemos encontrado ahora que estas estructuras de micela pueden emplearse convenientemente para recubrir pequeños materiales particulados tales como cristales orgánicos. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona una partícula recubierta donde la partícula es una partícula cristalina orgánica. La química de estas aplicaciones se incorpora así a la presente. Asimismo, la técnica es fácil de emplear y permite que se apliquen altos pesos de recubrimiento sobre toda la superficie (incluidas esquinas y bordes de cristales, si están presentes). Las estructuras demicela usadas enla presente invención puedenproducirun espesorde recubrimiento típicamente de hasta 50 nm en un tratamiento de una sola pasada – mucho más alto que cualquier otra técnica conocida manteniendo al mismo tiempo estabilidad completa y no aglomeración de la partícula recubierta. Múltiples recubrimientos producen pesos y espesores de recubrimiento todavía más altos.
Los copolímeros en bloque usados en la presente invención forman aglomerados micelares típicamente de 3 a 500nm de tamaño, adecuadamente de 3 a 300nm. El número de aglomeración es controlado por la química del copolímero en bloque en términos de química absoluta, carga, peso molecular y las condiciones de solución en las cuales se forma la micela. Los números de aglomeración típica para dicha micela de copolímero en bloque pueden ser en el orden de 100 moléculas. Por lo tanto, adecuadamente las micelas están presentes como aglomerados micelares que comprenden cada uno de 10 a 1000 moléculas. Los pesos moleculares típicos de copolímeros en bloque usados en la presente invención son de 3000 a 100000 Daltones pero se especifican dentro de la química.
Las micelas de copolímeros en bloque pueden emplearse simplemente agregándose a una dispersión de una partícula en un líquido portador y dejando equilibrar. La confirmación de recubrimiento puede obtenerse por observación mediante SEMydatos cuantitativosporanálisisde una muestra paracontenidototalde material activo (donde un material activo está recubierto). Otras técnicas para inducir la formación de micelas (tal como cambio de pH, temperatura, intercambio de disolventes y dilución) pueden emplearse adecuadamente. Como un proceso alternativo, puede emplearse una técnica de secado para quitar un disolvente o inducir un cambio químico -tal como una pérdida de amoníaco en un proceso de secado.
Para recubriruna partícula,el procesopuedelograrsesimplementeagregandomicelasde copolímerosenbloque (o induciendo la formación de micelas de copolímeros en bloque) a una dispersión de una partícula en un líquido portador. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso de preparación de una partícula como se describe en la presente que comprende las etapas de (a) formar micelas del copolímero; y (b) mezclar las micelas con la partícula cristalina.
Como realizaciones adicionales, hemos encontrado que si la dispersión de partículas es pre-tratada con un promotor de la adhesión, que no es una micela de copolímero, entonces se logra una deposición mejorada de las micelas de copolímeros en bloque.
En una realización, el promotor de la adhesión es un polielectrolito que es un homopolímero seleccionado de, a modo no taxativo: cloruro de poli(dialildimetilamonio) (PDADMAC), poli(sulfonato estirénico de sodio) (PNaSS), sal sódica de ácido poli(metacrílico), sal sódica de ácido poli(acrílico), sal de poli(vinilpiridinio) y sal de poli(alquilamonio). En una realización adicional, el promotor de la adhesión puede ser una micela de copolímero en bloque de forma tal que se logre un recubrimiento doble de micelas con cargas opuestas. En otra realización adicional, es posible acumular múltiples capas de micelas por tratamiento secuencial. Es posible contemplar un copolímero enbloque anfifílico con propiedades anfotéricasde forma talquesimplementeporcambio de pH,puede inducirse el depósito de varias capas del mismo copolímero. Para modificar significativamente una superficie de partícula, el número de micelas que recubren una partícula individual debe ser grande. Generalmente habrá un número al menos 10 vecesmayor de micelas por partícula recubierta (y generalmente significativamente mayor).
Determinados productos de la invención comprenden un material particulado cubierto con un recubrimiento de micelas de copolímero en bloque (que incluyen, únicamente, bordes y esquinas al igual que caras). Un aspecto
farmacéutica (para administración a un órgano objetivo específico o protección de un agente para administración a través del estómago de un mamífero para su posterior administración protegida en el aparato digestivo) o en lavandería (para la liberación de un agente en el punto apropiado en el ciclo de lavado). Asimismo, las partículas efectivamente recubiertas confieren mayor estabilidad coloidal a los sistemas, permitiendo una mayor estabilidad mejorada cuando se mezclan con otros componentes.
