EA026526B1 - Кристаллические частицы, покрытые мицеллами, способ их получения, их применение и содержащая их композиция - Google Patents

Кристаллические частицы, покрытые мицеллами, способ их получения, их применение и содержащая их композиция Download PDF

Info

Publication number
EA026526B1
EA026526B1 EA201400093A EA201400093A EA026526B1 EA 026526 B1 EA026526 B1 EA 026526B1 EA 201400093 A EA201400093 A EA 201400093A EA 201400093 A EA201400093 A EA 201400093A EA 026526 B1 EA026526 B1 EA 026526B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
micelles
copolymer
block
organic crystalline
crystalline particle
Prior art date
Application number
EA201400093A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201400093A1 (ru
Inventor
Патрик Джозеф Малквин
Нилл Рей Томсон
Саймон Ричард Биггс
Нелли Шаньё
Матьё Эдмон Рене Дюбуа
Продип Саркер
Шейн Сканлон
Original Assignee
Зингента Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Зингента Лимитед filed Critical Зингента Лимитед
Publication of EA201400093A1 publication Critical patent/EA201400093A1/ru
Publication of EA026526B1 publication Critical patent/EA026526B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/26—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests in coated particulate form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/26—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests in coated particulate form
    • A01N25/28—Microcapsules or nanocapsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings
    • A01N43/12—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings condensed with a carbocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/22—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom rings with more than six members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/88—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms six-membered rings with three ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N51/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds having the sequences of atoms O—N—S, X—O—S, N—N—S, O—N—N or O-halogen, regardless of the number of bonds each atom has and with no atom of these sequences forming part of a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Glanulating (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Graft Or Block Polymers (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к кристаллическим частицам [в частности, органическим частицам или агрохимическим частицам], покрытым мицеллами сополимеров, композициям, содержащим такие частицы, способу получения покрытых частиц и использованию частиц и композиций [например, для получения поверхностных покрытий с высоким содержанием сополимера и применений полученных из них продуктов].

Description

Настоящее изобретение относится к кристаллическим частицам [в частности, органическим частицам или агрохимическим частицам], покрытым мицеллами сополимеров, композициям, содержащим такие частицы, способу получения покрытых частиц и использованию частиц и композиций [например, для получения поверхностных покрытий с высоким содержанием сополимера и применений полученных из них продуктов].
Эффективное покрытие мелких частиц, таких как органические кристаллы, полимером является трудно достижимым. Для покрытия частиц применялось множество методик, например, основанных на технологии нанесения покрытий Вюстера для распыления сухого покрытия, где псевдоожиженный слой сухих частиц содержит раствор для покрытия, распыленный на псевдоожиженном слое и отвержденный на частицах либо путем испарения летучего растворителя в растворе для покрытия, либо путем охлаждения с застыванием полимера для покрытия (если используется в расплавленном виде). Такие способы, как известно, являются неустойчивыми, в том смысле, что трудно избежать агломерации частиц в более крупные массы, и покрытие может быть чрезвычайно неэффективными в покрытии всех поверхностей и краев частицы (особенно мелкой кристаллической частицы с различными краями и гранями кристалла). Данное ограничение может быть частично преодолено за счет применения композиции для покрытия в больших количествах, но это может существенно изменить свойства органической частицы, подлежащей покрытию, а также повлиять на экономические аспекты способа и себестоимость продукции.
Покрытие частиц в жидкой среде является весьма привлекательным в случае возможности отработки методики. Работа с дисперсиями органических пестицидов в воде (\УО 2006/015791) в присутствии реакционноспособных мономеров создает покрытые частицы в виде дисперсий в воде, но эти частицы являются матричными частицами, где частица поглощается полимером в процессе полимеризации. Такие матричные частицы получают путем множества подобных методик.
Общепризнано, что поверхностно-активные вещества специфически адсорбируются на поверхностях раздела фаз, таких как поверхности раздела вода/масло и поверхности раздела твердое тело/жидкость и используются в качестве стабилизаторов для получения дисперсий частиц в жидкой среде (такой как вода), которые остаются устойчивыми к агломерации при хранении. Благодаря этому свойству адсорбирования в виде монослоя на поверхности раздела, поверхностно-активные вещества в форме полиэлектролитов были использованы для образования слоев поверхностно-активного вещества на подложке, такой как твердая частица. В таких способах (например, как в \УО 2000/077281) формирование противоположно заряженных монослоев полиэлектролита (при этом каждый слой толщиной, равной всего лишь толщине монослоя поверхностно-активного вещества, и множество слоев необходимо для формирования эффективной толщины покрытия) замедленно. Поверхностно-активные вещества могут также агрегировать в структуры, содержащие множество молекул поверхностно-активных веществ в одном агрегате. Эти агрегаты называются мицеллами. Они, как правило, имеют сферическую форму, но могут иметь множество форм и структур. Число молекул, которые входят в состав такого агрегата, может быть очень большим, часто порядка сотен молекул. Мицеллы могут иметь в составе поверхностно-активные вещества относительно простых структур, но также могут иметь в составе высокомолекулярные блоксополимерные поверхностно-активные вещества. Более того, даже крупные сложные блок-сополимеры могут образовывать мицеллы. Такие блок-сополимерные мицеллы в случае, если они имели в составе противоположно заряженные мицеллы, были вынуждены адсорбироваться послойно (ЬВЬ) на сферических коллоидных частицах для получения покрытий на частицах, таких как латексная или сферическая кремнийоксидная частица (ΝδΤΙ-ΝαηοΙοεΙι 2007, №№№.и8Й.ог§, Ι8ΒΝ 1420061836 Уо1. 2, 2007 рр. 13-16 аиб Α6ν. Ма1ег. 2007, 19, 247-250).
Неожиданно было обнаружено, что использование сложных сополимерных мицелл в качестве средств для покрытия кристаллических частиц приводит к образованию поверхностных покрытий с высоким содержанием сополимера при однократной обработке (или очень малом количестве обработок) и такие продукты находят применение в различных областях, в частности в агрохимической сфере.
В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает кристаллическую частицу, покрытую мицеллами, которые сами по себе содержат сополимер (предпочтительно АВ-блок-сополимер).
В \УО 08071957 и \УО 10038046 описывают химическую структуру АВ-блок-сополимеров, которые могут образовывать мицеллярные структуры и могут быть использованы в структурах для покрытия поверхностей, таких как ткани, бетонные конструкции, ветровые стекла, стеклянные конструкции, для придания им свойства сохранения чистоты при помощи сочетания эффектов пылеотталкивания и гидрофильной поверхности. Такие структуры являются крупными (в отношении коллоидов). АВ-блоксополимеры, упомянутые в \УО 08071957 и \УО 10038046, являются подходящими для применения в настоящем изобретении, но другие АВ-блок-сополимеры также имеют отношение к настоящему изобретению.
Покрытая кристаллическая частица по настоящему изобретению может быть получена из системы покрытия, полученной из:
(a) АВ-блок-сополимера и (b) жидкой среды, где АВ-блок-сополимер содержит:
- 1 026526 (ί) гидрофобный [или практически гидрофобный] блок А и (н) гидрофобный [или практически гидрофобный] блок В, который характеризуется иным сродством к жидкой среде или параметром растворимости в жидкой среде нежели блок А, при этом данная разница между двумя блоками приводит к образованию мицелл.
Ключевое различие между блоком А и блоком В состоит в том, что два блока обладают различным сродством к жидкости или растворимостью в жидкости; более того, блок А и блок В могут даже принадлежать к одному и тому же химическому типу при условии, что они в достаточной степени отличаются по химическому составу [например, в силу различных схем замещения], в результате чего они обладают различным сродством к жидкости или растворимостью в жидкости.
Жидкая среда содержит либо (ί) воду, либо (н) органический растворитель либо смесь органических растворителей; либо (ίίί) органический растворитель, не содержащий [или практически не содержащий] воду, либо (ίν) органический растворитель и воду.
Выражение органический растворитель означает органический полярный или неполярный растворитель (например, масло). Жидкая среда дополнительно необязательно содержит одну или несколько добавок (выбранных, например, из рН-модификаторов, поверхностно-активных веществ и увлажнителей).
Таким образом, настоящее изобретение основано на АВ-блок-сополимере, содержащем два блока (А и В), которые обладают различным сродством к жидкой среде, вследствие чего мицеллы образуются в жидкой среде.
Хотя мицеллы образуются в жидкой среде, любые возможные покрытые частицы могут присутствовать не только в жидкой композиции, но в качестве альтернативы в сухой, твердой композиции [например, как следствие этапа выпаривания или этапа сушки]; в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает композицию, содержащую множество покрытых кристаллических частиц, как описано в данном документе, где в одном аспекте композиция представляет собой твердую композицию и в альтернативном аспекте она содержит частицы, диспергированные в жидкости [где жидкость может содержать воду или может являться неводной].
Предпочтительный АВ-блок-сополимер содержит:
(ί) первый гидрофобный блок А, содержащий полимер, выбранный из группы, включающей гомополимер из акрилатного или алкилакрилатного (предпочтительно акрилатного или С1-4алкилакрилатного, более предпочтительно акрилатного или метакрилатного) мономера; сополимера, содержащего два или три различных мономера, выбранных из акрилатных или алкилакрилатных (предпочтительно акрилатных или С1-4алкилакрилатных, более предпочтительно акрилатных или метакрилатных) мономеров; гомополимера из производного стиролового мономера; сополимера, содержащего два различных мономера, выбранных из производных стироловых мономеров; гомополимера из алкенового или диенового мономера; сополимера, содержащего два различных мономера, выбранных из алкеновых и диеновых мономеров; гомополимера из гетероциклического мономера; сополимера, содержащего два различных мономера, выбранных из гетероциклических мономеров; и произвольно выбранного, переменного, градиентного или блок-сополимера, содержащего мономеры, выбранные из акрилатных мономеров, алкилакрилатных (предпочтительно С1-4алкилакрилатных, более предпочтительно метакрилатных) мономеров, производных стироловых мономеров, алкеновых мономеров, диеновых мономеров и гетероциклических мономеров; и (ίί) либо второй гидрофобный блок В, либо гидрофильный блок В, характеризующийся иным сродство к жидкой среде, чем блок А, в которой АВ-сополимеры диспергированы таким образом, что образуются мицеллы.
При обсуждении настоящего изобретения ссылки на алкильные и алкиленовые группы и фрагменты относятся как к прямолинейным, так и разветвленным разновидностям.
Предпочтительно любой акрилатный или алкилакрилатный мономер независимо имеет формулу А'
где К представляет собой Н или С1-С4-алкильную цепь, Ζ представляет собой О, производное фосфора [предпочтительно РН3] или производное азота [предпочтительно ΝΗ], К' выбран из группы, включающей С1-С18-алкил, алкиламиналкилен, содержащий от 1 до 18 атомов углерода (предпочтительно от 2 до 18 атомов углерода), алкоксиалкилен, содержащий от 1 до 18 атомов углерода (предпочтительно от 2 до 18 атомов углерода), С1-С18-дигидроксиалкил, С1-С18-силилалкил, С1-С18-алкилэпоксид, фосфорил, фосфорил-С1-С18-алкил, винилфосфонат или мономер фосфорной кислоты, и метакрилат, имеющий по мень- 2 026526 шей мере одну сшиваемую функциональную группу или одну чувствительную к ультрафиолетовым лучам или температуре единицу, где каждая алкильная или алкиленовая группа независимо является фторсодержащей или нефторсодержащей.
Предпочтительно любой производный стироловый мономер независимо имеет формулу В'
где К представляет собой Н или С^Сд-алкильную группу и Κι, К2, К3, Кд и К5, каждый независимо, представляет собой Н или С1-С8-алкильную группу или атом водорода [предпочтительно хлор или фтор].
Предпочтительно любой алкеновый или диеновый мономер независимо имеют формулу Са или Сь
где К1, К2, К3 и К4, каждый независимо, выбран из Н и С1-С4-алкила (предпочтительно К1, К3 и К4 каждый представляет собой Н и К2 представляет собой Н или С1-С4-алкил).
Предпочтительно любой гетероциклический мономер независимо имеет формулу Б,,, Бь, Бс или Б4
где η равен 1-7, т равен 0-5 и р равен 1-7, К представляет собой Н или С1-С8-алкильную группу и X представляет собой О, N или 8.
Соотношение мономеров в каждом блоке АВ-блок-сополимера таково, что весовая доля агентов (гидрофобного) блока А и (гидрофобных или гидрофильных) блока В приводит к образованию упорядоченных агрегатов, таких как мицеллы. Количество мономеров, входящих в состав АВ блок-сополимера, составляет предпочтительно от 5 до 250 единиц А, более предпочтительно от 10 до 200 единиц А и наиболее предпочтительно от 15 до 150 единиц А и, аналогично, предпочтительно от 5 до 250 единиц В, более предпочтительно от 10 до 200 единиц В и наиболее предпочтительно от 15 до 150 единиц В.
Подходящим алкилакриловый или акрилатный мономер формулы А' является в том случае, если Ζ представляет собой О и К' представляет собой С1-С18-алкильную группу (более предпочтительно С1-С8алкильную группу); другой подходящий мономер формулы А' обеспечивается формулой 1
где η равен 1-17, более предпочтительно 1-8.
Подходящим фторированный алкилакриловый или акрилатный мономер формулы А' является в том случае, если Ζ представляет собой О и К' представляет собой фторированную алкильную группу; другой подходящий мономер формулы А' обеспечивается формулой 2
- 3 026526
где η равен 1-6 и цепь является линейной или нелинейной, более предпочтительно 1 или 2; т равен 0-7 и цепь является линейной или нелинейной, х равен 0-2 и у равен 3-х. Подходящим алкилакриловый или акрилатный мономер формулы А' является в том случае, если Ζ представляет собой О и К' представляет собой алкиламиналкильную группу, содержащую до восемнадцати атомов углерода. Другой подходящий мономер формулы А' обеспечивается формулой 3
где К1 и К2, каждый независимо, представляет собой Н, С1-С6-алкильную группу, фенил, бензил или циклогексил и η равен 1-17; более предпочтительно, К1 и К2 каждый представляет собой метил и η равен 1-5.
Подходящим алкилакриловый или акрилатный мономер формулы А' является в том случае, если Ζ представляет собой О и К' представляет собой гидроксиалкил, содержащий до 18 атомов углерода. Другой подходящий мономер формулы А' обеспечивается формулой 4а или 4Ь
где η равен 1-18 и цепь является линейной или нелинейной (более предпочтительно η равен от 1 до 4) и х и у каждый равны 0-16, более предпочтительно 0-6. Соответственно, для формулы 4Ь х = 0-16, у = 0-16, а х+у<16.
Подходящим алкилакриловый или акрилатный мономер формулы А' является в том случае, если Ζ представляет собой О и К' содержит дигидроалкильную группу. Другой подходящий мономер формулы А' обеспечивается формулой 5а или 5Ь
где х и у каждый равен 0-17 в формуле 5а или 0-16 в формуле 5Ь, более предпочтительно х и у каждый равен 0-7 в формуле 5а или 0-6 в формуле 5Ь (и цепь может быть линейной или нелинейной). Соответственно, для формулы 5а х = 0-17, у = 0-17, а х+у <17. Соответственно, для формулы 5Ь х = 0-16, у = 0-16, а х+у <16.
Подходящим алкилакриловый или акрилатный мономер формулы А' является в том случае, если Ζ представляет собой О и К' представляет собой Сг-С^-силиалкильную группу. Другой подходящий моно- 4 026526 мер формулы А' обеспечивается формулой 6а или 6Ь
где К! представляет собой Н или С^Сд-алкил и х и у каждый равен 0-16, предпочтительно 1-6. Соответственно, для формулы 6Ь х = 0-16, у = 0-16, а х+у <16.
Подходящим алкилакриловый или акрилатный мономер формулы А' является в том случае, если Ζ представляет собой О и К' представляет собой алкилэпоксидную группу. Другой подходящий мономер формулы А' обеспечивается формулой 7а или 7Ь
где х и у каждый равен 0-16, предпочтительно 0-6. Соответственно, для формулы 7Ь, х = 0-16, у = 0-16, а х+у < 16.
Подходящим мономер формулы А' является в том случае, если Ζ представляет собой О и К' представляет собой фосфорильную или фосфорильную алкильную группу. Другой подходящий мономер формулы А' обеспечивается формулой 8а или 8Ь
где каждый Κι независимо представляет собой Н или С4 -С6-алкил, предпочтительно Н или метил.
Подходящие мономеры формулы В' независимо выбраны из стирола, α-метилстирола, 2-метилстирола, 4-метилстирола, 2,4-диметилстирола, 2,4,6-триметилстирола, 4-изопропилстирола, 2-фторстирола, 3-фторстирола, 4-фторстирола, 2,6-дифторстирола, 2,3,4,5,6-пентафторстирола, 2-хлорстирола, 3хлорстирола, 4-хлорстирола и 2,6-дихлорстирола и других винилзамещенных ароматических соединений.
Подходящие мономеры формулы Са-СЬ независимо выбраны из этилена, пропилена, бутилена, бутадиена и изопрена.
Подходящие мономеры формулы Ό,,. или ОЬ, или Όο, или Ό,ι независимо выбраны из окиси этилена, окиси пропилена, окиси бутилена и мономеров капролактонового типа (таких как ε-капролактон или γбутиролактон, лактид, оксиран-2-он, 1,3-диоксолан и капролактам).
В случае, когда блок В является гидрофобным, он может содержать один или несколько мономеров, независимо выбранных из мономеров, определенных выше. Блок В выбран как имеющий иное сродство к жидкой среде, чем блок А. Структуры, приведенные для блока А, могут быть применены для блока В при условии, что блок А и блок В отличаются друг от друга.
В случае, когда блок В является гидрофильным, целый ряд химических веществ может быть использован для гидрофильного компонента В, все из которых должны быть водорастворимыми, при этом примеры могут быть выбраны из группы, включающей гидрофильные органические мономеры, олигомеры, форполимеры или сополимеры, полученные из винилового спирта, Ν-винилпирролидона, Ν- 5 026526 виниллактама, акриламида, амида, стиролсульфоновой кислоты, комбинаций винилбутирала и Νвинилпирролидона, метакриловой кислоты, акриловой кислоты, винилметилового простого эфира, галогенида винилпиридила, меламина, малеинового ангидрида/метилвинилового простого эфира, винилпиридина, этиленоксида, этиленоксида этиленимина, гликоля, винилацетата, винилацетата/кротоновой кислоты, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиметилэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетата целлюлозы, нитрата целлюлозы, гидроксиалкил(алкил)акрилата, например гидроксиэтил(мет)акрилата, гидроксипропил(мет)акрилата, алкиламиноалкил(алкил)акрилата, 2-(диметиламино)этилметакрилата, 2(диэтиламино)этилметакрилата, 2-(диизопропиламино)этилметакрилата, 2-(ТОморфолино)этилметакрилата или его производных, этиленгликоль(мет)акрилатов (например, триэтиленгликоль(мет)акрилата) и (мет)акриламида), ТОалкил(мет)акриламидов (например, ТОметил(мет)акриламида и Ν-гексил (мет)акриламида), ^ТОдиалкил(мет)акриламидов (например, ^ТОдиметил(мет)акриламида и поли-Ν,Νдипропил(мет)акриламида), ТОгидроксиалкил(мет)акриламидных полимеров, таких как поли-Νметилол(мет)акриламидные и поли-ТОгидроксиэтил(мет)акриламидные, и ^ТОдигидроксиалкил(мет) акриламидные полимеры, такие как поли-^ТОдигидроксиэтил(мет)акриламид, эфирные полиолы, окись полиэтилена, окись полипропилена и поли(простой виниловый эфир), алкилвинилсульфоны, алкилвинилсульфонакрилаты, (алкил)акрилат с боковой фосфорной группой, такой как винилфосфонат, винилфосфоновая кислота, окись винилфосфина и любой(алкил)акрилат с функциональной группой эфира -СООК, такой, в которой К представляет собой СхН2хРО3К2, где х равен 2-10, наиболее предпочтительно х равен 2, и К представляет собой водород или алкильную группу, имеющую 1-4 атомов углерода, предпочтительно метил, и родственные соединения или их комбинации.
В соответствии с настоящим изобретением полимеры, содержащие АВ-блок-сополимер, содержат мономеры, а соотношение мономеров, содержащих каждый полимер АВ-блок-сополимера, такое, при котором весовое соотношение (гидрофобного) блока А к (гидрофобному или гидрофильному) блоку В приводит к образованию упорядоченных агрегатов. Кроме того, весовая доля (гидрофобного) блока А и (гидрофобного или гидрофильного) блока В приводит к образованию мицелл. Было обнаружено, что некоторые сополимеры, используемые в настоящем изобретении, образуют крупные со сложной структурой мицеллы в растворе.
Как указано выше, АВ-блок-сополимеры могут содержать гидрофобный (не переносящий воду) блок А и второй гидрофильный (любящий воду) блок В, или два гидрофобных блока А и В могут быть дифференцированы по наличию различных параметров растворимости в одной и той же жидкой среде. Изменение свойств сополимера может быть получено путем изменения типов мономера (различные доступные химические структуры), молекулярных масс сополимера (при фиксированном соотношении размеров двух компонентов блока) и соотношения молекулярных масс составных компонентов блоков (при фиксированной общей молекулярной массе для сополимера).
Важно отметить, что для образования мицелл (то есть агрегатов, образованных молекулами блоксополимера) в жидкой среде нерастворимые (или плохо растворимые в жидкой среде) блоки приводят к образованию агрегатов молекул. Структуры агрегатов зависят от концентрации сополимера и конкретной природы молекул сополимера. Схематически мицеллы можно представить, например, в виде сферического агрегата, имеющего две части, одно ядро, состоящее из блок-сополимера, не растворимого или менее растворимого в жидкой среде, и одной короны, состоящей из блок-сополимера, имеющего сродство к жидкой среде. Другие мицеллярные структуры являются возможными и известны специалистам в данной области техники.