Otras aplicaciones adecuadas incluyen, a modo no taxativo: usos de liberación sostenida y liberación controlada, por ejemplo: en el campo farmacéutico, por ejemplo estructuras resistentes a ácidos (administración oral que soporte el bajo pH del estómago), protección de activos lábiles, liberación de pseudo-orden cero a través de la capa de micelas y formulaciones resistentes a la maduración de Ostwald; cosméticos; perfumes, por ejemplo ralentizando la evaporación de los primeros aromas o liberación sostenida y minimizando los olores intensos; partículas que tienen gran afinidad por la celulosa y son atrapadas en la superficie textil durante el lavado; sabores, por ejemplo, suavemente estabilizados para evitar la oxidación; recubrimientos autorregenerativos, por ejemplo partícula inducida a estallar para liberar una resina que repara daños; papel de copia autocopiativo; alimentos nuevos con doble sabor y textura, por ejemplo una partícula que se disuelve en la boca y libera un sabor nuevo; adhesivos sensibles a la presión; selladores; nutrición (por ejemplo, mayor biodisponibilidad de moléculas complejas y moléculas sensibles tales como vitaminas, probióticos y otos aditivos de alimentos); tintas de tóner con fotosensibilidad o sensibilidad térmica; recubrimientos textiles, por ejemplo, para alterar las propiedades de permeabilidad; recubrimientos antiincrustantes; recubrimientos protectores de superficie, por ejemplo, para mejorar la resistencia a los rayones o a la abrasión; y materiales de construcción, por ejemplo,placas para paredes,placas de yeso y cementos.
Se sabe bien que la incompatibilidad química entre diferentes componentes en formulaciones de lavandería líquidas puede causar inestabilidad en estas formulaciones. En particular, agentes de activación de blanqueado de lavandería tales como, a modo no taxativo, tetraacetiletilendiamina (TAED), que se usan ampliamente en la formulaciones de lavandería en polvo son incompatibles con los detergentes de lavandería líquidos. Los agentes, precursores y catalizadores de la activación de blanqueado tienden a ser inestables en muchas formulaciones líquidas y a pesar de que los tensioactivos en la formulación líquida son estables, pueden reaccionar con productos químicos de blanqueado activadores de blanqueado o catalizadores o derivados de los mismos. Una solución es agregar un activador de blanqueado en forma sólida como una dosis separada del detergente de lavandería líquido, pero esto no es conveniente para el consumidor. La presente invención proporciona un medio de protección del activador de blanqueado sólido a partir de la interacción con agua y otros componentes de detergente líquido para permitir que se formule un detergente líquido estable.
La liberación sostenida de biocidas y agentes antiincrustantes es de interés comercial para la industria de pinturas y recubrimientos y en particular para aplicaciones marítimas. Un ejemplo de un biocida que se ha empleado como agente antiincrustante para uso marítimo es DCOIT (4,5-dicloro-2-n-octil-3(2H)-isotiazolona). Este activo tiene una baja solubilidad en el agua del mar, lo que es extremadamente deseable. Sin embargo, en los disolventes usados en formulaciones de pinturas tales como xileno, es extremadamente soluble. Esto significa que es probable que reaccione con los aglutinantes de pintura dentro de la formulación y puede aumentar la viscosidad de la pintura o inducirla plastificacióndelapintura.Los fabricantesdepinturasmarítimasse beneficiarán de un biocida quemejora la estabilidadenla lata de la pinturamientras incorpora una liberación sostenida del activo despuésdela aplicación en la embarcación marítima. La presente invención proporciona un medio de protección del biocida de los otros ingredientes activos en una formulación de pintura y proporciona un medio de liberación sostenida en el agua del mar.
La administración segura de ingredientes farmacéuticos activos (API) al sitio objetivo dirigido dentro del cuerpo de un mamíferoesunaparteimportantedeuna necesidadcomercialnosatisfecha ylainvestigacióncientífica.En muchos casos, los API deben ser protegidos de la interacción con su entorno para evitar una reacción química o uso biológico no deseados del activo en el sitio incorrecto dentro del cuerpo o a la tasa incorrecta. Una solución a este problema es formular el API en forma de un comprimido y agregar un recubrimiento de protección o entérico al comprimido.Esto puedesersubóptimo porvarias razones,incluido porque el paciente prefiere una formulación que no sea en comprimidos y por el riesgo potencial de sobredosis [si falla el recubrimiento entérico]. La presente invención permite que cristales individuales de API se recubran permitiendo una formulación en forma de una cápsula en vez de un comprimido y minimizando el riesgo de sobredosis [ya que el recubrimiento podría fallar múltiples veces en cristales de API recubiertos individualmente en vez de sólo una vez sobre el comprimido].
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como ibuprofeno y diclofenac están limitados en su administración porque en dosis más altas, los efectos secundarios tales como erosión gástrica, trombastenia, trombocitopenia y retención de líquidos pueden ser severos.
La vitamina C también se conoce como ácido ascórbico, ascorbato y monoanión de ascorbato. Es la forma enólica de una α-cetolactona.La vitaminaC funciona fisiológicamente como un antioxidante soluble en aguaenvirtud desu alto poder de reducción. Actúa como un aplacador de óxido singlete y es capaz de regenerar la vitamina E. La vitamina C se denomina antioxidante debido a su capacidad de aplacar o estabilizar los radicales libres que de otra forma pueden conducir con el tiempo a enfermedades degenerativas, incluido el cáncer, enfermedad cardiovascular y cataratas.
termitas, hormigas o arañas o para evitar el crecimiento fúngico en situaciones sensibles – por ejemplo, fungicidas en/sobre paneles de paredes).