В настоящем изобретении, если АВ-блок-сополимеры содержат гидрофобный (не переносящий воду) блок А и второй гидрофильный (любящий воду) блок В, такие АВ-блок-сополимерные структуры будут образовывать мицеллы с гидрофильной короной, состоящей из блока В в водной жидкой среде или в полярных растворителях, но также будут образовывать обращенные мицеллы с гидрофобной короной, состоящей из блока А в большей степени неполярных растворителях, таких как алифатическое масло. В водной жидкой среде используются такие амфифильные сополимеры, которые образуют сферические агрегаты при используемых концентрациях.
В настоящем изобретении, если АВ-блок-сополимер содержит два гидрофобных блока А и В, дифференцированных по наличию различных параметров растворимости в той же жидкой среде, такие структуры будут образовывать мицеллы с короной, состоящей из блока А в жидкой среде, где блок В является менее растворим, чем блок А в выбранной жидкой среде или мицеллы с короной, состоящей из блока В в жидкой среде, где блок А является менее растворимым, чем блок В в выбранной жидкой среде.
Химический состав мицелл (мицеллярных агрегатов) должен быть таким, что мицеллы будут свободно адсорбироваться на самых разнообразных поверхностях частиц. Кроме того, композиция может образовывать мицеллы, предпочтительно имеющие максимальный размер [диаметр в случае сферических мицелл] от 3 до 500 нм, предпочтительно от 3 до 300 нм. Блок-сополимерные мицеллярные структуры наиболее предпочтительно имеют максимальный размер [диаметр в случае сферических мицелл] от 10 до 100 нм.
В предпочтительном примере полимеры, используемые в композиции, получают путем реакций
- 6 026526 контролируемой живой радикальной полимеризации. Предпочтительно блок-сополимеры получают путем контролируемой живой радикальной полимеризации с получением сополимеров с узким молекулярно-массовым распределением. Подходящие синтетические пути включают, но не ограничиваются ими, полимеризацию по механизму обратимой передачи цепи (КАРТ), полимеризацию с переносом группы (СТР) и радикальную полимеризацию с переносом атома (АТКР), использование активаторов, регенерируемых одноэлектронным переносом (АКСЕТ), полимеризацию, опосредованную нитроксидом (ΝΜΡ), полимеризацию с раскрытием кольца и ионный тип полимеризации и комбинации способов в случае необходимости.
В дополнительном аспекте мицеллы могут быть сшиты, приводя к образованию более прочного покрытия на подложке. В настоящем изобретении сшивание может быть описано как физическое и/или химическое взаимодействие между цепями АВ диблок-сополимера. Сшивание может происходить или в ядре мицелл, в короне мицелл и/или между коронами двух смежных мицелл и сшивание может являться обратимым или может не являться обратимым.
Химическое сшивание требует использования молекулы, называемой сшивающим средством или сшивающий реагентом. Тремя предпочтительными стратегиями химического сшивания являются: (1) сшивание с многофункциональным органическим соединением, например с использованием реакций конденсации или присоединения (например, карбоновых кислот с аминами, карбоновых кислот с гидроксилами и гидроксилов с изоцианатами), (2) реакции раскрытия кольца (например, эпоксигрупп с аминами) и (3) сшивание, инициированное радикалами винила или аналогичными химическими функциональными группами (такими как в дивинилбензоле и/или диметакрилатах), которые могут быть введены в АВ-диблок-сополимеры.
Многофункциональное органическое соединение определяют как органическое соединение, содержащее две или более функциональные группы, которые могут взамодействовать с функциональными группами, описанными для АВ-диблок-сополимеров, используемых в настоящем изобретении, с образованием сшивок. Функциональными группами в органическом соединении могут быть любые, которые будут взаимодействовать с функциональными группами, описанными в данном документе для АВдиблок-сополимера, включая, но не ограничиваясь ими, аминовую, гидроксильную, карбонильные, такие как кетонные или альдегидные, карбоксильные, такие как карбоновая кислота, изоцианатные и сульфгидрильные.
Виниловые группы могут быть введены в АВ-диблок-сополимер с использованием виниловых соединений, которые также содержат функциональную группу, которая будет взаимодействовать с функциональными группами, описанными в данном изобретении для АВ-диблок-сополимера. Примеры такой химической структуры включают, но не ограничиваются ими, аминфункционализированные виниловые соединения, такие как аминоалкилметакрилаты. После введения химической структуры винила, сшивание осуществляется путем радикальной инициации посредством термического или УФ-отверждения.
Химические ковалентные поперечные связи являются механически и термически стабильными настолько, что если они образовались, их сложно разрушить, тогда как физические поперечные связи являются обратимыми, и в процессе физического сшивания может потребоваться или может не потребоваться использование сшивающих средств. Физическое сшивание имеет место в случае, когда происходит физическое взаимодействие между функциональными группами, расположенными или в АВ-диблоксополимере самом по себе, или между функциональными группами, расположенными в АВ-диблоксополимере и многофункциональном сшивающем средстве. Способы включают, но не ограничиваются ими, дегидротермическую обработку, плазменную обработку, образование водородной связи, ионные взаимодействия и замораживание-оттаивание.
Сшивание (физическое и/или химическое) может наделять множеством преимуществ, в том числе в водоосновных системах или полярных системах, делая гидрофильную (или гидрофобную) корону мицелл более гидрофобной (и внося соответствующие изменения в неполярные системы). Это обеспечивает возможность контролировать скорость высвобождения активного вещества, покрытого сшитыми мицеллами.
В настоящем изобретении блок-сополимер включает по меньшей мере один блок, который адсорбируется на заданной поверхности. Композиция может дополнительно содержать усилитель адгезии (АР). АР обычно содержит полиэлектролит с потенциалом (зарядом), противоположным потенциалу (заряду) кристалла (кристаллической частицы); в данном случае мицеллы блок-сополимера покрывают измененные поверхности АР. Это позволяет мицеллам сополимера с таким же потенциалом (зарядом), как у кристалла, осаждаться на кристалле (посредством расположения кристалл-АР-блок-сополимера).
Кроме того, в композиции по настоящему изобретению жидкая среда может содержать воду, воду и органический растворитель, органический растворитель или смесь растворителей или органический растворитель, не содержащий воду, где указанный блок-сополимер предпочтительно полностью растворен в жидкой среде. С целью существенного, но не исключительного стимулирования обратного мицеллообразования используемая жидкая среда будет содержать два растворителя, один хороший растворитель для блок-сополимера и второй, менее эффективный растворитель, который будет вызывать отделение блоксополимера из раствора и образование мицелл. Данный второй растворитель, как правило, классифици- 7 026526 руют как неполярный растворитель.
Как правило, предпочтительными являются полярные растворители, такие как смешиваемые с водой органические растворители, которые могут быть выбраны из С1-6спирта (предпочтительно метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола или втор-бутанола), алкилкетонов, арилалкилкетонов, кетоспиртов, циклических кетонов, гетероциклических кетонов, простых эфиров (например, тетрагидрофурана), циклических простых эфиров (предпочтительно этиленгликоля или простых эфиров гликолей), сложных эфиров (предпочтительно этилацетата), амидов (предпочтительно диметилформамида) и сульфоксидов (предпочтительно диметилсульфоксида) и их комбинаций. Другими сильными растворителями, хотя и не водорастворимыми, являются ароматические растворители - такие как толуол, ксилол и высшие гомологи и аналоги, обычно используемые в качестве растворителей в коммерческих продуктах, таких как δοϊνθκκο 100, δοϊνθκκο 150. Высшие ароматические растворители, такие как алкилнафталины, например δοϊνθκκο 200 и δοϊνθκκο 200ΝΏ могут быть использованы в качестве сильных растворителей для жирорастворимых сополимеров, которые могут быть использованы для образования мицелл (нормальных или обращенных) в масляной среде. Любой растворитель, обычно используемый в агрохимических составах, может быть пригодным для использования в настоящем изобретении (например, циклогексанон, алкилциклогексаноны, ΝΜΡ, н-октилпирролидон и С8-С10 амиды жирных кислот).
Предпочтительные неполярные растворители в отличие от полярных растворителей могут быть выбраны из, но не ограничиваясь ими, алканов, предпочтительно пентана и гексана, галогенированных растворителей, предпочтительно дихлорметана, хлороформа, хлорбензола и фторалканов и ароматических растворителей и их комбинаций. Подходящие неполярные растворители также могут быть выбраны из тех, которые обычно классифицируются как масла, такие как высокомолекулярные алканы, например парафиновое масло, такое как Ικορατ V и Εχχκοϊ Ό140, пищевое масло, такое как оливковое масло, соевое масло и касторовое масло и их комбинации. Обычные сложноэфирные растворители также являются подходящими.
В случае, если композиция по настоящему изобретению содержит жидкость, то соотношение по весу блок-сополимера к жидкой среде предпочтительно составляет от 1:100000 до 1:1, более предпочтительно от 1:10000 до 1: 2, особенно от 1:5000 до 1: 5 и наиболее предпочтительно от 1:5000 до 1:10.
Кроме того, специалистам в данной области техники должно быть понятно, что композиция по настоящему изобретению предпочтительно может также содержать дополнительные компоненты или вспомогательные вещества, выбранные из, например, но не ограничиваясь ими, диспергаторов, ароматизирующих веществ, биоцидов, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, увлажняющих средств, эмульгаторов, красящих веществ, красителей, пигментов, УФ-поглотителей, акцепторов радикалов, антиоксидантов, антикоррозионных средств, оптических отбеливателей, флуоресцирующих веществ, отбеливателей, активаторов отбеливания, катализаторов отбеливания, неактивированных ферментов, системы стабилизации ферментов, хелатирующих средств, средств для покрытия, металлических катализаторов, катализаторов на основе оксидов металлов, металлоорганических катализаторов, усилителей пленкообразования, отвердителей, ускорителей связывания, добавок для повышения текучести, выравнивателей, противопенных средств, смазок, матирующих частиц, реологических модификаторов, загустителей, токопроводящих и токонепроводящих частиц оксидов металлов, магнитных частиц, антистатических средств, средств, регулирующих рН, консервантов, пестицидов (например, гербицидов, инсектицидов и фунгицидов), средств, препятствующих обрастанию, альгицидов, бактерицидов, гермицидов, дезинфицирующих средств, биологически-активных средств, витаминов, лекарственных препаратов и терапевтических средств и их комбинации.
Было обнаружено, что эти мицеллярные структуры могут быть успешно использованы для покрытия небольших твердых частиц, таких как органические кристаллы. Таким образом, в дополнительном аспекте настоящее изобретение обеспечивает покрытую частицу, где частица представляет собой органическую кристаллическую частицу. Химический состав данных применений при этом включен в данный документ. Кроме того, настоящая методика является легкой в использовании и позволяет применять покрытия с высоким весом по всей поверхности (включая углы и края кристаллов, если таковые имеются). Мицеллярные структуры, используемые в настоящем изобретении, могут обеспечивать толщину покрытия обычно до 50 нм за один проход обработки намного выше, чем у любой другой известной методики при сохранении полной стабильности и отсутствия агломерации нанесенной частицы. Многослойные покрытия обеспечивают еще более высокие массу и толщину покровного слоя.
Блок-сополимеры, используемые в настоящем изобретении, формируют мицеллярные агрегаты, как правило, размером от 3 до 500 нм, предпочтительно от 3 до 300 нм. Агрегационное число регулируется химическим составом блок-сополимера, исходя из чистого химического состава, заряда, молекулярной массы и условий, при которых в растворе образуется мицеллы. Стандартные агрегационные числа для такой блок-сополимерной мицеллы могут быть порядка 100 молекул. Таким образом, соответственно мицеллы присутствуют в виде мицеллярных агрегатов, каждый их которых содержит от 10 до 1000 молекул. Стандартные молекулярные массы блок-сополимеров, используемых в настоящем изобретении, составляют от 3000 до 100000 Да и указаны в химическом составе.
Блок-сополимерные мицеллы могут быть легко использованы путем добавления к дисперсии час- 8 026526 тицы в жидкости-носителе и предоставления возможности для отстаивания. Подтверждение покрытия может быть получено при помощи сканирующей электронной микроскопии (§ЕМ) и количественных данных, при помощи анализа образца на общее содержания активного вещества (где активное вещество является покрытым). Другие методики для стимулирования образования мицелл (например, сдвиг рН, температуры, замена растворителя и разбавление) могут быть использованы соответствующим образом. В качестве альтернативного способа либо для удаления растворителя, либо для стимулирования химических изменений, как например, потери аммиака в процессе сушки, может быть использован способ сушки.
Для покрытия частиц способ может быть легко осуществлен добавлением блок-сополимерных мицелл (или стимулированием формирования блок-сополимерных мицелл) к дисперсии частицы в жидкости-носителе. Таким образом, в другом аспекте настоящее изобретение предлагает способ получения частицы, как описано в данном документе, включающий этапы: (а) образования мицелл сополимера и (б) смешивания мицелл с кристаллической частицей.
В других вариантах мы обнаружили, что если дисперсию частиц предварительно обрабатывают усилителем адгезии, который не является сополимерной мицеллой, то обеспечивается улучшенное осаждение блок-сополимерных мицелл.
В одном варианте осуществления усилитель адгезии является полиэлектролитом, который представляет собой гомополимер, выбранный из, но не ограничиваясь ими, поли (диаллилдиметиламмония хлорида) (ΡΌΛΌΜΑί’). поли(стиролсульфоната натрия) (РЫа88), поли(натриевой соли метакриловой кислоты), поли(натриевой соли акриловой кислоты), поли(винилпиридиновой соли) и поли(алкиламмониевой соли). В дополнительном варианте осуществления усилитель адгезии может быть блок-сополимерной мицеллой самой по себе, вследствие чего обеспечивается двойное покрытие противоположно заряженных мицелл. В еще одном варианте возможно создание крупных множественных слоев мицелл путем последовательной обработки. Не исключено рассмотрение амфифильного блоксополимера с амфотерными свойствами, благодаря которым путем простого изменения рН можно стимулировать осаждение нескольких слоев одного и того же сополимера. Для существенного изменения поверхности частицы количество мицелл, покрывающих отдельную частицу, должно быть большим. Обычно на одну частицу с покрытием будет приходиться по меньшей мере в 10 раз большее количество мицелл (а обычно значительно больше).
Некоторые продукты по настоящему изобретению содержат твердые частицы, покрытые оболочкой из блок-сополимерных мицелл (однозначно включая края и углы, а также поверхности). Ключевым аспектом настоящего изобретения является возможность обеспечения надежного покрытия [и защиты] для заостренных частей, таких как края и, в особенности, углы кристаллов. Поэтому соответственно частица по настоящему изобретению покрыта по меньшей мере 10 мицеллами. Более предпочтительно частицы по настоящему изобретению полностью покрыты мицеллами.
Было обнаружено, что сополимеры по настоящему изобретению образуют крупные и сложные мицеллы в растворе.
Свойства мицеллы (относительно того, содержит ли ядро гидрофобную структуру, а корона гидрофильную структуру, или является ли эта мицелла обратной [также называемой обращенной], содержащей гидрофильную основу и гидрофобную корону) диктуется как химическим составом блоксополимера, так и растворяющей среды, в которой образуется блок-сополимер. В некоторых химических составах амфифильный характер может быть привнесен при наличии двух блоков, где один блок является в значительной степени более гидрофобным, чем второй блок, создавая дифференциальную растворимость в блоках, и тем самым создавая амфифильную структуру, которая обеспечивает возможность образования мицелл. Важно отметить, что для образования мицелл (т.е. агрегатов, образованных молекулами с амфифильными свойствами) в жидкой среде, один блок сополимера должен быть слаборастворимым в жидкости для стимулирования образования агрегатов молекул. Структуры агрегатов зависят от концентрации сополимера и от конкретной природы молекул сополимера, а также от природы жидкой среды (например, типа жидкости и температуры). В настоящем изобретении используются сополимеры, которые предпочтительно образуют сферические агрегаты при используемых концентрациях, а также и другие формы мицелл также будут вписываться в настоящее изобретение.
Мицеллы, как правило, имеют в составе своих структур две определенные области; центральное ядро, где все гидрофобные части поверхностно-активного вещества объединены друг с другом и внешняя корона, где объединены все гидрофильные части поверхностно-активного вещества. В стандартной мицелле ядро является более гидрофобным участком, а корона является более гидрофильным участком. Для обратной мицеллы верно противоположное, где ядро является более гидрофильным участком, а корона более гидрофобным (и в этом контексте, более гидрофильный участок не обязательно является водорастворимым, а лишь достаточно более гидрофильным, нежели гидрофобная часть молекулы, чтобы вызвать разделение фаз в таких мицеллярных структурах. Химический состав короны для мицеллярных агрегатов является таким, что мицеллы будут свободно адсорбироваться на самых разнообразных поверхностях частиц.
АВ-блок-сополимер может соответственно иметь любую форму, выбранную из линейного блоксополимера (диблок, триблок или многоблочного), смешанного сополимера (звездчатого сополимера),
- 9 026526 лестничного (Н-образного) сополимера, привитого и гребенчатого (со)полимера, при этом предпочтительно он представляет собой линейный блок-сополимер.
Распределение компонентов мономеров внутри каждого блок-сополимера выбрано из гомо, статистической, градиентной, альтернативной, блок, привитой и гребенчатой формы (со)полимеров, то есть любого типа структуры сополимера, которая приведет к расслоению сополимера в жидкой среде в виде упорядоченных агрегатов.
Предпочтительно блок-сополимер выбран из группы, включающей АВ-блоки, АВА-блоки и АВСблоки.
В соответствии с настоящим изобретением блок-сополимер содержит по меньшей мере один блок, который поглощается заданной поверхностью. Композиция может дополнительно содержать усилитель адгезии. Кроме того, композиция должна образовывать мицеллы и мицеллярные агрегированные структуры в композиции, которые предпочтительно имеют максимальный размер [или диаметр для сферических мицелл] от 3 до 300 нм. Мицеллы блок-сополимера наиболее предпочтительно имеют максимальный размер [или диаметр для сферических мицелл] от 10 до 100 нм.
В предпочтительном варианте осуществления полимеры, используемые в настоящей композиции, получают путем взаимодействия контролируемой живой радикальной полимеризации.
В композиции по настоящему изобретению жидкая среда может содержать воду, воду и органический растворитель, органический растворитель или смесь растворителей или органический растворитель, не содержащий воду, где блок-сополимер предпочтительно полностью растворяется в жидкой среде до мицеллообразования.
Примерами мелких материалов, подлежащих покрытию, являются объекты, которые требуют защиты от окружающей их среды, например водорастворимые органические кристаллы, которые иначе могут быть несовместимы в водной композиции, и частицы, которые могут реагировать с другими ингредиентами состава, приводя в результате к увеличению вязкости и снижению срока годности состава.
Используемыми продуктами могут быть агрохимические, химикаты для стирки, косметические средства, пищевые добавки, добавки для покраски и покрытия, биоциды для лакокрасочных метариалов, фармацевтические и другие частицы, которые находят применение в различных областях. Инновационное покрытие, полученное при помощи мицеллобразующих полимеров, находит разнообразное применение. Теперь покрытая частица может быть более эффективно направлена для адгезии на подложке путем подбора блок-сополимера, как, например, при воздействии на специфический субстрат в сельском хозяйстве (например, кутикулу насекомого-вредителя, поверхность листа или патогенный гриб) или в фармацевтической промышленности (для доставки к конкретному органу-мишени или защиты средства для доставки через желудок млекопитающих для избирательной и защищенной доставки впоследствии в пищеварительной системе), или для стирки (для высвобождения средства в соответствующий момент цикла стирки). Кроме того, частицы с эффективным покрытием наделяют большей коллоидной стабильностью системы, сообщая большую и улучшенную стабильность при смешивании с другими компонентами.
Дополнительные подходящие применения включают, без ограничения, применения с замедленным и контролируемым высвобождением, как, например, в области фармацевтики, например, кислотоустойчивые конструкции (пероральная доставка с низким значением рН в желудке), защита неустойчивых активных веществ, высвобождение псевдо-нулевого порядка через мицеллярный слой и составы, устойчивые к освальдовскому созреванию; кометические средства; ароматизирующие вещества, например, замедляющие испарения головных нот, или замедленное высвобождение и минимизирующие избыточные запахи; частицы, обладающие сродством к целлюлозе и удерживаемые на поверхности ткани при стирке; ароматизаторы, например, светостабилизированные для предотвращения окисления; самовосстановливающиеся покрытия, например, частицы, стимулируемые к разрыву для высвобождения смолы, которая восстанавливает повреждение; безуглеродная копировальная бумага; новые, с двойным вкусом и текстурой продукты питания, например, частица, которая растворяется в полости рта и высвобождает новый вкус; клеи, отверждающиеся под давлением, герметики; питание (например, повышенная биодоступность сложных молекул и защита чувствительных молекул, таких как витамины, пробиотики и другие пищевые добавки); чернила для тонеров со светочувствительность или тепловой чувствительностью; текстильные покрытия, например, для изменения свойств проницаемости; покрытия, препятствующие обрастанию; покрытия для защиты поверхности, например, для улучшения стойкости к царапинам или истиранию, а также строительные материалы, например облицовочные плиты, гипсокартон и строительные растворы.
Хорошо известно, что химическая несовместимость между различными компонентами в жидких составах для стирки может привести к нестабильности в данных составах. В частности, средства для активации отбеливания при стирке, такие как, но не ограничиваясь ими, тетраацетилэтилендиамин (ΤΑΕΌ), которые широко используются в порошковых составах для стирки, являются несовместимыми с жидкими моющими средствами для стирки. Средства для активации отбеливания, исходные вещества и катализаторы, как правило, нестабильны во многих жидких составах и, хотя поверхностно-активные вещества в жидком составе стабильны, они могут взаимодействовать с отбеливателем или химическими веществами
- 10 026526 для активации отбеливания или катализаторами или их производными. Одним из решений является добавление активатора отбеливания в твердой форме в виде отдельной дозы к жидкому моющему средству для стирки, но это неудобно для потребителя. Настоящее изобретение обеспечивает средства защиты активатора отбеливания в твердой форме от взаимодействия с водой и другими компонентами жидкого моющего средства для обеспечения составления стабильного жидкого моющего средства.
Пролонгированное высвобождение биоцидов и средств, препятствующих обрастанию, представляет коммерческий интерес в лакокрасочной промышленности и, в частности, для применений в судостроении. Одним из примеров биоцида, который был использован в качестве средства, препятствующего обрастанию, для использования в судостроении, является Όί'ΌΙΤ (4,5-дихлор-2-н-октил-3(2Н)изотиазолон). Это активное вещество имеет низкую растворимость в морской воде, что является особенно желательным, однако в растворителях, используемых в составах краски, таких как ксилол, оно является в высшей степени растворимым. Это означает, что оно, вероятно, реагирует со связующим веществом краски в составе и может увеличить вязкость краски или вызвать пластификацию краски. Производители красок для судостроения извлекут пользу из биоцида, который улучшает устойчивость краски при хранении в банке, в то же время обеспечивая пролонгированное высвобождение активного вещества после нанесения на морское судно. В настоящем изобретении обеспечивается средство защиты биоцида от других активных ингредиентов в составе краски и обеспечиваются средства пролонгированного высвобождения в морской воде. Сохранная доставка активных фармацевтических ингредиентов (ΑΡΙ) к намеченному целевому участку в организме млекопитающего является важной областью как для удовлетворения коммерческих потребностей, так и для научных исследований. Во многих случаях ΑΡΙ должен быть защищен от взаимодействия с окружающей средой, для того чтобы предотвратить нежелательную химическую реакцию или биологическое использование активного вещества в неправильном месте в теле или при неправильной дозе. Одним из решений данной проблемы является изготовление ΑΡΙ в виде таблетки и добавление защитного или энтеросолюбильного покрытия к таблетке. Это может быть неоптимальным по ряду причин, включая предпочтения пациентом не таблетированных составов и потенциального риска передозировки [если кишечнорастворимая оболочка не выполняет своей функции]. Настоящее изобретение позволяет покрывать отдельные кристаллы ΑΡΙ, заключая состав в капсулу, а не таблетку и минимизируя риск передозировки [так как покрытию, возможно, потребуется разрушаться несколько раз на индивидуально покрытых кристаллах ΑΡΙ, а не всего лишь однократно на таблетке].
Нестероидные противовоспалительные препараты (Ν8ΑΙΌ), такие как ибупрофен и диклофенак вводят в ограниченном количестве, потому что при более высоких дозах побочные эффекты, такие как эрозия желудка, тромбастения, тромбоцитопения и задержка жидкости может стать серьезными.
Витамин С также известен как аскорбиновая кислота, аскорбат и аскорбат моноаниона. Он является енольной формой а-кетолактона. Витамин С действует физиологически как водорастворимый антиоксидант в силу своей высокой восстановительной способности. Он действует как гаситель синглетного кислорода и способен регенерировать витамин Е. Витамин С называют антиоксидантом из-за его способности гасить или стабилизировать свободные радикалы, которые в противном случае могут привести со временем к дегенеративным заболеваниям, включая рак, сердечно-сосудистые заболевания и катаракту.
Свойства аскорбиновой кислоты ухудшаются вследствие ее высокой реакционной способности и, следовательно, низкой стабильности в растворе, что может привести к большим потерям во время обработки пищевых продуктов. Он может быстро распадаться в присутствии кислорода или в результате окислительных процессов, опосредованных свободными радикалами. Процессы в значительной степени катализируются ионами переходных металлов, особенно железа и меди, что приводит к быстрому разрушению аскорбиновой кислоты. Окисление также ускоряется при нейтральном рН и выше.
Разрушение может произойти из-за присутствия ферментов, таких как аскорбат-оксидаза и аскорбат-пероксидаза.
В пищевой промышленности может использоваться микрокапсулирование для производства продуктов, которые являются более питательными. Свойства микроинкапсулированных питательных веществ предоставят производителю пищевых продуктов большую гибкость и контроль в разработке продуктов с высокой питательной ценностью. Аскорбиновую кислоту добавляют в широких масштабах ко многим видам продуктов питания для двух совершенно разных целей: как витаминную добавку для пополнения пищевого рациона витамином С и как антиоксидант для защиты органолептических свойств и питательного качества самих продуктов питания.
Настоящее изобретение позволяет покрыть отдельные кристаллы аскорбиновой кислоты или другие пищевые добавки для применения в пищевой промышленности в порядке повышения питательности. Частицы с покрытием могут быть введены в сухом виде в смеси для кексов, пудингов, желатиновые десерты, жевательную резинку, сухое молоко, желе, корма для домашних животных или сухие завтраки, кратко, в продукты с низкой активностью воды.
Композиция по настоящему изобретению может быть соответственно агрохимическим составом, при этом агрохимический состав может содержать агрохимический активный ингредиент (такой как фунгицид, гербицид, инсектицид или регулятор роста растений) или он может содержать вспомогательное вещество, которое используется для повышения биопродуктивности агрохимиката [или в том же со- 11 026526 ставе в качестве вспомогательного вещества, или для применения из отдельного состава]. Композиция может иметь форму концентрата, который разбавляется или диспергируется в резервуаре для разбрызгивания перед использованием, хотя также могут быть созданы готовые к использованию композиции. Конечное разведение обычно получают при помощи воды, но вместо воды или помимо воды, разведение можно производить при помощи, например, жидких удобрений, микроэлементов, биологических организмов, масел или растворителей. Композиции могут быть выбраны из ряда типов составов, многие из которых известны из руководства по развитию и использованию спецификаций ФАО для защиты растений, 5 изд., 1999. К ним относятся пылеобразующие порошки (ЭР), растворимые порошки (8Р), водорастворимые гранулы (8С), диспергируемые в воде гранулы (^О), смачивающиеся порошки (^Р), гранулы (ОК) (с медленным или быстрым высвобождением), диспергируемые концентраты (ЭС), концентраты суспензий (8С), капсулированные суспензии (С8; в этом случае частица представляет собой микрокапсулу) и составы для обработки семян. Агрохимический состав может быть использован для борьбы с вредителями [примеры сельскохозяйственных вредителей включают нежелательные растения (сорняки), насекомых и плесневые грибы].
В других вариантах мицеллы содержат ядро и корону, которые отличаются по химическому составу. Это различие может быть использовано для дополнительных преимуществ. В ядро мицеллы можно выборочно загружать компонент, который растворяется (или может быть растворен подходящим растворителем) в химической среде ядра. Например, применение фотостабилизатора при помощи такой методики (путем включения фотостабилизатора в мицеллы ядра, который затем наносят на поверхность кристалла) улучшит способность стабилизировать чувствительную химическую среду от фотолитической деградации. Подвижность в почве кристаллических частиц пестицида аналогичным образом может быть повышена путем нанесения стабильной полимерной мицеллы на поверхность кристалла (возможно в сочетании с добавленными конкретными поверхностно-активными веществами, которые могут улучшить подвижность в почве). В некоторых ситуациях пестициды могут вызвать фитотоксичную реакцию (у хлопка, например) вследствие чрезвычайно быстрого фотолитического разрушения. Покрытие кристаллов в соответствии с таким способом полимерной мицеллой, содержащей фотостабилизатор, может снизить скорость разрушения.
Таким образом, в другом аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической частице, как описано в данном документе, где ядра мицелл содержат химическое вещество, которое может быть фотозащитным средством, биологически активным соединением или вспомогательным веществом (например, вспомогательным веществом для улучшения или регулирования биопродуктивности агрохимиката).
Кроме того, кристаллическая частица с покрытием может являться биологически активным соединением [например, агрохимическим], в то время как в ядро мицеллы может быть загружено второе биологически активное соединение [например, агрохимикат]. В альтернативном случае два или более различных биологически активных соединения [например, агрохимическим] могут быть смешаны вместе, как покрытые частицы по настоящему изобретению таким образом, что мицеллярные покрытия преодолевают любые потенциальные проблемы несовместимости [например, физической или химической несовместимости].
В дополнительном аспекте способность наносить такие блок-сополимерные мицеллярные системы на подложку обеспечивает первоклассный способ для подготовки смешанных продуктов путем нанесения полимерной мицеллы, содержащей первое активное вещество, на кристаллические поверхности второго активного вещества (с возможностью дополнительных активных веществ в растворенном или иначе диспергированном состоянии). Кроме того, такие покрытые полимерные системы могут затем быть применены к соответствующим поверхностям, которые могут требовать защиты от нападения (например, дерево) или к поверхностям, где может потребоваться долгосрочный барьер (например, для предотвращения проникновения термитов, муравьев или пауков или для предотвращения роста грибков в сложных состояниях, например, фунгициды в/на древесных плитах).
Кроме того, применения для защиты сельскохозяйственных культур, не имеющие ограничительного характера, включают покрытие частиц, приводящее к пониженному антагонизму путем изменения соответствующей доступности двух или более активных ингредиентов, инициированному высвобождению потенциала, при этом инициаторами могут быть рН, свет, вода, ферменты, и изменению профиля высвобождения. Данные изменения скорости высвобождения могут быть возможными не только в продуктах настоящего изобретения, но и при последующем применении (например, к семенам инициированное высвобождение из семян за счет технологии покрытия, при этом инициаторами могут быть рН, свет, вода или ферменты. Диапазон размеров частиц, подлежащих покрытию, может значительно изменяться. Если частица представляет собой органический кристалл, диапазон подходящих размеров может составлять от 10 нм до 500 мкм, предпочтительно 500 нм до 100 мкм (хотя технический материал более 500 мкм также может быть покрыт и используется в некоторых применениях (например, в фармацевтической промышленности) на этапе предварительной грануляции для защиты материала). Размер может быть определен, как наибольший размер частицы. Соответственно, в дополнительном аспекте настоящего изобретения наибольший размер частицы составляет от 10 нм до 5 мм. Если размер кристалла мал, то размер мицеллы, выбранной для покрытия частицы, должен быть еще меньшим. Если частица
- 12 026526 представляет собой гранулу (или агломерированную гранулу для распыления), то размер может варьировать от приблизительно 50 мкм до нескольких миллиметров.
Использование данной технологии может быть адаптировано к покрытию труднорастворимых частиц, таких как фармацевтические активные вещества, включая, но не ограничиваясь, гризеофульвин, троглитазон, фелодипин и кетоконазол (каждый из которых характеризуется очень низкой растворимостью в воде и медленной скоростью растворения) с гидрофильной полимерной системой. Это удобный способ увеличения скорости растворимости, так как система выигрывает от высокой удельной поверхности и сниженного поверхностного/межфазного натяжения.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Получение полимеров и блок-сополимеров.
1А. Получение блок-сополимеров, имеющих гидрофобный блок А и гидрофильный блок В.
Сополимеры, описанные в данном примере, имеют гидрофобный блок. Этот блок может содержать один или несколько мономеров, например, стирол и производные стирола, метакрилат и его производные, такие как бутилметакрилат (ВИМЛ), трифторэтилметакрилат (ТРЕМА), этилгексилметакрилат (ЕНМА), метилметакрилат (ММА) и пропиленоксид (РО). Специалистам в данной области техники будет понятно, что синтез, описанный в данном примере, не ограничивается перечисленными мономерами.
Для полимеров, описанных в данном примере, гидрофильный блок состоит из метакриловой кислоты (МАК) или диметиламиноэтилметакрилата (ИМА), но специалистам в данной области техники будет понятно, что другие мономеры, приводящие к гидрофильному блоку также могут быть использованы. Сополимеры, используемые в данном документе, были получены в соответствии с протоколом, описанным в патентных заявках \УО 08071957 и \УО 10038046. Блок-сополимеры могут быть получены с помощью способов контролируемой живой полимеризации, таких как полимеризация с переносом группы (ОТР), радикальная полимеризация с переносом атома (АТКР), полимеризация, опосредованная нитроксидом (ИМР) и использование активаторов, регенерируемых одноэлектронным переносом (АКОЕТ) или активаторов, генерируемых одноэлектронным переносом (АОЕТ), которые могут синтезировать четко определенные гомополимеры и блок-сополимеры. В данном примере в дополнение к структурам, описанным в патентных заявках \УО 08071957 и \УО 10038046, новые сополимерные структуры были получены с помощью полимеризации по механизму обратимой передачи цепи (КАРТ) с использованием КАРТ-агента, 2-цианоизопропил-дитиобензоата (СРИВ). Несмотря на то, что в данном примере получают блок-сополимер с помощью КАРТ-агента, СРЭВ. специалистам в данной области техники будет понятно, что могут быть использованы другие КАРТ-агенты.
В дополнение к контролируемой радикальной полимеризации в случае гетероциклических мономеров, таких как пропиленоксид, могут быть использованы способы полимеризации с раскрытием кольца. Примеры состава новых полученных сополимеров приведены в табл. 1.2.
КАРТ-синтез поли(ВиМА-блок-МАА)сополимера: Р(ВиМА-Ь-МАА).
Серии поли[ВиМАх-6-МААу]сополимеров получали при помощи КАРТ-полимеризации, используя СРИВ в качестве агента передачи цепи, азобисизобутиронитрил (А1ВИ) в качестве катализатора и пропан-2-ол (1РА) в качестве растворителя. Синтез представлял собой двухэтапный процесс. На первом этапе синтезировали гидрофобный блок (ВиМА), затем инициировали синтез гидрофильного блока (МАА) из гомополимера РВиМА.
a) Синтез гидрофобного блока РЬиМА.