Además, las aplicaciones de protección de cultivos incluyen un recubrimiento de partículas que produce: antagonismo reducido alterando la disponibilidad relevante de dos o más ingredientes activos, potencial de liberación accionada – los accionadores pueden ser pH, luz, agua, enzimas – y alteración del perfil de liberación. Estas alteraciones de la tasa de liberación pueden ser posibles no sólo en los productos de la invención sino tambiéncuandose aplicanposteriormente (porejemplo,asemillas-liberaciónaccionada de semillas portecnología de recubrimiento -los accionadores pueden ser pH, luz, agua o enzimas. El rango de tamaño de las partículas a recubrir puede variar enormemente. Cuando la partícula es un cristal orgánico, el rango de tamaño puede ser útilmente de 10nm a 500 micrones, preferiblemente 500nm a 100 micrones (a pesar de que elmaterial técnico mayor que 500 micrones también podría recubrirse y emplearse en algunas utilidades (tales como fármacos) en una fase de pre-granulación para proteger un material). El tamaño puede definirse como la mayor dimensión de la partícula. Por consiguiente, en un aspecto adicional de la presente invención, la mayor dimensión de la partícula es de 10nm a 5mm. Cuando el tamaño del cristal es pequeño, el tamaño de la micela elegido para recubrir la partícula debe ser aún más pequeño. Cuando la partícula es un gránulo (o un granulado aglomerado por pulverización) el tamaño puede variar de aproximadamente 50 micrones a unos pocos milímetros.
El uso de esta tecnología puede adaptarse para recubrir partículas poco solubles tales como activos farmacéuticos que incluyen, a modo no taxativo, griseofulvina, troglitazona, felodipina y ketoconazol (que tienen cada uno una solubilidad acuosa muy baja y una tasa de disolución lenta) con un sistema de polímero hidrófilo. Este es un método convenientepara aumentarla tasade solubilidaddadoque elsistema se beneficiadeunárea de superficie más alta y menos tensión superficial/interfacial.
La presente invención es ilustrada por los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1: Preparación de polímeros y copolímeros en bloque.
1A. Preparación de copolímeros en bloque que tienen un bloque A hidrófobo y un bloque B hidrófilo.
Los copolímeros descritos en este ejemplo tienen un bloque hidrófobo. Este bloque puede comprender uno o más monómeros, por ejemplo; estireno y derivados de estireno, metacrilato y derivados tales como butil metacrilato (BuMA), trifluoro etil metacrilato (TFEMA), etil hexil metacrilato (EHMA), metil metacrilato (MMA) y óxido de propileno (PO). Los expertos en la técnica apreciarán que la síntesis descrita en este ejemplo no está limitada a los monómeros enumerados aquí.
Para los polímeros descritos en el presente ejemplo, el bloque hidrófilo está compuesto por ácido metacrílico (MAA)
o dimetilamino etilmetacrilato (DMA) pero los expertos en la técnica comprenderán que también pueden usarse otros monómero que producen un bloque hidrófilo.
Los copolímeros usados en la presente se produjeron de acuerdo con el protocolo descrito en las solicitudes de patente WO08071957 y WO10038046. Los copolímeros en bloque pueden preparase por medio de técnicas de polimerización viva controlada, tal como polimerización de transferencia de grupo (GTP), polimerización radical por transferencia atómica (ATRP), polimerización mediada por nitróxido (NMP) y transferencia activada regenerada por electrones (ARGET) o transferencia activada generada por electrones (AGET) que pueden sintetizar homopolímeros y copolímeros en bloque bien definidos. En este ejemplo, además de las estructuras descritas en las solicitudes de patente WO08071957 y WO10038046, se produjeron nuevas estructuras de copolímeros por polimerización por transferencia de cadena por adición–fragmentación reversible (RAFT) usando el agente de RAFT 2-cianoisopropil ditiobenzoato (CPDB). Mientras que el presente ejemplo prepara el copolímero en bloque usando el agente de RAFT, CPDB, los expertos en la técnica apreciarán que pueden usarse otros agentes de RAFT.
Además de la polimerización radical controlada, en el caso de monómeros heterocíclicos tales como óxido de propileno, pueden usarse técnicas de polimerización de apertura de anillo. En la Tabla 1.2 se proporcionan ejemplos de la composición de nuevos copolímeros preparados.
Síntesis por RAFT de copolímero Poli(BuMA-bloque-MAA): P(BuMA-b-MAA)
Se prepararon una serie de copolímeros poli[BuMAx-b-MAAy] por polimerización por RAFT usando CPDB como agente de transferencia de cadena, azobisisobutironitrilo (AIBN) como iniciador y propan-2-ol (IPA) como disolvente. La síntesis fue un proceso en dos etapas. Primero se sintetizó el bloque hidrófobo (BuMA), luego se inició la síntesis del bloque hidrófilo (MAA) del homopolímero de PBuMA.
a) Síntesis delbloque PBuMA hidrófobo.