ВиМА (15 г, 105 ммоль, 69 экв.), СРИВ (0,37 г, 1,51 ммоль, 1 экв.), А1ВИ (0,12 г, 0,75 ммоль, 0,5 экв.) и 1РА (растворитель, 6,33 г, 105 ммоль) добавляли в двугорлую колбу, содержащую магнитную мешалку, оснащенную охлаждающей колонной. Смесь дегазировали барботированием азотом и нагревали при 90°С в масляной ванне с контролируемой температурой в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли при перемешивании в течение как минимум 2 ч 30 мин (в данном примере 2 ч 45 мин). Образец неочищенной смеси отбирали и анализировали с помощью эксклюзионной хроматографии (8ЕС - см. фиг. 1.4) и с помощью 1Н ЯМР (СИС13 - см. фиг. 1.1). Преобразование в 98,3% определяли с помощью 1Н ЯМР в СИС13, в результате полученный продукт представлял собой Р(ВиМА)х гомополимер, где х = 68.
b) Синтез гидрофильного блока из гидрофобного блока.
За 30 мин до окончания первого синтеза МАА (7,78 г, 90,4 ммоль, 59,9 экв.), А1ВИ (0,12 г, 0,75 ммоль, 0,5 экв.) и 1РА (растворитель, 36,2 г, 603 ммоль) добавляли в другую колбу, содержащую магнитную мешалку. Смесь дегазировали барботированием азотом.
В конце первого синтеза (в данном примере 2 ч 45 мин), маслянную ванну с контролируемой температурой удаляли для остановки полимеризации. Смесь, содержащую второй мономер, затем переносили в исходную двугорлую колбу посредством канюли. Эту колбу снова нагревали при 85°С в масляной ванне с контролируемой температурой (оснащенной охлаждающей колонной) в атмосфере азота для обеспечения получения второго блока сополимера. Через минимум 2 ч 30 мин (в этом примере 2 ч 45 мин) образец сырой смеси отбирали и анализировали с помощью 'Н ЯМР (ИМ8О - см. фиг. 1.3) и 8ЕС (фиг. 1.4). Преобразование в 93% измерили с помощью 1Н ЯМР в ИМ8О. Полученный продукт определили как Р(ВиМАх-6-МААу) сополимер, где х = 68 и у = 55. Другие Р(ВиМАх-6-МААу) полимеры получили с х = 59 и у = 54, а также с х = 127 и у = 51. Общая структура соответствующих Р(ВиМАх-Ь-МААу)
- 13 026526 сополимеров приводена ниже в формуле 1.2
Общая структура синтезированного Р(ВиМАх-Ь-МААу)
Р(ВиМАх-6-МААу) сополимеры могут быть также получены при помощи ΝΜΡ, АТКР, СТР или непрямой анионной полимеризации.
Описание свойств. Эксклюзионную хроматографию (8ЕС) использовали для определения среднечисловой молярной массы(Мп) и, таким образом, демонстрации увеличения молярной массы в результате добавления второго блока при КАРТ-полимеризации. 8ЕС также использовали для определения коэффициента полидисперсности (РБ1 = Μ„/Μη, где М„ представляет собой среднемассовую молекулярную массу) полимеров и сополимеров, при этом низкий РБ1 является необходимым для обеспечения стандартных мицелл.
Образец помещали в прибор для 8ЕС (колонки 2 РЬ де1 5 Μίοτοη Μίχβά-ο). Анализ проводили, как описано ниже.
Элюент имел в составе ТНР (скорость элюирования: 1 мл/мин, время записи хроматограммы: 30 мин).
Расчет (для анализа данных) выполняли с калибровочной кривой на основе поли(метилметакрилата).
Перед введением полимерных образцов, содержащих звенья метакриловой кислоты, для преобразования кислотных групп в сложные метиловые эфиры выполняли реакцию метилирования, используя триметилсилилдиазометан в качестве метилирующего агента с целью растворения полимеров в ТНР для выполнения анализа.
Образцы (20 мг) растворяли в элюенте и затем отфильтровывали на 0,2 мкм РТРЕ фильтре в виалы для 8ЕС.
Пример хроматограммы 8ЕС приведен на фиг. 1.4. Представлена хроматограмма 8ЕС первого блока Р(ВиМА) и хроматограмма сополимера Р(ВиМА-Ь-МАА). Наблюдаемый сдвиг хроматограммы согласуется с расширением цепей между обоими этапами.
Таблица 1.1
Показатель коэффициента полидисперсности (РБ1), полученный с помощью 8ЕС для некоторых сополимеров, описан в табл. 1.2 и 1.3
сополимер ΡΟΙ - блок 1 РЕ>1 - блок 2
Р(ВиМА59-Ь-МАА55) 1,13 1,21
Ρ(ΒιιΜΑ127-Β-ΜΑΑ5ι) 1,17 1,28
Р(ВиМАзо-Ь-ОМАюо) 1,16 1,42
Р(ММА|5-Ь-ОМА35) 1,32 1,20
Р(ТРЕМА52-Ь-МАА29) 1,23 1,50
Протонный ядерный магнитный резонанс ('Н ЯМР) использовали для определения превращения каждой полимеризации и, соответственно, рассчитанной степени полимеризации (в количестве БРп) для каждого блока.
1Н ЯМР выполняли с помощью 500 МГц устройства (Вгикег), в СБС13 для гомополимера и в ΌΜ8Θ для сополимера.
ЯМР-спектры с расположением мономерных и полимерных пиков приведены на фиг. 1.1 и 1.3.
Получение других сополимеров с помощью синтеза КАРТ.
Синтезировали различные блок-сополимеры. Гидрофобный блок получали из стирола и различных метакрилатов на основе мономеров, таких как ТРЕМА и ЕНМА. Гидрофильный блок имел в составе в каждом случае МАА, НЕМА или БМА единицы. Использовали способ, описанный выше для синтеза Р(ВиМАх-Ь-МААу), что привело к успешному синтезу Р(ТРЕМАХ-Ь-МААУ), Р(ЕНМАх-6-МААу), Р(ММАХ-Ь-БМАу) и Р(ВиМАХ-6-БМАу). Скорость преобразования, размеры блоков и время реакции приведены в табл. 1.2.
- 14 026526
Таблица 1.2
Блок 1 Блок 2
сополимер ΌΡη тыс. (единиц) Преобр. /время ОРп эксп* X = ΌΡη тыс. (единиц) Преобр. /время ΌΡη эксп. У =
Р(ВиМАх-Ь- ΜΑΑν) 69 98%, 2ч.45 мин. 68 59 93%, 2ч.45 мин. 55
Р(ВиМАх-Ь- МАА,) 136 93%, 2ч.45 мин. 127 60 85%, Зч.О5 мин. 51
Р(ТРЕМАХ-Ь- ΜΑΑν) 60 98%, 2ч.15 мин. 59 60 84%, Зч,15 мин. 50
Р(ВиМАх-Ь- ОМАу)1’ 30 85%, Зч.ОО мин. 26 100 79%, Зч.ОО мин. 95
Р(ММАХ~Ь- ΌΜΑν)1’ 15 92%, 2ч.ЗО мин. 14 55 98%, бч.4О мин. 54
Р(ЕНМАХ-Ь- ΜΑΑν) 60 98%, Зч.15 мин. 59 60 88%, 2ч.35 мин. 53
Р(81ух-ЬНЕМАу) ϋ) 55 40%, 5ч.00 мин. 22 ПО 55% 18ч.00 мин. 61
Табл. 1.2. Синтез и характеристики композиции в соответствии с 'Н ЯМР ВиМА: бутилметакрилат; МАА: метакриловая кислота; ТРЕМА: трифторэтил метакрилат; ΌΜΑ: Ν,Ν-диметиламиноэтилметакрилат; ММА: метилметакрилат; ЕНМА: 2-этилгексилметакрилат; §1у: стирол; НЕМА: 2гидроксиэтилметакрилат; преобр.: преобразование, приведенное в %; ΌΡη тыс.: степень направленной полимеризации; ΌΡη эксп.: расчитанная степень полимеризации;
ί) сополимеры с блоком ΌΜΑ могут быть классифицированы как амфифильные сополимеры, если они диспергированы в водном растворе с низким рН;
ίί) синтез выполняли в ΌΜΡ вместо ΙΡΑ.
1Ь. Получение блок-сополимеров, имеющих два гидрофобных блока А и В.
Блок-сополимеры, имеющие два гидрофобных блока, получали, следуя той же процедуре, которую использовали для получения Ρ(ΒιιΜΑχ-ό-ΜΑΑ;/) сополимеров, как описано в примере 1 раздел 1а. Примеры структур, полученных этим способом, приведены в табл. 1.3.
Таблица 1.3
Блок 1 Блок 2
сополимер ΌΡη тыс. (единиц) Преобр. /время ОРп эксп. х - ΌΡη тыс. (единиц) Преобр. /время ΌΡη эксп. У =
Р(ЬМАХ-ЬЕНМАу)(” 35 95,3%, 1 ч.ЗО мин. 33 106 100%, 2 ч,05 мин. 106
Р(ЕНМАХ-ЬΟΌΜΑν) ω 42 95,2 % 1 ч.15 мин. 40 70 100%, 19ч.00 мин. 70
Табл. 1.3. Синтез и характеристики композиции согласно 1Н ЯМР; ЕНМА: 2-этилгексилметакрилат; ЬМА: лаурилметакрилат; ΘΌΜΑ: октадецилметакрилат; преобр.: преобразование, приведенное в %; ΌΡη тыс.: теоретическая степень полимеризации; ΌΡη эксп.: измеренная экспериментальная степень поляризации;
(ί) синтез, выполненный с использованием КАРТ в толуоле.
Пример 2. Демонстрация мицеллообразования в водной системе или полярном растворителе.
Мицеллярные агрегаты могут образовываться из сополимеров примера 1 при помощи множества способов. Один такой способ описан ниже. Выполняли измерения распределения по размерам с использованием Ма1ует Ναηο ΖοΙαδίζα для демонстрации образования мицелл для растворов сополимеров в водных смесях или в органических растворителях, таких как толуол, этилацетат, гексан, додекан, Ехх§о1 Ό140, §о1уе55о 200ΝΌ и Норат V.
Получение и характеристика мицелл.
1. Сополимер растворяли в хорошем растворителе при помощи осторожного перемешивания (например, с использованием магнитной мешалки на низких оборотах в течение 1 ч).
2. Когда полимер растворился, второй растворитель добавляли по каплям до достижения достаточно большого количества для перехода в непрерывную фазу. Второй растворитель выбирали так, чтобы он являлся слабым растворителем для одного из сополимерных блоков и хорошим растворителем для другого блока, тем самым вызывая образование мицелл.
3. Для обеспечения достижения равновесия смесь осторожно перемешивали в течение 2 ч на низких оборотах, используя магнитную мешалку. По завершении этого периода образовывались стабильные мицеллы. В следующих разделах подробно описывают точные условия, используемые для образования мицелл из сополимеров примера 1 в ряде растворителей.
- 15 026526
В табл. 2.1 приведены структуры сополимеров, используемых для данного эксперимента, концентрации мицеллярных растворов и зафиксированный размер мицеллы в растворе.
Водные системы и полярные растворы.
1. Сополимер растворяли в 1 вес. % растворе либо в воде, либо в этаноле. Как описано в патентных заявках \УО 08071957 и \УО 10038046, этанол использовали (при 8 вес.%), если сополимер не растворился непосредственно в воде или других органических растворителях.
2. Второй растворитель, в данном случае воду, метанол или этилацетат, добавляли по каплям до достижения концентрации 0,05-1 вес.%.
3. Раствор осторожно перемешивали в течение по меньшей мере 2 ч при низких оборотах, используя магнитную мешалку, с тем, чтобы позволить мицеллам стабилизироваться в растворе.
Для обеспечения точного измерения с использованием Макет Ναηο ΖοΙαδίζοΓ важно иметь правильную концентрацию для данного раствора сополимера. Было показано, что оптимальный диапазон концентраций для приведенных здесь примеров составляет 0,05-1 вес.%. Измерение распределения по размерам в табл. 2.1 показывает, что сополимеры образуют мицеллы, так как минимальный диаметр равен 6-11 нм и, если сополимеры присутствовали в качестве юнимеров, диаметр будет менее 5 нм.
Таблица 2.1
Гидрофобный блок Гидрофильный блок Характеристика согласно ΖβΙβείζεΓ
Мономер Без звеньев Мономер Без звеньев Концентрация (вес. %) Диапазон диаметров (нм)
ΒιιΜΑί) 15 МАА 120 0,25 30-90
ΒιιΜΑί) 59 МАА 54 0,5 6-11
ΒιιΜΑί) 127 МАА 51 0,25 20-50
ТРЕМА Ϊ) 20 МАА 140 0,05 30-50
ΕΗΜΑΪ) 29 МАА 49 0,5 30-60
Стирол ίί) 22 НЕМА 61 1 8-30
ТРЕМА ίίί) 20 МАА 140 0,05 96-118
ЕНМА ίίί) 29 МАА 49 0,05 102-108
Табл. 2.1. Данные Ζеίа8^ζе^, полученные от сополимеров, распределенных в водной и полярной средах.
ί) Измерения, выполненные с водным раствором;
ίί) измерения, выполненные с раствором метанола;
ίίί) измерения, выполненные с раствором этилацетата.
ίίί) измерения выполнены с использованием Макет Ζеΐаδ^ζе^.
Данные в табл. 2.1 показывают, что сополимерные мицеллы могут образовываться в диапазоне полярных растворителей с размером мицелл от 6 до 108 нм.
Пример 3. Покрытие кристалла в водной системе.
3а. Послойное покрытие кристалла одним слоем гомополимера, содержащего катионные заряды, и одним слоем отрицательно поляризованного сополимера.
Тиаметоксамовые кристаллы (ТМХ) с распределением по размерам приблизительно 2,5-5 мкм (фиг. 3.1) покрывали двумя слоями сополимеров.
На первом этапе слой гомополимера поли(диаллилдиметиламмония хлорида) (РЭАЭМАС), содержащий катионные заряды, наносили на кристалл. Затем наносили слой отрицательно поляризованного сополимера Р(ВиМА(15)-6-МАА(120)), следуя протоколу описанному ниже.
В протоколе покрытия требуют, чтобы кристалл, подлежащий покрытию, оставался диспергированным в жидкой среде. В данном примере ТМХ покрывали в воде. Так как ТМХ растворим в воде до 4,1 г/л, то насыщенный исходный раствор ТМХ получали при концентрации намного выше, чем 4,1 г/л. Экспериментальная процедура подробно описана ниже.
1) 1 г отрицательно заряженных частиц ТМХ помещали в 10 мл насыщенного исходного раствора ТМХ;
2) 10 мл раствора РЭАЭМАС (0,35 вес.%) добавляли к раствору ТМХ;
3) образец перемешивали в течение 30 мин;
4) затем образец центрифугировали в течение 2 мин при 2000 об/мин для осаждения частиц на дно пробирки;
5) после центрифугирования удаляли 15 мл надосадочной жидкости;
6) он был замещен 15 мл насыщенного исходного раствораТМХ;
7) образец перемешивали в течение 30 мин;
8) затем образец центрифугировали в течение 2 мин при 2000 об/мин для осаждения частиц на дно пробирки;
9) после центрифугирования удаляли 15 мл надосадочной жидкости;
10) концентрацию раствора затем восстанавливали до 10 мл добавлением 5 мл насыщенного исходного раствора ТМХ;
- 16 026526
11) 10 мл 1 вес.% раствора Р(ВиМА(15)-Ь-МАА(120)) добавляли к раствору ТМХ;
12) образец перемешивали в течение 30 мин;
13) затем образец центрифугировали в течение 2 мин при 2000 об/мин для осаждения частиц на дно пробирки;
14) после центрифугирования удаляли 15 мл надосадочной жидкости;
15) ее заменяли 15 мл насыщенного исходного раствора ТМХ;
16) образец перемешивали в течение 30 мин;
17) затем образец центрифугировали в течение 2 мин при 2000 об/мин для осаждения частиц на дно пробирки;
18) после центрифугирования удаляли 15 мл надосадочной жидкости;
19) концентрацию раствора затем восстанавливали до 10 мл добавлением 5 мл насыщенного исходного раствора ТМХ.
Примечание: рН каждого раствора доводили до и поддерживали при рН 9 с помощью 35 вес.% раствора аммиака или раствора 0,1М калия гидроксида (КОН) в воде.
Образец смеси на этапе 8 отбирали и анализировали путем сканирующей электронной микроскопии. Изображения данного итогового покрытия приведены на фиг. 3.2 (а и Ь).
На фиг. 3.2 четко показаны мицеллярные отложения на всех поверхностях, углах и краях кристаллов ТМХ, на что указывает неравномерный рельеф и закругленные края по сравнению с непокрытыми кристаллами ТМХ, показанными на фиг. 3.1.
3.Ь. Послойное покрытие кристалла одним слоем сополимера, содержащего катионные заряды, и одним слоем отрицательно поляризованного сополимера.
Усилитель адгезии РОАОМАС примера 3а может быть замещен катионно заряженными сополимерами и повторением процесса 3 а для отложения двойного слоя сополимерных мицелл. В данном примере первый слой катионного сополимера РОЕА(26)-Ь-РОМА (74 нечетвертичных единицы и + 22 четвертичных единицы) осаждали перед вторым слоем анионного сополимера РЭРА (90)-Ь-РМАА (50); при этом РЭЕА означает поли (Ν,Ν-диэтиламиноэтилметакрилат), РОМА означает поли^^-диметиламиноэтилметакрилат), РЭРА означает поли(диизопропиламиноэтилметакрилат) и РМАА означает полиметакриловую кислоту. На фиг. 3.3 показано, что покрытие охватывает все поверхности, углы и края кристалла.
Наличие мицелл по всей поверхности кристаллов ТМХ наглядно проиллюстрировано на фиг. 3.3 а, сравнение фиг. 3.3Ь и 3.1Ь иллюстрирует, что поверхность кристалла была значительно изменена поверхностным покрытием.
Измерения дзета-потенциала покрытых ТМХ частиц.
Осаждение последовательных слоев сополимера на поверхности кристаллов ТМХ можно продемонстрировать с помощью измерений дзета-потенциала, так как каждый слой имеет различный заряд, (РЭЕА (26)-Ь-РЭМА (74+22) имеет положительный заряд и РЭРА (90)-Ь-РМАА (50) отрицательный. Используя измерения дзета-потенциала, можно отслеживать осаждение по меньшей мере 5 альтернативно заряженных слоев, как показано на фиг. 3.4.
Процедуру покрытия с использованием либо слоя гомополимера, либо слоя сополимера в качестве усиливающей адгезию предварительной обработки для последующего осаждения второго слоя сополимера, осуществляли на ТМХ и тетраацетилэтилендиамине (ТАЕЭ). Кроме того, несколько типов сополимеров были вовлечены в эту процедуру покрытия, демонстрируя, что данная процедура является гибкой и легко адаптируемой. В табл. 3.1 приведен ряд систем, полученных с использованием способа покрытия, описанного ранее. На фиг. 3.5-3.7 показано отложение мицелл на всех поверхностях ТМХ и ΤΆΕΌ.
Таблица 3.1
Активные вещества 1-й слой 2-й слой Фигура №
Катионный Анионный
ТМХ 3,1
ТМХ РОАОМАС Р(ВиМА(15)-Ь-МАА(120)) 3,2
ТМХ РОАОМАС Р(ТРЕМА(20)-Ь-МАА (140)) 3,5
ТМХ РОЕА(26)-Ь-РОМА(74+22) РОРА(90)-Ъ-РМАА(50) 3,3
ТМХ РВиМА (26)-Ь- ΡϋΜΑΕΜΑ(ΙΟΟ) Р(ВчМА(15)-Ь-МАА(120)) 3,6
ΤΑΕϋ РОАОМАС Р(ВиМА( 15рЬ-МАА( 120)) 3,7
ТМХ: тиаметоксам; ТАЕЭ: тетраацетилэтилендиамин; РВиМА: полибутилметакрилат; РЭАМАС: поли(диаллилдиметиламмоний хлорид); РЭЕХ поли^^-диэтиламиноэтилметакрилат); РОМА: поли^^-диметиламиноэтилметакрилат); РЭРА: поли(^№-диизопропиламиноэтилметакрилат); РМАА: полиметакриловая кислота; РТРЕМА: поли(трифторэтилметакрилат).
Таблица 3.1. Описание кристаллов, покрытых в соответствии со способом, описанным в настоящем
- 17 026526 изобретении.
Пример 4. Сшивание и изменение профилей растворимости.
Сшивание описывают как физическое и/или химическое взаимодействие между цепями АВ-диблоксополимера. Сшивание может иметь место или в ядре мицелл, короне мицелл и/или между коронами двух смежных мицелл.
В данном примере сшивание сополимерных мицелл используют для уменьшения растворимости в воде покрытого кристаллического материала. Мицеллы, содержащие АВ-диблок-сополимеры наносили на поверхность кристаллов кристаллического материала (например, фармацевтического или агрохимического) в водной и масляной жидких средах. Добавление линейных и циклических молекул диамина к данной системе привело к изменению топологии мицеллярного покрытия. Это также привело к уменьшению скорости высвобождения кристаллического материала в воде.
А) Пример сшивания в водной системе.
ТМХ покрывали поли(ВиМА58-Ь-МАА54), используя протокол, описанный в примере 3а. После покрытия образец сшивали согласно способу, описанному ниже.
1. Соединение диамина (см. табл. 4.1 для массового и молярного соотношения по сравнению с функциональными группами МАА в сополимере) добавляли к раствору (1 г покрытого ТМХ в 10 мл насыщенного исходного раствора ТМХ) и перемешивали в течение 48 ч.
2. Затем смесь центрифугировали в течение 2 мин при 2000 об/мин и удаляли приблизительно 8 мл надосадочной жидкости. Добавляли такое же количество насыщенного исходного раствора ТМХ и смесь снова перемешивали в течение 30 мин.
3. Затем смесь центрифугировали в течение 2 мин при 2000 об/мин и удаляли 8 мл надосадочной жидкости и добавляли 8 мл насыщенного исходного раствора ТМХ.
4. Образец высушивали в вакууме при 50°С в течение 8 ч, удаляя, таким образом, все растворители.
Визуальный контроль высвобождения (т.е. наблюдение скорости и степени растворимости) проводили на покрытых частицах до и после сшивания. Было обнаружено, что сшитые образцы растворялись с меньшей скоростью по сравнению с несшитыми образцами.
Сшитые и несшитые образцы взвешивали до и через 8 ч в воде для измерения процента потери массы. Результаты приведены в табл. 4.1. Они подтверждают визуальное наблюдение скорости высвобождения: образцы ТМХ, покрытые сшитыми сополимерами, демонстрируют меньшую потерю веса, иными словами, меньшую растворимость, чем образцы, покрытые несшитым сополимером.
Таблица 4.1
Потери массы покрытых частиц ТМХ в процентах
Сшивающее средство Молярное соотношение функциональных групп карбоновых кислот по сравнению с аминными функциональными группами Масса используемого сшивающего средства (г) % потери массы
Контрольный образец (покрытый, но не сшитый) - 0,0000 84
Сшивающее средство Молярное соотношение функциональных групп карбоновых кислот по сравнению с аминными функциональными группами Масса используемого сшивающего средства (г) % потери массы
Метилен бис(циклогексиламин) 1: 1,0 0,0715 54
Метилен бис(ци кло гексилам ик) 1:2,1 0,1454 35
Метилен бис(цикпогексиламин) 1:3,1 0,2170 38
Гексаметилендиам ин 1:2 0,0348 41
Гексаметилендиамин 1:2,4 0,0708 36
Гексаметилендиамин 1:3,6 0,1057 34
Для выполнения анализа скорости высвобождения 45-55 мг каждого образца отвешивали с высокой точностью в 60 мл емкости для порошка и 50 мл диспергирующего раствора (0,1% вес./вес. аэрозоля ОТВ, 0,5% вес./вес. Могете! Ό425 в деионизированной воде) добавляли в нулевой момент времени. Затем образцы поместили на ролик, движущийся при 20 об/мин. Измерение временной точки ТМХ в растворе выполняли путем экстрагирования 3 мл раствора и пропускания его через 0,45 мкм шприцевой фильтр. Затем фильтрат анализировали с помощью способа ВЭЖХ для определения концентрации ТМХ. Анализ проводили с помощью ВЭЖХ с использованием АдПеШ 1100 (оснащенного автоматическим инжектором), 50x3,0 мм, АСЕ 3 мкм, колонка с18 от АСЕ, номер по каталогу АСЕ-111-0503 и подвижной фазы (А) ацетонитрила + 0,1% муравьиной кислоты и (В) ΑδΤΜΙΙ воды + 0,1% муравьиной кислоты. Анализ проводили с объемом вводимого образца 5 мкл и температурой колонки 40°С. Данные собирали в диапазоне временных точек.