Se agregó BuMA (15g, 105mmol, 69eq), CPDB (0.37g, 1.51mmol, 1eq), AIBN (0.12g, 0.75mmol, 0.5eq) e IPA (disolvente,6.33g, 105mmol) en un matraz de dos cuellos que contenía un agitador magnético equipado con una columna de enfriamiento.La mezcla se desgasificó por burbujeo de nitrógeno y se calentó a 90°C en un baño de aceite termostáticamente controlado bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó con agitación durante un
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mínimo de 2 horas 30 minutos (en este ejemplo, 2h45min).Se retiró una muestra de la mezcla bruta y se analizó por cromatografía de exclusión de tamaño (SEC–Ver la Figura 1.4), y por 1H NMR (CDCl3– Ver la Figura 1.1).Se determinó una conversión de 98.3% por 1H NMR en CDCl3.Así, el producto resultante fuehomopolímero P(BuMA)x donde x = 68.
b) Síntesis delbloque hidrófilo a partir delbloque hidrófobo
Treinta minutos antes del final de la primera síntesis, se agregó MAA (7.78g, 90.4mmol, 59.9eq), AIBN (0.12g, 0.75mmol, 0.5eq) e IPA (disolvente, 36.2g, 603mmol) en otro matraz que contenía un agitador magnético. La mezcla se desgasificó por burbujeo de nitrógeno.
Alfinalde la primera síntesis (en elpresenteejemplo2h45min),elbañode aceite termostáticamentecontrolado se retiró para detener la polimerización. La mezcla que contenía el segundo monómero se transfirió después al matraz de dos cuellos inicial por medio de una cánula. Este matraz se calentó nuevamente a 85°C en el baño de aceite termostáticamente controlado (equipado con una columna de enfriamiento) bajo atmósfera de nitrógeno para lograr la preparación del segundo bloque de copolímero. Después de un mínimo de 2h 30min (en este ejemplo 2h 45min) se retiró una muestra de la mezcla bruta y se analizó por 1H NMR (DMSO– Ver la Figura 1.3) y SEC (Figura 1.4).
Se midió una conversión de 93% por 1H NMR en DMSO. El producto resultante se determinó como copolímero P(BuMAx-b-MAAy) donde x = 68 e y –55.
Se prepararon otros polímeros P(BuMAx-b-MAAy) con x=59 e y=54 y con x=127 e y=51. La estructura genérica de los copolímeros P(BuMAx-b-MAAy) correspondientes se muestra a continuación en la Fórmula 1.2:
Los copolímeros P(BuMAx-b-MAAy) también pueden prepararse por NMP, ATRP, GTP o polimerización aniónica indirecta.
Caracterización
Se usó cromatografía de exclusión de tamaño (SEC) para determinar la masa molar promedio en número (Mn) y así demostrar el aumento de masa molar debido a la adición del segundo bloque durante la polimerización por RAFT. También se usó SEC para determinar el índice de polidispersidad (PDI = Mw/Mn, donde Mw es la masa molar promedio en peso) de los polímeros ycopolímeros,siendo necesario un PDI bajo para lograrmicelas regulares.
Las muestras se inyectaron en el equipo de SEC. (2 columnas PLgel Mixed-c de 5 micrones) Se llevó a cabo un análisis como se describe a continuación
-El eluyente estaba compuesto de THF (tasa de flujo de elución: 1 mL/min,tiempo de ejecución:30 min).
-El cálculo (para análisis de datos)se realizó con una curva de calibración en base a poli(metilmetacrilato).
-Antes de inyectar las muestras de polímeros que contenían unidades de ácido metacrílico se realizó una
reacción de metilación para convertir los grupos ácidos en ésteres de metilo, usando trimetilsilildiazometano
como agente de metilación, con el fin de solubilizar los polímeros en THF para realizar el análisis.
-Se disolvieron las muestras (20mg) en el eluyente y se filtraron luego con un filtro de PTFE de 0.2μm en los viales de SEC.
Los copolímerosenbloque que tienen dos bloques hidrófobos se prepararon siguiendo el mismo procedimiento que se usó para la preparación de copolímeros P(BuMAx-b-MAAy) como se describe en el Ejemplo 1 sección 1a. En la Tabla 1.3 se incluyen ejemplos de las estructuras preparadas por este método:
Tabla 1.3
- Bloque 1
- Bloque 2
- Copolímero
- DPn th (unidades) Conv. / tiempo DPn exp x = DPn th (unidades) Conv. / tiempo DPn exp y =
- P(LMAx-b-EHMAy) (i)
- 35 95.3%, 1h30 33 106 100%, 2h05 106
- P(EHMAx-b-ODMAy) (i)
- 42 95.2 % 1h15 40 70 100 %, 19h00 70
5 Tabla 1.3: Datos de síntesis y composición de acuerdo con 1H NMR. EHMA: 2-etil hexil metacrilato; LMA: lauril metacrilato; ODMA: octadecil metacrilato; Conv.: conversión dada en %; DPn th: grado de polimerización teórico: DPn exp: el grado experimental de polimerización medida;
i) Síntesis realizada usando RAFT en tolueno
Ejemplo 2: Demostración de formación de micela en un sistema acuoso o disolvente polar
10 Losaglomeradosde micelaspueden formarse a partir de los copolímeros del Ejemplo 1 mediante distintasvías. Una de dichas vías se describe a continuación. Se realizaron mediciones de distribución de tamaño usando un Malvern Nano Zetasizer para demostrar la formación de micelas para soluciones de copolímeros en mezclas basadas en agua o en disolventes orgánicos tales como tolueno, acetato de etilo, dodecano, hexano, Exxsol D140, Solvesso 200ND e Isopar V.
15 Producción y caracterización de micelas
- 1.