Общее содержание ТМХ в образцах определяли путем взвешивания 30-50 мг каждого сухого по- 18 026526 рошка, точно отвешенного в алюминиевой емкости для взвешивания. Емкость для взвешивания затем помещали в мерную колбу и добавляли 50 мл ацетонитрила. Колбу осторожно перемешивали до тех пор, пока не образовался бесцветный раствор. Этот раствор анализировали с использованием условий ВЭЖХ, описанных ранее.
В табл. 4.2 показано количество высвобождения ТМХ через 1, 8 и 24 ч в процентах от общей концентрации ТМХ, измеренной при помощи способа, описанного ранее.
Таблица 4.2
Количество тиаметоксама, высвобожденного за периоды времени в 1,4 и 24 ч, в процентах от измеренного общего содержания
Время (часы) Без сшивающего средства Сшивающее средство гексаметилендиамин 1:1.5 Сшивающее средство метилен- бис(циклогексиламин) 1:1.5
1 100 18 29
4 100 28 44
24 100 34 81
Оба сшивающих средства присутствовали в молярном соотношении 1:1,5 функциональных групп СООН к диамину.
Пример 5. Демонстрация повышенного осаждения полимера с использованием сополимерных мицелл.
Способ покрытия, описанный в примере 3, использовали для осаждения 4 слоев гомополимерного электролита (ΡΟΑΟΜΑί.’/ΡΝα88/ΡΟΑΟΜΑί.’/ΡΝα88) на кристаллах ТМХ, образец 5.1; и 4 слоев сополимерных мицелл (Ρ(ΒηΜΑ26-ΌΜΑΕΜΑ95 (50% кватернизированных)/Р(ΒиΜΑ15-МАА120)/(Р(ΒиΜΑ26ΌΜΑΕΜΑ95 (50% кватернизированных)/Р(ΒиΜΑ15-МАА120) на кристаллах ТМХ, образец 5.2.
Образцы затем сушили при 40°С в вакуумном сушильном шкафу при (1000 мбар ниже атмосферного давления) в течение ночи. После этого срока наблюдали, что жидкость была удалена и остались сухие покрытые частицы ТМХ. 30-50 мг каждого сухого порошка взвешивали с высокой точностью в алюминиевой емкости для взвешивания. Емкость для взвешивания затем помещали в мерную колбу и добавляли 50 мл ацетонитрила. Колбу осторожно перемешивали до тех пор, пока не образовался бесцветный раствор. Этот раствор анализировали для определения общего содержания ТМХ. Анализ проводили с помощью ВЭЖХ с использованием ΑφΙοηΙ 1100 (оснащенной автоматическим инжектором), 50x3,0 мм АСЕ 3 мкм колонка С18 от АСЕ, номер по каталогу АСЕ-111-0503 и подвижных фаз (а) ацетонитрила + 0,1% муравьиной кислоты и (б) Α8ΤΜ II воды + 0,1% муравьиной кислоты. Анализ проводили с объемом вводимого образца 5 мкл и температурой колонки 40°С. В табл. 5.1 подробно описаны соотношения подвижных фаз, использованных во время анализа.
Таблица 5.1
Соотношение подвижных фаз для анализа общего содержания ТМХ
Время (минуты) Подвижная фата (А) Подвижная фаза (В) Скорость потока (мл/мин)
0 1 99 2
1,8 60 40 2
2,8 95 5 2
3,0 1 99 2
4,0 1 99 2
Общее содержание образцов ТМХ показано в табл. 5.2.
Таблица 5.2
Общее содержание тиаметоксама (ТМХ) в образцах, покрытых 4 слоями (а) гомополимера и (Ь) 4 слоями сополимерных мицелл
Стандартный образец Общее содержание ТМХ в образце% вес/вес Общее содержание покрытия (% вес/вес)
(а) Образец 5.1 98,55 1,45
(Ь) Образец 5,2 91,16 8,84
В табл. 5.2 наглядно показано, что полимер в более чем 6-кратной массе был осажден с помощью сополимерных мицелл, а не гомополимера.
Пример 6. Увеличение размера мицеллы при помощи химической добавки.
Хорошо известно, что размер мицеллы может быть увеличен путем добавления химических веществ, которые делят ядро мицеллы. В этом примере показано, что мицеллы из сополимеров в примере 1 могут быть загружены химическими веществами таким образом, что наблюдается увеличение размера частицы. Наблюдение изменения размера в присутствии таких веществ является еще одним свидетельством присутствия мицелл.
Сополимер (0,1 г, 0,5 вес.%) растворяли в этаноле (1,6 г, 8 вес.%) при перемешивании в 120 мл ем- 19 026526 кости с завинчивающейся крышкой. Воду (18,5 г, 91,5 вес.%) добавляли по каплям в данную смесь, непрерывно перемешивая. Когда смесь стала мутной, перемешивание останавливали. В конце наливали стирол (40 г, двойная масса водного раствора) выше водной фазы. Двухфазной системе давали отстояться в течение двух дней. Нижнюю фазу, содержащую загруженные мицеллы, извлекали с помощью пипетки и хранили для дальнейшего анализа и/или применения. (Весовые проценты приведены по сравнению с водой).
Ма1уеги Ναηο ΖοΙαδίζοΓ использовали для контроля размера сополимерных мицелл после добавления химических веществ. В первом случае добавляли стирол к сополимерным мицеллам Р(ВиМА15-ЬΜΑΑι20). Измерения распределения по размерам, приведенные в табл. 6.1, показывают, что минимальный диаметр мицелл увеличился от 20 до 30 нм.
Как и ожидалось, большее увеличение размера мицелл может быть получено с использованием мицелл с большим гидрофобным ядром, например, образовавшихся из сополимера Ρ(ΒηΜΑι27Φ-ΜΑΑ5ι). В данном случае измерения распределения по размерам, показанные в табл. 6.1, демонстрируют 29% увеличение среднего размера мицелл.
Таблица 6.1
Измерение распределения по размерам до и после загрузки сополимерных мицелл стиролом
Р(ВиМА|5-Ь-МАА]2о) Р(ВиМА127-Ъ-МАА51)
Перед загрузкой 20-70 нм 20-50 нм
После загрузки 30-70 нм 30 60 нм
Увеличение размера мицелл в присутствии стирола является еще одним доказательством образования мицелл.
Пример 7. Покрытие кристаллов гризеофульвина.
Кристаллы гризеофульвина покрывали двумя слоями сополимера, используя протокол, как описано в разделе 3 а.
Используемые сополимеры представляли собой поли(ВиМА60-Ь-МАА55) и поли(ВиМа15-Ь-МАА120) при 0,4, 1, 2,5 и 5 вес.%.
8ЕМ-изображение, демонстрирующее покрытие гризеофульвина РИАИМАС при 0,35 вес.% и поли (ВиМА15-Ь-МАА120) при 1 вес.%, можно увидеть на фиг. 7.1.
Пример 8. Направленная доставка фотозащитных средств к поверхности раздела кристаллов.
Ядро мицеллы может быть загружено набухшим, как показано в примере 6. В данном примере размер мицеллы увеличивали путем добавления фотозащитного средства, и было продемонстрировано влияние на светоустойчивость агрохимиката, покрытого такими загруженными мицеллами. Добавление фотостабилизатора может иметь место до или после покрытия активного ингредиента сополимерными мицеллами.
Для загрузки мицелл до покрытия получали раствор поли(ВиМА15-Ь-МАА120) в этаноле (1 г полимера, 8 г этанола), к которому добавили 0,5 г 2,6-дибутил 4-метилфенола. После полного растворения добавляли воду и раствор аммиака (35 вес.%) для получения 1 вес.% раствора сополимера при рН 9. Данный мицеллярный раствор затем использовали для покрытия 0,86 г частиц эмамектина бензоата с использованием способа, описанного ниже.
1. 1 г частиц эмамектина бензоата помещали в 10 мл деионизированной воды и осторожно встряхивали для диспергирования частиц.
2. 10 мл Р(ВиМА(15)-Ь-МАА(120))/раствора 2,6-дибутил-4-метилфенола, описанного выше, добавляли к суспензии эмамектина бензоата.
3. Образец перемешивали в течение 30 мин.
Специалистам в данной области техники будет понятно, что необязательно может быть добавлен усилитель адгезии. Специалистам в данной области техники также будет понятно, что загрузка мицелл не была оптимизирована для данного примера и возможно дополнительное набухание мицелл. Способ дозагрузки описан ниже.
1.1 вес.% мицеллярного раствора поли(ВиМА15-Ь-МАА120) при рН 9 получали в воде (1 вес.% полимера, 8 вес.% этанола, 91 вес.% водного/аммиачного раствора).
2. 0,86 г эмамектина бензоата отвешивали, помещали в центрифужную пробирку и добавляли 8,6 мл воды.
3. Затем образец осторожно встряхивали для медленного диспергирования активного вещества.
4. Добавляли 8,6 мл 1% мицеллярного раствора и образец перемешивали в течение 30 мин.
5. Затем добавляли 0,22 г 2,6-дибутил-4-метилфенола и 1,72 г лигнина сульфоната [Ροϊγίοη™ Н], и суспензию перемешивали до гомогенного состояния (в этом примере образец перемешивали в течение 1 ч).
На фиг. 8.1 8ЕМ-характеристика загруженных образцов свидетельствует об объединении загруженных сополимерных мицелл с частицами кристаллов эмамектина бензоата.
Светоустойчивость покрытых образцов оценивали путем облучения образцов и измерения остаточной концентрации эмамектина бензоата, при этом путем сбора данных для ряда временных точек может
- 20 026526 быть определен период полураспада эмамектина бензоата.
В сверхчистой воде получали 50 ч./млн разведений дисперсий эмамектин бензоата. 8x2 мкл капель данных разведений наносили на предметные стекла микроскопа и облучали при 750 Вт/м2 с образцами, отобранными после 0, 1, 3, 6, 17 и 25-часового облучения. Осажденные слои удаляли с предметных стекол с использованием растворителя 40/50/10 МсСШ).1% Н3РО/ГНР и анализировали с помощью обращенно-фазовой ЖХ с масс-спектрометрическим определением. Стандартные образцы получали следующим образом.
Непосредственно в виалы для жидкостной хроматографии добавляли 8x2 мкл капель раствора для нанесения и немедленно добавляли растворитель перед помещением на хранение при 4°С до анализа.
Образцы нулевого момента времени получали путем распределения 8x2 мкл капель раствора для нанесения на предметном стекле микроскопа, позволяя растворителю испариться, и немедленного удаления осажденного слоя путем погружения в смывающий растворитель.
В табл. 8.1 показано влияние фотозащитных средств в ядре мицеллы на период полураспада эмамектина бензоата.
Таблица 8.1
Влияние сополимерных мицелл и фотозащитных средств на период полураспада эмамектина бензоата
Описание Концентра- ция эмамектина бензоата (% вес/вес) Г1оли{ВиМА15 -Ь-МАА120) (% вес/вес) 2,6-дибутил-4метилфенол (% вес/вес) Соотношение лигнин сульфонатов к эмамектину бензоату Испытание на устойчивость эмамектина бензоата при воздействии солнечных лучей (часы)
Эмамектин бензоат без покрытия 4,8 2,4 - - 8
Эмамектин бензоат, покрытый сополимером 4,8 2,4 - - 6
Эмамектин бензоат, покрытый сополимером н лигносульфонатами 4,4 2,2 - 2:1 8
Эмамектин бензоат, покрытый сополимером + дозагружениым (ВНТ) + лигносульфонатами 4,4 2,2 1,1 2:1 14
Пример 9. Получение полимеров и блок-сополимеров для мицеллообразования в неполярных жидкостях.
Обработка поверхности по настоящему изобретению является гидрофобной. Сополимеры, описанные в данном примере, представляют собой АВ-блок-сополимеры, содержащие в значительной степени гидрофобный блок А и в значительной степени гидрофобный или гидрофильный блок В, который характеризуется иным сродством к жидкой среде или параметром растворимости в жидкой среде, где сополимеры являются диспергированными по сравнению с блоком А, в результате чего образуются мицеллы в жидкой среде.
Блок А может иметь в составе один или несколько мономеров, например, стирол (8) и производные стирола, метакрилат и его производные, такие как 2-этилгексилметакрилат (ЕНМА), лаурилметакрилат (ЬМА), октадецилметакрилат (ΟΌΜΑ), глицидилметакрилат (ОМА) и пропиленоксид (РО). Специалистам в данной области техники будет понятно, что синтез, описанный в данном примере, не ограничивается перечисленными мономерами.
В данном примере гидрофобный или гидрофильный блок В имел в составе метакриловую кислоту (МАА), 2-гидроксиэтилметакрилат (НЕМА) или 2-этилгексилметакрилат, но специалистам в данной области техники будет понятно, что другие мономеры, приводящие в результате к гидрофильному блоку, также могут быть использованы.
Сополимеры, используемые в данном документе, получили путем полимеризации по механизму обратимой передачи цепи (КАРТ) в соответствии с протоколом, описанным в патентных заявках \УО 08071957 и \УО 10038046, или путем полимеризации, опосредованной свбодным нитроксильным радикалом (ΝΜΡ), в соответствии с протоколом, описанным в \УО 2007/057620 А1. Таким образом, блоксополимеры могут быть получены с помощью способов контролируемой живой полимеризации, например полимеризации с переносом группы (ОТР), радикальной полимеризации с переносом атома (АТКР)
- 21 026526 и использование активаторов, регенерируемых одноэлектронным переносом (АКОЕТ) или активаторов, генерируемых одноэлектронным переносом (АОЕТ), которые могут синтезировать определенные гомополимеры и блок-сополимеры.
Примеры композиции новых приготовленных сополимеров приведены в табл. 9.2.
А) Использование КАРТ в синтезе полимеров.
В данном примере в дополнение к структурам, описанным в \УО 08071957 и \УО 10038046, новые структуры сополимеров получили путем полимеризации КАРТ с использованием КАРТ-агента, 2цианоизопропилдитиобензоата (СРЭВ). В то время как в данном примере получают блок-сополимер СРЭВ, специалистам в данной области техники будет понятно, что могут быть использованы другие КАРТ-агенты.
КАРТ-синтез поли(ЕНМА-блок-МАА)сополимера: Р(ЕНМА-Ь-МАА).
Серии поли[ЕНМАх-Ь-МААу]сополимеров получали путем КАРТ-полимеризации с использованием СРЭВ в качестве агента передачи цепи, азобисизобутиронитрила (А1ВИ) в качестве катализатора и пропан-2-ола (1РА) в качестве растворителя. Синтез представлял собой двухэтапный процесс. На первом этапе синтезировали гидрофобный блок (ЕНМА), затем начали синтез гидрофильного блока (МАА) из гомополимера РЕНМА.
с) Синтез блока А: РЕНМА.
ЕНМА (15 г, 75,7 ммоль, 60 экв.), СРЭВ (0,31 г, 1,26 ммоль, 1 экв.), А1ВИ (0,10 г, 0,63 ммоль, 0,5 экв.) и 1РА (растворитель, 6,82 г, 114 ммоль) добавляли в двугорлую колбу, содержащую магнитную мешалку, оснащенную охлаждающей колонной. Смесь дегазировали барботированием азотом и нагревали при 90°С в масляной ванне с контролируемой температурой в атмосфере азота. Реакционную смесь отстаивали при перемешивании в течение минимум 2 ч 30 мин (в данном примере 3 ч 15 мин). Образец неочищенной смеси отбирали и анализировали с помощью гель-хроматографии (8ЕС - см. фиг. 9.4), и с помощью протонного ядерного магнитного резонанса (1Н ЯМР). Преобразование в 98% определяли с помощью 1Н ЯМР в СОС13, в результате полученным продуктом являлся Р(ЕНМА)х гомополимер, где х = 59.
б) Синтез блока В из блока А.
За 30 мин до окончания первого синтеза МАА (6,54 г, 76,0 ммоль, 60 экв.), А1ВИ (0,10 г, 0,64 ммоль, 0,5 экв.) и 1РА (растворитель, 45,39 г, 757 ммоль) добавляли в другую колбу, содержащую магнитную мешалку. Смесь дегазировали барботированием азотом.
В конце первого синтеза (в данном примере 3 ч 15 мин) маслянную ванну с контролируемой температурой удаляли для остановки полимеризации. Смесь, содержащую второй мономер, затем переносили в исходную двугорлую колбу посредством канюли. Эту колбу снова нагревали при 85°С в масляной ванне с контролируемой температурой (оснащенной охлаждающей колонной) в атмосфере азота для обеспечения получения второго блока сополимера. Через минимум 2 ч 30 мин (в данном примере 2 ч 35 мин) образец сырой смеси отбирали и анализировали с помощью 1Н ЯМР и 8ЕС (фиг. 9.4).
Преобразование в 88% измерили с помощью 1Н ЯМР в ЭМ8О. Полученный продукт определяли как Р(ЕНМАх-Ь-МААу)сополимер, где х = 59 и у = 53.
Другие Р(ЕНМАх-Ь-МААу) полимеры получали с х = 68 и у = 25 и с х = 33 и у = 21. Общая структу-
Общая структура Р(ЕНМАх-Ь-МААу), синтезированного с помощью КАРТ Р(ЕНМАх-Ь-МААу) сополимеры могут также быть получены с помощью ИМР, АТКР, ОТР и непрямой ионной полимеризации.
Получение других сополимеров с помощью синтеза КАРТ.
Синтезировали различные блок-сополимеры. Блок А получали из различных мономеров на основе метакрилатов, таких как ЕНМА, ЬМА, ОЭМА и ТРЕМА. Блок В имел в составе гидрофильные единицы,
- 22 026526 такие как МАА и НЕМА, или гидрофобные мономеры, такие как ЕНМА. В данном случае, толуол являлся растворителем, используемым для синтеза вместо изопропанола.
Применяли способ, описанный выше для синтеза Р(ЕНМАХ-Ь-МААу), который привел, например, к успешному синтезу Р(ЬМАХ-Ь-ЕНМАу) и Р(ОБМАХ-Ь-МААу). Скорости преобразования, размеры блоков и время реакции приведены в табл. 9.2. Для синтеза (РЕНМА51-г-РСМА22)-Ь-РМААд7 использовали следующий протокол:
a) синтез блока А: РСМА и ЕНМА
СМА (3,29 г, 23,2 ммоль, 25,6 экв.), ЕНМА (11,01 г, 55,6 ммоль, 61,3 экв.), СРБВ (0,22 г, 1 ммоль, экв.), АIВN (0,08 г, 0,5 ммоль, 0,5 экв.) и 1РА (растворитель, 24,32 г, 407 ммоль) добавляли в двугорлую колбу, содержащую магнитную мешалку, оснащенную охлаждающей колонной. Смесь дегазировали барботированием азотом и нагревали при 82°С в течение 5 ч в масляной ванне с контролируемой температурой в атмосфере азота и затем доводили до 70°С в течение следующих 16 ч. Образец отобрали для ЯМР-анализа. Преобразование в 93% СМА и 89% ЕНМА измеряли с помощью 1Н ЯМР в СБС13.
b) Синтез блока В из блока А
За 30 мин до окончания первого синтеза МАА (4,7882 г, 55,6 ммоль, 56,4 экв.), АIВN (0,0771 г, 0,5 ммоль, 0,5 экв.) и 1РА (растворитель, 24,5034 г, 408,7 ммоль) добавляли в другую колбу, содержащую магнитную мешалку. Смесь дегазировали барботированием азотом.
В конце первого синтеза масляную ванну с контролируемой температурой удаляли для остановки полимеризации. Смесь, содержащую второй мономер, затем переносили в исходную двугорлую колбу посредством канюли. Эту колбу снова нагревали при 82°С в течение 4 ч в масляной ванне с контролируемой температурой (оснащенной охлаждающей колонной) в атмосфере азота и затем доводили до 70°С в течение 16 ч с получением второго блока сополимера. Полимеры отделяли осаждением в диэтиловом эфире и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°С.
Преобразование в 82% для МАА измеряли с помощью 1Н ЯМР в БМ8О. Полученный продукт оп-
Общая структура (РЕНМАХ-г-РСМАу)-Ь-РМАА2 синтезированного при помощи КАРТ В)
Использование NΜΡ для синтеза полимеров.
В данном примере в соответствии с протоколом, описанным в патенте \УО 2007/057620 А1, новые структуры сополимеров получили путем NΜΡ-полимеризации с использованием NΜΡ-агента В1осЬшИег®. В то время как в данном примере получают блок-сополимер с использованием В1осЬшМег®, специалистам в данной области техники будет понятно, что могут быть использованы другие NΜΡ-агенты.
NΜΡ-синтез Р8Х-Ь-(НЕМАу-г-Р82).
На первом этапе следующие условия использовали для синтеза Р8 с заданной степенью полимеризации 55. Стирол (15,00 г, 0,14 моль) и В1осЬи|14ег® (1,00 г, 2,62 ммоль) добавляли в 100 мл круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой. Реакцию дегазировали барботированием азотом в течение 20 мин и затем нагревали при 90°С в масляной ванне с регулируемой температурой в атмосфере азота. После 78 ч 40 мин полимеризации образец отбирали и анализировали при помощи 1Н ЯМР (СБС13). Преобразование в 76,9% определяли с помощью 1Н ЯМР в СБС13, в результате полученный продукт представлял собой Р8Х гомополимер, где х = 42.
В конце данного этапа для растворения Р8 добавляли 15 г хлороформа. Реакционную смесь осаждали по каплям в 300 мл холодного метанола и затем фильтровали на бумаге. Продукт высушивали в вакуумном сушильном шкафу.
На втором этапе вновь синтезированный Р8 (1,00 г, 0,23 ммоль), стирол (0,24 г, 2,32 ммоль), НЕМА (2,95 г, 22,7 ммоль) и диметилформамид (БМР, 4,02 г, 0,55 ммоль) добавляли в 50 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой. Р8 растворили в БМР с использованием ультразвуковой ванны
- 23 026526 (20 мин). Реакцию дегазировали барботированием азотом в течение 20 мин и затем нагревали при 90°С в масляной ванне с регулируемой температурой в атмосфере азота. После 18 ч полимеризации образец отбирали и анализировали с помощью 'Н ЯМР (ЭМЗО). Преобразование в 90,0% для НЕМА и 8,0% для стирола определяли при помощи 1Н ЯМР в ЭМЗО, в результате полученный продукт представлял собой РЗ\-Ъ-(НЕМА;-г-РЗ^диблок-сополимер, где х = 42, у = 90 и ζ = 8.
В конце этого этапа 7 мл ОМР добавляли для повышения растворимости полимера. Реакционную смесь осаждали по каплям в 300 мл холодного эфира, а затем фильтровали на бумаге. Продукт высушивали в вакуумном сушильном шкафу.
Другие РЗ\-Ъ-(НЕМАу-г-РЗ;;) получали с х = 86, у = 57 и ζ = 0, и х = 74, у = 30 и ζ = 10. Общая структура соответствующих РЗ\-Ъ-(НЕМАу-г-РЗ;,) сополимеров приведена ниже.
Общая структура синтезированных Р^-Ъ^НЕМА^г-Р^)
С) Описание свойств.
ЗЕС использовали для определения среднечисловой молярной массы (Мп) и, таким образом, демонстрации увеличения молярной массы вследствие добавления второго блока при полимеризации. ЗЕС также использовали для определения коэффициента полидисперсности (РЭ1 = М„/Мп, где М„ представляет собой среднемассовую молекулярную массу) полимеров и сополимеров, при этом низкий РЭ1 является необходимым для обеспечения стандартных мицелл.
Образцы ввели в прибор для ЗЕС (колонки 2 РЬ де1 5 Мкгоп Мг\е0-с) и анализ выполняли, как описано ниже.
Элюент имел в составе тетрагидрофуран (ТНР) для Р(ЕНМАх-Ъ-МААу)сополимеры и ОМР для РЗХЪДНЕМА^г-РЗД сополимеры (скорость элюирования: 1 мл/мин, время записи хроматограммы: 30 мин). Расчет (для анализа данных) выполняли с калибровочной кривой на основе поли(метилметакрилата).
Перед введением образцов полимеров, содержащих звенья метакриловой кислоты, выполняли реакцию метилирования для преобразования кислотных групп в метиловые эфиры, используя триметилсилилдиазометан в качестве метилирующего агента, с целью растворения полимеров в ТНР для выполнения анализа.
Образцы (20 мг) растворяли в элюенте и затем отфильтровывали на 0,2 мкм РТРЕ фильтре в виалы для ЗЕС.
Пример хроматограммы ЗЕС приведен на фиг. 9.3. Представлены хроматограмма ЗЕС первого блока Р(ЕНМА) и хроматограмма сополимера Р(ЕНМА-Ъ-МАА). Наблюдаемый сдвиг хроматограммы согласуется с расширением цепей между обоими этапами.
Таблица 9.1
Показатель РОТ, полученный при помощи ЗЕС, для некоторых сополимеров, описанных в табл. 9.2
Сополимер ΡϋΙ - блок 1 ΡϋΙ - блок 2
Р(ЕНМА59-Ъ-МАА5з) 1,68 1,85
Р(8«-Ь-[НЕМА90-г-8«]) 1,31 2,03
Сополимер ΡϋΙ - блок 1 ΡϋΙ - блок 2
Р(886-Ь-НЕМА57) 1,65 1,58
Р(874-Ъ-[НЕМАзо-г-3,о]) 1,43 1,84
Р(ЬМАзз-Ь-ЕНМАюб) 1,23 1,62
1Н ЯМР использовали для определения преобразования каждой полимеризации и степени полимеризации (в количестве: ОРп), рассчитанных соответственно для каждого блока.
- 24 026526 'Н ЯМР выполняли с помощью 500 МГц устройства (Вгикег), в СИСЬ для гомополимера и в ΌΜ8Θ для сополимера.
Таблица 9.2
Блок 1 Блок 2
Сополимер ΌΡη тыс. (единиц) Преобр./ Бремя ОРп эксп. х = ΌΡη тыс. (единиц) Преобр./ время ΌΡη эксп. У =
Р(ЕНМАХ-Ь- МАА„)® 60 98%,3ч.15 мин. 59 60 88%, 2ч.35 мин. 53
Р(5Х-Ь-[НЕМАУ- г-5У)(“> 80 92%, 70ч.30 мин. 74 у: 50 ζ: 10 60%, 24ч. у = 30 ζ= 10
Р(8Х-Ь- НРМА,)'1 55 76,9%, 78ч.4О мин. 42 у: 100 г; 10 90%, (8 ч. У = 90 7 = 8
Р(ЬМАЛ-Ь- ΕΗΜΑΪ)(,,', 35 95,3%, 1 ч.ЗО мин. 33 106 100%, 2 4.05 мин. 106
Р(ЕНМА.-Ь- ΟΌΜΑν)(!ί,) 42 95,2 % 1 ч.15 мин. 40 70 100%, 19ч.00 мин. 70
Таблица 9.2. Синтез и характеристики композиции согласно 'Н ЯМР; ЕНМА: 2этилгексилметакрилат; НЕМА: 2-гидроксиэтилметакрилат; МАА: метакриловая кислота; 8: стирол; ЬМЛ: лаурилметакрилат; ΘΌΜΆ: октадецилметакрилат; преобр.: преобразование, приведенное в %; ΌΡη тыс.: заданная степень полимеризации; ΌΡη эксп.: рассчитанная степень полимеризации;
ί) синтез, выполненный с использованием ΚΑΡΤ в ΙΡΑ; ίί) синтез, выполненный с использованием ΝΜΡ в ΌΜΡ; ίίί) синтез, выполненный с использованием ΚΑΡΤ в толуоле.
Пример 10. Демонстрация мицеллообразования в неполярной жидкой среде.
Мицеллярные агрегаты могут быть образованы из сополимеров примера 9. Измерения распределения по размерам с использованием Макет Ναηο Ζеΐаδ^ζе^ выполняли с растворами неполярных растворителей, таких как додекан, гексан, Εχχδοί Ό140, 8ο1\Όδδθ 200ΝΌ и йораг V.
1. Для демонстрации образования мицелл в неполярном растворителе, раствор (10-20 мл) сополимера получали путем растворения порошка сополимера в ΤΗΡ (8ί8ΐη;·ι-Α1άπο1ι) (1 вес.%).
2. Как только полимер растворился, второй растворитель, как указано в табл. 10.1, добавляли по каплям, пока он не достиг достаточно большого количества для перехода в непрерывную фазу. Для измерений распределения по размерам, это имело место при достижении концентрации полимера ~0,01 вес.%.
3. Для обеспечения достижения равновесия смесь острожно перемешивали в течение более одного часа (смешивание магнитной мешалкой на низких оборотах).
Для обеспечения проведения точных измерений при помощи Макет Ναηο Ζеίаδ^ζе^, концентрации раствора сополимера изменяли таким образом, что образец находился в оптимальном диапазоне чувствительности прибора для изучения полимера. Измерения распределения по размерам, приведенные в табл. 10.1, показывают, что сополимеры образуют мицеллы, и поскольку минимальный измеренный диаметр составлял 20 нм и если сополимеры присутствовали в качестве юнимеров, то диаметр составлял бы менее 5 нм. Во всех случаях прозрачный раствор образовывался после этапа 1. Результаты в табл. 10.1 демонстрируют, что в каждом случае мицеллы образовывались после этапа 3.
Примеры гидрофобных растворов сополимерных мицелл, которые были получены в соответствии с общим способом, описаны в табл. 10.1.
Таблица 10.1
Измерения размеров мицелл сополимера Ρ(Έΐ1ιν1 Неху1 МЛ(29)-Ь-МАА(48)) в неполярной жидкой среде
’аспределение по размерам после этапа 3 (нм)
Додекан Гексан Еххзо1 0140 δοϊνβδδο 200ΝΌ Ьораг V
230-240 100-110 95-105 20-80 25-70
Измерения получены с использованием Макет Ναηο Ζеΐаδ^ζе^.
Пример 11. Покрытие кристаллической частицы.
Раствор сополимера получали путем растворения сополимера в хорошем растворителе (толуол/ΤΗΡ) при легком перемешивании. После того как гомогенный раствор был получен, к смеси добавляли второй растворитель (например, гексан/Iδοра^ V), используя добавление по каплям. Конечная концентрация сополимера в растворе составляла 0,4 вес.%. Второй растворитель выбирали так, чтобы он являлся слабым растворителем или осадителем для одного из блоков и хорошим растворителем для другого блока. Смесь осторожно перемешивали и оставляли на более чем 2 ч, чтобы позволить сополимерам перейти в мицеллы. Когда мицеллярная система достигла равновесия, 1 г кристаллов ТМХ, измельченных в воздушной среде, добавляли к смеси. Затем образцу дали перемешаться в течение по меньшей мере 2 ч
- 25 026526 для обеспечения полного перемешивания, предоставляя, тем самым, время мицеллам для покрытия отдельных кристаллов ТМХ. В табл. 11.1 показаны возможные, но не имеющие ограничительного характера, комбинации сополимеров и органических растворителей, которые образуют мицеллы и могут быть использованы для покрытия кристаллов.
Таблица 11.1
Композиция растворов сополимеров в неполярном гексане и в Еораг V
Смеси 1 Активные вещества сополимеров Этап 1: добавление хорошего растворителя Этап 2: добавление второго растворителя
Название Количество (Г) Название Количество (г)
! РЕНМА(59)-Ь- РМАА(53) Толуол 0,96 Гексан 9
2 РЕНМА(59)-Ь- РМАА(53) Толуол 0,96 1зораг V 9
3 РЕНМА(59)-Ь- РМАА(53) ТНР 0,96 Гексан 9
4 РЕНМА(59)-Ь- РМАА(53) ТНР 0,96 1зораг V 9
5 РЕНМА(29>Ь- РМАА(48) Толуол 0,96 Гексан 9
6 РЕНМА(29)-Ь- РМАА(48) Толуол 0,96 1зораг V 9
7 РЕНМА(29)-Ь- РМАА(48) ТНР 0,96 Гексан 9
8 РЕНМА(29)-Ь- РМАА{48) ТНР 0,96 1зораг V 9
РМАА: полиметакриловая кислота; РЕНМА: полиэтилгексилметакрилат.
Растворы сополимеров в табл. 11.1 использовали для покрытия частиц ТМХ с использованием принципа, изложенного ранее. На фиг. 11.1 и 11.2 показано, что мицеллы осаждались из органических растворов.
На фиг. 11.1 и 11.2 наглядно проиллюстрировано осаждение мицелл из ряда органических растворителей на всех поверхностях кристалла, в том числе углах и краях ТМХ.
Пример 12. Сшивание сополимерных мицелл.
Сшивание описывают, как физическое и/или химическое взаимодействие между цепями АВдиблок-сополимера. Сшивание может иметь место или в ядре мицелл, короне мицелл, и/или между коронами двух смежных мицелл.
В данном примере сшивание сополимерных мицелл использовали для повышения растворимости кристаллического материала с покрытием в воде. Мицеллы, содержащие АВ-диблок-сополимеры, осаждали на поверхности кристаллов кристаллического материала (например, фармацевтического или агрохимического) в масляной жидкой среде. Добавление либо линейных, либо циклических молекул диамина к данной системе привело к изменению топологии мицеллярного покрытия. Это также привело к уменьшению скорости высвобождения кристаллического материала в воде по сравнению с кристаллическим материалом, покрытым несшитыми сополимерными мицеллами.
Пример сшивания в масляной системе.
ТМХ покрывали, используя тот же протокол, что и в примере 11.
Раствор сополимера (10 г) получали путем растворения (РЕНМА51-г-РСМА22)-Ь-РМАА47 сополимера в хорошем растворителе (ТНР) при легком перемешивании. Сразу после того, как получили гомогенный раствор, второй растворитель (гексан) добавляли к смеси, используя добавление по каплям. Конечная концентрация сополимера в растворе составляла 0,4 вес.%. Второй растворитель выбирали так, чтобы он являлся слабым растворителем или осадителем для одного из блоков и хорошим растворителем для другого блока. Смесь слегка перемешивали и оставляли на 24 ч, чтобы позволить сополимерам перейти в мицеллы. Когда мицеллярная система достигла равновесия, 1 г кристаллов ТМХ, измельченных в воздушной среде, добавляли к смеси. Затем образцу дали перемешаться в течении 24 ч для того, чтобы обеспечить полное перемешивание, и, таким образом, предоставить мицеллам время для покрытия отдельных кристаллов ТМХ.
Затем выполняли сшивание.
5. Соединение диамина (массовое и молярное соотношение по сравнению с функциональными группами МАА у сополимера см. в табл. 12.1) добавляли к раствору и перемешивали в течение 24 ч.
6. Затем смесь центрифугировали в течение 2 мин при 2000 об/мин и удаляли приблизительно 9 мл супернатанта. Добавили такое же количество водного насыщенного исходного раствора ТМХ и смесь снова перемешивали в течение 30 мин.
- 26 026526
7. Затем смесь центрифугировали в течение 2 мин при 2000 об/мин и удаляли 9 мл супернатанта.
8. Образец затем высушивали в вакууме при 50°С в течение 8 ч, удаляя, таким образом, все оставшиеся растворители.
Таблица 12.1
Потери веса покрытых частиц ТМХ в процентах
Сшивающее средство Молярное соотношение (карбоновая кислота + эпокси) функциональных групп по сравнению с амином Масса используемого сшивающего средства (г)
Контрольный образец (покрытый, но не
сшитый)
Гексаметилендиамин (0,4 вес. %) 1:3,8 0,0348
Гексаметилендиамин (5 вес. %) 1: 1,1 0,1566
Для выполнения анализа скорости высвобождения 45-55 мг каждого образца отвешивали с высокой точностью в 60 мл емкости для порошка и 50 мл диспергирующего раствора (0,1% вес./вес. Аего8о1 ОТВ, 0,5% вес./вес. Мог\\е1 Ό425 в деионизированной воде), добавленного в нулевой момент времени. Затем образцы поместили на ролик, движущийся при 20 об/мин. Измерение временной точки ТМХ в растворе выполнили путем экстрагирования 3 мл раствора и пропусканием его через фильтр 0,45 мкм. Затем фильтрат анализировали с помощью способа ВЭЖХ для определения концентрации ТМХ. Анализ проводили при помощи высокоэффективной жидкостной хроматография (ВЭЖХ) с использованием АдПеШ 1100 (оснащенного автоматическим инжектором), 50x3,0 мм АСЕ 3 мкм колонка С18 от АСЕ, номер по каталогу АСЕ-111-0503 и подвижных фаз (А) ацетонитрила + 0,1% муравьиной кислоты и (В) Α3ΤΜΙΙ вода + 0,1% муравьиной кислоты. Анализ выполняли с объемом вводимого образца 5 мкл и температурой колонки 40°С. Данные отбирали в ряду временных точек.
Общее содержание ТМХ в образцах определяли путем взвешивания 30-50 мг каждого сухого порошка, точно отвешенного в алюминиевой емкости для взвешивания. Емкость для взвешивания затем помещали в мерную колбу и добавляли 50 мл ацетонитрила. Колбу слегка вращали до тех пор, пока не образовался бесцветный раствор. Этот раствор анализировали с использованием условий ВЭЖХ, описанных ранее.
В табл. 12.2 показано количество высвобожденного ТМХ через 1 и 4 ч в процентах от общей концентрации ТМХ, как измерено способом, описанным ранее.
Таблица 12.2
Время (часы) Поли(ЕНМАя- г-ОМАгз-Ь- МАА47) без сшивающего средства Поли(ЕНМАя-г-ОМА22-ЬМΑΑ47) сшитый (1:1,5 соотношение ОМА к ΗΜΌΑ) Поли(ЕНМА5 | -г-ОМ А13-ЬМАА21) (соотношение ОМА к ΗΜΟΛ 1:1,5)
I 79 36 59
4 84 70 70
Пример 13. Применение мицелл из неполярного раствора для покрытия активных веществ, используемых в сфере прачечного обслуживания.
Кристаллы натрия перкарбоната покрывали путем добавления мицеллярного раствора сополимера поли^З^-Ь-НЕМА®) при 0,4 и 5 вес.% в ЭМР/Зоке^о.
Протокол, описанный в примере 11, использовали для покрытия перкарбоната натрия - см. фиг.
13.1.
Протокол, описанный в примере 11, использовали для покрытия кристаллов перкарбоната натрия мицеллами поли^З^-Ь-НЕМА^) с использованием жидкой среды ЭМР/Зоке^о™ 200 - см. фиг. 13.2.
Пример 14. Использование масляных мицелл для покрытия активных веществ, используемых в сфере корригирования вкуса.
Выбрали битрекс, так как он является самым горьким на вкус химикатом, известным человеку, и имеет аналогичные многим фармацевтическим препаратам физические и химические свойства.
Протокол, описанный в примере 11, использовали для покрытия битрекса, денатониума бензоата, сополимерными мицелламии поли(ЕНМА60-Ь-МАА55) с использованием жидкой среды ОМР/Зокекко™ 200 - см. фиг. 14.1.
Визуальный контроль скорости высвобождения.
Скорость высвобождения контролировали визуально для сравнения непокрытого битрекса с 5 вес.% покрытыми частицами битрекса. 0,4 мг образца перемешивали в 10 мл воды и наблюдали в течение 8 ч. Через 15 мин непокрытый битрекс полностью растворился, а через 8 ч покрытые частицы все еще присутствовали - см. фиг. 14.2.
Измерение скорости высвобождения с помощью спектроскопии в УФ/видимой областях спектра.
- 27 026526
100 мг в 40 мл воды непокрытого битрекса и 5 вес.% покрытого битрекса встряхивали в течение 10 мин и отбирали пробы в разные промежутки времени. 2 мл смеси отбирали в каждый промежуток времени для анализа.
Общее содержание образцов определяли путем точного взвешивания 17,5 мг 5 вес.% покрытых частиц битрекса, обработки ультразвуком до полного растворения покрытых частиц в 25 мл воды и анализа с помощью спектроскопии в УФ/видимой областях спектра. При измерении общего содержания получили 57,75% - см. фиг. 14.2.
Таблица 14.1
1% высвобождение покрытого и непокрытого мицеллами битрекса по отношению, определенное спектроскопией в УФ/видимой областях спектра
Время (минуты) % высвобождения битрекса
Непокрытого Покрытого
5 99,6 46,5
15 99,8 64,9
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Органическая кристаллическая частица, покрытая по меньшей мере 10 мицеллами, которые содержат АВ-блок-сополимер, который содержит:
    (ί) первый гидрофобный блок А, содержащий полимер, выбранный из группы, включающей гомополимер из акрилатного или алкилакрилатного мономера; сополимера, содержащего два или три различных мономера, выбранных из акрилатных или алкилакрилатных мономеров; гомополимера из производного стирольного мономера; сополимера, содержащего два различных мономера, выбранных из производных стирольных мономеров; гомополимера из алкенового или диенового мономера; сополимера, содержащего два различных мономера, выбранных из алкеновых и диеновых мономеров; гомополимера из гетероциклического мономера и произвольно выбранного переменного градиентного или блоксополимера, содержащего мономеры, выбранные из акрилатных мономеров, алкилакрилатных мономеров, производных стирольных мономеров, алкеновых мономеров и диеновых мономеров; и (ίί) второй гидрофобный либо гидрофильный блок В, характеризующийся иным сродством к жидкой среде, чем блок А, в которой АВ-сополимеры диспергируются с образованием мицелл.
  2. 2. Органическая кристаллическая частица по п.1, где частица представляет собой либо содержит биологически активное соединение.
  3. 3. Органическая кристаллическая частица по п.2, где биологически активное соединение является агрохимическим или фармацевтическим.
  4. 4. Органическая кристаллическая частица по любому из предшествующих пунктов, где наибольший размер частицы составляет от 5 мм до 10 нм.
  5. 5. Органическая кристаллическая частица по любому из предшествующих пунктов, где полимер имеет молекулярную массу от 3000 до 100000 Да.
  6. 6. Органическая кристаллическая частица по любому из предшествующих пунктов, где мицеллы имеют наибольший размер от 3 до 500 нм.
  7. 7. Органическая кристаллическая частица по любому из предшествующих пунктов, где каждая мицелла содержит от 10 до 1000 молекул сополимера.
  8. 8. Органическая кристаллическая частица по любому из предшествующих пунктов, где мицеллы являются сшитыми с помощью сшиваемых АВ-блок-сополимеров.
  9. 9. Органическая кристаллическая частица по любому из предшествующих пунктов, где частица полностью покрыта мицеллами.
  10. 10. Органическая кристаллическая частица по любому из предшествующих пунктов, где ядра мицелл содержат химическое вещество.
  11. 11. Органическая кристаллическая частица по п.10, где химическое вещество, входящее в состав ядер мицелл, представляет собой фотозащитное средство.
  12. 12. Органическая кристаллическая частица по п.10, где химическое вещество, входящее в состав ядер мицелл, представляет собой биологически активное соединение.
  13. 13. Органическая кристаллическая частица по п.10, где химическое вещество, входящее в состав ядер мицелл, представляет собой вспомогательное вещество.
  14. 14. Агрохимическая композиция, содержащая множество покрытых органических кристаллических частиц, каждая из которых представляет собой органическую кристаллическую частицу по любому из предшествующих пунктов.
  15. 15. Композиция по п.14, где композиция представляет собой твердую композицию.
  16. 16. Композиция по п.14, где органические кристаллические частицы диспергированы в жидкости.
  17. 17. Композиция по п.16, где весовое отношение сополимера к жидкости составляет от 1:100000 до
    1:1.
    - 28 026526
  18. 18. Композиция по п.16 или 17, где жидкость содержит воду.
  19. 19. Композиция по п.16 или 17, где жидкость является неводной.
  20. 20. Композиция по п.19, где мицеллы представляют собой обращенные мицеллы.
  21. 21. Способ получения покрытой органической кристаллической частицы по любому из пп.1-13, включающий этапы:
    (a) образование мицелл сополимера;
    (b) смешивание мицелл сополимера с органической кристаллической частицей в среде растворителя с получением частицы, диспергированной в жидкости; и (c) сушка частицы с этапа (Ь) с получением покрытой органической кристаллической частицы.
  22. 22. Способ по п.21, где мицеллы сшиваются до, во время или после смешивания мицелл с органической кристаллической частицей.
  23. 23. Применение органической кристаллической частицы по любому из пп.1-13, где органическая кристаллическая частица является агрохимической, для борьбы с сельскохозяйственным вредителем.
  24. 24. Применение композиции по любому из пп.14-20 для борьбы с сельскохозяйственным вредителем.
EA201400093A 2011-07-04 2012-07-03 Кристаллические частицы, покрытые мицеллами, способ их получения, их применение и содержащая их композиция EA026526B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1111438.6A GB201111438D0 (en) 2011-07-04 2011-07-04 Formulation
PCT/EP2012/062946 WO2013004705A1 (en) 2011-07-04 2012-07-03 Micelle-coated crystalline particles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201400093A1 EA201400093A1 (ru) 2014-07-30
EA026526B1 true EA026526B1 (ru) 2017-04-28