- El copolímero se disolvió en un buen disolvente con la asistencia de una agitación suave (por ejemplo usando un agitadormagnético en velocidad baja durante 1 hora).
- 2.
- Cuando el polímero se hubo disuelto, se agregó un segundo disolvente gota a gota hasta que alcanzó una cantidad suficientemente grande que se volvió la fase continua. El segundo disolvente elegido fue un
20 disolvente malo para uno de los bloques del copolímero y un buen disolvente para el otro bloque, induciendo así la formación de micelas.
3. Para asegurar que se alcanzara el equilibrio, la mezcla se agitó suavemente durante 2 horas usando un agitador magnético en velocidad baja. Al final de este período, se formaron micelas estables. Las siguientes secciones detallan las condiciones precisas usadas para formar micelas a partir de los copolímeros del
25 Ejemplo 1 en un rango de disolventes.
La Tabla 2.1 muestra las estructuras de los copolímeros usados para este experimento, la concentración de las solucionesmicelares y el tamaño de micela registrado en la solución.
Sistemas acuosos y disolventes polares
1. El copolímero se disolvió a 1%p de solución en agua o etanol. Como se describió en las solicitudes de
30 patente WO08071957 y WO10038046, el etanol se usó (a 8%p) si el copolímero no se disolvió directamente en agua u otros disolventes orgánicos.
2. Un segundo disolvente, en este caso agua, metanol o acetato de etilo se agregó gota a gota hasta que se alcanzó una concentración de 0.05-1%p.
3. La solución se agitó suavemente durante al menos 2 horas usando un agitador magnético en velocidad baja 35 para dejar que lasmicelasse estabilicen en la solución.
Para asegurar una medición precisa, es importante durante el uso del Malvern Nano Zetasizer tener la concentración correcta para una solución de copolímero dada. Se mostró que el rango de concentración óptimo para los ejemplos de la presente era de 0.05-1%p. Las mediciones de distribución de tamaño en la Tabla 2.1 muestran que los copolímeros forman micelas, dado que el diámetro mínimo es 6 – 11 nm y si los copolímeros estuvieran presentes
40 como unímeros, el diámetro sería menor que 5 nm.
Tabla 2.1
- Bloque hidrófobo
- Bloque hidrófilo Caracterización con Zetasizer
- Monómero
- No. de unidades Monómero No. de unidades Concentración (%p) Rango de diámetro (nm)
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Está bien establecido que el tamaño de la micela puede aumentarse agregando químicos que se dividen en el núcleo de la micela. En este ejemplo demostramos que las micelas de los copolímeros en el Ejemplo 1 pueden cargarse con químicos de modo que se observe un aumento del tamaño de partícula. La observación de la alteración del tamaño en presencia de dichos químicos es una demostración adicional de la presencia de micelas.
Se disolvió el copolímero (0.1g, 0.5%p) en etanol (1.6g, 8%p) con agitación en un frasco con tapa de rosca de 120 ml.Se agregó agua (18.5g, 91.5%p)gota agotaenesta mezcla,siempreconagitación.Cuando lamezcla sevolvió turbia,la agitaciónsedetuvo.Finalmentesevertió estireno(40g,eldoblede la masa delasolución acuosa)sobre la fase acuosa. El sistema de dos fases se dejó equilibrar durante dos días. La fase inferior, que contenía las micelas cargadas, se extrajo usando una pipeta y se almacenó para el análisis y/o uso adicional. (Los porcentajes en peso se proporcionan en comparación con el agua)
Se usó un Malvern Nano Zetasizer para monitorear el tamaño de micelas de copolímero luego de la adición de químicos. En primera instancia, se agregó estireno a las micelas de copolímero de P(BuMA15-b-MAA120). Las mediciones de distribución de tamaño que se muestran en la Tabla 6.1 muestran que el diámetro de micela mínimo aumentó de 20 a 30 nm.
Como era de esperar, un mayor aumento en el tamaño de micela puede obtenerse usando micelas con un núcleo hidrófobo mayor, por ejemplo aquellas formadas a partir de copolímero P(BuMA127-b-MAA51). En este caso, las mediciones de distribuciones de tamaño que se muestran en la Tabla 6.1 demuestran un aumento de 29% en el tamaño promedio de las micelas.
Tabla 6.1
- P(BuMA15-b-MAA120)
- P(BuMA127-b-MAA51)
- Antes de la carga
- 20 -70nm 20 – 50nm
- Luego de la carga
- 30 -70nm 30 -60nm
Tabla 6.1 Medición de distribución de tamaño antes y luego de la carga del copolímero El aumento en el tamaño de micela en presencia de estireno es una prueba adicional de que se formaron micelas.
Ejemplo 7: Recubrimiento de cristales de griseofulvina
Los cristales de griseofulvina se recubrieron con dos capas de copolímero usando el protocolo como se describe en la sección 3a.
Los copolímeros usados fueron Poli(BuMA60-b-MAA55) y Poli(BuMa15-b-MAA120) a0.4, 1, 2.5 y 5%p.
Una imagen de SEM que demuestra el recubrimiento de griseofulvina con PDADMAC a 0.35%p y Poli(BuMA15-b-MAA120) a 1%p pueden verse en la Figura 7.1.
Ejemplo 8 – Administración dirigida de fotoprotectores a la interfaz de cristal
El núcleo de la micela puedecargarse hinchado comose demuestra en elEjemplo6.En este ejemplo el tamaño de micelase aumentóporadición deunfotoprotectoryse demostróelimpactoenla fotoestabilidad de un agroquímico recubierto con dichas micelas recubiertas. La adición del fotoestabilizador puede realizarse antes de recubrir el ingrediente activo con las micelas de copolímero.
Para cargar la micela antes de recubrir se preparó una solución de Poli(BuMA15-b-MAA120) en etanol (1g de polímero, 8g de etanol), para lo cual se agregaron 0.5g de 2,6-di-butil-4-metil-fenol. Luego de una disolución completa se agregó una solución de agua y amoníaco (35%p) para preparar una solución de copolímero de 1%p a pH 9. Esta solución micelar luego se usó para recubrir 0.86 g de partículas de benzoato de emamectina usando el método a continuación.
- 1.
- Se colocó 1g de partículas de benzoato de emamectina en 10ml de agua desionizada y se sometió a agitación vorticialsuave para dispersar las partículas.
- 2.
- Se agregaron 10 ml de la solución de P(BuMA(15)-b-MAA(120))/ 2,6-di-butil-4-metil-fenol descrita anteriormente a la dispersión de benzoato de emamectina.
- 3.
- La muestra se centrifugó durante 30 minutos.
Los expertos en la técnica reconocerán que puede agregarse opcionalmente un promotor de la adhesión. Los expertos en la técnica también reconocerán que la carga de las micelas no se optimizó para este ejemplo y que es posible una hinchazón adicional de las micelas.
El abordaje posterior a la carga se describe a continuación.
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- 1.
- Una solución micelar de 1%p de Poli(BuMA15-b-MAA120) a pH 9 se preparó en agua (1%p de polímero, 8%p de etanol, 91%p de solución de agua/amoníaco).
- 2.
- Se pesaron0.86gdebenzoato de emamectinayse colocaronenun tubo de centrífuga yse agregaron 8.6ml de agua.
- 3.
- La muestra luego se sometió a agitación vorticial de modo de dispersar lentamente el activo. 4
Se agregaron 8.6ml de 1% de solución micelar y la muestra se centrifugó durante 30 mins.
5. Luego se agregaron 0.22g de 2,6-di-butil-4-metil-fenol y 1.72g de sulfonato de lignina [PolyfonTM H] y la dispersión se centrifugó hasta que quedara homogénea (en este ejemplo la muestra se centrifugó durante 1 hora).
La caracterización mediante SEM de la muestra recubierta demuestra la asociación de las micelas de copolímero cargadas con las partículas de cristal de benzoato de emamectina, Figura 8.1.
La fotoestabilidad de las muestras recubiertas se evaluó irradiando muestras y midiendo la concentración restante de benzoato de emamectina; reuniendo datos para un número de puntos de tiempo se puede determinar la semivida para la benzoato de emamectina bajo irradiación.
Se prepararon diluciones de 50ppm de dispersiones de benzoato de emamectina en agua ultra-pura. Se aplicaron 8 x 2µl de estas diluciones a portaobjetos de microscopio y se irradió a 750W/m2 con muestras tomadas luego de irradiaciones de 0, 1h, 3h, 6h, 17h y 25horas. Los depósitos se eliminaron de los portaobjetos usando disolvente 40/50/10 MeCN/0.1% H3PO4/THF y se analizó mediante LC de fase inversa con detección de MS. Los estándares se prepararon delsiguiente modo:
-Se agregaron directamente gotas de 8 x 2µl directamente en viales de cromatografía líquida e inmediatamente el disolvente se agregó antes de almacenar a 4ºC hasta el análisis.
- Las muestras de tiempo cero se prepararon dispensando gotas de 8 x 2µl de solución de aplicación en un
portaobjetos de microscopio de vidrio, permitiendo que el disolvente se evaporara e inmediatamente
eliminando el depósito mediante inmersión en el disolvente de lavado.
La Tabla 8.1 demuestra el impacto de fotoprotectores en el núcleo micelar en la semivida de benzoato de emamectina.
- Descripción
- Concentración de benzoato de emamectina (%p/p) Poli(BuMA15-b-MAA120) (%p/p) 2,6-di-butil-4metil-fenol (%p/p) Relación entre sulfonatos de lignina y benzoato de emamectina Semivida de prueba de benzoato de emamectina (horas)
- Benzoato de emamectina sin recubrir
- 4.8 2.4 - - 8
- Benzoato de emamectina recubierta con copolímero
- 4.8 2.4 - - 6
- Benzoato de emamectina recubierta con copolímero y sulfonatos de lignina
- 4.4 2.2 - 2:1 8
- Benzoato de emamectina recubierta con copolímero + (BHT) posterior a la carga + sulfonatos de lignina
- 4.4 2.2 1.1 2:1 14
Tabla 8.1 Efecto de micelas de copolímero y fotoprotectores en la semivida de Benzoato de emamectina
Ejemplo 9: Preparación de polímeros y copolímeros en bloque para la formación de micelas en líquidos apolares
El tratamiento de superficie de la presente invención es hidrófobo. Los copolímeros descritos en este ejemplo son copolímeros en bloque AB que comprenden un bloque A básicamente hidrófobo y un bloque B básicamente hidrófobo o hidrófilo que tiene una afinidad diferente por, o un parámetro de solubilidad diferente dentro, de los medios líquidos donde los copolímeros se dispersan en comparación con el bloque A de modo que las micelas se forman en elmedio líquido.
B) Uso de NMP para sintetizar copolímeros
En este ejemplo, de acuerdo con el protocolo descrito en la patente WO2007/057620A1, se produjeron nuevas
5 estructuras de copolímeros mediante polimerización NMP usando el agente de NMP Blocbuilder®. Si bien este ejemplo prepara el copolímero en bloque usando Blocbuilder®, los expertos en la técnica apreciarán que pueden utilizarse otros agentes de NMP.
Síntesis por NMP de PSx-b-(HEMAy-r-PSz)
En la primera etapa se usaron las siguientes condiciones para la síntesis de PS con un grado de polimerización
10 objetivo de 55. Se agregaron estireno (15.00g, 0.14mol) y Blocbuilder® (1.00g, 2.62mmol) a un matraz de fondo redondo de 100ml equipado con un agitador magnético. El matraz de la reacción se desgasificó mediante burbujeo con nitrógeno durante 20 minutos y luego se calentó a 90ºC en un baño de aceite termostáticamente controlado en una atmósfera de nitrógeno.Después de78h 40 min de polimerizaciónse retiró una muestra yse analizó mediante1H NMR (CDCl3). Se determinó una conversión de 76.9% mediante 1H NMR en CDCl3, por lo que el producto
15 resultante fue homopolímero de PSx, en donde x = 42.
Al cabo de estaetapa se agregaron15g de cloroformopara solubilizarel PS.La mezcla dereacciónse precipitó por goteo en 300ml de metanol frío y luego se filtró en papel. El producto se secó en un horno de vacío.
En una segunda etapa se agregaron PS recientemente sintetizado (1.00g, 0.23mmol), estireno (0.24g, 2.32mmol), HEMA (2.95g, 22.7mmol) y dimetilformamida (DMF, 4.02g, 0.55mmol) a un matraz de fondo redondo de 50ml 20 equipado con un agitador magnético. Se solubilizó PS en DMF usando un baño sónico (20min). El matraz de la reacción se desgasificó mediante burbujeo con nitrógeno durante 20 minutos y luego se calentó a 90ºC en un baño de aceite termostáticamente controlado en una atmósfera de nitrógeno. Después de 18 horas de polimerización se retiró una muestra y se analizó mediante 1H NMR (DMSO). Se determinó una conversión de 90.0% para HEMA y 8.0%para estireno mediante 1H NMR enDMSO, porlo que elproducto resultantefuecopolímerodedibloquePSx-b
25 (HEMAy-r-PSz), en donde x = 42, y = 90 y z = 8.
Al cabo de esta etapa se agregaron 7mL de DMF para solubilizar el copolímero. La mezcla de reacción se precipitó por goteo en 300ml de éter frío y luego se filtró en papel.El producto se secó en un horno de vacío.
Se preparó otro PSx-b-(HEMAy-r-PSz) con x = 86, y = 57 y z = 0 y con x = 74, y = 30 y z = 10. La estructura genérica de los correspondientes copolímeros de PSx-b-(HEMAy-r-PSz) se proporciona a continuación.
C) Caracterización
Se utilizó SECparadeterminarlamasamolarpromedio ennúmero (Mn)yde esta forma demostrarelaumento de la
5 masa molar debido a la adición del segundo bloque durante la polimerización. También se utilizó SEC para determinar el índice de polidispersidad (PDI= Mw/Mn, en donde Mw es la masa molar promedio en peso) de los polímeros y copolímeros,siendo necesario un PDI bajo para lograrmicelas regulares.
Las muestras se inyectaron en el equipo de SEC (2 columnas PLgel Mixed-c de 5 micrones) y el análisis se llevó a cabo como se describe a continuación
10 -El eluyente estaba compuesto por tetrahidrofurano (THF) para copolímeros de P(EHMAx-b-MAAy) y DMF para copolímeros de PSx-b-(HEMAy-r-PSz) (tasa de flujo de elución: 1ml/min, tiempo de ejecución: 30 min).
- El cálculo (para el análisis de datos) se hizo con una curva de calibración basada en poli(metilmetacrilato).
-Antesde inyectarlas muestrasde polímero que contenían unidadesde ácido metacrílicose llevó a cabo una reacción de metilación para convertir los grupos ácidos en ésteres de metilo usando trimetilsilildiazometano 15 como agente metilante con el fin de solubilizar los polímeros en THFpara realizar el análisis.
-Las muestras (20mg) se disolvieron en el eluyente y luego se filtraron con un filtro de PTFE de 0.2μm en los viales de la SEC.
Un ejemplo de cromatograma de SEC se proporciona en la Figura 9.4. Se representan el cromatograma de SEC del primer bloque de P(EHMA) y el cromatograma del copolímero P(EHMA-b-MAA). El desplazamiento observado en el 20 cromatograma es coherente con una extensión de cadenas entre ambas etapas.
Tabla 9.1
- Copolímero
- PDI – bloque 1 PDI – bloque 2
- P(EHMA59-b-MAA53)
- 1.68 1.85
- P(S42-b-[HEMA90-r-S8])
- 1.31 2.03
- P(S86-b-HEMA57)
- 1.65 1.58
- P(S74-b-[HEMA30-r-S10])
- 1.43 1.84
- P(LMA33-b-EHMA106)
- 1.23 1.62
Tabla 9.1: Indicación de PDI obtenido mediante SEC para algunos copolímeros descritos en la Tabla 9.2
Se usó 1H NMR para determinar la conversión de cada polimerización y el grado de polimerización (en número: DPn) calculado para cada bloque.
25 Se llevó a cabo 1H NMR con un aparato de 500MHz (Bruker), en CDCl3 para el homopolímero y en DMSO para el copolímero.
5
10
15
20
25
30 Tabla 9.2
- Bloque 1
- Bloque 2
- Copolímero
- DPn th (unidades) Conv. / tiempo DPn exp x = DPn th (unidades) Conv. / tiempo DPn exp y =
- P(EHMAx-b-MAAy)(i)
- 60 98%, 3h15 59 60 88%, 2h35 53
- P(Sx-b-[HEMAy-r-Sz]) (ii)
- 80 92%, 70h30 74 y: 50 z: 10 60%, 24h y = 30 z = 10
- P(Sx-b-HEMAy)(ii)
- 55 76.9%, 78h40 42 y: 100 z: 10 90%, 18h y = 90 z = 8
- P(LMAx-b-EHMAy)(iii)
- 35 95.3%, 1h30 33 106 100%, 2h05 106
- P(EHMAx-b-ODMAy) (iii)
- 42 95.2 1h15 40 70 100%, 19h00 70
Tabla 9.2: Síntesis y datos de composición de acuerdo con 1H NMR; EHMA: 2-etil hexil metacrilato; HEMA: 2hidroxietil metacrilato; MAA: ácido metacrílico; S: estireno; LMA: lauril metacrilato; ODMA: octadecil metacrilato; Conv.: conversión dada en %; DPn th: grado de polimerización objetivo; DPn exp: grado de polimerización calculado;
ii) Síntesis realizada usando RAFT en IPA iii) Síntesis realizada usando NMP en DMF iv) Síntesis realizada usando RAFT en tolueno
Ejemplo 10: Demostración de formación de micelas en medios líquidos apolares
Pueden formarse aglomerados micelares a partir de los copolímeros del Ejemplo 9. Se llevaron a cabo mediciones de distribución de tamaño usando un Malvern Nano Zetasizer en soluciones en disolventes apolares tales como dodecano, hexano, Exxsol D140, Solvesso 200ND e Isopar V.
- 1.
- Para demostrar la formación de micelas en disolvente apolar se preparó una solución (10 a 20ml) de copolímero mediante disolución del polvo de copolímero en THF (Sigma-Aldrich) (1%p).
- 2.
- Una vez disuelto el polímero se agregó un segundo disolvente por goteo tal como se indica en la Tabla 10.1 hasta que se alcanzó una cantidad lo suficientemente grande como para que se volviera la fase continua. Para las mediciones de la distribución del tamaño, esto fue cuando la concentración del copolímero alcanzó ~0.01%p.
- 3.
- Para asegurarse de que se hubiera alcanzado el equilibrio, la mezcla se agitó suavemente durante más de una hora (mezclando con un agitadormagnético en velocidad baja).
Para asegurar una medición exacta del Malvern Nano Zetasizer se variaron concentraciones del copolímero de forma que la muestra estuviera en el rango de detección óptimo del instrumento para el polímero que se estaba examinando. Las mediciones de distribución del tamaño que se ilustran en la Tabla 10.1 muestran que los copolímeros forman micelas, ya que el diámetro mínimo medido fue de 20nm y si los copolímeros estaban presentes como unímeros, el diámetro hubiera sido menor que 5nm. En todos los casos se formó una solución clara luego de la etapa 1.Los resultados de la Tabla 10.1 demuestran que en cada caso se formaron micelas luego de la etapa 3.
Ejemplos de micelas de copolímeros hidrófobos que se prepararon de acuerdo con el procedimiento general se describen en la Tabla 10.1.
- Distribución de tamaño luego de la etapa 3 (nm)
- Dodecano
- Hexano Exxsol D140 Solvesso 200ND Isopar V
- 230 -240
- 100 -110 95 -105 20 -80 25 – 70
Tabla 10.1: Mediciones de tamaño de micela de copolímero P(Etil Hexil MA(29)-b-MAA(48)) en medios líquidos apolares. Mediciones recabadas usando un Malvern Nano Zetasizer.
Ejemplo 11 -Recubrimiento de una partícula cristalina
Se preparó una solución de copolímero mediante disolución del copolímero en un buen disolvente (tolueno / THF) con agitación suave. Una vez que se obtuvo una solución homogénea se agregó un segundo disolvente (por ejemplo, hexano / Isopar V) a la mezcla mediante adición por goteo. La concentración final del copolímero en solución fue de 0.4%p. El segundo disolvente se seleccionó de forma tal que fuera un disolvente de mala calidad o
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