Family

ID=44512098

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201400093A EA026526B1 (ru) 2011-07-04 2012-07-03 Кристаллические частицы, покрытые мицеллами, способ их получения, их применение и содержащая их композиция

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20140249031A1 (ru)
EP (1) EP2729002B1 (ru)
JP (1) JP2014520779A (ru)
KR (1) KR101976716B1 (ru)
CN (1) CN103635085B (ru)
AR (1) AR087060A1 (ru)
AU (1) AU2012280319B2 (ru)
CA (1) CA2837891A1 (ru)
CL (1) CL2013003822A1 (ru)
EA (1) EA026526B1 (ru)
ES (1) ES2600856T3 (ru)
GB (1) GB201111438D0 (ru)
IL (1) IL229820A (ru)
MY (1) MY162795A (ru)
TW (1) TW201316902A (ru)
UA (1) UA111850C2 (ru)
UY (1) UY34185A (ru)
WO (1) WO2013004705A1 (ru)
ZA (1) ZA201309220B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201111439D0 (en) * 2011-07-04 2011-08-17 Syngenta Ltd Formulation
BR112014004139B1 (pt) 2011-08-23 2021-11-16 Vive Crop Protection Inc Formulação; e método de controle de insetos
JP6037607B2 (ja) * 2011-11-10 2016-12-07 株式会社日本触媒 有機結晶
WO2013093578A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Vive Crop Protection Inc. Strobilurin formulations
CA2914556C (en) 2012-06-11 2020-08-18 Vive Crop Protection Inc. Herbicide formulations
CA2936968C (en) 2013-02-05 2021-02-23 Vive Crop Protection Inc. Mectin and milbemycin formulations
GB2514927B (en) * 2014-05-28 2019-04-17 Rotam Agrochem Int Co Ltd Thiamethoxam and uses thereof
JP2017538860A (ja) * 2014-10-24 2017-12-28 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 固体粒子の表面荷電を改変するための、非両性の四級化可能な水溶性ポリマー
JP7139246B2 (ja) * 2015-12-10 2022-09-20 アダマ・マクテシム・リミテッド 高分子電解質層形成ブロックコポリマーならびにその組成物および使用
JP6887713B2 (ja) * 2016-06-16 2021-06-16 エルジー・ケム・リミテッド 両親媒性高分子
WO2017221244A1 (en) * 2016-06-22 2017-12-28 Nontoxico Ltd. An insecticide coating composition and method thereof
US11624151B2 (en) 2017-03-28 2023-04-11 The Texas A&M University System Coatings for materials
WO2019038642A1 (en) 2017-08-25 2019-02-28 Vive Crop Protection Inc. MULTI-COMPONENT PESTICIDE COMPOSITIONS APPLIED TO SOIL
WO2019212889A1 (en) * 2018-04-30 2019-11-07 Trustees Of Tufts College Chemoselective nanoporous membranes
US11412732B2 (en) 2018-05-17 2022-08-16 International Business Machines Corporation Light-triggered sustained release of pesticides
US10836686B1 (en) 2019-06-27 2020-11-17 Mitogrow, LLC Vitamin-hormone horticultural product
JP7305232B1 (ja) 2022-12-14 2023-07-10 竹本油脂株式会社 結晶成長抑制剤、及びそれを含有する農薬組成物
CN115893096B (zh) * 2023-03-10 2023-06-02 江苏中畅精密科技有限公司 一种金刚石切割线智能绕线设备及其使用方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996000567A1 (en) * 1994-06-28 1996-01-11 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanocrystal formulation
WO2000077281A1 (en) * 1999-06-10 2000-12-21 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Encapsulation of crystals via multilayer coatings
US20080057128A1 (en) * 2003-07-18 2008-03-06 Omeros Corporation Biodegradable triblock copolymers, synthesis methods therefore, and hydrogels and biomaterials made there from
US20100323884A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Thermally stable nanoparticles on supports

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5686113A (en) * 1995-03-21 1997-11-11 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Microcapsules of predetermined peptide(s) specificity (ies), their preparation and uses
US6465016B2 (en) * 1996-08-22 2002-10-15 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporiine particles
US5804168A (en) * 1997-01-29 1998-09-08 Murad; Howard Pharmaceutical compositions and methods for protecting and treating sun damaged skin
KR100773078B1 (ko) * 2001-06-21 2007-11-02 주식회사 삼양사 결정성이 높은 난용성 약물을 함유하는 고분자 미셀형약물 조성물
BRPI0514086A (pt) 2004-08-04 2008-05-27 Basf Ag processo para a preparação de uma composição aquosa de composto ativo para a proteção de plantas ou materiais, composição aquosa de composto ativo, e, uso da mesma
FR2893621B1 (fr) 2005-11-21 2010-08-13 Arkema Procede de preparation d'un polymere vivant comprenant des unites methacryliques et/ou methacrylates
GB0624729D0 (en) 2006-12-12 2007-01-17 Univ Leeds Reversible micelles and applications for their use
US20090047318A1 (en) * 2007-08-16 2009-02-19 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoparticle-coated medical devices and formulations for treating vascular disease
EP2342246A1 (en) 2008-10-03 2011-07-13 Chamelic Ltd Ab diblock copolymers and applications for their use
GB201111439D0 (en) * 2011-07-04 2011-08-17 Syngenta Ltd Formulation

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996000567A1 (en) * 1994-06-28 1996-01-11 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanocrystal formulation
WO2000077281A1 (en) * 1999-06-10 2000-12-21 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Encapsulation of crystals via multilayer coatings
US20080057128A1 (en) * 2003-07-18 2008-03-06 Omeros Corporation Biodegradable triblock copolymers, synthesis methods therefore, and hydrogels and biomaterials made there from
US20100323884A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Thermally stable nanoparticles on supports

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
F. M. MENGER, ALEXEY V. ELISEEV: "Cross-Linked Micelles", LANGMUIR, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 11, no. 6, 1 June 1995 (1995-06-01), pages 1855 - 1857, XP055041171, ISSN: 07437463, DOI: 10.1021/la00006a005 *
GAUCHER, G. ; DUFRESNE, M.H. ; SANT, V.P. ; KANG, N. ; MAYSINGER, D. ; LEROUX, J.C.: "Block copolymer micelles: preparation, characterization and application in drug delivery", JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE., ELSEVIER, AMSTERDAM., NL, vol. 109, no. 1-3, 5 December 2005 (2005-12-05), NL, pages 169 - 188, XP027664302, ISSN: 0168-3659 *
PHUONG M. NGUYEN, NICOLE S. ZACHARIA, ERIC VERPLOEGEN, PAULA T. HAMMOND: "Extended Release Antibacterial Layer-by-Layer Films Incorporating Linear-Dendritic Block Copolymer Micelles", CHEMISTRY OF MATERIALS, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 19, no. 23, 1 November 2007 (2007-11-01), pages 5524 - 5530, XP055040892, ISSN: 08974756, DOI: 10.1021/cm070981f *
TIMOTHY ADDISON, OLIVIER J. CAYRE, SIMON BIGGS, STEVEN P. ARMES, DAVID YORK: "Polymeric Microcapsules Assembled from a Cationic/Zwitterionic Pair of Responsive Block Copolymer Micelles", LANGMUIR, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 26, no. 9, 4 May 2010 (2010-05-04), pages 6281 - 6286, XP055040897, ISSN: 07437463, DOI: 10.1021/la904064d *
YAN, G.W. ; HUANG, J.H. ; ZHANG, J.F. ; QIAN, C.J.: "Aggregation of hollow CaCO"3 spheres by calcite nanoflakes", MATERIALS RESEARCH BULLETIN., ELSEVIER, KIDLINGTON., GB, vol. 43, no. 8-9, 4 August 2008 (2008-08-04), GB, pages 2069 - 2077, XP022717546, ISSN: 0025-5408, DOI: 10.1016/j.materresbull.2007.09.014 *

Also Published As

Publication number Publication date
UY34185A (es) 2013-02-28
US20140249031A1 (en) 2014-09-04
CN103635085B (zh) 2017-03-01
UA111850C2 (uk) 2016-06-24
KR101976716B1 (ko) 2019-05-09
WO2013004705A1 (en) 2013-01-10
TW201316902A (zh) 2013-05-01
AR087060A1 (es) 2014-02-12
GB201111438D0 (en) 2011-08-17
CL2013003822A1 (es) 2014-07-04
JP2014520779A (ja) 2014-08-25
KR20140035453A (ko) 2014-03-21
ZA201309220B (en) 2014-08-27
MY162795A (en) 2017-07-14
CN103635085A (zh) 2014-03-12
IL229820A (en) 2017-06-29
AU2012280319B2 (en) 2015-11-19
CA2837891A1 (en) 2013-01-10
ES2600856T3 (es) 2017-02-13
EA201400093A1 (ru) 2014-07-30
EP2729002B1 (en) 2016-08-17
AU2012280319A1 (en) 2014-01-09
EP2729002A1 (en) 2014-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026526B1 (ru) Кристаллические частицы, покрытые мицеллами, способ их получения, их применение и содержащая их композиция
EP2729531B1 (en) Formulation
Memarizadeh et al. Preparation, characterization and efficiency of nanoencapsulated imidacloprid under laboratory conditions
CN102223790B (zh) 生产聚合物纳米颗粒的方法和活性成分的制剂
EP0896603B1 (de) In wässriger lösung redispergierbare polymerpulver
US8808752B2 (en) Controlled release particles and method for producing the same
CN103025829A (zh) 配制具有聚合物纳米微粒的中性有机化合物的方法
Liu et al. Enzyme and pH dual-responsive avermectin nano-microcapsules for improving its efficacy
Shi et al. Preparation and characterization of emamectin benzoate nanocapsules based on the dual role of polydopamine
Wang et al. Degradable PDA@ PNIPAM-TA Nanocomposites for Temperature-and NIR light-Controlled Pesticide Release
Shang et al. Functional, eco-friendly, and starch-based nanocarriers with sustained release of carvacrol for persistent control of tomato gray mold
Qin et al. Synthesis of a reactive oxygen species responsive star polymer for the controlled release of carbendazim
Xu et al. Facilely construct of GSH-responsive nanogel by photocrosslinking based on a new multi-functional emulsify-crosslinking agent for comprehensively improved utilization rate of pesticides
US20100278925A1 (en) Formulations of organo-platinic compounds in the presence of associative polymers, products thus obtained and uses thereof
Wang et al. Eucalyptol-loaded microcapsules combined with Cynanchum komarovii extracts provide long-term and low-risk management of Chinese wolfberry (Lycium barbarum L.)
Chen Synthesis of triblock copolymer of polycaprolactone and polylysine
WO2016005689A1 (fr) Utilisation d&#39;un homopolymere amine pour l&#39;encapsulation d&#39;ingredients, procede de synthese d&#39;un homopolymere d&#39;aema, et procede d&#39;encapsulation d&#39;ingredients

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU